CN114890994A - 一种组胺受体拮抗剂及其制备 - Google Patents
一种组胺受体拮抗剂及其制备 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种结构如式Ⅰ的化合物、药学上可接受的盐及其用途，本发明提供的式Ⅰ化合物可在体内酯酶的作用下快速裂解产生活性代谢产物卡瑞斯汀，并与组胺H1受体结合，拮抗组胺H1受体的作用，从而达到抗过敏的作用。本发明的化合物可用于急性过敏性疾病的治疗，特别是急性荨麻疹、急性过敏性鼻炎等急性过敏性疾病治疗。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种组胺受体拮抗剂及其制备方法，以及其作为药物治疗过敏性疾病的用途，特别是在治疗和/或预防荨麻疹、过敏性鼻炎、湿疹、皮炎、皮肤瘙痒症中的用途。
背景技术
过敏性疾病anaphylactia 又称变态反应性疾病。指有接触致敏物质引起过敏反应或变态反应的疾病。目前临床上常见的过敏性疾病主要包括过敏性鼻炎、哮喘、荨麻疹、特应性皮炎、过敏性眼结膜炎，以及过敏性的胃肠道疾病等等。过敏反应是指已产生免疫的机体在再次接受相同抗原刺激时所发生的组织损伤或功能紊乱的反应。研究发现，1/3的人在一生中的某个时期会发生过敏反应，1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰，1/6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。近年来，中国过敏性疾病的发病率呈持续上升趋势，我国过敏性疾病的发病率高达37.3%。以过敏性鼻炎为例，过敏性鼻炎是发病率最高的疾病，全球患病人数超过5亿。我国不同城市中过敏性鼻炎的患病率为10%～24%(平均11.3%)，也就是说，我国拥有1.4亿左右的过敏性鼻炎的人口。主要表现鼻塞、鼻痒、流鼻涕、打喷嚏等。症状长期、反复发作，如未能及时预防或干预治疗，可能影响患者的睡眠、社交、工作等生活质量。
组胺H1受体拮抗剂是预防和治疗过敏性疾病常用的一类药物，从发展历程上分，主要分为三代。第一代如氯苯那敏、异丙嗪、苯海拉明、赛庚啶，药物作用时间短、同时具有中枢抑制和镇静作用，表现出嗜睡、癫痫、皮疹、过敏性休克等不良反应。第二代如氯雷他定，西替利嗪、依巴斯汀、阿司咪唑和特非那定，具有长效，非镇静作用。阿司咪唑和特非那定，已被发现可延长 QTc 间期，并且在极少数情况下会在过量或其他特定条件下引起心律失常。这导致监管机构撤销对它们的批准。第三代以咪唑斯汀，地氯雷他定、左西替利嗪为代表。其中咪唑斯汀具有独特的抗组胺和抗其它炎症介质的双重作用，地氯雷他定为氯雷他定的活性代谢物，解决了氯雷他定个体差异大的问题。左西替利嗪是西替利嗪的单一异构体。
依巴斯汀片属于第二代组胺H1受体拮抗剂，是一种强效、长效、高选择性的组胺H1受体阻断剂，并且对中枢神经系统的胆碱能受体没有拮抗作用。选择性地阻断组胺 H1受体。无镇静作用，肝首过效应较多，代谢产物具有更强的抗组胺作用。用于各种过敏性疾病：荨麻疹、过敏性鼻炎、湿疹、皮炎、痒疹、皮肤瘙痒症等。依巴斯汀具有迅速而长效的组织胺抑制作用，口服给药后，依巴斯汀被快速吸收，大部分在肝脏中初步代谢，经强烈的首过效应而代谢。其主要经过两条路线代谢，一条是在CYP3A酶的作用下脱烷基，生成脱烷基依巴斯汀代谢产物；另一条代谢路线是在CYP2J2酶的作用下生成羟基依巴斯汀代谢产物，羟基依巴斯汀再通过CYP2J2和CYP3A4酶的氧化作用生成一种酸性代谢产物卡瑞斯汀（Carebastine）。卡瑞斯汀同依巴斯汀一样，对组胺H1受体具有很强的选择性拮抗作用，能抑制组胺释放，对中枢神经系统的H1受体拮抗作用和抗胆碱作用很弱。因此，依巴斯汀及其代谢物卡瑞斯汀，均不进入中枢，无不良中枢神经作用和抗胆碱能作用。
依巴斯汀尚未报道，并且没有证据表明与依巴斯汀治疗相关的 QTc 间期延长。因此，每日一次依巴斯汀为目前用于季节性和常年性过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹的一线治疗的其他第二代抗组胺药提供了一种有效且耐受良好的替代品。与第一代H1受体拮抗剂相比，依巴斯汀未见明显的心脏及精神运动系统异常。但是，由于依巴斯汀口服起效时间在1～4小时，故不适用于急性过敏性疾病如急性寻麻疹、哮喘等的紧急治疗。
目前临床上起效较快的组胺H1受体拮抗剂仅有左西替利嗪和西替利嗪。左西替利嗪和西替利嗪相较依巴斯汀更易进入中枢，临床上表现出嗜睡、头痛。因此，临床上急需可用于急性过敏性疾病患者如急性寻麻疹、哮喘患者的无镇静作用的、起效快的组胺H1受体拮抗剂。
发明内容
为了达到以上的目的，本专利发明人以依巴斯汀的活性代谢产物卡瑞斯汀为先导化合物，设计了可快速进入体内，口服达峰时间小于1小时的组胺H1受体拮抗剂。
本发明的目的之一在于提供一种组胺H1受体拮抗剂的前药。
本发明的目的之二在于提供一种卡瑞斯汀前药的用途。
本发明的目的之三在于提供一种卡瑞斯汀前药的制备方法。
一方面，本发明涉及一种如式I所示的化合物或药学上可接受的盐：
其中，R选自取代烷基、取代烷酰基或取代环烷基。
进一步地，上述式I所示化合物中R选自取代的C1～C6烷基、取代的C1～C6烷酰基、取代的C3～C12环烷基；其中取代基选自含有杂原子的环基、含有杂原子的芳香基或含有杂原子的烷基。
进一步地，上述式I所示化合物中，R选自：
其中，
n选自1至6；
m选自1至18；
R1、R2独立地选自H、甲基、乙基、环丙基或异丙基；或R1、R2连接起来形成环；
R3选自C1～C6烷基或C3～C6环烷基。
进一步地 ，上述式I所示化合物中，
R1、R2独立地选自H、甲基、乙基、环丙基或异丙基；或R1、R2连接起来形成环丙基、吗啉环、哌嗪环或哌啶环；
R3选自甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基、环戊基或环己基。
本发明所述“C1～C6”指碳原子数为1至6个。类似写法作类似解释。
进一步地，上述化合物或药学上可接受的盐，包含如下化合物：
进一步地，上述化合物或其药学上可接受的盐的结构中的氢可被1至多个氘取代。
另一方面，本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备组胺H1受体拮抗剂中的用途。
进一步地，本发明提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防过敏性疾病药物中的用途。
更进一步地，上述过敏性疾病为急性过敏性疾病。
进一步地，上述过敏性疾病选自荨麻疹、过敏性鼻炎、湿疹、皮炎或皮肤瘙痒症。
更进一步地，上述过敏性疾病选自急性荨麻疹或急性过敏性鼻炎。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明采用依巴斯汀的活性代谢产物卡瑞斯汀为先导化合物，避免了依巴斯汀两步经CYP2J2酶氧化代谢产生活性代谢物的过程所需的时间和过程，同时避免了CYP2J2酶基因多态性产生的个体用药的差异。另外，因体内具有大量的酯酶，本发明还采用酯类官能团连接卡瑞斯汀和前药载体，选用了可快速裂解的载体片段与卡瑞斯汀形成酯，可保证在生物体内可快速并完全的断裂。通过组胺所致豚鼠休克试验表明，部份实施例化合物具有更好的药效，与依巴斯汀给药组相比，本发明化合物延长豚鼠呼吸加快潜伏期和惊厥潜伏期更为明显（p＜0.01）。同时，本发明人通过大鼠口服给药的药代动力学模型，测试本发明化合物及依巴斯汀给药后，血液中原型及活性代谢产物卡瑞斯汀的量可知，本发明化合物及依巴斯汀均能快速进入体内，但依巴斯汀代谢产生的卡瑞斯汀的速度慢，达峰时间长达5小时，而本发明化合物口服达峰时间小于半小时，是一种可快速产生药效的组胺H1受体拮抗剂，为临床治疗急性过敏性疾病提供可能。
具体实施方式
以下将结合实施例和实验例对本发明作进一步的详细描述，本发明的实施例和试验例仅用于说明本发明的技术方案，并非对本发明的限制，凡依照本发明公开的内容所作的任何本领域的等同置换，均属于本发明的保护范围。
化合物的结构是核磁共振（1H NMR）或液质联用（LC-MS）来确定的。
液质联用仪（LC-MS）为安捷伦G6120B（与液相Agilent 1260配用）；核磁共振（1HNMR）位移（δ）以百万分之一（ppm）的单位给出，测定溶剂为DMSO-d 6 或CDCl3，内标为四甲基硅烷（TMS），化学位移是以10~6（ppm）作为单位给出。
本发明的术语“室温”是指温度处于10～25℃之间。
实施例1：(5-甲基-2-氧-1,3-二氧-4-基)甲基-2-(4-(4-(4-(二苯甲氧基)哌啶-1-基)-丁酰基)苯基)-2-甲基丙酸酯（化合物1）的制备
步骤一： 2-（4-（4-（4-（二苯甲氧基）哌啶-1-基）丁酰基）苯基）-2-甲基丙酸甲酯的制备
25ml单口瓶加入4-(二苯甲氧基)哌啶盐酸盐（473mg，1.77mmol），DMAC（4.5ml），K3PO4（1.13g，5.3mmol），KI（29mg，0.177mmol），搅拌加热至100℃。称取2-[4-(4-氯-1-丁酰基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯（600mg，2.12mmol）溶于DMAC 1ml，缓慢滴加入反应液，保温反应4～6h，TLC检测原料反应完毕。降温至室温，加入醋酸异丙酯，水，搅拌分层。水相再加入醋酸异丙酯萃取，合并有机相，水洗二次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，过硅胶柱，得到标题产物500mg，收率45%，纯度：97.3%。ESI-MS: m/z = 514.3(M+H) +。
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.93 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.47 (m, 4H), 7.42(d, J=8.3Hz, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.18 (m, 2H), 3.64 (s, 3H),2.98 (m, 4H), 2.42– 2.40 (m, 4H), 1.96 (m, 4H), 1.62 (s, 6H), 1.42 (m, 4H)。
步骤二：2-（4-（4-（4-（二苯甲氧基）哌啶-1-基）丁酰基）苯基）-2-甲基丙酸的制备
25ml三口烧瓶加入(5-甲基-2-氧-1,3-二氧-4-基)甲基-2-(4-(4-(4-(二苯甲氧基)哌啶-1-基)-丁酰基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯（320mg，0.62mmol），甲醇1.5ml，10%NaOH2ml，加热至60℃反应2h，TLC原料反应完毕。反应结束，冷却至室温，加入EA，水，萃取分层，有机相干燥，浓缩干得到标题产物300mg。收率：95%，纯度95.0%。ESI-MS: m/z = 500.3(M+H) +。
步骤三：(5-甲基-2-氧-1,3-二氧-4-基)甲基-2-(4-(4-(4-(二苯甲氧基)哌啶-1-基)-丁酰基)苯基)-2-甲基丙酸酯的制备
25ml烧瓶加入2-（4-（4-（4-（二苯甲氧基）哌啶-1-基）丁酰基）苯基）-2-甲基丙酸（150mg，0.3mmol），DMAC（1.5ml），碳酸钾（124mg，0.9mmol），KI（5mg，0.03mmol），搅拌，滴加入4-(氯甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮（50.7mg，0.39mmol），滴加完毕，室温反应3～4h，TLC检测原料反应完毕。反应结束，冷却至室温， 加入EA，水，萃取分层，水相加入EA再萃取一次。合并有机相，水洗一次，干燥，过滤，有机相浓缩干，过硅胶柱得到标题产物110mg。收率60%，纯度97.8%。ESI-MS: m/z = 612.3(M+H) +。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.89 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.32 (dq,9H), 7.21 (q, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.87 (q, 2H),2.98 (t, 2H), 2.80 – 2.76 (m,2H), 2.44 (s, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.03 (t, 3H), 1.81 (q, 4H), 1.54 (s, 2H),1.50 (s, 6H)。
实施例2：2-(2,5-二氧吡咯烷-1-基)乙基-2-(4-(4-(4-(二苯甲氧基)哌啶-1-基)-丁酰基)苯基)-2-甲基丙酸酯（化合物2）的制备
标题化合物制备方法同实施例1的制备方法，将步骤三中4-(氯甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮替换为等摩尔的1-(2-溴乙基)吡咯烷-2,5-二酮，得到标题化合物，收率：66.3%，纯度为97.20%。ESI-MS: m/z = 625.3 (M+H) +。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.88 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.36 – 7.25(m, 8H), 7.21 (t, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 2.99 (t,2H), 2.86 – 2.81 (m, 2H), 2.52 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 1.81 (t, 4H), 1.58 (t,2H), 1.45 (s, 6H)。
实施例3：1-乙酰氧乙基-2-(4-(4-(4-(二苯甲氧基)哌啶-1-基)-丁酰基)苯基)-2-甲基丙酸酯（化合物3）的制备
标题化合物制备方法同实施例1的制备方法，将步骤三中4-(氯甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮替换为等摩尔的1-溴乙基乙酸酯，得到标题化合物，收率：50.1%，纯度为98.26%。ESI-MS: m/z = 586.3 (M+H) +。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.90 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.37 – 7.25(m, 8H), 7.21 (t, 2H), 6.73 (q, 1H), 5.60 (s, 1H), 3.00 (t, 2H), 2.86 (d,3H), 2.55 (t, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.83 (q, 4H), 1.59 (s, 2H),1.47 (d, 6H), 1.31 (d, 3H)。
实施例4：1-((环己氧基)羰基)乙基-2-(4-(4-(4-(二苯甲氧基)哌啶-1-基)-丁酰基)苯基)-2-甲基丙酸酯（化合物4）的制备
标题化合物制备方法同实施例1的制备方法，将步骤三中4-(氯甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮替换为等摩尔的1-溴乙基环己基碳酸酯，得到标题化合物，收率：58.3%，纯度为98.32%。ESI-MS: m/z = 670.4 (M+H) +。
实施例5：2-甲基-1-（丙酰氧基）丙基2-（4-（4-（4-（苯甲酰氧基）哌啶-1-基）丁酰基）苯基）-2-甲基丙酸酯（化合物5）的制备
标题化合物制备方法同实施例1的制备方法，将步骤三中4-(氯甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮替换为等摩尔的1-溴-2-甲基丙基丙酸酯，得到标题化合物，收率：45.9%，纯度为98.11%。ESI-MS: m/z = 628.8(M+H) +。
实施例6：(2-(4-(4-(4-(二苯甲氧基)哌啶-1-基)-丁酰基)苯基)-2-甲基丙酰氧基)新戊酸甲酯（化合物6）的制备
标题化合物制备方法同实施例1的制备方法，将步骤三中4-(氯甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮替换为等摩尔的特戊酸氯甲酯，得到标题化合物，收率：61.5%，纯度为97.50%。ESI-MS: m/z = 614.3(M+H) +。
1HNMR (DMSO-d6) δ: 7.89 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.32 (dq, 9H), 7.21(q, 2H),5.85(s,2H),5.60 (s, 1H), 2.98 (t, 2H), 2.80 – 2.76 (m, 2H), 2.44 (s,2H), 2.28 (s, 2H), 1.81 (q, 4H), 1.54 (s, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.20 (s, 9H)。
实施例7：2-吗啉乙基-2-(4-(4-(4-(二苯甲氧基)哌啶-1-基)-丁酰基)苯基)-2-甲基丙酸酯（化合物7）的制备
标题化合物制备方法同实施例1的制备方法，将步骤三中4-(氯甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮替换为等摩尔的2-(4-吗啉)乙基溴，得到标题化合物，收率：65.4%，纯度为97.67%。ESI-MS: m/z = 613.7(M+H) +。
实施例8：2-(二甲氨基)-2-氧乙基-2-(4-(4-(4-(二苯甲氧基)哌啶-1-基)-丁酰基)苯基)-2-甲基丙酸酯（化合物8）的制备
标题化合物制备方法同实施例1的制备方法，将步骤三中4-(氯甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮替换为等摩尔的2-溴-N,N-二甲基乙酰胺，得到标题化合物，收率：63.9%，纯度为98.87%。ESI-MS: m/z = 585.3(M+H) +。
1HNMR (DMSO-d6)δ: 7.89 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.32 (m, 9H), 7.21 (m,2H),5.85(s,2H),5.60 (s, 1H), 3.01-2.95(m, 8H), 2.80 -2.76 (m, 2H), 2.44 (s,2H), 2.28 (s, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.54 (s, 2H), 1.50 (s, 6H)。
实施例9：2-(二乙氨基)-2-氧乙基-2-(4-(4-(4-(二苯甲氧基)哌啶-1-基)-丁酰基)苯基)-2-甲基丙酸酯（化合物9）的制备
标题化合物制备方法同实施例1的制备方法，将步骤三中4-(氯甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮替换为等摩尔的2-溴-N,N-二乙基乙酰胺，得到标题化合物，收率：70.9%，纯度为98.23%。ESI-MS: m/z = 613.4(M+H) +。
1HNMR (DMSO-d6)δ: 7.89 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.32 (m, 9H), 7.21 (m,2H),5.85(s,2H),5.60 (s, 1H), 3.39(m, 4H),2.95(t, 2H), 2.80 -2.76 (m, 2H),2.44 (s, 2H), 2.28 (s, 2H), 1.81 (q, 4H), 1.54 (s, 2H), 1.50 (s, 6H) ，1.16(t, 6H)。
实施例10：2-(二乙氨基)乙基-2-(4-(4-(4-(二苯甲氧基)哌啶-1-基)-丁酰基)苯基)-2-甲基丙酸酯（化合物10）的制备
标题化合物制备方法同实施例1的制备方法，将步骤三中4-(氯甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮替换为等摩尔的2-二乙氨基-1-溴乙烷氢溴酸盐，得到标题化合物，收率：51.9%，纯度为98.11%。ESI-MS: m/z = 599.4(M+H) +。
实施例11：6-(2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己基-2-(4-(4-(4-(二苯甲氧基)哌啶-1-基)-丁酰基)苯基)-2-甲基丙酸酯（化合物11）的制备
25ml烧瓶加入2-（4-（4-（4-（二苯甲氧基）哌啶-1-基）丁酰基）苯基）-2-甲基丙酸（150mg，0.3mmol），DCM（1.5ml），EDCI（115mg，0.6mmol），DMAP（4mg，0.03mmol），搅拌，加入6-马来酰亚胺基-1-己醇（88.8mg，0.45mmol），室温反应6h，TLC检测原料反应完毕。反应结束，加入EA，饱和碳酸氢钠水溶液，萃取分层，水相加入EA再萃取一次。合并有机相，水洗一次，干燥，过滤，有机相浓缩干，过硅胶柱得到标题产物81.5mg。收率40%，纯度97.66%。ESI-MS:m/z = 679.4(M+H) +。
实施例12：(2-(4-(4-(4-(二苯甲氧基)哌啶-1-基)丁酰基)苯基)-2-甲基丙酰氧基)甲基6-(2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯基)己酸酯（化合物12）的制备
步骤一：（（6-（2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基）己基）氧基）甲基（4-硝基苯基）碳酸酯的制备
将化合物6-马来酰亚胺基-1-己酸（213mg，1.01mmol），碳酸氯甲基(4-硝基苯基)酯（235mg，1.01mmol）和Ag2CO 3（839mg，3.03mmol），甲苯（2ml），50℃下搅拌反应16小时。用乙酸乙酯稀释反应物，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤分层，无水Na2SO 4干燥，真空浓缩，硅胶柱纯化。得到标题化合物123mg，收率30%。ESI-MS: m/z = 407.1(M+H) +。
步骤二：(2-(4-(4-(4-(二苯甲氧基)哌啶-1-基)丁酰基)苯基)-2-甲基丙酰氧基)甲基6-(2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯基)己酸酯的制备
25ml烧瓶中加入（（6-（2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基）己基）氧基）甲基（4-硝基苯基）碳酸酯（100mg，0.25mmol），2-（4-（4-（4-（二苯甲氧基）哌啶-1-基）丁酰基）苯基）-2-甲基丙酸（123mg，0.25mmol），DCM（2ml），三乙胺（1ml），无水吡啶（1ml）。室温搅拌反应5h，反应结束浓缩干，硅胶柱纯化。得到标题化合物42.5mg，收率：23.5%，纯度为98.69%。ESI-MS: m/z = 723.4(M+H) +。
实施例13：3-氨基丙基-2-(4-(4-(4-(二苯甲氧基)哌啶-1-基)-丁酰基)苯基)-2-甲基丙酸酯（化合物13）的制备
标题化合物制备方法同实施例1的制备方法，将步骤三中4-(氯甲基)-5-甲基-[1,3]二氧杂环戊烯-2-酮替换为等摩尔的N-BOC-3-氯丙基胺，得到3-（（叔丁氧羰基）氨基）丙基2-（4-（4-（苯甲氧基）哌啶-1-基）丁酰基）苯基）-2-甲基丙酸酯。然后用TFA脱去Boc，
得到标题化合物，收率：42.3%，纯度为98.17%。ESI-MS: m/z = 557.3(M+H) +。
实施例14：2,5,6,9,10,13,14,17,18,21,22,25,26,29,30,33,34,37-十八烷氧基乌头坦-39-基-2-(4-(4-(二苯甲氧基)哌啶-1-基)苯基-2-甲基丙酸酯（化合物14）的制备
标题化合物制备方法同实施例11的制备方法，将6-马来酰亚胺基-1-己醇替换为等摩尔的九乙二醇单乙醚，得到标题化合物，收率：35.7%，纯度为98.17%。ESI-MS: m/z =1082.5(M+H) +。
试验例1：组胺所致豚鼠休克试验
试验方法：
取豚鼠110只，体重220g左右，随机分成11组：空白对照组、化合物1组、化合物2组、化合物3组、化合物7组、化合物8组、化合物9组、化合物10组、化合物12组、化合物14组、依巴斯汀组，除空白对照组外，其余各组按1mg/kg的依巴斯汀等摩尔剂量换算，分别灌胃给予相应药物，空白组给予等体积的0.5%CMC-Na溶液，给药容积均为10ml/kg，用药后1小时，豚鼠后足掌外侧静脉注射0.125%磷酸组胺生理盐水溶液2ml/kg，10s内注射完毕后，立即秒表计时，观察动物出现呼吸加快及惊厥倒下的潜伏期。
实验结果：
与空白对照组比较：∗p＜0.01；与依巴斯汀组比较：▲p＜0.01。
与空白对照组相比，组胺静脉注射后，实施例化合物和依巴斯汀均显著延长了豚鼠对组胺致敏出现呼吸加快的潜伏期和惊厥潜伏期（p＜0.01），且未出现动物死亡；与依巴斯汀给药组相比，化合物2、3、8、9、12延长豚鼠呼吸加快潜伏期和惊厥潜伏期更为明显（p＜0.01）。
试验例2：大鼠药代动力学试验
试验方法：
取SD大鼠30只，体重180～200g左右，随机分为5组，每组6只，雌雄各半，口服灌胃给予相应的药物。大鼠给药前禁食12 h，饮水自由。每组均以10mg/kg的依巴斯汀等摩尔剂量给药。组别和剂量分别为：
A组：依巴斯汀，10 mg/kg；
B组：化合物2，13 mg/kg；
C组：化合物3， 12.5 mg/kg；
D组：化合物8，12 mg/kg；
E组：化合物9， 13 mg/kg。
受试物的配制：受试物的配制均在配制室的常规工作台进行。采用DMSO为溶剂分别配置1.00 mg/mL的依巴斯汀、卡瑞斯汀和化合物2、化合物3、化合物8、化合物9储备液。大鼠给药溶液采用0.5%CMC-Na溶液分别配置成10 mg/mL的依巴斯汀溶液和13 mg/mL的化合物2溶液、12.5 mg/mL的化合物3溶液、13 mg/mL的化合物8溶液、13 mg/mL的化合物9溶液。
给药前采集空白血，给药后按预定时间点采血：0.25h、0.5 h、0.75 h、1 h、2 h、3h、4 h、6 h、8 h、10 h、24 h，每次采血约0.5mL，置EDTA-K2管中，离心分离血浆，并置于～80℃保存。用液相-质谱联用分析系统（LC-MS/MS）检测分析血浆样品中的原型和代谢产物卡瑞斯汀，并计算药代参数。
试验结果：
SD大鼠单次给予等摩尔的化合物2、3、8、9和依巴斯汀化合物后，各组中原型的含量均低于3ng/mL，说明实施例化合物及依巴斯汀进入体内后，都能快速代谢。
SD大鼠单次给予等摩尔的化合物2、3、8、9和依巴斯汀化合物后，各组中代谢产生的卡瑞斯汀的平均药代动力学参数见下表：
由上表可知，等摩尔的化合物2、3、8、9口服后，化合物2、3、8、9生成卡瑞斯汀的量AUClast与依巴斯汀相当，但是实施例化合物代谢生成卡瑞斯汀的速度（达峰时间Tmax）远快于依巴斯汀（Tmax为5h），说明本发明的实施例化合物可快速代谢产生活性代谢产物，抑制组胺H1受体，可用于临床上急性过敏性疾病患者如急性寻麻疹的治疗。
另外，在大鼠药代动力学研究过程还发现，依巴斯汀组中3只雌性大鼠的AUC和Cmax小于3只雄性大鼠AUC和Cmax，具有明显的差别，说明依巴斯汀给药后，在SD大鼠中，依巴斯汀表现出了性别差异。而本发明实施例化合物，未表现出性别差异。
试验结论：
结果表明，在等摩尔剂量给药的情况下，本发明实施例化合物与依巴斯汀相比达峰时间（Tmax）更快，起效更快，并且未表现出性别差异，可用于临床上急性过敏性疾病患者如急性寻麻疹的治疗。
试验例3：小鼠急性毒性试验
试验方法：取健康成年KM小鼠60只，18～22g，雌雄各半，随机分成6组：空白对照组、化合物2组、化合物3组、化合物8组、化合物9组、依巴斯汀组，除空白对照组外，其余各组均灌胃给予2g/kg的相应药物，空白组给予等体积的0.5%CMC-Na溶液，给药前所有动物禁食12h，不禁水。给药后连续饲养观察14天，每天观察小鼠毒性反应（如死亡等）情况并记录，观察期结束后对所有存活动物进行解剖，大体观察各脏器有无明显病变。
试验结果：单次灌胃给予2g/kg的化合物2、3、8、9和依巴斯汀后，所有动物整个观察阶段未见明显异常，计划解剖动物大体解剖观察未见明显异常，MDT＞2g/kg。提示本发明实施例化合物在起效时间更快的情况下，与依巴斯汀相比，未增加毒性，安全性高。
上述实施例仅为本发明的优选实施方式之一，不应当用于限制本发明的保护范围，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种如式I所示的化合物或药学上可接受的盐：
其中，R选自取代烷基、取代烷酰基、或取代环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，R选自取代的C1～C6烷基、取代的C1～C6烷酰基、取代的C3～C12环烷基；其中取代基选自含有杂原子的环基、含有杂原子的芳香基、或含有杂原子的烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R选自：
其中，
n选自1至6；
m选自1至18；
R1、R2独立地选自H、甲基、乙基、环丙基或异丙基；或R1、R2连接起来形成环；
R3选自C1～C6烷基或C3～C6环烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，
R1、R2独立地选自H、甲基、乙基、环丙基或异丙基；或R1、R2连接起来形成环丙基、吗啉环、哌嗪环或哌啶环；
R3选自甲基、乙基、环丙基、异丙基、叔丁基、环戊基或环己基。
5.根据权利要求1所述的化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
6.根据权利要求1～5任一所述化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物结构中的氢可被1至多个氘取代。
7.权利要求1～6任一所述化合物或药学上可接受的盐在制备组胺H1受体拮抗剂中的用途。
8.权利要求1～6任一所述化合物或药学上可接受的盐在在制备治疗和/或预防过敏性疾病药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述过敏性疾病为急性过敏性疾病。
10.根据权利要求8～9任一所述的用途，其特征在于，所述过敏性疾病选自荨麻疹、过敏性鼻炎、湿疹、皮炎或皮肤瘙痒症；优选地，所述过敏性疾病选自急性荨麻疹、急性过敏性鼻炎。
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