CN114887109A - 一种具有ct/mr显影功能的自控温磁响应释药栓塞微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种具有CT/MR显影功能的自控温磁响应释药栓塞微球及其制备方法,磁性栓塞微球由明胶、海藻酸钠、钴铁氧体磁性纳米颗粒组成,明胶与交联剂京尼平发生化学交联反应形成微球刚性骨架,海藻酸钠通过氢键作用被固定到微球中,钴铁氧体磁性纳米颗粒通过物理包埋引入到凝胶微球中。海藻酸钠分子链上的羧基作为载药基团,通过静电作用高效地吸附带正电的药物分子。磁性微球在交变磁场作用下可实现自控温磁热疗,最大限度减少磁热对正常组织的损伤。磁性微球具有磁响应释药性能,在交变磁场作用下可实现药物的按需释放,显著增强肿瘤的热/化联合治疗效果。此外,该磁性栓塞微球具备CT和MR双模态显影功能,避免引入额外造影剂,实现对栓塞情况的实时监测。
Description
技术领域
本发明属于医疗器械领域,更具体地,涉及一种具有CT/MR显影功能的自控温磁响应释药栓塞微球及其制备方法。
背景技术
肝细胞癌致死率和术后复发率高,对于不可手术切除的肝癌患者,经导管动脉化学栓塞治疗(Transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是目前临床治疗中的一线治疗方案。TACE是指通过微导管在CT和MR等医学影响设备的监测下,将栓塞剂和化疗药物输送到肿瘤区域的供血动脉血管,阻断肿瘤组织的血供,并进行局部化疗,从而抑制肿瘤生长。
TACE治疗的关键在于栓塞剂的选择,临床上常用的栓塞剂包括碘化油、明胶海绵、淀粉微球和聚乙烯醇微球等。在众多栓塞剂中,载药栓塞微球由于其尺寸均一,以及高载药能力,在临床治疗中得到了广泛的应用。然而,目前临床使用的栓塞微球不具备显影功能,在实际使用中需要混合碘化油等造影剂才能间接判断栓塞剂在血管中所处的位置。当造影剂随血液流失后,外部影响设备不能监测栓塞情况,可能会引起异位栓塞等危险情况发生,给临床治疗造成不便。此外,目前所使用的载药微球通常表现出被动释药行为,并伴随药物的突释,不可控的药物释放会导致严重的细胞毒性和较低的药物利用效率。因此,制备具有自显影功能的可控释药栓塞微球具有重要的临床意义。
磁感应热疗作为一种新型的肿瘤治疗策略,可利用磁性纳米颗粒在交变磁场作用下将电磁能转换为热量促使肿瘤细胞凋亡或坏死,显著提升了肿瘤治疗效果。现有技术中,已有报道将磁性纳米颗粒包埋到载药栓塞微球中,从而实现磁感应热疗、化疗和栓塞的“三合一”协同治疗。例如,文献Colloids and Surfaces A:Physicochemical andEngineering Aspects,2020,588:124364报道了一种PLGA载药磁性微球用于热疗和化疗,所述的磁性微球物理包埋了Fe3O4纳米颗粒,结果表明在热刺激下微球能够释放更多的药物。但是,由于Fe3O4纳米颗粒具有较高的居里温度(一般高于300℃),该磁性微球在磁场作用下缺乏控温性能,持续的高温可能会造成周围健康组织严重的热损伤,从而为实际栓塞治疗带来风险。
此外,栓塞微球在制备过程中通常需要引入甲醛、戊二醛等具有较大毒性的交联剂,具有潜在的生理毒性。专利CN200510050060.5介绍了一种通过包埋低居里点合金的栓塞微球,所述栓塞微球具有热疗和栓塞的双重功能。但是,该栓塞微球制备过程中所使用的交联剂为甲醛等试剂,具有一定生物毒性。其次,所述栓塞微球缺少载药官能团,无法实现药物搭载。现有技术中,为使栓塞微球具有载药性能,需要进一步引入更多的化学试剂对微球进行改性。交联剂和改性化学试剂的残留将对人体健康带来巨大的隐患。因此,研发生物相容性好,且具有显影功能的自控温磁响应释药栓塞微球,对于肝癌的增强治疗具有广阔的临床应用前景。
发明内容
为弥补现有技术存在的不足,本发明提出了具有CT/MR显影功能的自控温磁响应释药栓塞微球及其制备方法,本发明基于乳化交联法使用明胶与京尼平通过化学交联形成刚性骨架,海藻酸钠分子链通过氢键作用与凝胶网络结合形成载药单元,制备得到尺寸均一、生物相容性良好的磁性栓塞微球。本发明所使用的交联剂京尼平是一种天然试剂,其毒性远低于现有技术中使用的甲醛、戊二醛等常用化学交联剂。本发明未引入金属离子络合海藻酸钠,完整保留海藻酸钠分子链上的羧基,赋予微球良好的载药能力。此外,通过引入低居里点磁性纳米颗粒,使微球具有自控温磁热性能,可实现磁响应释药。本发明所述磁性栓塞微球兼具显影、自控温磁热、可控释药和栓塞的多重功能,可用作肝癌等疾病治疗的新型血管栓塞剂。
为实现上述目的,本发明采用的技术方案如下:
一种具有CT/MR显影功能的自控温磁响应释药栓塞微球,基于乳化交联法使用明胶和海藻酸钠作为微球骨架,使用生物相容性优异的京尼平交联明胶,将低居里点的磁性纳米颗粒包埋到微球中,制备得到自控温磁响应释药的栓塞微球。
一种具有CT/MR显影功能的自控温磁响应释药栓塞微球的制备方法,包括如下步骤:
步骤一:制备低居里点磁性纳米颗粒
1.1)将锌、钴、铬和铁的水溶性金属盐溶解到水中,磁力搅拌,充分混合,得到金属离子溶液;所述锌、钴、铬和铁的金属离子的投料摩尔比为0.35:0.3:0.29:1~0.43:0.37:0.6:1,所述的每100ml溶液中加入7mmol锌盐。
1.2)在上述金属离子溶液中逐滴加入浓度为1~5mol/L的碱溶液,磁力搅拌反应6~24小时。
1.3)将反应后的溶液转移到高压反应釜中,在200~400℃下反应3~10小时,得到低居里点磁性纳米颗粒。所述的磁性纳米颗粒为钴铁氧体磁性纳米颗粒,其居里温度为40~60℃。
步骤二:配置连续相
2.1)将表面活性剂加入到油相中,磁力搅拌均匀,以表面活性剂和油相总质量100%计,所述的表面活性剂的质量分数为1~20%。
2.2)超声处理混合液,脱除气泡,得到连续相。
步骤三:配置分散相
3.1)将明胶溶解到50℃热水中,配置质量分数为5~20%的明胶溶液。
3.2)将海藻酸钠溶解到水中,配置质量分数为0.5~5%的海藻酸钠溶液。
3.3)将交联剂京尼平溶解到水中,配置质量分数为0.5~5%的京尼平溶液。
3.4)将明胶溶液、海藻酸钠溶液和京尼平溶液按照1:0.1:0.1~1:1:1的体积比混合均匀。
3.5)将步骤一中制备得到的磁性纳米颗粒加入到上述溶液中,在胶体溶液中所添加的磁性纳米颗粒的浓度为5~40mg/mL;37℃下超声混合均匀,得到分散相。
步骤四:磁性微球的制备
4.1)取步骤二的连续相溶液置于反应容器中,设置反应温度为30~60℃,搅拌速度为100~500rpm。
4.2)将步骤三的分散相加入到步骤4.1)处理后的连续相中,关闭加热,在室温环境下继续搅拌12~24小时,使磁性微球充分交联。
4.3)反应结束后,通过静置、离心或磁铁吸附分离磁性微球,使用石油醚反复清洗微球至絮状,使用去离子水清洗,将所得磁性微球进行筛分,冷冻干燥,最终得到磁性栓塞微球。
进一步的,所述的步骤1.1)中,锌、钴、铬和铁金属盐均为水溶性金属氯盐或硝酸盐。
进一步的,所述的步骤1.1)中每100ml水对应在步骤1.2)中加入130ml碱溶液。
进一步的,所述的步骤1.2)中碱溶液为氢氧化钠、氢氧化锂等强碱性溶液的一种或多种。
进一步的,所述的步骤2.1)中表面活性剂为Span-20、Span-80等Span类系列活性剂,以及Tween-20、Tween-80等Tween类系列活性剂的一种或多种。
进一步的,所述的步骤2.1)中油相溶剂为液体石蜡、正庚烷等液态烷烃,以及硅油、二甲基硅油等水不溶试剂的一种或多种。
本发明所述的具有CT/MR显影功能的自控温磁响应释药栓塞微球与现有技术相比,具有如下优点和有益效果:
1)本发明所述的磁性栓塞微球具有良好的生物相容性。所使用的明胶和海藻酸钠已面向临床使用,所使用的交联剂京尼平是一种天然生物试剂,能够与明胶交联形成稳定的网络结构,其毒性远低于现有技术中使用的甲醛、戊二醛等常用化学交联剂。
2)本发明所述的磁性栓塞微球具有快速载药能力。现有技术中制备的海藻酸钠微球需要引入金属离子(如:Ca2+、Fe3+等)与海藻酸钠进行交联,而本发明则通过氢键作用将海藻酸钠分子链直接固定于凝胶网络中,没有引入额外交联剂,能够完整保留海藻酸钠分子链上的羧基(-COO-),此方法使所制备的栓塞微球具有强负电性,能够快速搭载带正电的化疗药物。
3)本发明所述的磁性栓塞微球具有自控温性能。通过添加低居里点的磁性纳米颗粒可有效控制磁热治疗温度,最大限度降低周围健康组织的热损伤。
4)本发明所述的磁性栓塞微球具有磁响应释药性能。现有技术中的载药微球通常表现为被动释药,且伴随药物突释问题,而本发明的微球在外部交变磁场作用下,可以实现药物的按需释放,从而显著增强肿瘤的热化联合治疗效果。
5)本发明所述的磁性栓塞微球具有CT和MR双模态显影效果,能够实现磁性微球在血管中位置的精确定位,有利于术中调整和术后复查。综上,本发明所述的磁性栓塞微球兼具显影、自控温磁感应热疗、可控释药和血管栓塞的多重功能,可用作肝癌等疾病治疗的新型血管栓塞剂。
附图说明
图1为磁性栓塞微球的制备流程示意图;
图2为直径20~100μm的磁性栓塞微球;
图3为直径100~300μm的磁性栓塞微球;
图4为直径300~500μm的磁性栓塞微球;
图5为磁性栓塞微球的药物包封率和载药量;
图6为磁性栓塞微球在交变磁场作用下的磁热升温曲线;
图7为磁性栓塞微球在交变磁场作用下的按需释药曲线;
图8为磁性栓塞微球的CT显影效果;
图9为磁性栓塞微球的MR T2弛豫增强显影效果。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点表述更加清楚,以下将结合附图和具体实施例对本发明进行详细描述和说明。应当理解,以下具体实施例仅用于进一步解释本发明,并不限定本发明。此外,在以下描述中所涉及的具体实施方式及技术特征只要彼此之间未构成冲突便可相互结合,从而达到相应的效果。
实施例1
1)将氯化锌、氯化钴、氯化铬和氯化铁按照摩尔比0.35:0.3:0.29:1溶解到100mL水中,其中,氯化锌投料量为7mmol,磁力搅拌,充分混合;
2)在上述金属离子溶液中逐滴加入130mL浓度为1mol/L的氢氧化锂溶液,磁力搅拌反应6小时;
3)将反应后的溶液转移到高压反应釜,在200℃下反应3小时;
4)将Span-80加入到油相中,磁力搅拌均匀,超声处理混合液,脱除气泡,得到表面活性剂质量分数为1%的连续相;
5)将明胶溶解到50℃的热水中,配置质量分数为5%的明胶溶液;分别配置质量分数为0.5%的海藻酸钠溶液和0.5%的京尼平溶液,按体积比1:0.1:0.1混合上述三种溶液。将磁性纳米颗粒按照浓度5mg/mL加入到上述混合溶液中,37℃下超声混合均匀,得到分散相;
6)取连续相溶液置于反应容器中,设置反应温度为30℃,搅拌速度为100rpm;
7)将分散相加入到连续相中,关闭加热,在室温环境下继续搅拌12小时,使磁性微球充分交联;
8)反应结束后,通过静置、离心或磁铁吸附分离磁性微球,使用石油醚反复清洗微球至絮状,使用去离子水清洗,将所得磁性微球进行分筛,冷冻干燥,最终得到磁性栓塞微球。
实施例2
1)将氯化锌、氯化钴、氯化铬和氯化铁按照摩尔比0.43:0.37:0.6:1溶解到100mL水中,其中,氯化锌投料量为7mmol,磁力搅拌,充分混合;
2)在上述金属离子溶液中逐滴加入130mL浓度为5mol/L的氢氧化钠溶液,磁力搅拌反应6小时;
3)将反应后的溶液转移到高压反应釜,在400℃下反应10小时;
4)将Tween-80加入到油相中,磁力搅拌均匀,超声处理混合液,脱除气泡,得到表面活性剂质量分数为20%的连续相;
5)将明胶溶解到50℃的热水中,配置质量分数为20%的明胶溶液;分别配置质量分数为5%的海藻酸钠溶液和5%的京尼平溶液,按体积比1:1:1混合上述三种溶液。将磁性纳米颗粒按照浓度40mg/mL加入到上述混合溶液中,37℃下超声混合均匀,得到分散相;
6)取连续相溶液置于反应容器中,设置反应温度60℃,搅拌速度为500rpm;
7)将分散相加入到连续相中,关闭加热,在室温环境下继续搅拌24小时,使磁性微球充分交联;
8)反应结束后,通过静置、离心或磁铁吸附分离磁性微球,使用石油醚反复清洗微球至絮状,使用去离子水清洗,将所得磁性微球进行分筛,冷冻干燥,最终得到磁性栓塞微球。
实施例3
1)将氯化锌、氯化钴、氯化铬和氯化铁按照摩尔比0.35:0.3:0.5:1溶解到100mL水中,其中,氯化锌投料量为7mmol,磁力搅拌,充分混合;
2)在上述金属离子溶液中逐滴加入130mL浓度为3mol/L的氢氧化锂溶液,磁力搅拌反应6小时;
3)将反应后的溶液转移到高压反应釜,在300℃下反应6小时;
4)将二甲基硅油加入到油相中,磁力搅拌均匀,超声处理混合液,脱除气泡,得到表面活性剂质量分数为10%的连续相;
5)将明胶溶解到50℃的热水中,配置质量分数为10%的明胶溶液;分别配置质量分数为2%的海藻酸钠溶液和1%的京尼平溶液,按体积比1:0.5:0.5混合上述三种溶液。将磁性纳米颗粒按照浓度20mg/mL加入到上述混合溶液中,37℃下超声混合均匀,得到分散相;
6)取连续相溶液置于反应容器中,设置反应温度为40℃,搅拌速度为200rpm;
7)将分散相加入到连续相中,关闭加热,在室温环境下继续搅拌24小时,使磁性微球充分交联;
8)反应结束后,通过静置、离心或磁铁吸附分离磁性微球,使用石油醚反复清洗微球至絮状,使用去离子水清洗,将所得磁性微球进行分筛,冷冻干燥,最终得到磁性栓塞微球。
实施例4
1)将氯化锌、氯化钴、氯化铬和氯化铁按照摩尔比0.35:0.3:0.5:1溶解到100mL水中,其中,氯化锌投料量为7mmol,磁力搅拌,充分混合;
2)在上述金属离子溶液中逐滴加入130mL浓度为4mol/L的氢氧化锂溶液,磁力搅拌反应6小时;
3)将反应后的溶液转移到高压反应釜,在300℃下反应6小时;
4)将二甲基硅油加入到油相中,磁力搅拌均匀,超声处理混合液,脱除气泡,得到表面活性剂质量分数为5%的连续相;
5)将明胶溶解到50℃的热水中,配置质量分数为15%的明胶溶液;分别配置质量分数为3%的海藻酸钠溶液和1%的京尼平溶液,按体积比1:0.5:0.5混合上述三种溶液。将磁性纳米颗粒按照浓度20mg/mL加入到上述混合溶液中,37℃下超声混合均匀,得到分散相;
6)取连续相溶液置于反应容器中,设置反应温度为40℃,搅拌速度为200rpm;
7)将分散相加入到连续相中,关闭加热,在室温环境下继续搅拌24小时,使磁性微球充分交联;
8)反应结束后,通过静置、离心或磁铁吸附分离磁性微球,使用石油醚反复清洗微球至絮状,使用去离子水清洗,将所得磁性微球进行分筛,冷冻干燥,最终得到磁性栓塞微球。
本发明所述的自控温磁响应释药的栓塞微球制备所用的材料为具有良好生物相容性的明胶和海藻酸钠,交联剂为京尼平,其生物毒性远低于戊二醛等交联剂。磁性微球的制备机理如图1所示,明胶分子与京尼平分子发生化学交联反应作为刚性骨架,将富含羧基的海藻酸钠通过氢键作用固定到凝胶微球中,钴铁氧体磁性纳米颗粒通过物理包埋复合到凝胶微球中。本发明所述的磁性微球尺寸20~500μm可控,其尺寸分布如图2、图3和图4所示,可适用于临床上对病灶区域不同直径的血管进行有效栓塞。磁性微球在制备过程中,明胶中的氨基(-NH2)与京尼平中的酯基(O=C-O)发生亲核取代反应,形成了稳固的水凝胶网络,能够有效抵抗变形,而海藻酸钠分子上的羧基作为载药基团,可以通过静电作用高效地吸附带正电的药物分子。相比而言,现有技术一般将海藻酸钠与金属离子(如:Ca2+、Fe3+等)交联,形成海藻酸盐凝胶网络,这虽然能够得到更紧密的凝胶网络结构,但却牺牲了海藻酸钠的羧基基团,极大削弱了凝胶的载药能力。
与现有技术相比,本发明所用海藻酸钠不与交联剂反应,完整保留了海藻酸钠分子上的羧基,从而赋予微球极强的负电性,实现了高效载药的目的。该磁性微球的载药性能见图5所示。结果表明,该磁性微球可以实现在10分钟内快速装载抗肿瘤药物盐酸阿霉素,药物包封率高达98%,最大载药量达到98mg/g。本发明所述磁性微球还具备自控温特性,能够在交变磁场作用下产热,磁热曲线如图6所示。由于磁性颗粒具有较低的居里温度,所产生的磁热既能达到热疗的有效温度,又不会超过材料的居里温度,从而最大限度减少磁热对正常组织的损伤,实现肿瘤的局部精准治疗以及热/化联合治疗,显著增强了肿瘤疗效。所制备的磁性微球在外加交变磁场作用下实现可控的药物释放,释药曲线如图7所示,当施加磁场时,微球表现出快速的药物释放,当关闭磁场时,微球释药速率立即降低,从而实现磁场响应释药特性。此外,本发明所述的磁性微球具备CT和MR双模态显影的优异性能,CT和MR显影效果分别见图8和图9,在术中和术后可对栓塞情况进行实时监测,避免引入额外显影剂,为临床疾病的诊疗提供了新的手段。
以上所述实施例仅表达本发明的实施方式,但并不能因此而理解为对本发明专利的范围的限制,应当指出,对于本领域的技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些均属于本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种具有CT/MR显影功能的自控温磁响应释药栓塞微球的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
步骤一:制备低居里点磁性纳米颗粒
1.1)将锌、钴、铬和铁的水溶性金属盐溶解到水中,磁力搅拌,充分混合,得到金属离子溶液;所述锌、钴、铬和铁的金属离子的投料摩尔比为0.35:0.3:0.29:1~0.43:0.37:0.6:1,所述的每100ml溶液中加入7mmol锌盐;
1.2)在上述金属离子溶液中逐滴加入碱溶液,磁力搅拌反应6~24小时;
1.3)将反应后的溶液转移到高压反应釜中,在200~400℃下反应3~10小时,得到低居里点磁性纳米颗粒;所述的磁性纳米颗粒为钴铁氧体磁性纳米颗粒,其居里温度为40~60℃;
步骤二:配置连续相
2.1)将表面活性剂加入到油相中,磁力搅拌均匀,以表面活性剂和油相总质量100%计,所述的表面活性剂的质量分数为1~20%;
2.2)超声处理混合液,脱除气泡,得到连续相;
步骤三:配置分散相
3.1)将明胶溶解到热水中,配置质量分数为5~20%的明胶溶液;
3.2)将海藻酸钠溶解到水中,配置质量分数为0.5~5%的海藻酸钠溶液;
3.3)将交联剂京尼平溶解到水中,配置质量分数为0.5~5%的京尼平溶液;
3.4)将明胶溶液、海藻酸钠溶液和京尼平溶液按照1:0.1:0.1~1:1:1的体积比混合均匀;
3.5)将步骤一中制备得到的磁性纳米颗粒加入到上述溶液中,在胶体溶液中所添加的磁性纳米颗粒的浓度为5~40mg/mL;37℃下超声混合均匀,得到分散相;
步骤四:磁性微球的制备
4.1)取步骤二的连续相溶液置于反应容器中,设置反应温度为30~60℃;
4.2)将步骤三的分散相加入到步骤4.1)处理后的连续相中,关闭加热,在室温环境下继续搅拌12~24小时,使磁性微球充分交联;
4.3)反应结束后,通过静置、离心或磁铁吸附分离磁性微球,使用石油醚反复清洗微球至絮状,使用去离子水清洗,将所得磁性微球进行筛分,冷冻干燥,得到磁性栓塞微球。
2.根据权利要求1所述的一种具有CT/MR显影功能的自控温磁响应释药栓塞微球的制备方法,其特征在于,所述的步骤1.1)中,锌、钴、铬和铁金属盐均为水溶性金属氯盐或硝酸盐。
3.根据权利要求1所述的一种具有CT/MR显影功能的自控温磁响应释药栓塞微球的制备方法,其特征在于,所述的步骤1.1)中每100ml水对应在步骤1.2)中加入130ml碱溶液。
4.根据权利要求1所述的一种具有CT/MR显影功能的自控温磁响应释药栓塞微球的制备方法,其特征在于,所述的步骤1.2)中碱溶液为氢氧化钠、氢氧化锂等强碱性溶液的一种或多种;所述的步骤1.2)中,碱溶液浓度为1~5mol/L。
5.根据权利要求1所述的一种具有CT/MR显影功能的自控温磁响应释药栓塞微球的制备方法,其特征在于,所述的步骤2.1)中表面活性剂为Span类系列活性剂、Tween类系列活性剂中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种具有CT/MR显影功能的自控温磁响应释药栓塞微球的制备方法,其特征在于,所述的步骤2.1)中油相溶剂为液态烷烃或其他水不溶试剂中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的一种具有CT/MR显影功能的自控温磁响应释药栓塞微球的制备方法,其特征在于,所述的步骤3.1)中热水温度为50℃。
8.一种基于权利要求1-7任一所述的制备方法得到的具有CT/MR显影功能的自控温磁响应释药栓塞微球,其特征在于,基于乳化交联法采用明胶和海藻酸钠作为微球骨架,将低居里点的磁性纳米颗粒包埋到微球中,制备得到自控温磁响应释药的栓塞微球。
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