CN114869844A - 一种3d打印温度响应水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种3D打印温度响应水凝胶及其制备方法和应用，属于智能水凝胶领域。提供高分子物质溶液；将温度响应聚合物、模型药物和溶剂混合，得到带有药物的聚合物溶液；将所述高分子物质溶液和带有药物的聚合物溶液混合，得到3D打印油墨；利用三维建模软件构建3D打印水凝胶模型，所述3D打印水凝胶模型的内部采用十字网格填充；将所述3D打印水凝胶模型转换为G代码；根据所述G代码，将所述3D打印油墨进行3D打印，得到样品；将所述样品依次进行冷冻和室温静置，得到所述3D打印温度响应水凝胶。本发明制得的3D打印温度响应水凝胶能实现药物的温度可控释放。
Description
技术领域
本发明涉及智能水凝胶技术领域，尤其涉及一种3D打印温度响应水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
对3D打印用于药物输送和测试系统的研究备受关注。3D打印是一种快速成型的新方法，相对于传统制药方法能制造复杂几何结构以实现可变药物释放，为病人提供个性化药物治疗且降低制造个性化剂量药物的成本。此外，3D打印技术能制造与体内条件非常相似的复杂和微米大小的组织支架和药物测试系统模型。
水凝胶作为一种新兴的药物载体，已广泛应用于药物控释。水凝胶具有优异的生物相容性和生物降解性，毒性低于纳米颗粒载体。水凝胶作为药物载体的给药方式比全身给药的副作用要小，并且可以在病变部位实现药物的持续输送。智能水凝胶可以对环境刺激(如热、pH值、光和离子强度)作出反应，从而实现原位凝胶化和响应性药物控制释放，极大地提高了药物释放的智能性和效率。
现有的3D打印水凝胶药物载体多数不具有刺激响应性，不能根据人体温度智能调节药物释放速度。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种3D打印温度响应水凝胶及其制备方法和应用。本发明制得的3D打印温度响应水凝胶能实现药物的温度响应可控释放。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种3D打印温度响应水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
提供高分子物质溶液，所述高分子物质溶液中的高分子物质包括聚乙烯醇、魔芋甘露聚糖、纤维素和羧甲基纤维素中的一种或多种；
将温度响应聚合物、模型药物和溶剂混合，得到带有药物的聚合物溶液，所述温度响应聚合物包括明胶、κ-卡拉胶、琼脂糖和黄原胶中的一种或多种；
将所述高分子物质溶液和带有药物的聚合物溶液混合，得到3D打印油墨；
利用三维建模软件构建3D打印水凝胶模型，所述3D打印水凝胶模型的内部采用十字网格填充；
将所述3D打印水凝胶模型转换为G代码；
根据所述G代码，将所述3D打印油墨进行3D打印，得到样品；
将所述样品依次进行冷冻和静置，得到所述3D打印温度响应水凝胶。
优选地，所述高分子物质、温度响应聚合物和模型药物的质量比为5～50:5～50:0.01～2。
优选地，所述模型药物包括甲基蓝、甲硝唑、替硝唑、阿莫西林和克拉霉素中的一种或多种。
优选地，所述3D打印水凝胶模型的内部填充率为40％～100％。
优选地，所述3D打印水凝胶模型的内部填充率为60％～80％。
优选地，所述3D打印的条件包括：3D打印机的挤出头直径为200～500nm，挤出头移动速度为5～50mm/s，挤出压力为50～150Pa，螺杆转速为30～150rad/min，挤出头温度为30～80℃。
优选地，所述冷冻的温度为-80℃，时间为12～36h。
优选地，所述静置的温度为20～25℃，时间为12～24h。
本发明还提供了上述技术方案所述制备方法制得的3D打印温度响应水凝胶。
本发明还提供了上述技术方案所述的3D打印温度响应水凝胶在制备缓释药物中的应用。
本发明提供了一种3D打印温度响应水凝胶的制备方法，包括以下步骤：提供高分子物质溶液，所述高分子物质溶液中的高分子物质包括聚乙烯醇、魔芋甘露聚糖、纤维素和羧甲基纤维素中的一种或多种；将温度响应聚合物、模型药物和溶剂混合，得到带有药物的聚合物溶液，所述温度响应聚合物包括明胶、κ-卡拉胶、琼脂糖和黄原胶中的一种或多种；将所述高分子物质溶液和带有药物的聚合物溶液混合，得到3D打印油墨；利用三维建模软件构建3D打印水凝胶模型，所述3D打印水凝胶模型的内部采用十字网格填充；将所述3D打印水凝胶模型转换为G代码；根据所述G代码，将所述3D打印油墨进行3D打印，得到样品；将所述样品依次进行冷冻和静置，得到所述3D打印温度响应水凝胶。
本发明使用的高分子物质包括聚乙烯醇、魔芋甘露聚糖、纤维素和羧甲基纤维素中的一种或多种，采用具有大量羟基的高分子物质制作的物理交联水凝胶充当骨架网络，高分子物质分子链上的羟基之间形成氢键相互作用，通过冷冻和静置(冻融)诱导氢键形成有序结晶，进而使分子链之间形成物理交联的、具有一定力学强度的水凝胶网络。但含大量羟基的聚合物为溶胶态，不具有3D打印性能，在物理交联水凝胶网络中引入温度响应聚合物，利用温度响应聚合物相应的凝胶-溶胶相转变，实现温度响应水凝胶的3D打印。温度升高，破坏温度响应聚合物分子链之间氢键，温度响应聚合物由凝胶态转变为溶胶态，此时的温度响应水凝胶油墨可通过3D打印机的挤出头挤出成预设形状，并受外界室温环境的刺激使预设形状得以保持，制得的3D打印温度响应水凝胶通过口服进入人体后，受温度刺激，小分子药物随着温度响应聚合物的相转变从水凝胶载体中释放，根据人体温度改变而智能调节药物释放速度。
进一步地，通过三维软件将温度响应3D打印水凝胶载体建模成圆柱形外壳，且内部由不同填充率的十字网格填满，赋予水凝胶不同的填充率，冻融次数导致水凝胶载体具有不同的网络密度，两者结合可实现小分子药物的可控释放。
进一步地，传统模具法制备的水凝胶药物载体不能构建复杂的几何形状，不能通过水凝胶宏观几何形状的改变实现药物控释。
进一步地，现有3D打印水凝胶药物载体常使用交联剂、引发剂，具有毒性，致癌或致畸性，本发明的原料安全性好，采用具有良好生物相容性的聚合物，无需使用有毒的交联剂、引发剂，为其在生物医药领域应用奠定基础。
附图说明
图1为实施例1中3D打印聚乙烯醇-明胶温度响应水凝胶油墨剪切稀化性能测试曲线；
图2为实施例1中制备的3D打印聚乙烯醇-明胶温度响应水凝胶材料制备过程及光学照片；
图3为实施例1中卡3D打印聚乙烯醇-明胶温度响应水凝胶材料溶胀曲线；
图4为实施例1中3D打印聚乙烯醇-明胶温度响应水凝胶材料药物释放曲线。
具体实施方式
本发明提供了一种3D打印温度响应水凝胶制备方法，包括以下步骤；
提供高分子物质溶液，所述高分子物质溶液中的高分子物质包括聚乙烯醇、魔芋甘露聚糖、纤维素和羧甲基纤维素中的一种或多种；
将温度响应聚合物、模型药物和溶剂混合，得到带有药物的聚合物溶液，所述温度响应聚合物包括明胶、κ-卡拉胶、琼脂糖和黄原胶中的一种或多种；
将所述高分子物质溶液和带有药物的聚合物溶液混合，得到3D打印油墨；
利用三维建模软件构建3D打印水凝胶模型，所述3D打印水凝胶模型的内部采用十字网格填充；
将所述3D打印水凝胶模型转换为G代码；
根据所述G代码，将所述3D打印油墨进行3D打印，得到样品；
将所述样品依次进行冷冻和静置，得到所述3D打印温度响应水凝胶。
本发明提供高分子物质溶液，所述高分子物质溶液中的高分子物质包括聚乙烯醇、魔芋甘露聚糖、纤维素和羧甲基纤维素中的一种或多种。
在本发明中，所述高分子物质溶液的溶剂优选为去离子水。本发明对所述高分子物质溶液的制备方法没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的溶液的制备方法即可。
在本发明中，所述高分子物质溶液的浓度优选为50～500mg/mL。
本发明将温度响应聚合物、模型药物和溶剂混合，得到带有药物的聚合物溶液，所述温度响应聚合物包括明胶、κ-卡拉胶、琼脂糖和黄原胶中的一种或多种。
在本发明中，所述溶剂优选为去离子水。本发明对所述带有药物的聚合物溶液的制备方法没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的溶液的制备方法即可。
在本发明中，所述带有药物的聚合物溶液中的温度响应聚合物的浓度优选为12.5～500mg/mL。
在本发明中，所述带有药物的聚合物溶液中的模型药物的浓度优选为5～200mg/mL。
在本发明中，所述模型药物优选包括甲基蓝、甲硝唑、替硝唑、阿莫西林和克拉霉素中的一种或多种。
得到高分子物质溶液和带有药物的聚合物溶液后，本发明将所述聚合物溶液和带有药物的聚合物溶液混合，得到3D打印油墨。
在本发明中，所述高分子物质、温度响应聚合物和模型药物的质量比为5～50:5～50:0.01～2。
在本发明中，所述高分子物质溶液和带有药物的聚合物溶液的体积比优选为1:1～10:1。
所述混合后，优选将所得混合液转移到墨水直写式3D打印机适配的针管中，采用行星搅拌器混合1～5min，再脱泡1～3min，得到所述3D打印的油墨。
本发明利用三维建模软件构建3D打印水凝胶模型，所述3D打印水凝胶模型的内部采用十字网格填充。
在本发明中，所述3D打印水凝胶模型的内部填充率优选为40％～100％，更优选为60～80％。
在本发明中，所述3D打印水凝胶模型优选为圆柱体，所述圆柱体的直径优选为0.5～1cm，高优选为0.5～1cm，壳层厚度优选为0.2～0.5cm，打印层厚优选为0.2～0.5mm。
在本发明中，所述三维建模软件优选包括3D MAX、Auto CAD、Solid Works、CATIA或Pro/E。
得到3D打印水凝胶模型后，本发明优选采用切片软件将所述3D打印水凝胶模型转换为G代码。
在本发明中，所述切片软件优选为Slic3r、Cura，把构建的3D打印水凝胶模型切片，并设置详细打印参数，进一步转化为打印机可识别的G代码文件。
本发明根据所述G代码，将所述3D打印油墨进行3D打印，得到样品。
本发明优选将装有所述3D打印油墨的针管安装到墨水直写式3D打印机上，预设的G代码运行无误后，进行所述3D打印。
在本发明中，所述3D打印详细参数包括：3D打印机的挤出头直径优选为200～500nm，更优选为300～400nm，挤出头移动速度优选为5～50mm/s，更优选为20～30mm/s，挤出压力优选为50～150Pa，更优选为60～80Pa，螺杆转速优选为30～150rad/min，更优选为60～80rad/min，挤出头温度优选为30～80℃，更优选为33～50℃。
在本发明中，所述墨水直写式3D打印机读取所述G代码并按预设三维形状挤出3D打印油墨，获得的样品多次冻融使聚合物分子链之间形成物理交联点，进一步固定3D打印水凝胶的三维结构。
得到样品后，本发明将所述样品依次进行冷冻和静置，得到所述3D打印温度响应水凝胶。
在本发明中，所述冷冻的温度优选为-80℃，时间优选为12～36h。
在本发明中，所述静置的温度优选为20～25℃，更优选为室温，时间优选为12～24h。
以所述一次冷冻和静置为冻融过程，所述冻融的循环步骤优选为2～5次，更优选为3～4次。
本发明还提供了上述技术方案所述制备方法制得的3D打印温度响应水凝胶。
本发明还提供了上述技术方案所述的3D打印温度响应水凝胶在制备缓释药物中的应用。
为了进一步说明本发明，下面结合实例对本发明提供的3D打印温度响应水凝胶及其制备方法和应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
1、称取10g聚乙烯醇固体粉末加入到100mL去离子水中，在90℃下磁力搅拌(转速为1000r/min)10h使固体粉末溶解，得到100mg/mL高分子物质溶液。
2、称取20g明胶固体粉末加入到100mL去离子水中，在50℃下磁力搅拌(转速为500r/min)1h使固体粉末溶解，向上述溶液中加入1000mg甲基蓝，50℃下磁力搅拌(转速为500r/min)1h使固体粉末溶解，得到带有药物的聚合物溶液。
3、将高分子物质溶液按照体积比3:0、3:1、3:5、3:5.5加入到带有药物的聚合物溶液中，转移到墨水直写式3D打印机适配的针管中，采用行星搅拌器混合1min，脱泡1min，得到3D打印的油墨，储存于4℃冰箱中待用。
4、三维建模软件构建3D打印水凝胶模型，模型为直径1cm、高1cm的圆柱体。采用切片软件将构建的三维模型转换为G代码，并设置圆柱体壳层厚度为0.2cm，内部采用十字网格填充，填充率为100％，打印层厚为0.3mm。
5、将装有3D打印油墨的针管安装到墨水直写式3D打印机上，预设的G代码运行无误后，选择直径为300nm的挤出头，打印机挤出头移动速度为20mm/s，挤出压力为50Pa，螺杆转速为60rad/min，针管温度为33℃，挤出头温度33℃进行打印。
6、将打印的样品转移到-80℃冰箱中冷冻12小时，再将冷冻的样品转移到室温放置12小时，将上述步骤循环3次，制得3D打印温度响应水凝胶，命名为PG0、PG3、PG5、PG5.5。
本实施例中使用的物理交联网络材料是聚乙烯醇，温度响应聚合物是明胶，模型药物为甲基蓝，打印直径1cm、高1cm、填充率100％的圆柱体，冻融循环次数为3次。
实施例2
1、称取10g纤维素固体粉末加入到100mL去离子水中，在70℃下磁力搅拌(转速为800r/min)10h使固体粉末溶解，得到100mg/mL高分子物质溶液。
2、称取5g琼脂糖固体粉末加入到100mL去离子水中，在90℃下磁力搅拌(转速为1000r/min)1h使固体粉末溶解，向上述溶液中加入1500mg甲硝唑，90℃下磁力搅拌(转速为1000r/min)1h使固体粉末溶解，得到带有药物的聚合物溶液。
3、将高分子物质溶液按照体积比1:1加入到带有药物的聚合物溶液中，转移到墨水直写式3D打印机适配的针管中，采用行星搅拌器混合2min，脱泡1min，得到3D打印的油墨，储存于4℃冰箱中待用。
4、三维建模软件构建3D打印水凝胶模型，模型为直径1cm、高0.5cm的圆柱体。采用切片软件将构建的三维模型转换为G代码，并设置圆柱体壳层厚度为0.2cm，内部采用十字网格填充，填充率为60％，打印层厚为0.2mm。
5、将装有3D打印油墨的针管安装到墨水直写式3D打印机上，预设的G代码运行无误后，选择直径为200nm的挤出头，打印机挤出头移动速度为40mm/s，挤出压力为150Pa，螺杆转速为60rad/min，针管温度为80℃，挤出头温度80℃进行打印。
6、将打印的样品转移到-80℃冰箱中冷冻24小时，再将冷冻的样品转移到室温放置24小时，将上述步骤循环5次，制得3D打印温度响应水凝胶。
本实施例中使用的物理交联网络材料是纤维素，温度响应聚合物是琼脂糖，模型药物为甲硝唑，打印直径1cm、高0.5cm、填充率60％的圆柱体，冻融循环次数为5次。
实施例3
1、称取30g魔芋甘露聚糖固体粉末加入到60mL去离子水中，在60℃下磁力搅拌(转速为1000r/min)5h使固体粉末溶解，得到500mg/mL高分子物质溶液。
2、称取20gκ-卡拉胶固体粉末加入到200mL去离子水中，在70℃下磁力搅拌(转速为1000r/min)1h使固体粉末溶解，向上述溶液中加入2000mg阿莫西林，70℃下磁力搅拌(转速为1000r/min)1h使固体粉末溶解，得到带有药物的聚合物溶液。
3、将高分子物质溶液按照体积比3:1加入到带有药物的聚合物溶液中，转移到墨水直写式3D打印机适配的针管中，采用行星搅拌器混合5min，脱泡1min，得到3D打印的油墨，储存于4℃冰箱中待用。
4、三维建模软件构建3D打印水凝胶模型，模型为直径0.5cm、高1cm的圆柱体。采用切片软件将构建的三维模型转换为G代码，并设置圆柱体壳层厚度为0.3cm，内部采用十字网格填充，填充率为80％，打印层厚为0.3mm。
5、将装有3D打印油墨的针管安装到墨水直写式3D打印机上，预设的G代码运行无误后，选择直径为300nm的挤出头，打印机挤出头移动速度为30mm/s，挤出压力为120Pa，螺杆转速为50rad/min，针管温度为50℃，挤出头温度50℃进行打印。
6、将打印的样品转移到-80℃冰箱中冷冻36小时，再将冷冻的样品转移到室温放置24小时，将上述步骤循环5次，制得3D打印温度响应水凝胶。
本实施例中使用的物理交联网络材料是魔芋甘聚糖，温度响应聚合物是κ-卡拉胶，模型药物为阿莫西林，打印直径0.5cm、高1cm、填充率80％的圆柱体，冻融循环次数为5次。
实施例1中3D打印聚乙烯醇-明胶温度响应水凝胶油墨的剪切稀化性能如图1所示，3D打印聚乙烯醇-明胶温度响应水凝胶油墨在打印温度33℃下，其黏度随剪切速率增加而降低，具有良好的剪切稀化性能，适合墨水直写式3D打印。其余实施例中制备的3D打印温度响应水凝胶油墨剪切稀化性能与此相类似。
实施例1中制备的3D打印聚乙烯醇-明胶温度响应水凝胶材料制备过程及光学照片如图2所示，其中a为随3D打印机挤出头移动，聚乙烯醇-明胶温度响应水凝胶油墨从挤出头挤出，并逐层沉积成预先设计的圆柱体结构，b为打印聚乙烯醇-明胶温度响应水凝胶样品光学照片，反复冻融后的样品能够维持预设的圆柱形，具有良好的保形性；且具有一定的力学强度，既不会给服药过程带来痛苦，又能承受胃部的收缩力。其余实施例中制备的3D打印温度响应水凝胶材料打印过程以及打印样品的光学照片与此相类似。
实施例1中制备的3D打印聚乙烯醇-明胶温度响应水凝胶材料的溶胀性能如图3所示，明胶在25℃下处于凝胶状态，水凝胶网络孔洞较为致密，明胶分子难以从空洞中扩散出去，水凝胶溶胀率大于100％。在人体温度37℃下，明胶分子链之间弱相互作用的氢键被打破而转变为溶胶态，随水分子在聚合物网络中的运动，溶胶态的明胶从水凝胶网络中扩散到环境中，水凝胶网络变得稀疏，且随水凝胶溶胀时间延长，越来越多的溶胶态明胶从网络中渗出，水凝胶溶胀率小于100％。其余实施例中制备的3D打印温度响应水凝胶材料的溶胀性能与此相类似。
实施例1中制备的3D打印聚乙烯醇-明胶温度响应水凝胶材料的药物控释性能如图4所示，通过比色法测定小分子模型药物的释放情况。将3D打印聚乙烯醇-明胶温度响应水凝胶分别浸泡到25℃和37℃的50mL pH值为7.4的PBS缓冲液中，间隔固定时间吸取50μL浸泡液，用紫外分光光度计测定其吸光度，并计算药物释放百分比。在37℃下，明胶处于溶胶态，随水分子在聚合物网络中的运动扩散到环境中，小分子药物同明胶一起从水凝胶载体中渗出。随明胶所占体积比的减小，聚乙烯醇分子间形成的氢键结晶比例增加，水凝胶网络变得致密，小分子药物从水凝胶网络中渗出所需时间增加。其余实施例中制备的3D打印温度响应水凝胶材料的药物控释性能与此相类似。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并非对本发明作任何形式上的限制。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种3D打印温度响应水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
提供高分子物质溶液，所述高分子物质溶液中的高分子物质包括聚乙烯醇、魔芋甘露聚糖、纤维素和羧甲基纤维素中的一种或多种；
将温度响应聚合物、模型药物和溶剂混合，得到带有药物的聚合物溶液，所述温度响应聚合物包括明胶、κ-卡拉胶、琼脂糖和黄原胶中的一种或多种；
将所述高分子物质溶液和带有药物的聚合物溶液混合，得到3D打印油墨；
利用三维建模软件构建3D打印水凝胶模型，所述3D打印水凝胶模型的内部采用十字网格填充；
将所述3D打印水凝胶模型转换为G代码；
根据所述G代码，将所述3D打印油墨进行3D打印，得到样品；
将所述样品依次进行冷冻和静置，得到所述3D打印温度响应水凝胶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述高分子物质、温度响应聚合物和模型药物的质量比为5～50:5～50:0.01～2。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述模型药物包括甲基蓝、甲硝唑、替硝唑、阿莫西林和克拉霉素中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述3D打印水凝胶模型的内部填充率为40％～100％。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述3D打印水凝胶模型的内部填充率为60％～80％。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述3D打印的条件包括：3D打印机的挤出头直径为200～500nm，挤出头移动速度为5～50mm/s，挤出压力为50～150Pa，螺杆转速为30～150rad/min，挤出头温度为30～80℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻的温度为-80℃，时间为12～36h。
8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，所述静置的温度为20～25℃，时间为12～24h。
9.权利要求1～8任一项所述制备方法制得的3D打印温度响应水凝胶。
10.权利要求9所述的3D打印温度响应水凝胶在制备缓释药物中的应用。
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