CN116571218A - 血液中内毒素吸附树脂的合成方法 - Google Patents

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CN116571218A CN202310542889.5A CN202310542889A CN116571218A CN 116571218 A CN116571218 A CN 116571218A CN 202310542889 A CN202310542889 A CN 202310542889A CN 116571218 A CN116571218 A CN 116571218A
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Abstract

本发明公开了一种血液中内毒素吸附树脂的合成方法，包括以下步骤：（1）水相制备（2）油相制备（3）聚合（4）碱性水解：白球树脂在的氢氧化钠溶液中水解（5）环氧氯丙烷与羧基反应（6）氯甲基氨化。本申请树脂连接长链末端的氨基功能基团能够与内毒素相结合固定从而将其去除，比表面积可达11.32㎡/g、氨基含量可达0.6mmol/g、内毒素吸附率可达96.107%，吸附性能高，特异性吸附好，树脂强度较高不会产生微粒脱落，功能基团稳定。

Description

血液中内毒素吸附树脂的合成方法
技术领域
本发明涉及树脂的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
血液灌流(Hemoperfusion，HP)是将患者血液借助体外循环，引入装有吸附剂的灌流器中，通过吸附作用，清除外源性或内源性毒素，达到净化血液、调整体液内微循环的平衡和稳定、缓解和治疗疾病的目的。
目前常用的血液灌流吸附材料有活性炭材料、吸附树脂和生物医学吸附材料等；其中吸附树脂是指具有多孔结构，具有吸附性能的树脂吸附剂。吸附树脂是一类高分子聚合物，品种很多，因单体不同和单体上官能团的不同而具有不同的性能。用于血液灌流的吸附材料，具有以下几个特点：(1)可以通过对合成单体、合成方法的选择来控制吸附树脂的孔径、结构和比表面积；(2)化学性能稳定，可以进行辐照和高温灭菌；(3)机械性能强，不易脱落颗粒；(4)可重复使用，吸附树脂吸附血液中的毒素后，选择合适的洗脱剂洗脱毒素后可重复使用。
CN114471485A公开了一种用于吸附血液中外源性毒素的大孔树脂的制备，油相由二乙烯苯、苯乙烯、三烯丙基异氰脲酸酯、液体石蜡、甲苯和过氧化苯甲酰组成；但是其只适用于吸附外源性毒素，对于内毒素吸附选择性较差。
发明内容
针对现有技术中存在的技术问题，本发明要解决的技术问题在于现有树脂对血液内毒素吸附效率低；本申请树脂连接长链末端的氨基功能基团能够与内毒素相结合固定从而将其去除，比表面积可达11.32㎡/g、氨基含量可达0.6mmol/g、内毒素吸附率可达96.107％。
为解决上述技术问题，本发明采取的技术方案为：
血液中内毒素吸附树脂的合成方法，包括以下步骤：
(1)水相制备：将反应容器中加入水升温至45℃后加入PVA后搅拌至完全溶解，加入氯化钠搅拌至混合均匀后作为水相；
(2)油相制备：在反应容器中加入二乙烯苯、丙烯酸甲酯、甲苯、甲基环己烷和BPO混合均匀作为油相；
(3)聚合：将油相缓慢加入水相中，转速120r/min搅拌至恒定后继续匀速搅拌10min；以5℃/15min的速度升温到75℃，待树脂定型3h后继续以5℃/10min的速度从75℃升温到85℃，保温4h，继续以5℃/10min的速度从85℃升温到95℃，保温6h后取出；水洗去树脂表面聚乙烯醇，索氏提取器丙酮提取出致孔剂，水洗烘干得白球树脂；
(4)碱性水解：将步骤(3)制备的白球树脂中加入35％的氢氧化钠溶液，搅拌下升温至95℃，保温12小时后洗出树脂；
树脂骨架含有的酯基在碱性条件下进行水解，使酯基水解出羧酸钠功能基团。
(5)环氧氯丙烷与羧基反应：取水解后的烘干的树脂加入反应容器中，加入含有30％环氧氯丙烷的硝基苯溶液，加入相转移催化剂，升温至35℃，搅拌至恒定后再匀速搅拌10分钟，以5℃/15min的速度升温到95℃，保温4小时；
反应完成后用40％乙醇对树脂进行淋洗，直至洗出液吸光值小于0.1为止，再用纯化水洗去乙醇、烘干。
树脂上的羧基和环氧氯丙烷的环氧基进行反应形成含有酯基和氯甲基的聚合物。
(6)氯甲基氨化：将步骤(5)烘干后的树脂加入二甲醇缩甲醛中充分溶胀，二甲醇缩甲醛液面高出树脂1cm，溶胀后抽取二甲醇缩甲醛，抽取完二甲醇缩甲醛后加入三甲胺和无水氯化锌并搅拌，升温到40-50℃后保温至氨化反应完成，氨化反应完成后加水冲洗干净，获得氨化吸附树脂。
水相中每800ml水中加入10-20gPVA、25-35g氯化钠。
优选的水相中每800ml水中加入15gPVA、30g氯化钠。
油相中二乙烯苯、丙烯酸甲酯、甲苯、甲基环己烷和BPO的质量比为80-100:8-12:10-20:80-90:1。
优选的油相中二乙烯苯、丙烯酸甲酯、甲苯、甲基环己烷和BPO的质量比为90:10:15:85:1。
步骤(3)中油相和水相的质量比为1:4-5。
优选的油相和水相的质量比为201:845。
步骤(4)中白球树脂与氢氧化钠溶液的质量体积比为1:2-4(g/ml)。
优选的白球树脂与氢氧化钠溶液的质量体积比为1:3(g/ml)。
步骤(5)中相转移催化剂为四丁基溴化铵。
步骤(5)中所述树脂、环氧氯丙烷的硝基苯溶液和相转移催化剂的质量比为120-140:150-170:1。
优选的步骤(5)中所述树脂、环氧氯丙烷的硝基苯溶液和相转移催化剂的质量比为40:50:0.3。
步骤(6)中树脂、三甲胺、氯化锌的质量比为1:1.2:0.5。
本发明的有益效果在于：
本发明以二乙烯苯作为交联剂，丙烯酸甲酯作为单体在致孔剂存在下进行聚合反应，反应完成后对树脂进行碱性条件下的水解，水解后产生一定量的羧基功能基团，利用羧基功能基团与环氧氯丙烷的环氧基进行开环反应。得到一种苯环上存在一定长度分子链的末端含有氯甲基的结构，通过对氯甲基进行氨化，得到一种类似于分子手臂的长链功能基团。树脂连接长链末端的氨基功能基团能够与内毒素相结合固定从而将其去除。
本申请树脂比表面积可达11.32m2/g、氨基含量可达0.6mmol/g、内毒素吸附率可达96.107％；吸附性能高，特异性吸附好，树脂强度较高不会产生微粒脱落，功能基团稳定。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
本申请所用二乙烯苯为95％的二乙烯苯、丙烯酸甲酯为99％的丙烯酸甲酯。
实施例1
血液中内毒素吸附树脂的合成方法，包括以下步骤：
(1)水相制备：在2000ml三口瓶中加入800ml水升温到45℃，加入15g的PVA，搅拌20min等PVA完全溶解，加入30g的氯化钠搅拌半小时作为水相。
(2)油相制备：往烧杯中加入90g的二乙烯苯，10g丙烯酸甲酯，15g甲苯，85g甲基环己烷，1g的BPO，超声混匀作为油相。
(3)聚合：将油相缓慢加入水相，开搅拌控制转速120r/min待搅拌恒定，匀速搅拌10min。以5℃/15min的速度从45℃升温到75℃。待树脂定型3h后继续以5℃/10min的速度从75℃升温到85℃，继续以5℃/10min的速度从85℃升温到95℃，保温6h后取出。温水洗去树脂表面聚乙烯醇，索氏提取器丙酮提取8h提取出致孔剂，水洗烘干。
白球指标如下：
水分％ 孔容cc/g 平均孔径Nm 膨胀度 比表面积㎡/g 酯基含量mmol/g
50.2 0.31 17.6 4.87 13.65 0.87
(4)碱性水解：取50g烘干树脂加入三口瓶中，加入150ml 35％的氢氧化钠溶液，开搅拌，缓慢升温至95℃，保温12小时后洗出树脂。
水解后树脂指标如下：
(5)环氧氯丙烷与羧基反应：取烘干树脂40g，加入三口瓶中中，同时加入50g含有30％环氧氯丙烷的硝基苯的溶液，0.3g的相转移剂四丁基溴化铵。升温至35摄氏度，开搅拌控制转速80r/min待搅拌恒定，匀速搅拌10min。以5℃/15min的速度从35℃升温到95℃，保温4小时。
反应完成后用40％乙醇对树脂进行淋洗，直至洗出液吸光值小于0.1为止，再用纯化水洗去乙醇。
环氧氯丙烷与羧基反应后树脂指标如下：
水分％ 孔容cc/g 平均孔径Nm 膨胀度 比表面积㎡/g 氯含量mmol/g
40.6 0.19 9.36 1.88 10.34 0.67
(6)氯甲基氨化：将烘干后的树脂加入二甲醇缩甲醛中溶胀，二甲醇缩甲醛液面高出树脂1cm，溶胀后抽取二甲醇缩甲醛，抽取完二甲醇缩甲醛后加入三甲胺和无水氯化锌并搅拌，树脂、三甲胺和氯化锌的质量比为1:1.2:0.5，升温到40-50℃后保温5小时进行氨化反应，氨化反应完成后加水冲洗干净，获得氨化吸附树脂。
氨化后树脂指标如下：
水分％ 孔容cc/g 比表面积㎡/g 氨基含量mmol/g
37.6 0.63 11.32 0.6
实施例1制备的树脂吸附性能测试：
吸附剂预处理：吸附树脂经过筛、乙醇处理、纯水洗数次至中性。
静态吸附实验：
内毒素水溶液制备：取细菌内毒素工作标准品一支，规格为10EU/支，按照标准品说明书，加入规定量的内毒素检查用水溶解其内容物，置旋涡混合器上混合15min。然后将内毒素工作标准品稀释成2EU/mL的浓度共计10mL，每稀释一步均应在旋涡混合器上混合30s。
内毒素血浆制备：用无热原注射器准确抽取兔静脉血10mL注入肝素抗凝管中，置于冰水中，迅速低温离心2min(3000r/min)，吸出上清液(富含血小板血浆)备用。取富含血小板血浆1mL，加入7mL样本处理液中，再加入2mL的10EU/mL的标准品稀释液，混匀，制得2EU/mL的内毒素血症血样。
吸附方法：准确称量1mL树脂，用滤纸吸干表面水分，放入干燥的三角烧瓶中，三个烧瓶中分别加入制备好的内毒素水溶液、内毒素血症血样及空白对照(内毒素检查用水)各3mL。三角烧瓶置于37℃恒温水浴箱中60r/min速度连续震荡120min。于震荡前、后吸取血浆样本，测定内毒素。
内毒素吸附率的检测：取吸附前、后的样本0.1mL分别加入到对应的样本处理液中，混匀后37℃保温10min，取出后立即放入冰水中冷却3min。取上一步骤所得溶液0.2mL加入相应的鲎试剂中，溶解鲎试剂后迅速吸取0.1mL至酶标板中。将微板放置于多功能酶标仪中，打开相应检测模板，在630nm处进行测定，根据吸附前、后溶液中的内毒素浓度计算吸附率。
吸附率＝(C0-C)/C×100％
C0——吸附前内毒素浓度；
C——为吸附后内毒素浓度。
吸附剂 吸附前(EU/ml) 吸附后(EU/ml) 吸附率(％)
实施例1树脂 2.004 0.078 96.107
EHC-1 2.011 0.173 91.397
D301 2.009 0.463 76.954
实施例2
血液中内毒素吸附树脂的合成方法，包括以下步骤：
(1)水相制备：在2000ml三口瓶中加入800ml水升温到45℃，加入10g的PVA，搅拌20min等PVA完全溶解，加入25g的氯化钠搅拌半小时作为水相。
(2)油相制备：往烧杯中加入100g的二乙烯苯，8g丙烯酸甲酯，20g甲苯，90g甲基环己烷，1g的BPO，超声混匀作为油相。
(3)聚合：将油相缓慢加入水相，开搅拌控制转速120r/min待搅拌恒定，匀速搅拌10min。以5℃/15min的速度从45℃升温到75℃。待树脂定型3h后继续以5℃/10min的速度从75℃升温到85℃，继续以5℃/10min的速度从85℃升温到95℃，保温6h后取出。温水洗去树脂表面聚乙烯醇，索氏提取器丙酮提取8h提取出致孔剂，水洗烘干。
白球指标如下：
水分％ 孔容cc/g 平均孔径Nm 膨胀度 比表面积m2/g 酯基含量mmol/g
51.7 0.4 15.6 4.03 14.11 0.64
(4)碱性水解：取50g烘干树脂加入三口瓶中，加入100ml 35％的氢氧化钠溶液，开搅拌，缓慢升温至95℃，保温12小时后洗出树脂。
水解后树脂指标如下：
(5)环氧氯丙烷与羧基反应：取烘干树脂42g，加入三口瓶中中，同时加入45g含有30％环氧氯丙烷的硝基苯的溶液，0.3g的相转移剂四丁基溴化铵。升温至35摄氏度，开搅拌控制转速80r/min待搅拌恒定，匀速搅拌10min。以5℃/15min的速度从35℃升温到95℃，保温4小时。
反应完成后用40％乙醇对树脂进行淋洗，直至洗出液吸光值小于0.1为止，再用纯化水洗去乙醇。
环氧氯丙烷与羧基反应后树脂指标如下：
水分％ 孔容cc/g 平均孔径Nm 膨胀度 比表面积㎡/g 氯含量mmol/g
43.68 0.3 10.10 1.68 10.64 0.44
(6)氯甲基氨化：将烘干后的白球颗粒加入二甲醇缩甲醛中溶胀，二甲醇缩甲醛液面高出树脂1cm，溶胀后抽取二甲醇缩甲醛，抽取完二甲醇缩甲醛后加入三甲胺和无水氯化锌并搅拌，树脂、三甲胺和氯化锌的质量比为1:1.2:0.5，升温到40-50℃后保温5小时进行氨化反应，氨化反应完成后加水冲洗干净，获得氨化吸附树脂。
氨化后树脂指标如下：
水分％ 孔容cc/g 比表面积㎡/g 氨基含量mmol/g
41.98 0.21 9.57 0.39
实施例3
血液中内毒素吸附树脂的合成方法，包括以下步骤：
(1)水相制备：在2000ml三口瓶中加入800ml水升温到45℃，加入20g的PVA，搅拌20min等PVA和完全溶解，加入35g的氯化钠搅拌半小时作为水相。
(2)油相制备：往烧杯中加入80g的二乙烯苯，12g丙烯酸甲酯，10g甲苯，80g甲基环己烷，1g的BPO，超声混匀作为油相。
(3)聚合：将油相缓慢加入水相，开搅拌控制转速120r/min待搅拌恒定，匀速搅拌10min。以5℃/15min的速度从45℃升温到75℃。待树脂定型3h后继续以5℃/10min的速度从75℃升温到85℃，继续以5℃/10min的速度从85℃升温到95℃，保温6h后取出。温水洗去树脂表面聚乙烯醇，索氏提取器丙酮提取8h提取出致孔剂，水洗烘干。
白球指标如下：
水分％ 孔容cc/g 平均孔径Nm 膨胀度 比表面积m2/g 酯基含量mmol/g
48.6 0.27 16.31 4.57 12.34 1.16
(4)碱性水解：取50g烘干树脂加入三口瓶中，加入200ml 35％的氢氧化钠溶液，开搅拌，缓慢升温至95℃，保温12小时后洗出树脂。
水解后树脂指标如下：
(5)环氧氯丙烷与羧基反应：取烘干树脂36g，加入三口瓶中，同时加入51g含有30％环氧氯丙烷的硝基苯的溶液，0.3g的相转移剂四丁基溴化铵。升温至35摄氏度，开搅拌控制转速80r/min待搅拌恒定，匀速搅拌10min。以5℃/15min的速度从35℃升温到95℃，保温4小时。
反应完成后用40％乙醇对树脂进行淋洗，直至洗出液吸光值小于0.1为止，再用纯化水洗去乙醇。
环氧氯丙烷与羧基反应后树脂指标如下：
水分％ 孔容cc/g 平均孔径Nm 膨胀度 比表面积㎡/g 氯含量mmol/g
44.69 0.17 10.98 1.87 9.13 0.87
(6)氯甲基氨化：将烘干后的白球颗粒加入二甲醇缩甲醛中溶胀，二甲醇缩甲醛液面高出树脂1cm，溶胀后抽取二甲醇缩甲醛，抽取完二甲醇缩甲醛后加入三甲胺和无水氯化锌并搅拌，树脂、三甲胺和氯化锌的质量比为1:1.2:0.5，升温到40-50℃后保温5小时进行氨化反应，氨化反应完成后加水冲洗干净，获得氨化吸附树脂。
氨化后树脂指标如下：
水分％ 孔容cc/g 比表面积㎡/g 氨基含量mmol/g
41.68 0.16 8.98 0.85

Claims (8)

1.血液中内毒素吸附树脂的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）水相制备：将反应容器中加入水升温至45℃后加入PVA后搅拌至完全溶解，加入氯化钠搅拌至混合均匀后作为水相；
（2）油相制备：在反应容器中加入二乙烯苯、丙烯酸甲酯、甲苯、甲基环己烷和BPO混合均匀作为油相；
（3）聚合：将油相缓慢加入水相中，转速120r/min搅拌至恒定后继续匀速搅拌10min；以5℃/15min的速度升温到75℃，待树脂定型3h后继续以5℃/10min的速度从75℃升温到85℃，保温4h，继续以5℃/10min的速度从85℃升温到95℃，保温6h后取出；水洗去树脂表面聚乙烯醇，索氏提取器丙酮提取出致孔剂，水洗烘干得白球树脂；
（4）碱性水解：将步骤（3）制备的白球树脂中加入35%的氢氧化钠溶液，搅拌下升温至95℃，保温12小时后洗出树脂；
（5）环氧氯丙烷与羧基反应：取水解后的烘干的树脂加入反应容器中，加入含有30%环氧氯丙烷的硝基苯溶液，加入相转移催化剂，升温至35℃，搅拌至恒定后再匀速搅拌10分钟，以5℃/15min的速度升温到95℃，保温4小时；
反应完成后用40%乙醇对树脂进行淋洗，直至洗出液吸光值小于0.1为止，再用纯化水洗去乙醇、烘干；
（6）氯甲基氨化：将步骤（5）烘干后的树脂加入二甲醇缩甲醛中充分溶胀，二甲醇缩甲醛液面高出树脂1cm，溶胀后抽取二甲醇缩甲醛，抽取完二甲醇缩甲醛后加入三甲胺和无水氯化锌并搅拌，升温到40-50℃后保温至氨化反应完成，氨化反应完成后加水冲洗干净，获得氨化吸附树脂。
2.根据权利要求1所述的血液中内毒素吸附树脂的合成方法，其特征在于：水相中每800ml水中加入10-20gPVA、25-35g氯化钠。
3.根据权利要求2所述的血液中内毒素吸附树脂的合成方法，其特征在于：油相中二乙烯苯、丙烯酸甲酯、甲苯、甲基环己烷和BPO的质量比为80-100:8-12:10-20:80-90:1。
4.根据权利要求3所述的血液中内毒素吸附树脂的合成方法，其特征在于：步骤（3）中油相和水相的质量比为1:4-5。
5.根据权利要求1或4所述的血液中内毒素吸附树脂的合成方法，其特征在于：步骤（4）中白球树脂与氢氧化钠溶液的质量体积比为1:2-4（g/ml）。
6.根据权利要求1所述的血液中内毒素吸附树脂的合成方法，其特征在于：步骤（5）中相转移催化剂为四丁基溴化铵。
7.根据权利要求1或6所述的血液中内毒素吸附树脂的合成方法，其特征在于：步骤（5）中所述树脂、环氧氯丙烷的硝基苯溶液和相转移催化剂的质量比为120-140:150-170:1。
8.根据权利要求1或4所述的血液中内毒素吸附树脂的合成方法，其特征在于：步骤（6）中树脂、三甲胺和氯化锌的质量比为1:1.2:0.5。
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