CN114887078A - 一种基于超临界浸渍制备磁性mof载药系统的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种基于超临界浸渍制备磁性MOF载药系统的方法,所述方法为:在对应温度和压力下,反应釜内形成超临界二氧化碳,药物分子溶解在超临界二氧化碳中,超临界二氧化碳携带药物分子进入Fe3O4@MOF复合材料的MOFs孔中,得到磁性MOF载药系统。本发明方法采用超临界二氧化碳作为载药介质,由于超临界二氧化碳具有低粘度和高扩散率,可以携带药物分子有效扩散到MOF的孔隙中,并且超临界二氧化碳还可以进一步增大MOF的孔隙,从而获得高载药量,相比于传统的载药技术使用有机溶剂,有机溶剂需要后续的纯化步骤去除,而超临界二氧化碳可以通过减压轻松去除得到MOF载药系统,节约成本且对环境友好,并且无残留问题;因此本发明方法无需纯化步骤,同时所有可溶于超临界二氧化碳中的药物均可通过本发明方法装载到MOFs材料中,且装载量高。

Description

一种基于超临界浸渍制备磁性MOF载药系统的方法
技术领域
本发明涉及一种基于超临界浸渍制备磁性MOF载药系统的方法。
背景技术
金属有机框架(MOFs)是有机配体和金属离子或金属簇通过配位作用形成的高度多孔的晶体材料,极大的比表面积和可调的孔道结构使MOFs能够负载大量的药物分子,而MOFs分子中所具有的开放金属位点或酸碱位点能增强其与药物分子之间的相互作用,并实现药物的可控释放。因此,MOFs材料作为药物载体具有广阔的应用前景。传统载药工艺通常会使用有机溶剂将药物通过溶剂浸渍法装载到MOFs材料中,一方面溶剂浸渍法需要后续的纯化步骤去除,去除不彻底(有机溶剂残留)会引发一系列问题(有机溶剂大多对人体有害,制作载药系统时如若有机溶剂残留会对人体有害),另一方面一些药物无法通过溶剂浸渍法装载到MOFs材料中,如在Monteagudo-Olivan R,Cocero,María José,Coronas,Joaquín,et al.Supercritical CO2 encapsulation of bioactive molecules in carboxylatebased MOFs[J].Journal of CO2 Utilization,2019,30:38-47.这篇文章中,作者通过实验证实咖啡因和香芹醇无法通过液体溶剂浸渍装载到Mg-MOF-74中,可能的原因是药品无法随着液体溶剂扩散入Mg-MOF-74的孔中。
与单一MOFs材料相较,磁性材料@MOFs复合材料具有以下优势:磁性材料@MOFs表现出增强的化学稳定性;磁性材料@MOFs材料通过外加磁场定向移动,可以轻松实现样品分离,无需过滤、离心等费时、高成本操作;在外加交变磁场作用下,由于磁性产热改变药物的释药动力学,实现药物的可控释放。因此磁性材料@MOFs是生物医药领域中最有前途的材料之一。
发明内容
发明目的:本发明目的旨在提供一种基于超临界浸渍制备磁性MOF载药系统的方法,该方法能够有效提高磁性MOF载药系统的载药量,能够避免溶剂浸渍法存在的有机溶剂残留和部分药物无法装载到MOFs材料中的问题。
技术方案:本发明所述的基于超临界浸渍制备磁性MOF载药系统的方法,所述方法为:在对应温度和压力下,反应釜内形成超临界二氧化碳,药物分子溶解在超临界二氧化碳中,超临界二氧化碳携带药物分子进入Fe3O4@MOF复合材料的MOFs孔中,得到磁性MOF载药系统。
上述基于超临界浸渍制备磁性MOF载药系统的方法,具体包括如下步骤:
(1)将位于透析袋中的Fe3O4@MOF复合材料以及药品一起放入反应釜中,往反应釜中通入二氧化碳,排出其中的空气;
(2)继续向反应釜中通入二氧化碳,并加热,待反应釜内温度和压力达到预定值时,启动搅拌装置,搅拌能够加速药品溶解在超临界二氧化碳中,反应后缓慢泄压,得到磁性MOF载药系统。
其中,步骤(1)中,Fe3O4@MOF复合材料采用如下方法制备而成:将Fe3O4纳米粒子分散到由1,3,5-苯三甲酸和FeCl3·6H2O水溶液组成的混合溶液中,超声使Fe3O4分散均匀,水热反应,反应后磁分离反应产物,用去离子水和无水乙醇洗涤,洗涤后磁分离收集产物并真空干燥,得到Fe3O4@MOF复合材料。
其中,所述Fe3O4纳米粒子与混合溶液的固液比为(0.8~1.0)g:(50~70)mL;混合溶液中,1,3,5-苯三甲酸和FeCl3·6H2O的浓度均为0.10~0.12mol/L。
可以通过控制添加的铁核和MOF原料的质量比控制MOF壳层厚度,得到不同粒径、不同载药效果的磁性Fe3O4@MOF复合材料,当MOF原料少,得到的磁性粒子(Fe3O4@MOF复合材料)壳层薄,当MOF原料多,得到的磁性粒子壳层厚,载药效果好。
其中,所述水热反应的温度为60~80℃;反应时间为18~24h。反应时间会在一定程度上影响壳层的厚度,因为MOF壳层的生长需要时间,在一定的范围内,时间越长,壳层越厚。
其中,步骤(1)中,Fe3O4@MOF复合材料与药品的质量比为1:1~2。
其中,步骤(2)中,通入二氧化碳的体积与Fe3O4@MOF复合材料的质量之比为10mL:(10~30)mg。
其中,步骤(2)中,反应釜内温度为40~60℃,压力为16~25MPa;反应时间为3~6h,泄压速率为1~4Mpa/min。反应温度一方面会影响到药品在超临界二氧化碳中的溶解度,一方面会影响到二氧化碳在磁性MOF中的吸附量,不同压力下载药量随温度的变化趋势不同(压力在18MPa以下,随着温度的升高,载药量先降低、再缓慢升高;压力在18Mpa以上,载药量随着温度的升高而升高)。载药量一般随压力的增高而增大,因为压力越高,药品在超临界二氧化碳中的溶解度越大。药品在超临界二氧化碳中的溶解和超临界二氧化碳在磁性MOF中的扩散都需要时间,因此时间越久,载药量越高;但是达到负载平衡后,载药量不会随时间的延长而增加。泄压速率过快时,磁性MOF孔隙中的药品可能会随着二氧化碳一起流出,应缓慢泄压。
有益效果:本发明方法采用超临界二氧化碳作为载药介质,由于超临界二氧化碳具有低粘度和高扩散率,可以携带药物分子有效扩散到MOF的孔隙中,并且超临界二氧化碳还可以进一步增大MOF的孔隙,从而获得高载药量,相比于传统的载药技术使用有机溶剂,有机溶剂需要后续的纯化步骤去除,而超临界二氧化碳可以通过减压轻松去除得到MOF载药系统,节约成本且对环境友好,并且无残留问题;因此本发明方法无需纯化步骤,同时所有的药物均可通过本发明方法装载到MOFs材料中,且装载量高。
附图说明
图1为实施例1中制备的Fe3O4@MOF复合材料的透射电镜图;
图2为实施例2中磁性MOF载药系统在PH=7.4的PBS缓冲液中药物的释放曲线。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明。
实施例1
本发明基于超临界浸渍制备磁性MOF载药系统的方法,具体包括如下步骤:
(1)将1.0g Fe3O4纳米粒子分散到50mL由1,3,5-苯三甲酸和FeCl3·6H2O水溶液组成的混合溶液中,混合溶液中,1,3,5-苯三甲酸和FeCl3·6H2O的浓度均为0.12mol/L,超声5min使Fe3O4分散均匀,将其移入100mL聚四氟乙烯内衬的不锈钢反应釜中于60℃下反应20h,反应后磁分离反应产物,用去离子水和无水乙醇洗涤三次,洗涤后磁分离收集产物并于60℃下真空干燥12h,得到Fe3O4@MOF复合材料;
(2)取20mg Fe3O4@MOF复合材料放入透析袋中避免与药品的直接接触,将20mg布洛芬药品一同放入10mL高压釜中,通入二氧化碳,排出系统内的空气;
(3)向系统中继续通入二氧化碳,加热,待反应釜内的温度达到40℃,压力达到16MPa时,启动搅拌装置,维持3h,以3Mpa/min的速率缓慢泄压,得到磁性MOF载药系统。
实施例1制备的Fe3O4@MOF复合材料的透射电镜图如图1所示,从图中可以清晰看出Fe3O4@MOF复合材料呈球形核-壳结构,Fe3O4外缘包裹了MOF壳层,Fe3O4的粒径为100nm,壳层厚度60nm。
本发明制备的Fe3O4@MOF复合材料具有极高的比表面积和大孔径,可以负载大量的药物分子,具有较高的载药量,同时由于复合材料具有铁磁性,可用于磁靶向和核磁共振成像。
实施例1中Fe3O4@MOF复合材料对布洛芬的载药量使用高效液相色谱法测定为42%。
实施例2
本发明基于超临界浸渍制备磁性MOF载药系统的方法,具体包括如下步骤:
(1)将0.8g Fe3O4纳米粒子分散到70mL由1,3,5-苯三甲酸和FeCl3·6H2O水溶液组成的混合溶液中,混合溶液中,1,3,5-苯三甲酸和FeCl3·6H2O的浓度均为0.12mol/L,超声5min使Fe3O4分散均匀,将其移入100mL聚四氟乙烯内衬的不锈钢反应釜中于70℃下反应24h,反应后磁分离反应产物,用去离子水和无水乙醇洗涤三次,洗涤后磁分离收集产物并于60℃下真空干燥12h,得到Fe3O4@MOF复合材料;
(2)取10mg Fe3O4@MOF复合材料放入透析袋中避免与药品的直接接触,将20mg莪术醇药品一同放入10mL高压釜中,通入二氧化碳,排出系统内的空气;
(3)向系统中继续通入二氧化碳,加热,待反应釜内的温度达到50℃,压力达到20MPa时,启动搅拌装置,维持5h,以1Mpa/min的速率缓慢泄压,得到磁性MOF载药系统。
实施例2制备的Fe3O4@MOF复合材料,Fe3O4的粒径为100nm,MOF壳层厚度80nm。
实施例2磁性MOF载药系统中对莪术醇的载药量使用高效液相色谱法测定为48%。
探究磁性MOF载药系统在PH=7.4的PBS缓冲液中药物的释放行为,在加电流之前,释放比较平缓,于8h时置于电流强度为30A的交变磁场中5min,药物的释放曲线如图2所示。从图中可以看出,引入交变磁场后由于Fe3O4产热,药物的释放速率明显加快(加电流后有个突释的过程)。本实验证明了在交变磁场作用下由于铁核产热载药系统的药物释放速率显著加快,可用于实现药物的可控释放。
实施例3
本发明基于超临界浸渍制备磁性MOF载药系统的方法,具体包括如下步骤:
(1)将0.8g Fe3O4纳米粒子分散到70mL由1,3,5-苯三甲酸和FeCl3·6H2O水溶液组成的混合溶液中,混合溶液中,1,3,5-苯三甲酸和FeCl3·6H2O的浓度均为0.12mol/L,超声5min使Fe3O4分散均匀,将其移入100mL聚四氟乙烯内衬的不锈钢反应釜中于80℃下反应24h,反应后磁分离反应产物,用去离子水和无水乙醇洗涤三次,洗涤后磁分离收集产物并于60℃下真空干燥12h,得到Fe3O4@MOF复合材料;
(2)取10mg Fe3O4@MOF复合材料放入透析袋中避免与药品的直接接触,将20mg 5-氟尿嘧啶药品一同放入10mL高压釜中,通入二氧化碳,排出系统内的空气;
(3)向系统中继续通入二氧化碳,加热,待反应釜内的温度达到60℃,压力达到25MPa时,启动搅拌装置,维持4h,以4Mpa/min的速率缓慢泄压,得到磁性MOF载药系统。
实施例3制备的Fe3O4@MOF复合材料,Fe3O4的粒径为100nm,MOF壳层厚度80nm。
实施例3磁性MOF载药系统中对5-氟尿嘧啶的载药量使用高效液相色谱法测定为41%。
实施例4
本发明基于超临界浸渍制备磁性MOF载药系统的方法,具体包括如下步骤:
(1)将0.8g Fe3O4纳米粒子分散到70mL由1,3,5-苯三甲酸和FeCl3·6H2O水溶液组成的混合溶液中,混合溶液中,1,3,5-苯三甲酸和FeCl3·6H2O的浓度均为0.12mol/L,超声5min使Fe3O4分散均匀,将其移入100mL聚四氟乙烯内衬的不锈钢反应釜中于70℃下反应24h,反应后磁分离反应产物,用去离子水和无水乙醇洗涤三次,洗涤后磁分离收集产物并于60℃下真空干燥12h,得到Fe3O4@MOF复合材料;
(2)取15mg Fe3O4@MOF复合材料放入透析袋中避免与药品的直接接触,将30mg布洛芬药品一同放入10mL高压釜中,通入二氧化碳,排出系统内的空气;
(3)向系统中继续通入二氧化碳,加热,待反应釜内的温度达到60℃,压力达到22MPa时,启动搅拌装置,维持6h,以2Mpa/min的速率缓慢泄压,得到磁性MOF载药系统。
实施例4制备的Fe3O4@MOF复合材料,Fe3O4的粒径为100nm,MOF壳层厚度80nm。
实施例4磁性MOF载药系统中对布洛芬的载药量使用高效液相色谱法测定为55%。
对比实施例1和实施例4,通过调整MOF壳层的厚度和装载条件(温度和压力),有效调控药物在磁性MOF中的负载量。
对比实施例1
基于有机溶剂浸渍法制备磁性MOF载药系统:
(1)制备Fe3O4@MOF复合材料:将0.8g Fe3O4纳米粒子分散到70mL由1,3,5-苯三甲酸和FeCl3·6H2O水溶液组成的混合溶液中,混合溶液中,1,3,5-苯三甲酸和FeCl3·6H2O的浓度均为0.12mol/L,超声5min使Fe3O4分散均匀,将其移入100mL聚四氟乙烯内衬的不锈钢反应釜中于70℃下反应24h,反应后磁分离反应产物,用去离子水和无水乙醇洗涤三次,洗涤后磁分离收集产物并于60℃下真空干燥12h,得到Fe3O4@MOF复合材料;
(2)取15mg Fe3O4@MOF复合材料分散到10mL己烷中,再往其中加入30mg布洛芬药品,于25℃下搅拌24h,将产物于10000rpm离心分离,再于60℃下真空干燥12h,得到磁性MOF载药系统。
对比实施例1中磁性MOF载药系统中对布洛芬的载药量使用高效液相色谱法测定为14%。

Claims (8)

1.一种基于超临界浸渍制备磁性MOF载药系统的方法,其特征在于,所述方法为:在对应温度和压力下,反应釜内形成超临界二氧化碳,药物分子溶解在超临界二氧化碳中,超临界二氧化碳携带药物分子进入Fe3O4@MOF复合材料的MOFs孔中,得到磁性MOF载药系统。
2.根据权利要求1所述的基于超临界浸渍制备磁性MOF载药系统的方法,其特征在于,具体包括如下步骤:
(1)将位于透析袋中的Fe3O4@MOF复合材料以及药品一起放入反应釜中,往反应釜中通入二氧化碳,排出其中的空气;
(2)继续向反应釜中通入二氧化碳,并加热,待反应釜内温度和压力达到预定值时,启动搅拌装置,反应后缓慢泄压,得到磁性MOF载药系统。
3.根据权利要求2所述的基于超临界浸渍制备磁性MOF载药系统的方法,其特征在于:步骤(1)中,Fe3O4@MOF复合材料采用如下方法制备而成:将Fe3O4纳米粒子分散到由1,3,5-苯三甲酸和FeCl3·6H2O水溶液组成的混合溶液中,超声使Fe3O4分散均匀,水热反应,反应后磁分离反应产物,用去离子水和无水乙醇洗涤,洗涤后磁分离收集产物并真空干燥,得到Fe3O4@MOF复合材料。
4.根据权利要求3所述的基于超临界浸渍制备磁性MOF载药系统的方法,其特征在于:所述Fe3O4纳米粒子与混合溶液的固液比为(0.8~1.0)g:(50~70)mL;混合溶液中,1,3,5-苯三甲酸和FeCl3·6H2O的浓度均为0.10~0.12mol/L。
5.根据权利要求3所述的基于超临界浸渍制备磁性MOF载药系统的方法,其特征在于:所述水热反应的温度为60~80℃;反应时间为20~24h。
6.根据权利要求2所述的基于超临界浸渍制备磁性MOF载药系统的方法,其特征在于:步骤(1)中,Fe3O4@MOF复合材料与药品的质量比为1:1~2。
7.根据权利要求2所述的基于超临界浸渍制备磁性MOF载药系统的方法,其特征在于:步骤(2)中,通入二氧化碳的体积与Fe3O4@MOF复合材料的质量之比为10mL:(10~30)mg。
8.根据权利要求2所述的基于超临界浸渍制备磁性MOF载药系统的方法,其特征在于:步骤(2)中,反应釜内温度为40~60℃,压力为16~25MPa;反应时间为3~6h,泄压速率为1~4Mpa/min。
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