CN114870821A - 一种peg作为间隔臂改善树脂的血液相容性的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种PEG作为间隔臂改善树脂的血液相容性的方法，该方法包括：(1)将聚乙二醇接枝到吸附树脂上得到PEG‑树脂的步骤；(2)将肝素钠与PEG‑树脂反应得到肝素‑PEG‑树脂的步骤。与现有技术直接将肝素连接到树脂上相比，本发明以聚乙二醇作为连接肝素和树脂的间隔臂，能显著改善树脂与血液的相容性，能够有效防止治疗过程中因树脂与血液相容性不足所导致的不能回血，堵塞，气体栓塞等后果。
Description
技术领域
本发明属于吸附材料领域，具体一种PEG作为间隔臂改善树脂的血液相容性的方法。
背景技术
血液灌流是将患者血液引出体外，通过管路血液进入灌流器，灌流器中装有吸附材料，利用吸附材料的吸附能力，或者吸附材料上固载的其它活性物质净化血液，常用的吸附树脂为聚苯乙烯。进行血液灌流治疗时，血液在体外运行，吸附材料与血液有大面积长时间的接触，如果吸附材料与血液的相容性不足，则会造成凝血，导致治疗过程中发生不能回血，堵塞，气体栓塞等后果。因此血液灌流成功的前提是抗凝问题，目前血液灌流中解决问题的方法主要是将聚苯乙烯树脂氯甲基化引入氯甲基官能团，然后引入具有抗凝血活性的肝素，如CN103611504A，但实际效果改善并不太理想。
发明内容
为了进一步改善树脂与血液的相容性，本发明提供一种PEG作为间隔臂改善树脂的血液相容性的方法。
本发明实现上述目的所采用的技术方案如下：
一种PEG作为间隔臂改善树脂的血液相容性的方法，包括：
(1)将聚乙二醇接枝到吸附树脂上得到PEG-树脂的步骤；
(2)将肝素钠与PEG-树脂反应得到肝素-PEG-树脂的步骤。
优选地，步骤(2)中，先将肝素钠溶解，调节至酸性后，再与PEG-树脂和脱水剂混合反应。
更优选地，脱水剂为二环己基碳二亚胺。
更优选地，脱水剂的用量为PEG-树脂质量的5～7倍。
优选地，步骤(2)的反应在室温下进行，反应48h以上。
优选地，所述肝素-PEG-树脂中，肝素的负载量为0.2～0.5mg/g。
优选地，所述PEG-树脂中，聚乙二醇的负载量为0.15～0.22g/g。
优选地，所述聚乙二醇的数均分子量为200～600。
更优选地，所述聚乙二醇的数均分子量为200～400。
优选地，吸附树脂为氯甲基化聚苯乙烯树脂。
优选地，步骤(1)中，通过以下方式之一将聚乙二醇接枝到吸附树脂上：
方式一，
氯甲基化聚苯乙烯树脂用氢氧化钠活化；
在碳酸钾和四丁基溴化铵的作用下，活化的氯甲基化聚苯乙烯树脂与聚乙二醇(PEG)反应，得到PEG-树脂；
优选地，采用浓度30～50g/L的氢氧化钠溶液活化氯甲基化聚苯乙烯树脂，活化时间3h以上。
优选地，碳酸钾的用量为氯甲基化聚苯乙烯树脂质量的0.5～1倍，更优选地，碳酸钾的用量为氯甲基化聚苯乙烯树脂质量的0.8～0.9倍。
优选地，四丁基溴化铵的用量为氯甲基化聚苯乙烯树脂质量的5～10％，更优选地，四丁基溴化铵的用量为氯甲基化聚苯乙烯树脂质量的8～9％。
优选地，反应温度为80～90℃，反应时间在10h以上。
方式二，
氯甲基化聚苯乙烯树脂和聚乙二醇在氢氧化钠作用下微波辐射加热反应，得到PEG-树脂；
优选地，微波辐射加热的温度为160～180℃，时间为10～20min，重复加热1～2次；更优选地，氢氧化钠的用量为氯甲基化聚苯乙烯树脂的20～40wt％。
在制备PEG-树脂时，聚乙二醇即起到接枝反应物的作用，又可起到反应溶剂的作用，聚乙二醇的用量为氯甲基化聚苯乙烯树脂质量的1～20倍。
一种血液净化用树脂，包括作为载体的吸附树脂和源自肝素的结构单元，其特点在于：所述源自肝素的结构单元通过源自作为间隔臂的聚乙二醇的结构单元固定在吸附树脂上。
优选地，所述血液净化用树脂中，含0.02～0.05wt％的源自肝素的结构单元。
优选地，所述血液净化用树脂中，含15～22wt％的源自聚乙二醇的结构单元。
优选地，所述聚乙二醇的数均分子量为200～600。
更优选地，所述聚乙二醇的数均分子量为200～400。
优选地，所述吸附树脂为氯甲基化聚苯乙烯树脂。
有益效果
与将肝素直接连接到树脂上的现有技术相比，本发明以聚乙二醇作为连接肝素和树脂的间隔臂，显著改善了树脂与血液的相容性，能够有效防止治疗过程中因树脂与血液相容性不足所导致的不能回血，堵塞，气体栓塞等后果。本发明的技术原理可能是：聚乙二醇为线性聚醚，该线性链段具有一定的柔性，以其为间隔臂能够增加肝素的摆动性，从而改善树脂与血液的相容性。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的技术方案做进一步详细说明。
如未特别说明，本发明所用的各原料均为已知市售产品。
负载量以每克树脂增加的重量计算，按增重法测定，负载量＝△m/m，△m为负载前后树脂增加的重量，m为负载前树脂的重量。
实施例1
(1)活化：取6.0g氯甲基化聚苯乙烯树脂，用浓度为40g/L NaOH溶液循环冲洗4h，然后用水洗去碱液，得到活化的树脂。
(2)将步骤(1)处理的树脂放入带冷凝器的三口烧瓶中，用50mL甲苯浸泡12h，充分溶胀，然后加入36mmol PEG200，无水碳酸钾5g,四丁基溴化铵0.5g，于90℃下搅拌反应12h，反应完毕，用无水乙醇冲洗5遍，再用去离子水冲洗干净，真空干燥，得到PEG-树脂(PEG负载量为0.156g/g)。
(3)取50mg肝素钠溶于40mL水中，搅拌均匀，用2mmol/L盐酸调节至酸性。
(4)取40g二环己基碳二亚胺(DDCI)溶于10mL四氢呋喃，搅拌均匀，倒入步骤(3)的肝素钠溶液中。
(5)将步骤(2)的PEG-树脂加入步骤(4)的溶液中，缓慢震荡48h。
(6)震荡结束后，用二次水反复冲洗，洗去物理吸附的肝素钠，得到肝素-PEG-树脂(肝素负载量为0.48mg/g)。红外光谱显示，改性后的树脂在3450cm-1处出现强吸收峰，为羟基特征吸收峰，表明接枝成功。
对比例1
为了考查PEG间隔臂对产品性能的影响，按基本相同的肝素负载量制备肝素-树脂对照样，具体过程如下：
(1)将氯甲基化聚苯乙烯树脂在40g/L NaOH循环冲洗4h。
(2)用水洗去碱液，于盐酸中浸泡4h。
(3)用水洗去盐酸，于二甲基甲酰胺(DMF)中浸泡2h。
(4)加入固化剂乙二胺(EDA:DMF＝2:1)，在三角圆底烧瓶中70℃，搅拌6h，用生理盐水冲洗至中性。
(5)将树脂、肝素钠、EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和pH缓冲液混合。缓冲液pH为4.7，酸碱对为0.2M磷酸氢二钠与0.1M柠檬酸；肝素钠、EDC、NHS的浓度均为10mg/mL。
(6)37℃下均匀摇晃24h，用二次水反复冲洗，洗去残余物，得到肝素-树脂。
采用检测试剂盒测定上述各树脂的活化部分凝血活酶时间(APPT)与凝血酶时间(TT)，测试结果如下表所示：
检测用的检测试剂盒参考文献：Riesenfeld J,Olsson P,Sanchez J,etal.Surface modification with functionally active heparin[J].Medical devicetechnology,1995,6(2):24-31.
实施例2
肝素-PEG-树脂的制备同实施例1，区别在于PEG-树脂采用以下方法制备：
(1)取10g氯甲基化聚苯乙烯树脂和3g固体氢氧化钠，放于过量的120mL PEG200中。
(2)按照功率600W、温度170℃、时间15min，进行第一次微波辐射。
(3)第一次微波辐射结束后，冷却至室温，重复一次微波照射，冷却后抽滤。
(4)用去离子水，2mol/L盐酸，甲醇依次冲洗，循环洗涤4-5次。
(5)烘干后得PEG-树脂(PEG负载量为0.185g/g)。
实施例3
与实施例1不同之处在于，用PEG400替代PEG200。
实施例4
与实施例1不同之处在于，用PEG600替代PEG200。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种PEG作为间隔臂改善树脂的血液相容性的方法，包括：
(1)将聚乙二醇接枝到吸附树脂上得到PEG-树脂的步骤；
(2)将肝素钠与PEG-树脂反应得到肝素-PEG-树脂的步骤。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，先将肝素钠溶解，调节至酸性后，再与PEG-树脂和脱水剂混合反应；
优选地，脱水剂为二环己基碳二亚胺；更优选地，脱水剂的用量为PEG-树脂质量的5～7倍；
优选地，所述肝素-PEG-树脂中，肝素的负载量为0.2～0.5mg/g。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：吸附树脂为氯甲基化聚苯乙烯树脂。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，通过以下方式之一将聚乙二醇接枝到吸附树脂上：
方式一，
氯甲基化聚苯乙烯树脂用氢氧化钠活化；
在碳酸钾和四丁基溴化铵的作用下，活化的氯甲基化聚苯乙烯树脂与聚乙二醇反应，得到PEG-树脂；
优选地，采用浓度30～50g/L的氢氧化钠溶液活化氯甲基化聚苯乙烯树脂，活化时间3h以上；
优选地，碳酸钾的用量为氯甲基化聚苯乙烯树脂质量的0.5～1倍，更优选地，碳酸钾的用量为氯甲基化聚苯乙烯树脂质量的0.8～0.9倍；
优选地，四丁基溴化铵的用量为氯甲基化聚苯乙烯树脂质量的5～10％，更优选地，四丁基溴化铵的用量为氯甲基化聚苯乙烯树脂质量的8～9％；
优选地，反应温度为80～90℃，反应时间在10h以上；
方式二，
氯甲基化聚苯乙烯树脂和聚乙二醇在氢氧化钠作用下微波辐射加热反应，得到PEG-树脂；
优选地，微波辐射加热的温度为160～180℃，时间为10～20min，重复加热1～2次；更优选地，氢氧化钠的用量为氯甲基化聚苯乙烯树脂的20～40wt％。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述聚乙二醇的数均分子量为200～600；
优选地，所述聚乙二醇的数均分子量为200～400；
优选地，所述PEG-树脂中，聚乙二醇的负载量为0.15～0.22g/g。
6.一种血液净化用树脂，包括作为载体的吸附树脂和源自肝素的结构单元，其特征在于：所述源自肝素的结构单元通过源自作为间隔臂的聚乙二醇的结构单元固定在吸附树脂上。
7.根据权利要求6所述的血液净化用树脂，其特征在于：所述血液净化用树脂中，含0.02～0.05wt％的源自肝素的结构单元。
8.根据权利要求6所述的血液净化用树脂，其特征在于：所述血液净化用树脂中，含15～22wt％的源自聚乙二醇的结构单元。
9.根据权利要求6所述的血液净化用树脂，其特征在于：所述聚乙二醇的数均分子量为200～600；
优选地，所述聚乙二醇的数均分子量为200～400。
10.根据权利要求6所述的血液净化用树脂，其特征在于：所述吸附树脂为氯甲基化聚苯乙烯树脂。
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| CN117924797A (zh) * | 2024-01-25 | 2024-04-26 | 重庆希尔康血液净化器材研发有限公司 | 一种应用于透析吸附材料的抗凝血膜材料及其制备方法 |
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2022
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