CN114870069B - 一种阳离子水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阳离子水凝胶及其制备方法和应用,属于高分子材料技术领域。阳离子水凝胶,由丙烯酰胺、N‑(3‑二甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺、N,N‑亚甲基双丙烯酰胺和光引发剂制备得到,其中,丙烯酰胺和N‑(3‑二甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺的摩尔比为(77~87):(10~20)。本发明的阳离子水凝胶通过N‑(3‑二甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺阳离子的静电作用,能够有效吸附带负电荷物质。本发明的阳离子水凝胶制备得到的伤口敷料,能有效吸附糖尿病感染创伤处的游离核酸,并能有效抑制创伤处的炎症反应,从而加速伤口愈合。
Description
技术领域
本发明涉及高分子和生物医学技术领域,更具体地,涉及一种阳离子水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
伤口的愈合一般包括三个阶段,炎症阶段、增殖阶段和瘢痕形成阶段,过度的炎症反应会阻碍伤口在愈合过程中从炎症阶段向增殖阶段的过渡。采用伤口敷料能够可以保护伤口创面、预防伤口感染,促进伤口愈合的作用。
水凝胶是一种常见的伤口敷料。现有技术通过在水凝胶伤口敷料中负载具有抗菌能力的药物如抗生素、金属纳米粒子、生物提取物加快伤口愈合。
现有技术公开了一种抗菌性自修复水凝胶,其水凝胶由季铵化的N-(3-二甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺和双丙酮丙烯酰胺共聚物与多酰肼基化合物制备而成,通过抑制大肠杆菌和粪链球菌的活性,促进伤口的愈合。然而,这种水凝胶并没有针对性解决水凝胶对伤口处的游离核酸的吸附问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有水凝胶对游离核酸的吸附性差的缺陷和不足,提供一种阳离子水凝胶,有效提升了阳离子水凝胶对游离核酸的吸附性能。
本发明的另一目的在于提供一种阳离子水凝胶的制备方法。
本发明的再一目的在于提供一种阳离子水凝胶在制备伤口敷料中的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案实现:
一种阳离子水凝胶,由丙烯酰胺、N-(3-二甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺、N,N-亚甲基双丙烯酰胺和光引发剂制备得到,
其中,丙烯酰胺和N-(3-二甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺的摩尔比为(77~87):(10~20)。
本发明的阳离子水凝胶通过丙烯酰胺、N-(3-二甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺和N,N-亚甲基双丙烯酰胺的聚合反应,以N,N-亚甲基双丙烯酰胺作为交联剂,制备得到了一种阳离子水凝胶,可以通过静电作用,吸附游离核酸。
需要说明的是:本发明的游离核酸指的是细胞凋亡所产生的游离DNA片段。
为了进一步提高阳离子水凝胶对游离核酸的吸附作用,优选地,丙烯酰胺和N-(3-二甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺的摩尔比为77:20。
优选地,光引发剂为2-羟基-4-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮。
光引发剂的质量百分比为水凝胶的0.5%
优选地,所述阳离子水凝胶的总固体含量为20%。
本发明中,阳离子水凝胶的总固体含量指的是所有单体占水凝胶的质量百分比。
优选地,所述阳离子水凝胶的膨胀率为59%~74%。
本发明中,阳离子水凝胶的膨胀率/溶胀比指的是水凝胶经过浸泡水溶液后达到平衡时的体积与原体积比的增量。
膨胀率/溶胀比与阳离子水凝胶的吸水性能有关,膨胀率/溶胀比较高,吸水性能好;膨胀率/溶胀比较低,吸水性能差。
本发明还保护上述所述阳离子水凝胶的制备方法,包括如下步骤:
S1.按比例将丙烯酰胺、N-(3-二甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺、N,N-亚甲基双丙烯酰胺和光引发剂混合均匀;
S2.激光照射S1溶液,得到阳离子水凝胶;
其中,S1中混合温度为20~30℃;
S2中,激光波长为365nm,照射时间为大于等于300秒。
本发明还保护上述任意一项所述阳离子水凝胶在制备吸附游离核酸材料的应用。
本发明的阳离子水凝胶中可以通过静电作用,吸附创伤处的游离核酸,因此可以应用到制备吸附游离核酸材料中。
本发明还保护上述任意一项所述阳离子水凝胶在制备伤口敷料中的应用。
本发明的阳离子水凝胶,可以通过静电作用,吸附创伤处的游离核酸,从而降低创伤部位的炎症表达,促进伤口愈合。因此可以应用于伤口敷料材料的制备中。
本发明还保护上述任意一项所述阳离子水凝胶在制备治疗糖尿病足伤口敷料中的应用。
与健康患者急性创面的有序及时愈合相比,糖尿病足溃疡愈合时间明显延长,甚至未治愈。其中一个重要原因是过度的炎症反应阻碍了伤口修复在愈合过程中从炎症阶段向增殖阶段的过渡。本发明的水凝胶能够通过静电作用,吸附创伤处带负电荷的游离核酸,从而降低创伤部位的炎症表达,促进伤口愈合。因此可以应用到制备治疗糖尿病足伤口敷料中。
优选地,所述阳离子水凝胶敷料的弹性模量大于1000Pa。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
本发明公开了一种阳离子水凝胶,由丙烯酰胺、N-(3-二甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺、N,N-亚甲基双丙烯酰胺和光引发剂制备得到,通过N-(3-二甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺阳离子的静电作用,能够有效吸附游离核酸。
本发明的阳离子水凝胶制备得到的伤口敷料,能有效吸附糖尿病感染创伤处的游离核酸,并能有效抑制创伤处的炎症反应,从而加速伤口愈合。
附图说明
图1为对比例1、实施例2和实施例1的水凝胶吸附伤口处游离核酸前后的荧光染色情况。
图2为模型组(Model),对比例1的中性水凝胶治疗组(C0),中性水凝胶加抗生素治疗组(C0+P&S),实施例2的10%阳离子浓度阳离子水凝胶治疗组(C10),实施例1的20%阳离子浓度阳离子水凝胶治疗组(C20)在第0天、第2天、第5天、第8天、第11天、第14天的愈合情况。
图3为正常组、模型组、对比例1的中性水凝胶治疗组(C0)、中性水凝胶加抗生素治疗组,实施例2的10%阳离子浓度阳离子水凝胶治疗组(C10),实施例1的20%阳离子浓度阳离子水凝胶治疗组(C20)SD大鼠的背部伤口处皮肤在第14天,即治疗12天后的病理切片H&E染色结果。其中大图为放大4倍的图片,小图为放大20倍的图片。
图4为正常组、模型组、对比例1的中性水凝胶治疗组(C0)、中性水凝胶加抗生素治疗组,实施例2的10%阳离子浓度阳离子水凝胶治疗组(C10),实施例1的20%阳离子浓度阳离子水凝胶治疗组(C20)的创伤组织中的核酸分布情况。
图5为对比例1、实施例2和实施例1的水凝胶从0min~120min对荧光的吸附效果图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明,但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非另有说明,本发明实施例采用的原料试剂为常规购买的原料试剂。
实施例1
一种阳离子水凝胶,由丙烯酰胺、N-(3-二甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺、N,N-亚甲基双丙烯酰胺和光引发剂制备得到,其中,丙烯酰胺和N-(3-二甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺的摩尔比为77:20,丙烯酰胺和N,N-亚甲基双丙烯酰胺的摩尔比为77:3;
光引发剂为2-羟基-4-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮,光引发剂的质量百分比为丙烯酰胺、N-(3-二甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺、N,N-亚甲基双丙烯酰胺质量和的0.5%;
阳离子水凝胶的总固体含量为20%;
阳离子水凝胶的膨胀率为59%。
上述阳离子水凝胶的制备方法具体如下:
S1.按比例将丙烯酰胺、N-(3-二甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺、N,N-亚甲基双丙烯酰胺和光引发剂混合均匀;
S2.激光照射S1溶液,得到阳离子水凝胶;
其中,S1中混合温度为20℃;
S2中,激光波长为365nm,照射时间为300秒。
实施例2
一种阳离子水凝胶,由丙烯酰胺、N-(3-二甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺、N,N-亚甲基双丙烯酰胺和光引发剂制备得到,其中,丙烯酰胺和N-(3-二甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺的摩尔比为87:10,丙烯酰胺和N,N-亚甲基双丙烯酰胺的摩尔比为87:3;
光引发剂为2-羟基-4-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮,光引发剂的质量百分比为水凝胶质量的0.5%;
阳离子水凝胶的总固体含量为20%;
阳离子水凝胶的膨胀率为74%。
上述阳离子水凝胶的制备方法具体如下:
S1.按比例将丙烯酰胺、N-(3-二甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺、N,N-亚甲基双丙烯酰胺和光引发剂混合均匀;
S2.激光照射S1溶液,得到阳离子水凝胶;
其中,S1中混合温度为25℃;
S2中,激光波长为365nm,照射时间为300秒。
对比例1
一种水凝胶,由丙烯酰胺、N,N-亚甲基双丙烯酰胺和光引发剂制备得到,其中,光引发剂为2-羟基-4-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮,光引发剂的质量百分比为丙烯酰胺、N,N-亚甲基双丙烯酰胺质量和的0.5%;
阳离子水凝胶的总固体含量为20%;
上述阳离子水凝胶的制备方法具体如下:
S1.按比例将丙烯酰胺、N,N-亚甲基双丙烯酰胺和光引发剂混合均匀;
S2.激光照射S1溶液,得到中性水凝胶;
其中,S1中混合温度为25℃;
S2中,激光波长为365nm,照射时间为300秒。
对比例2
一种阳离子水凝胶,由丙烯酰胺、N-(3-二甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺、N,N-亚甲基双丙烯酰胺和光引发剂制备得到,其中,丙烯酰胺和N-(3-二甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺的摩尔比为92:5,丙烯酰胺和N,N-亚甲基双丙烯酰胺的摩尔比为92:3;
光引发剂为2-羟基-4-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮,光引发剂的质量百分比为水凝胶质量的0.5%;
阳离子水凝胶的总固体含量为20%;
上述阳离子水凝胶的制备方法具体如下:
S1.按比例将丙烯酰胺、N-(3-二甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺、N,N-亚甲基双丙烯酰胺和光引发剂混合均匀;
S2.激光照射S1溶液,得到阳离子水凝胶;
其中,S1中混合温度为25℃;
S2中,激光波长为365nm,照射时间为300秒。
对比例3
一种水凝胶,由丙烯酰胺、N-(3-二甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺、N,N-亚甲基双丙烯酰胺和光引发剂制备得到,其中,丙烯酰胺和N-(3-二甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺的摩尔比为67:30,丙烯酰胺和N,N-亚甲基双丙烯酰胺的摩尔比为67:3;
光引发剂为2-羟基-4-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮,光引发剂的质量百分比为水凝胶质量的0.5%;
阳离子水凝胶的总固体含量为20%;
上述阳离子水凝胶的制备方法具体如下:
S1.按比例将丙烯酰胺、N-(3-二甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺、N,N-亚甲基双丙烯酰胺和光引发剂混合均匀;
S2.激光照射S1溶液,得到阳离子水凝胶;
其中,S1中混合温度为25℃;
S2中,激光波长为365nm,照射时间为300秒。
结果检测
1、水凝胶对糖尿病感染创伤的体内治疗实验,实验过程为:
(1)分组:将体重为250g的SD雄性大鼠,分为1组模型组、1组空白组、4组水凝胶治疗组,其中治疗组包括采用对比例1的中性水凝胶治疗组(C0),中性水凝胶加抗生素治疗组,采用实施例2的10%阳离子浓度阳离子水凝胶治疗组(C10),采用实施例3的20%阳离子浓度阳离子水凝胶治疗组(C20)),每组各4只。
(2)造模:糖尿病创面感染大鼠模型的构建方法主要参考以下两步:诱导糖尿病和创建感染性创伤。糖尿病的诱导主要通过以下步骤进行。禁食12小时后,SD大鼠腹腔注射链脲佐菌素(0.1mol/L)的柠檬酸钠缓冲液(pH=4.5),剂量为65mg/kg。注射链脲佐菌素约1周后,空腹尾静脉血糖超过250mg/dL(13.9mmol/dL)的大鼠,用血糖仪判定为糖尿病。确诊为糖尿病后,糖尿病大鼠用异氟烷麻醉,并用电动剃毛刀修剪背部毛发。然后用直径为8mm的环形切割工具在大鼠背部上肩胛间区进行皮肤切除,并将皮瓣切除。将无菌棉球浸泡在活化的金黄色葡萄球菌溶液中完全浸润后,放入伤口。伤口用弹性绷带固定和保护。2天后,取出棉球,完成糖尿病创面模型建立。
(3)治疗:糖尿病感染SD大鼠采用异氟烷麻醉(麻醉间隙含2%异氟烷和0.5mL/min氧气),用直径10mm、厚度3mm的水凝胶处理。然后用强力胶将内径为16mm的橡胶圈粘在创面周围,用防水透明敷贴固定水凝胶和创面的位置,防止水凝胶移位和创面收缩,阻断其他外部干扰。用弹性绷带保护水凝胶和伤口。此后每3天更换同种水凝胶并在异氟烷麻醉下收集。
空白组大鼠不做任何处理。
(4)记录创面面积:在治疗期间,每三天用相机拍摄创面状况,并用Image J测量创面面积后统计创面愈合面积与原创面面积的比例。
(5)组织切片:在第14天即治疗12天后安乐死大鼠,取其皮肤做组织切片研究。
实验结果如图1~图4和表1~表2所示。
图1为对比例1、实施例2和实施例1的水凝胶吸附伤口处游离核酸前后的荧光染色情况。
图2为模型组(Model),对比例1的中性水凝胶治疗组(C0),中性水凝胶加抗生素治疗组(C0+P&S),实施例2的10%阳离子浓度阳离子水凝胶治疗组(C10),实施例1的20%阳离子浓度阳离子水凝胶治疗组(C20)在第0天、第2天、第5天、第8天、第11天、第14天的愈合情况。
图3为正常组、模型组、对比例1的中性水凝胶治疗组(C0)、中性水凝胶加抗生素治疗组,实施例2的10%阳离子浓度阳离子水凝胶治疗组(C10),实施例1的20%阳离子浓度阳离子水凝胶治疗组(C20)SD大鼠的背部伤口处皮肤在第14天,即治疗12天后的病理切片H&E染色结果。其中大图为放大4倍的图片,小图为放大20倍的图片。
图4为正常组、模型组、对比例1的中性水凝胶治疗组(C0)、中性水凝胶加抗生素治疗组,实施例2的10%阳离子浓度阳离子水凝胶治疗组(C10),实施例1的20%阳离子浓度阳离子水凝胶治疗组(C20)的创伤组织中的核酸分布情况。
从图1可以看出,水凝胶底部边缘的荧光图像显示,实施例2和实施例1的阳离子水凝胶在凝胶表面有明显的核酸吸附,与之比较的对比例1的中性水凝胶(C0)中核酸含量较低。未敷在伤口上的水凝胶也进行了相同的切片、染色和冲洗处理,在这些水凝胶中没有发现荧光信号,说明水凝胶没有显示固有荧光或与染料相互作用。
表1为对比例1(C0),实施例1(C10)和实施例2(C20)的水凝胶在创伤第2-5天、第5-8天、第8-11天吸附的伤口处的游离核酸质量。
表1
游离核酸质量(μg) | 2-5天 | 5-8天 | 8-11天 |
实施例1(C20) | 14.6 | 14.0 | 10.1 |
实施例2(C10) | 9.1 | 8.7 | 5.4 |
对比例1(C0) | 4.4 | 3.7 | 3.3 |
表2为对比例1(C0),实施例1(C10)和实施例2(C20)的水凝胶在整个治疗过程中吸附伤口处的游离核酸总量。
表2
游离核酸质量(μg) | 第5天 | 第8天 | 第11天 |
实施例1(C20) | 14.6 | 28.6 | 38.7 |
实施例2(C10) | 9.1 | 17.8 | 23.2 |
对比例1(C0) | 4.4 | 8.1 | 11.4 |
从图4可以看出,游离核酸呈现丝状,在模型组,对比例1的中性水凝胶治疗组(C0)和中性水凝胶加抗生素治疗组中含量较高,正常组和实施例2的10%阳离子浓度阳离子水凝胶治疗组(C10),实施例1的20%阳离子浓度阳离子水凝胶治疗组(C20)的游离核酸含量较少。
综合图1、图2、图3、图4、表1和表2可以看出,用实施例2和实施例1的阳离子水凝胶对糖尿病感染创伤能起到一定的治疗效果,表现为相对于模型组和对比例1的中性水凝胶治疗组来说,实施例2和实施例1的10%和20%阳离子浓度阳离子水凝胶治疗后的皮肤伤口闭合明显,游离核酸浓度降低,组织中的炎症区域面积明显减少,表皮生长情况较好。说明阳离子水凝胶能有效吸附糖尿病感染创伤处的游离核酸,并能有效抑制创伤处的炎症反应,从而加速伤口愈合。
2、水凝胶弹性模量。
测试方法为:弹性模量均采用高速旋转流变仪(ARES-G2,TA Instruments)测试得到。在直径为25.0mm的平行板(间隙为3.0mm)上完成动态应变频率测试。在振荡频率为1rad/s的测试条件下进行动态应变扫描试验,以此来确定线性粘弹性区域。在应变控制下的动态频率扫描测试为1%的应变下以0.1到100rad/s的频率测试得到,以测试水凝胶的弹性模量。
测试结果如下表3所示。
表3:
弹性模量(Pa) | 0.1rad/s | 10rad/s | 50rad/s | 100rad/s |
实施例1 | 3162 | 3291 | 3325 | 3422 |
实施例2 | 4363 | 4504 | 4569 | 4640 |
对比例1 | 23653 | 26330 | 27582 | 28939 |
对比例3 | 757 | 848 | 916 | 964 |
从表3可以看出,对比例3的弹性模量低于1000Pa,不满足伤口敷料所需的力学强度。
3、水凝胶吸附深度实验:将实施例1(C20)、实施例2(C10)和对比例1(C0)中直径为25mm,高度为3mm的水凝胶置于培养皿中,将不没过水凝胶的4mL 1μg/mL的带有荧光的5/6-羧基荧光素修饰的CpG(CpG-FAM)水溶液加入培养皿中,通过测量得到从0min~120min水凝胶吸附荧光(CpG)后的吸附深度,测试结果如表4和图5所示。
表4
吸附深度(mm) | 0min | 10min | 30min | 60min | 120min |
实施例1(C20) | 0 | 0.29 | 0.59 | 0.95 | 1.56 |
实施例2(C10) | 0 | 0.18 | 0.60 | 0.99 | 1.69 |
对比例1(C0) | 0 | 0.11 | 0.17 | 0.47 | 0.48 |
从表4和图5可以看出,实施例1和实施例2水凝胶的吸附深度随时间的增加增长较深,2小时约吸附1.5mm深度,且从凝胶周围的荧光亮度表现出较强的吸附效果。对比例1的水凝胶则随时间的增加仅通过扩散效应,较浅地渗透进凝胶中,2小时约渗透0.48mm。
4、水凝胶吸附能力实验:将实施例1、实施例2、对比例1、对比例2和对比例3中直径为10mm,高度为3mm的水凝胶置于12孔板中,将没过水凝胶的1mL不同浓度的CpG溶液加入孔板中,用单链DNA浓度检测试剂盒检测吸附过程中的CpG浓度,得到不同种水凝胶的吸附能力曲线,测试结果如表5所示。
表5
从表5可以看出,实施例1中20%阳离子浓度的水凝胶和实施例2中10%阳离子浓度的水凝胶对CpG吸附量能够达到90%~94%,而对比例1中水凝胶的吸附量仅能达到43%,对比例2中水凝胶的吸附量也仅能达到71%,无法满足作为伤口敷料对游离核酸的吸附要求。
表6为在不同初始浓度的CpG溶液中,实施例1、实施例2和对比例1的水凝胶对CpG的吸附量。
从表6中可以看出,不同水凝胶对CpG的吸附是否随初始CpG浓度的不同而产生差异。可以看出C0在初始量为8μg和16μg的时候,吸附的量并未有明显增加,这说明C0的吸附已达到峰值,无法继续吸附了,而C10和C20却能继续吸附,说明初始浓度较高时阳离子水凝胶也暂未出现饱和吸附量。中性水凝胶在加入一定量CpG后达到一个平台,而阳离子水凝胶从溶液中清除了更多的CpG,在我们的测试范围中仍处于上升阶段,表明其具有良好的DNA吸附能力。
从上述数据可以看出,本发明的阳离子水凝胶制备得到的伤口敷料,能有效吸附糖尿病感染创伤处的游离核酸,并能有效抑制创伤处的炎症反应,从而加速伤口愈合,并且具有较高的弹性模量,能够满足伤口敷料的要求。
显然,本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例,而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说,在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种阳离子水凝胶在制备通过静电作用吸附游离核酸材料中的应用,其特征在于,所述阳离子水凝胶由丙烯酰胺、N-(3-二甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺、N,N-亚甲基双丙烯酰胺和光引发剂制备得到,
其中,丙烯酰胺和N-(3-二甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺的摩尔比为77:20;
所述光引发剂为2-羟基-4-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮;
所述阳离子水凝胶的制备方法包括如下步骤:
S1.按比例将丙烯酰胺、N-(3-二甲氨基丙基)甲基丙烯酰胺、N,N-亚甲基双丙烯酰胺和光引发剂混合均匀;
S2.激光照射S1溶液,得到阳离子水凝胶;
其中,S1中混合温度为20~30℃;
S2中,激光波长为365nm,照射时间为大于等于300秒。
2.如权利要求1所述应用,其特征在于,所述阳离子水凝胶的总固体含量为20%;
阳离子水凝胶的总固体含量指的是所有单体占水凝胶的质量百分比。
3.如权利要求1所述应用,其特征在于,所述阳离子水凝胶的膨胀率为59%~74%。
4.如权利要求1所述应用,其特征在于,所述吸附游离核酸材料为伤口敷料。
5.如权利要求1所述应用,其特征在于,所述吸附游离核酸材料为治疗糖尿病足伤口敷料。
6.如权利要求5所述应用,其特征在于,所述应用中,所述阳离子水凝胶敷料的弹性模量大于1000Pa。
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