CN114829669A - 气相表面改性 - Google Patents
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Abstract
本申请的方面提供了生产具有改性表面的基底的方法。在一些方面,表面改性的方法包括用气相的有机试剂处理基底表面,以在该表面上形成有机层。在一些方面,提供了在氧化表面上形成稳定表面涂层的方法。使用了有机磷酰卤。
Description
相关申请
根据35 U.S.C.§119(e),本申请要求2019年10月11日提交的美国临时申请序列号62/914,356的申请日的权益,其全部内容通过引用并入本文。
背景技术
基于阵列的平台广泛用于检测和分析生物分子的大规模并行技术。这些平台的示例包括用于生物传感的微阵列和用于单分子测序的像素阵列。阵列通常包括单个装置表面上的非常小的区域的集合,每个区域能够独立地分析样品。这些区域可以包括选择性改性的表面部分,使该选择性改性的表面部分对所需的化学物质更具反应性或更不具反应性。某些测定需要使用腐蚀性溶液或其他苛刻的条件,这可能去除所需的表面功能性和/或损坏装置表面的底层材料。
发明内容
本文公开的技术的方面涉及使用一种或多种气相的试剂进行表面改性的方法。在一些实施方案中,本申请涉及在传统上使用液相试剂的表面改性方法中使用气相试剂。在一些方面,本申请提供了使用气相试剂在基底表面上形成含磷层的方法。在一些实施方案中,本申请提供了在基底表面上形成稳定的表面涂层的方法。在一些实施方案中,本申请提供了制备基底表面的选择性改性部分的方法。
在一些方面,本申请提供了在金属表面上形成含磷层的方法。在一些实施方案中,该方法包括用气相的磷酰卤处理金属表面,其中磷酰卤在金属表面上形成含磷层。在一些实施方案中,该方法进一步包括用气相的至少一种氯硅烷处理金属表面,其中至少一种氯硅烷在金属表面上形成涂覆层。在某些实施方案中,所述至少一种氯硅烷是氯硅氧烷化合物、烷基氯硅烷化合物或两者。在某些实施方案中,所述至少一种氯硅烷是六氯二硅氧烷、己基三氯硅烷或两者。在一些实施方案中,所述涂覆层的至少一部分在含磷层上形成。
在一些方面,本申请提供了改性基底表面的方法。在一些实施方案中,所述方法包括用气相的磷酰卤处理具有第一表面部分和第二表面部分的基底,其中磷酰卤优先在第一表面部分上形成含磷层。在一些实施方案中,第一表面部分和第二表面部分具有不同的表面特性。在一些实施方案中,该方法进一步包括用气相的至少一种氯硅烷处理基底,其中至少一种氯硅烷在第一表面部分和第二表面部分上形成涂覆层。在某些实施方案中,所述至少一种氯硅烷是氯硅氧烷化合物、烷基氯硅烷化合物或两者。在某些实施方案中,所述至少一种氯硅烷是六氯二硅氧烷、己基三氯硅烷或两者。在某些实施方案中,所述涂覆层的至少一部分在含磷层上形成。在一些实施方案中,该方法进一步包括,在用气相的磷酰卤处理基底之前,用包含偶联部分的功能化试剂处理基底,其中功能化试剂优先结合到第二表面部分,从而使第二表面部分功能化。在某些实施方案中,该第一表面部分是金属或金属氧化物表面。在某些特定实施方案中,该第一表面部分是过渡金属氧化物表面。在某些实施方案中,该第二表面部分是透明或玻璃表面。在某些实施方案中,该第二表面部分是二氧化硅(SiO2)表面。在一些实施方案中,该第一表面部分是金属或塑料表面,且该第二表面部分是透明或玻璃表面(例如,二氧化硅表面)。
在某些实施方案中,磷酰卤以约2倍至约60倍的选择性优先在第一表面部分上形成含磷层。在某些实施方案中,磷酰卤以约4倍至约40倍的选择性优先在第一表面部分上形成含磷层。在某些实施方案中,磷酰卤以约8倍至约20倍的选择性优先在第一表面部分上形成含磷层。
在一些方面,本申请提供了使样品孔表面功能化的方法。在一些实施方案中,该方法包括用包含偶联部分的功能化剂处理具有金属氧化物表面和二氧化硅表面的样品孔。在一些实施方案中,功能化剂优先结合到二氧化硅表面,从而使样品孔表面功能化。在一些实施方案中,该方法进一步包括用气相的有机试剂处理样品孔,其中有机试剂优先在金属氧化物表面上形成有机层。在一些实施方案中,有机试剂是磷酰卤,且有机层是含磷层。在一些实施方案中,有机试剂是有机磷酰卤,且有机层是有机磷层。
在一些实施方案中,该方法进一步包括用一种或多种另外的试剂处理样品孔,所述另外的试剂在金属氧化物表面和二氧化硅表面上形成涂覆层。在某些实施方案中,金属氧化物表面上的涂覆层在样品孔的侧壁上形成,且二氧化硅表面上的涂覆层在样品孔的底部表面上形成。在一些实施方案中,一种或多种另外的试剂是气相的。在一些实施方案中,一种或多种另外的试剂是硅烷,并且涂覆层是硅烷层。在一些实施方案中,一种或多种另外的试剂是氯硅氧烷。在一些实施方案中,另外的试剂中的一种或多种是六氯二硅氧烷、己基三氯硅烷或两者。在一些实施方案中,该方法进一步包括将样品孔与结合偶联部分的感兴趣的分子接触,从而将感兴趣的分子偶联到样品孔表面。在一些实施方案中,感兴趣的分子是生物分子,例如核酸或多肽。在某些实施方案中,多肽是蛋白质或其片段。在某些特定的实施方案中,偶联的多肽是用于多肽测序的底物,即多肽本身将被测序。国际公开号WO2020/102741(其通过引用整体并入本文)中公开了对蛋白质、多肽和氨基酸进行测序和鉴定的方法。在某些实施方案中,多肽是聚合酶。在某些特定实施方案中,聚合酶是核酸聚合酶,例如用于核酸测序反应。在这样的核酸测序反应中,偶联的多肽本身不被测序,而是促进核酸底物的测序。国际公开号WO 2016/187580(其通过引用整体并入本文)中公开了对多核苷酸、核酸和核苷酸进行测序和鉴定的方法。
因此,在一些方面,本申请提供了使用磷酰卤进行表面改性的方法。在一些实施方案中,本申请的磷酰卤为式(I)或其盐:
其中:X1的每种情况独立地是卤素;R1是任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基、–ORO或–N(RN)2;RO的每种情况独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基或氧保护基团;或任选地,两个RO与居间的原子一起形成任选取代的杂环基;且并且RN的每种情况独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基或氮保护基团;或任选地两个RN与居间的原子一起形成任选取代的杂环基。
本文阐述了本发明的某些实施方案的细节。根据具体实施方式、附图、实施例和权利要求,本发明的其他特征、目的和优点将变得显而易见。
附图说明
构成本说明书一部分的附图图示了本发明的几个实施方案,并与说明书一起用于解释本发明的原理。
图1A-1C示出了根据本申请的表面改性的示例工作流程。图1A示出了用于制备样品孔的选择性功能化表面部分的工作流程。图1B示出了使用回填方法涂覆样品孔表面的工作流程。图1C示出了将感兴趣的分子偶联到功能化表面的工作流程。
图2示出了根据本申请的具有改性表面的样品孔的示例。
图3示出了由X射线光电子能谱(XPS)获得的光谱和由润湿性测量获得的图像,该光谱和图像共同证明了气相膦酸二氯化物对金属氧化物表面的高选择性。
图4A-4B示出了由XPS获得的光谱和由原子力显微镜(AFM)获得的图像。图4A示出了通过用液相己基膦酸处理而形成的表面涂层获得的数据。图4B示出了通过用气相膦酸二氯化物处理而形成的表面涂层获得的数据。
图5示出了通过XPS获得的硅烷表面涂层稳定性测试的数据。
图6示出了通过XPS测量的表面涂层的硅百分比对磷百分比的图。
图7示出了通过飞行时间二次离子质谱(TOF-SIMS)获得的用于对照实验的光谱,所述对照实验用于测定生物素化硅烷的特征碎片峰。
图8示出了通过TOF-SIMS检测的二氧化硅和二氧化钛表面上的表面涂层的碎片峰的相对量。
图9示出了由图8所示数据测定的选择性计算。
图10示出了在具有改性表面的阵列的化学和物理表征过程中获得的图像和光谱。
具体实施方式
在本申请的方面涉及使用气相试剂制备具有改性表面的基底的方法。在一些方面,本申请提供了改性基底的金属表面或塑料表面的方法。在一些实施方案中,所述基底用气相磷的酰卤处理以在基底的金属表面或塑料表面上形成含磷层。在一些实施方案中,所述基底用至少一种硅烷处理以在基底的金属表面或塑料表面上形成涂覆层。在一些实施方案中,所述涂覆层的至少一部分在含磷层上形成。在一些方面,本申请提供了制备基底(例如具有不同表面特性的表面部分的样品孔)的选择性改性的表面部分的方法。
在一些方面,本申请涉及表面改性技术的发现,该技术可用于改性基底的暴露表面,以实现选择性表面功能化,并赋予基底表面抗腐蚀和/或防污性能,以及其它优点。在金属表面或塑料表面上形成含磷层的现有技术包括使用液相试剂。发明人已经认识到并意识到,可以使用本申请的气相试剂来形成含磷层,这与以前的液相表面改性方法相比,显著减少了制备时间并减少了化学废物。发明人进一步认识到并意识到,使用这样的试剂使与液体相关的方法步骤最小化,这有利地改善了整个方法的可扩展性以及涂层的一致性和均匀性。
在一些方面,本申请涉及稳定的表面涂层的发现,所述表面涂层可以通过保护暴露表面的底层材料,来使基底(例如阵列、生物传感器或其他测定装置)更能耐受腐蚀性溶液。例如,某些生物测定需要使用腐蚀性溶液或其他苛刻条件(例如,高盐溶液、多次溶液洗涤等),这会腐蚀基底材料或从基底表面去除功能性化学部分。发明人已经认识到并意识到,某些气相试剂可以用于在基底表面上形成特别稳定的表面涂层。因此,在一些方面,本申请提供了改性基底表面的方法,该方法使基底在苛刻的测定条件下和/或在延长的时间段内稳定。
在一些方面,本申请涉及在金属表面或塑料表面上的含磷层增强了金属表面或塑料表面上硅烷涂覆层的形成的发现。先前的表面改性技术使用液体膦酸衍生物来钝化金属表面以通过硅烷化进行功能化,这是基于先前的假设,即钝化层阻止硅烷化以促进非金属表面的功能化。发明人令人惊奇地发现,使用膦酸衍生物形成的含磷层促进了金属表面上的硅烷化。基于这些发现,本发明人开发了涉及在使用气相的膦酸衍生物在金属表面或塑料表面上形成含磷层之前将非金属表面功能化的技术。以这种方式,含磷层充当用于下游硅烷化的底漆层,以在金属表面或塑料表面上形成硅烷涂层。
除了上述优点之外,表面涂层可以为生物测定中的试剂提供更有利的界面,例如减少或消除生物反应中试剂组分粘附的防污表面涂层。美国专利公开号US20180326412,题为“SUBSTRATES HAVING MODIFIED SURFACE REACTIVITY AND ANTIFOULING PROPERTIESIN BIOLOGICAL REACTIONS,”(其通过引用整体并入本文)描述了可以根据本申请使用的表面涂层和表面改性方法的示例。
在其它方面,本申请提供了在金属表面或塑料表面上形成含磷层的方法。在一些实施方案中,金属表面可包括金属、金属氧化物(例如,氧化物阴离子、氢氧化物)或其组合。在一些实施方案中,金属表面包含一种或多种过渡金属。在一些实施方案中,金属氧化物表面是过渡金属(即过渡金属)氧化物表面。在一些实施方案中,金属氧化物表面可以包括氧化钛(例如二氧化钛)、氧化铝、氧化锆、氧化铁、氧化锡和/或氧化钽。在某些实施方案中,金属表面是二氧化钛(TiO2)表面。在一些实施方案中,塑料表面可以包括聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚氯乙烯、聚四氟乙烯或它们的组合。
在一些实施方案中,金属表面或塑料表面可以在本文所述的表面改性过程之前或开始时进行预处理或清洁。在一些实施方案中,表面可以在表面改性过程之前或开始时进行等离子体清洁处理。例如,在一些实施方案中,表面可以暴露于等离子体、自由基、激发的物质和/或原子物质中。在一些实施方案中,表面可以通过暴露于氢、氨和/或它们的混合物进行热处理。在一些实施方案中,在表面上形成含磷层之前,用氧等离子体、氢氧化四丁基铵、甲醇中的氢氧化钾、硫酸中的过氧化氢(例如“食人鱼”溶液)、硫酸中的硝酸、氨中的过氧化氢、硫酸、氢氟酸、EDTA或这些处理的组合来处理表面。在一些实施方案中,预处理的表面包含暴露的氢氧化物和/或氧化物阴离子官能团。
如本文所用,在一些实施方案中,含磷层是指从气相前体(例如气相的磷酰卤)吸附在表面上的含磷分子的集合体。在一些实施方案中,该层的含磷分子包括有机尾部和末端含磷部分,其中该分子通过含磷部分吸附在表面上,使得有机尾部相对于含磷部分远离表面。含磷部分的示例包括但不限于膦酸根或膦酸、亚膦酸根、磷酸根、亚磷酸根、亚膦酰胺根、亚磷酰胺根和本领域已知的其它这样的有机磷官能团。因此,在一些实施方案中,含磷层是有机的有机磷层,例如有机膦酸盐层。在一些实施方案中,含磷层是自组装单层(SAM),该自组装单层是相对有序的分子集合体,这些分子从气相的前体试剂自发地吸附在金属表面或塑料表面上。
根据本申请,通过用气相的试剂(例如,气相的有机试剂,例如磷酰卤)处理表面,在金属表面或塑料表面上形成含磷层(例如,有机层)。在一些方面,本申请提供了在基底的一个或多个表面部分上形成稳定的表面涂层的方法。在一些实施方案中,稳定的表面涂层是指包括含磷层和涂覆层(例如硅烷涂覆层)的表面涂层。
在一些实施方案中,在金属表面或塑料表面上形成含磷层后,在金属表面或塑料表面上形成涂覆层。在一些实施方案中,涂覆层的一部分在在金属表面或塑料表面上形成,涂覆层的另一部分在含磷层上形成。在一些实施方案中,涂覆层的一部分在基底的第一表面部分上(例如,在金属表面或塑料表面上)形成,涂覆层的另一部分在基底的第二表面部分上(例如,在透明表面或玻璃表面上)形成。在一些实施方案中,通过用气相的至少一种硅烷处理表面来形成涂覆层。在一些实施方案中,该至少一种硅烷是氯硅烷,例如氯硅氧烷、烷基氯硅烷或其混合物。在一些实施方案中,该至少一种硅烷吸附在金属表面或塑料表面上。在一些实施方案中,该至少一种硅烷吸附在含磷层上。在一些实施方案中,该至少一种硅烷吸附在透明表面或玻璃表面上。
如本文所用,气相试剂(vapor phase reagent)或气相的试剂(reagent in vaporphase)是指气-固前体,其是或包括可以进行气-固沉积反应的分子。在一些实施方案中,气是指气体、蒸气和/或气溶胶。在一些实施方案中,气指的是气相材料(例如,气体或蒸气)或分散在可能被气体、蒸气或气溶胶占据的体积中的材料(例如,喷射或注入到体积中的液滴)。气-固沉积是指其中气相的分子或材料形成一种或多种固态沉积产物的反应。例如,在一些实施方案中,气-固沉积反应是一种分解反应。气-固分解反应可产生至少一种气态产物和至少一种固态产物。气态产物是指其物质的物理状态为气体、蒸气或气溶胶的分子。固态产物是指其物质的物理状态是固体的原子、离子、化合物、分子或这些的组合。气-固前体的固相沉积产物可以有助于形成固体材料,例如如本文所述的含磷层和/或涂覆层。
因此,在一些实施方案中,含磷层和/或涂覆层的形成可以包括一种或多种气相的试剂的化学和/或物理转化。例如,在用气相的磷酰卤处理表面的过程中,磷酰卤可以分解成卤化物气体形式的气相产物和表面上的磷酰层形式的固相产物(例如含磷层)。在一些实施方案中,含磷层通过磷酰基共价连接到表面而形成。举例来说,磷酰基的磷原子可以通过表面上的氢氧化物和/或氧化物阴离子官能团结合,使得磷酰基通过膦酸根基团共价连接。在一些实施方案中,所述含磷层在不形成共价键的情况下在表面上形成,例如通过范德华力、氢键或偶极力保持在适当的位置。
在一些实施方案中,本申请的气相试剂可以适用于化学气相沉积(CVD)、原子层沉积(ALD)、分子束外延(MBE)、物理气相沉积(PVD)或这些沉积方法的任何组合。气相试剂可以是CVD前体和/或ALD前体。CVD和ALD是用于从气相前体沉积固体材料的气固沉积方法的非限制性示例。CVD方法的示例包括但不限于金属有机CVD(MOCVD)、等离子体增强CVD(PECVD)、微波等离子体辅助CVD(MWCVD或MPCVD)、热丝CVD(HFCVD)、光引发CVD(PICVD)、激光CVD(LCVD)、气相外延(VPE)和ALD。气相试剂的沉积可以包括试剂与基底或试剂的接收表面的反应。在一些实施方案中,基底同时和/或循序地暴露于多种类型的气相试剂中,以沉积固体材料,例如如本文所述的含磷层和/或涂覆层。
在一些方面,本申请提供了改性表面的方法和组合物。如本文所用,在一些实施方案中,表面是指基底或固体支撑物的表面。在一些实施方案中,基底是指具有能够支撑沉积材料(例如本文所述的层或涂层)的表面(例如接收表面)的材料、层或其他结构。在一些实施方案中,基底的接收表面可以任选地具有一个或多个特征,包括纳米级或微米级凹陷的特征,例如样品孔阵列。在一些实施方案中,阵列是元件(例如传感器或样品孔)的平面排列。阵列可以是一维或二维的。一维阵列是在第一维中具有一列或一行元件,且在第二维中具有多列或多行的阵列。第一维和第二维中的列或行的数量可以相同或可以不同。在一些实施方案中,该阵列可以包括例如102、103、104、105、106或107个样品孔。
在某些实施方案中,该阵列的样品孔包括顶部开口,该顶部开口延伸到基底中远离顶部开口的底部表面,并且其中该样品孔包括设置在顶部开口和底部表面之间的侧壁表面。在某些实施方案中,侧壁表面包括第一表面部分;底部表面包括第二表面部分;且磷酰卤优先在样品孔的侧壁表面上形成含磷层。
在一些方面,本申请提供了改性样品孔的一个或多个表面的方法。在一些实施方案中,样品孔包括限制区域,该限制区域可以是基底的物理或化学属性,其允许定位感兴趣的分子或反应。在一些实施方案中,该限制区域可以是结合感兴趣分子的基底表面的离散区域,例如样品孔的底部表面,其具有偶联到该表面的多肽或核酸。在一些实施方案中,样品孔包括被制造成基底或装置的具有限定的形状和体积的洞或孔。可以使用本领域中所述的,例如,如美国申请No.16/555,902(其内容通过引用整体并入本文)中所公开的技术制造样品孔。
图1A示意性地图示了根据本申请的方面的样品孔表面功能化的示例。示出了样品孔100的横截面图,该样品孔具有金属表面102和二氧化硅表面104。为了说明的目的,样品孔100被描述为由从顶部表面延伸到底部表面的侧壁限定,其中金属表面102在侧壁和顶部表面上形成,且二氧化硅表面104在底部表面上形成。
应当理解,在一些实施方案中,限定样品孔100的任何特征(侧壁、顶部表面、底部表面)可以具有不同的或另外的表面特性。例如,在一些实施方案中,样品孔100由延伸到底部表面材料中的侧壁限定,使得二氧化硅表面104的一部分在侧壁上形成,而二氧化硅表面104的另一部分在底部表面上形成。在这种配置中,样品孔100的侧壁将包括在接近底部的表面部分上形成的二氧化硅表面104和在远离底部表面的表面部分上形成的金属表面102。
在过程(I)中,用优先结合二氧化硅表面104的功能化剂108处理样品孔100,以形成功能化表面106。功能化剂108包括偶联部分,该偶联部分为样品孔100的底部表面提供偶联功能。如所示出的,在一些实施方案中,功能化表面106包含功能化剂108和不包含偶联部分的硅烷110。因此,在一些实施方案中,通过用包含功能化剂108和硅烷110的混合物处理样品孔100,在过程(I)中形成功能化表面106。在一些实施方案中,功能化剂108是生物素化的硅烷(例如生物素-PEG-硅烷),且硅烷110是非生物素化的硅烷(例如PEG-硅烷)。
在一些实施方案中,如本文所述的功能化剂包括偶联部分。在一些实施方案中,偶联部分是共价偶联部分。共价偶联部分的示例包括但不限于反式环辛烯(TCO)部分、四嗪部分、叠氮化物部分、炔烃部分、醛部分、异氰酸酯部分、N-羟基琥珀酰亚胺部分、巯基部分、烯烃部分、二苯并环辛基部分、二环壬炔部分和硫胺素焦磷酸部分。包含共价偶联部分的功能化剂的示例包括但不限于叠氮化物-硅烷和叠氮化物-有机硅烷,例如叠氮化物-PEG-硅烷(例如,叠氮化物-PEG3-硅烷、叠氮化物-PEG 5-硅烷)和叠氮化物-烷基硅烷(例如,叠氮化物-C11-硅烷)。在一些实施方案中,偶联部分是非共价偶联部分。非共价偶联部分的示例包括但不限于生物素部分、抗生物素蛋白、链霉亲和素蛋白、凝集素蛋白和SNAP-标签。在某些实施方案中,功能化剂包括能够优先结合二氧化硅的部分。
在某些实施方案中,能够优先结合二氧化硅的部分是硅烷。在某些实施方案中,硅烷是单乙氧基硅烷、甲氧基硅烷、二乙氧基硅烷、三氯硅烷或二乙氧基甲氧基硅烷。在某些实施方案中,功能化剂包括生物素化硅烷。
在一些实施方案中,功能化剂108和硅烷110可以以基于待功能化的表面上的偶联部分的期望密度而确定的比率提供。例如,在一些实施方案中,使用包含摩尔比为相对于功能化剂硅烷过量至少5倍的功能化剂和硅烷的混合物形成功能化表面。在一些实施方案中,该混合物包含相对于功能化剂,过量约5倍至过量约250倍的硅烷(例如,相对于功能化剂过量约5倍至约100倍、约5倍至约50倍、约50倍至约250倍、约100倍至约250倍、或约50倍至约150倍的硅烷)。
在过程(II)中,用气相的磷酰卤处理样品孔100,以形成含磷层112。如所示出的,在一些实施方案中,磷酰卤优先在金属表面102上形成含磷层112。在一些实施方案中,磷酰卤以约2倍至约60倍的选择性优先在金属表面(例如,样品孔的第一表面部分)上形成含磷层。在一些实施方案中,磷酰卤以约4倍至约40倍的选择性优先在金属表面上形成含磷层。在一些实施方案中,磷酰卤以约8倍至约20倍的选择性优先在金属表面上形成含磷层。
在过程(III)中,用至少一种硅烷处理样品孔100,以在金属表面102和二氧化硅表面104上形成涂覆层114。在一些实施方案中,通过用包含一种或多种硅烷(例如,一种类型的硅烷或多种类型的硅烷的混合物)的单一组合物处理样品孔100来形成涂覆层114。例如,在一些实施方案中,通过多于一种类型的硅烷的共沉积来形成涂覆层114。在一些实施方案中,通过回填硅烷化(如图1B所示)形成涂覆层114。
图1B示意性地图示了通过回填硅烷化形成涂覆层114的示例。在过程(i)中,用第一硅烷处理样品孔100,以在金属表面102和二氧化硅表面104上形成部分涂覆层116。在过程(ii)中,用第二硅烷处理样品孔100,以形成涂覆层114。在一些实施方案中,第一硅烷和第二硅烷是相同的。在一些实施方案中,第一硅烷和第二硅烷是不同的(例如,不同类型的硅烷)。
在一些实施方案中,如本文所述的涂覆层可通过用一种或多种气相的硅烷沉积、共沉积或通过处理表面进行回填硅烷化而在表面上形成。可用于气相处理的硅烷包括在真空下具有有利的沸点或闪点(例如低于~200℃)的任何硅烷化合物。可用于形成涂覆层的气相的硅烷的示例包括卤代硅烷(例如,氯硅烷如氯硅氧烷、烷基氯硅烷、烷基二氯硅烷、烷基三氯硅烷)、烷氧基硅烷(例如,单烷氧基硅烷、二烷氧基硅烷和三烷氧基硅烷)、硅氢化物(例如,己基硅烷)和包括线性和环状的氮杂硅烷(例如,六甲基二硅氮烷),以及包括线性和环状的硫杂硅烷(例如,2,2,4-三甲基-1-硫杂-2-硅环戊烷)。氯硅烷的具体示例包括但不限于六氯二硅氧烷、氯(己基)二甲基硅烷、己基二氯硅烷和己基三氯硅烷。烷氧基硅烷的具体示例包括但不限于甲氧基三甲基硅烷、二甲氧基二甲基硅烷和己基三甲氧基硅烷。
如图1A-1B中一般性描述的,在一些实施方案中,涂覆层114的一部分在二氧化硅表面104上形成,使得功能化剂108的偶联部分仍然可用于将感兴趣的分子偶联到功能化表面106上。图1C图示了一个示例,其中感兴趣的分子偶联到基底的功能化表面上。在过程(IV)中,样品孔100与结合到功能化剂108上的偶联部分的感兴趣的分子118接触。本文描述了感兴趣的分子的示例,包括但不限于核酸和多肽(例如,用于多肽测序反应的蛋白质和蛋白质片段,以及聚合酶,例如用于核酸测序反应的核酸聚合酶)。
图2是图示了根据本申请具有表面改性的样品孔100的示例的横截面图。如图2所示,样品孔100由穿过设置在包层204(例如,SiO2)上的金属叠层202形成的开口限定。在一些实施方案中,样品孔100是在装置(例如,包括样品孔阵列的装置)表面上形成的多个样品孔中的一个。金属叠层202可以包括一层或多层的金属材料(例如,铝、钛、铜)。如图2所示,金属叠层202的一些实施方案包括邻近包层204的顶部设置的铝层206以及铝层206上的氮化钛层208。
铝层206可以包括铜和/或硅。在一些实施方案中,铝层206可以包括小于约2%的铜和/或硅,并且可以具有约30nm至150nm范围内,或者该范围内的任何值或值的范围的厚度。在一些实施方案中,铝层为约65nm。氮化钛层208可以包括与铝层206接触的钛层,并且具有1nm至150nm范围内,或该范围内的任何值或值的范围的厚度。在一些实施方案中,氮化钛层208的厚度为约80nm。
为了促进用于在样品孔100的底部偶联感兴趣的分子的选择性化学功能化,样品孔100的底部表面应该具有与其它表面(例如,样品孔100的侧壁)不同的组成。如图2所示,样品孔的底部表面可以是包层的材料(例如,暴露的二氧化硅),且样品孔100的侧壁可以是间隔物材料210。间隔物材料210可以包括一种或多种金属氧化物(例如,TiO2、Al2O3、SiO2、TiN、HfO2、ZrO2和Ta2O5)。阵列的顶部表面可以包括通过层208的顶部表面的氧化形成的一种或多种金属氧化物材料(例如,通过氧化TiN形成的TiO2)。
在一些实施方案中,可以期望阵列的暴露表面(层208的顶部表面、样品孔侧壁、底部表面)对于特定类型的溶液(包括那些在表面改性过程中和测定过程中使用的溶液)基本上是稳定的。例如,用于测定的某些条件可以包括腐蚀性溶液或其他苛刻的处理条件(例如,高离子强度水溶液、多种溶液的循环、高或低pH溶液等)。根据本申请,可以使用表面改性方法来在暴露表面上生产具有一个或多个层和/或涂层的阵列,该阵列当与这样的溶液接触所需的一段时间时可以是基本稳定的。
如图2所示,根据本申请的表面改性技术生产的样品孔100可以包括功能化剂108,该功能化剂108包括在限定样品孔100底部表面的包层204的暴露表面上的偶联部分212。样品孔100包括在层208和间隔物材料210的顶部表面(例如,样品孔100的金属表面)上形成的含磷层112。如本文所述,可以通过用优先在样品孔100的金属表面上形成含磷层112的气相的磷酰卤处理样品孔100来形成含磷层112。如所示出的,样品孔100包括在包层204的暴露表面(例如,二氧化硅表面)上以及层208和间隔物材料210的顶部表面(例如,金属表面)上形成的涂覆层114。在一些实施方案中,涂覆层114是硅烷涂覆层。在一些实施方案中,本申请的稳定表面涂层包括含磷层112和涂覆层114。
磷酰卤
本文所述的方法使用磷酰卤作为气相试剂。“磷酰卤”是包含基团>P(=O)(X1)的有机或无机化合物,其中X1是卤素。如下所述,磷酰卤可以是磷酰一卤、磷酰二卤或磷酰三卤。在某些实施方案中,磷酰卤是有机磷酰卤。术语“有机”是指试剂包含一个或多个碳原子(即至少一个含碳基团)。在某些实施方案中,磷酰卤是有机磷酰卤,且含磷层是有机磷层。
磷酰卤应该具有有利于用于气相的分子量。在某些实施方案中,磷酰卤的分子量小于500、450、400、350、300、250、200或150g/mol。在某些实施方案中,磷酰卤的分子量为约132g/mol至260g/mol,包括端值。在某些实施方案中,磷酰卤的分子量为约132g/mol至232g/mol,包括端值。在某些实施方案中,磷酰卤的分子量为约203g/mol至232g/mol,包括端值。
磷酰二卤
在某些实施方案中,磷酰卤是磷酰二卤(即,包含基团-P(=O)(X1)2,其中X1的每种情况独立地是卤素)。在某些实施方案中,磷酰卤是磷酰二氯。在某些实施方案中,磷酰卤是有机磷酰二卤。在某些实施方案中,磷酰卤是有机磷酰二氯。
在某些实施方案中,磷酰二卤是有机膦酰二卤(其中–P(=O)(X1)2连接在碳上)。在某些实施方案中,磷酰二卤是有机膦酰二氯。
例如,在某些实施方案中,磷酰二卤为式(I)或其盐:
其中:
X1的每种情况独立地是卤素;
R1是任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基、–ORO或–N(RN)2;
RO的每种情况独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基或氧保护基团;或者任选地两个RO与居间的原子一起形成任选取代的杂环基;
RN的每种情况独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基或氮保护基团;或者任选地两个RN与居间的原子一起形成任选取代的杂环基。
如本文所述,X1的每种情况独立地是卤素。在某些实施方案中,X1的每种情况独立地是–Cl或–Br。在某些实施方案中,X1的每种情况是–Cl。在某些实施方案中,X1的每种情况是–Br。
在某些实施方案中,R1是任选取代的烷基。在某些实施方案中,R1是任选取代的C1-10烷基。在某些实施方案中,R1是任选取代的C1-8烷基。在某些实施方案中,R1是未取代的C1-8烷基。在某些实施方案中,R1是任选取代的C6-8烷基。在某些实施方案中,R1是未取代的C6-8烷基。在某些实施方案中,R1是任选取代的C6烷基。在某些实施方案中,R1是未取代的C6烷基。在某些实施方案中,R1是任选取代的C8烷基。在某些实施方案中,R1是未取代的C8烷基。
在某些实施方案中,R1选自由以下组成的组:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某些实施方案中,R1选自由以下组成的组:
例如,在某些实施方案中,磷酰卤(例如,式(I)的化合物)是下式之一的化合物:
例如,在某些实施方案中,磷酰卤选自由以下组成的组:
在某些实施方案中,R1是–ORO。在某些实施方案中,在某些实施方案中,R1是–ORO;且RO是任选取代的芳基。在某些实施方案中,在某些实施方案中,R1是–ORO;且RO是任选取代的苯基。在某些实施方案中,R1是–ORO;且RO是未取代的苯基。在某些实施方案中,R1是–ORO;且RO是被卤素或–NO2取代的苯基。
例如,在某些实施方案中,磷酰卤选自由以下组成的组:
磷酰卤(即式(I)的化合物)的其它示例包括但不限于以下:
在某些实施方案中,R1是聚合基团(例如,聚乙二醇(PEG))。在某些实施方案中,R1是多氟烷基。
在某些实施方案中,磷酰卤(即式(I)的化合物)为式(I-a)或其盐:
其中:
L1是任选取代的亚烷基。
在某些实施方案中,式(I-a)的化合物是下式:
例如,在某些实施方案中,磷酰卤(例如,式(I-a)的化合物)是以下:
磷酰一卤
在某些实施方案中,磷酰卤是磷酰一卤(即,包含基团>P(=O)(X1),其中X1是卤素)。在某些实施方案中,磷酰一卤是磷酰一氯。在某些实施方案中,磷酰一卤是有机磷酰一卤。在某些实施方案中,磷酰一卤是有机磷酰一氯。
在某些实施方案中,磷酰一卤是有机次膦酰二卤(其中>P(=O)(X1)2连接在两个不同的碳基团上)。在某些实施方案中,磷酰一卤是有机次膦酰氯。
在某些实施方案中,磷酰卤为式(II)或其盐:
其中:
X1是卤素;
R2的每种情况是任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基、–ORO或–N(RN)2;
或者任选地两个R2基团与居间的原子一起形成任选取代的杂环基。
RO的每种情况独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基或氧保护基团;或者任选地两个RO与居间的原子一起形成任选取代的杂环基;
RN的每种情况独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基或氮保护基团;或者任选地两个RN与居间入的原子一起形成任选取代的杂环基。
在某些实施方案中,R2的每种情况独立地是任选取代的烷基。在某些实施方案中,R2的每种情况独立地是任选取代的C1-10烷基。在某些实施方案中,R2的每种情况独立地是任选取代的C1-6烷基。在某些实施方案中,R2的每种情况独立地是未取代的C1-6烷基。
在某些实施方案中,R2的每种情况独立地选自由以下组成的组:甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某些实施方案中,R2的每种情况独立地选自由以下组成的组:
例如,在某些实施方案中,磷酰卤(例如,式(II)的化合物)是以下:
在某些实施方案中,R2的每种情况独立地是–ORO;且RO的每种情况独立地是任选取代的烷基。在某些实施方案中,R2的每种情况独立地是–ORO;且RO的每种情况独立地是任选取代的C1-10烷基。在某些实施方案中,R2的每种情况独立地是–ORO;且RO的每种情况独立地是任选取代的C1-6烷基。在某些实施方案中,R2的每种情况独立地是–ORO;且RO的每种情况独立地是未取代的C1-6烷基。
例如,在某些实施方案中,磷酰卤(例如,式(II)的化合物)是以下中的一种:
磷酰三卤
在某些实施方案中,磷酰卤是磷酰三卤(即,基团-P(=O)(X1)3,其中X1的每种情况独立地是卤素)。在某些实施方案中,磷酰卤是磷酰三氯。在某些实施方案中,磷酰卤是磷酰三溴。
定义
化学定义
下文更详细的描述了特定官能团和化学术语的定义。根据化学和物理手册,第75版,内封面,CAS版本的元素周期表来识别化学元素,并且具体的官能团通常如本文所述来定义。此外,Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999;Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;和Carruthers,Some ModernMethods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987中描述了有机化学的一般原理,以及特定的功能部分和反应性。
除非另有说明,本文所述的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集的原子存在下不同的化合物。例如,除了用氘或氚替代氢、用18F替代19F、或用13C或14C替代12C之外,具有本发明结构的化合物在本公开的范围内。这种化合物可用作例如生物分析中的分析工具或探针。
当列出一个值范围时,意在包含该范围内的每个数和子范围。例如,“C1-6烷基”意在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
术语“脂肪族”是指烷基、烯基、炔基和碳环基团。同样,术语“杂脂肪族”是指杂烷基、杂烯基、杂炔基和杂环基团。
术语“烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃基(“C1-10烷基”)。在一些实施方案中,烷基具有1至9个碳原子(“C1-9烷基”)。在一些实施方案中,烷基具有1至8个碳原子(“C1-8烷基”)。在一些实施方案中,烷基具有1至7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施方案中,烷基具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施方案中,烷基具有1至5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施方案中,烷基具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施方案中,烷基具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施方案中,烷基具有1至2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施方案中,烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中,烷基具有2至6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1-6烷基的示例包括甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)(例如正丙基、异丙基)、丁基(C4)(例如正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)、戊基(C5)(例如正戊基、3-戊基、戊基、新戊基、3-甲基-2-丁基、叔戊基)和己基(C6)(例如正己基)。烷基的另外的示例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另有说明,烷基的每种情况独立地是未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如卤素,例如F)取代的(“取代的烷基”)。在某些实施方案中,烷基是未取代的C1-10烷基(例如未取代的C1-6烷基,例如-CH3(Me)、未取代的乙基(Et)、未取代的丙基(Pr,例如未取代的正丙基(n-Pr)、未取代的异丙基(i-Pr))、未取代的丁基(Bu,例如未取代的正丁基(n-Bu)、未取代的叔丁基(tert-Bu或t-Bu)、未取代的仲丁基(sec-Bu)、未取代的异丁基(i-Bu))。在某些实施方案中,烷基是取代的C1-10烷基(例如取代的C1-6烷基,例如-CF3、Bn)。
术语“卤代烷基”是取代的烷基,其中氢原子中的一个或多个独立地被卤素(例如氟、溴、氯或碘)取代。在一些实施方案中,卤代烷基部分具有1至8个碳原子(“C1-8卤代烷基”)。在一些实施方案中,卤代烷基部分具有1至6个碳原子(“C1-6卤代烷基”)。在一些实施方案中,卤代烷基部分具有1至4个碳原子(“C1-4卤代烷基”)。在一些实施方案中,卤代烷基部分具有1至3个碳原子(“C1-3卤代烷基”)。在一些实施方案中,卤代烷基部分具有1至2个碳原子(“C1-2卤代烷基”)。卤代烷基的示例包括–CHF2、-CH2F、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CCl3、-CFCl2、-CF2Cl等。
术语“杂烷基”是指烷基,其进一步包括至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如,1、2、3或4个杂原子),该杂原子位于母链内(即,插入相邻碳原子之间)和/或位于母链的一个或多个末端位置。在某些实施方案中,杂烷基是指在母链内具有1至10个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-10烷基”)。在一些实施方案中,杂烷基是在母链内具有1至9个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-9烷基”)。在一些实施方案中,杂烷基是在母链内具有1至8个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-8烷基”)。在一些实施方案中,杂烷基是在母链内具有1至7个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-7烷基”)。在一些实施方案中,杂烷基是在母链内具有1至6个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-6烷基”)。在一些实施方案中,杂烷基是在母链内具有1至5个碳原子和1个或2个杂原子的饱和基团(“杂C1-5烷基”)。在一些实施方案中,杂烷基是在母链内具有1至4个碳原子和1个或2个杂原子的饱和基团(“杂C1-4烷基”)。在一些实施方案中,杂烷基是在母链内具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1-3烷基”)。在一些实施方案中,杂烷基是在母链内具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1-2烷基”)。在一些实施方案中,杂烷基是具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1烷基”)。在一些实施方案中,杂烷基是在母链内具有2至6个碳原子和1个或2个杂原子的饱和基团(“杂C2-6烷基”)。除非另有说明,杂烷基的每种情况独立地是未取代的(“未取代的杂烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂烷基”)。在某些实施方案中,杂烷基是未取代的杂C1-10烷基。在某些实施方案中,杂烷基是取代的杂C1-10烷基。
术语“烯基”是指具有2至10个碳原子和一个或多个碳-碳双键(例如1、2、3或4个双键)的直链或支链的烃基。在一些实施方案中,烯基具有2至9个碳原子(“C2-9烯基”)。在一些实施方案中,烯基具有2至8个碳原子(“C2-8烯基”)。在一些实施方案中,烯基具有2至7个碳原子(“C2-7烯基”)。在一些实施方案中,烯基具有2至6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施方案中,烯基具有2至5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施方案中,烯基具有2至4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施方案中,烯基具有2至3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施方案中,烯基具有2个碳原子(“C2烯基”)。一个或多个碳-碳双键可以是内部的(如2-丁烯基中的)或末端的(如1-丁烯基中的)。C2-4烯基的示例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6烯基的示例包括上述C2-4烯基以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的另外的示例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非另有说明,烯基的每种情况独立地是未取代的(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的烯基”)。在某些实施方案中,烯基是未取代的C2-10烯基。在某些实施方案中,烯基是取代的C2-10烯基。在烯基中,未指定立体化学的C=C双键(例如,-CH=CHCH3或)可以是(E)-或(Z)-双键。
术语“炔基”是指具有2至10个碳原子和一个或多个碳-碳三键(例如1、2、3或4个三键)的直链或支链的烃基(“C2-10炔基”)。在一些实施方案中,炔基具有2至9个碳原子(“C2-9炔基”)。在一些实施方案中,炔基具有2至8个碳原子(“C2-8炔基”)。在一些实施方案中,炔基具有2至7个碳原子(“C2-7炔基”)。在一些实施方案中,炔基具有2至6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施方案中,炔基具有2至5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施方案中,炔基具有2至4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一些实施方案中,炔基具有2至3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施方案中,炔基具有2个碳原子(“C2炔基”)。一个或多个碳-碳三键可以是内部的(例如2-丁炔基中的)或末端的(例如1-丁炔基中的)。C2-4炔基的示例包括但不限于乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C2-6炔基的示例包括上述C2-4炔基以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的另外的示例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另有说明,炔基的每种情况独立地是未取代的(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的炔基”)。在某些实施方案中,炔基是未取代的C2-10炔基。在某些实施方案中,炔基是取代的C2-10炔基。
术语“碳环基”或“碳环”是指在非芳香族环体系中具有3至14个环碳原子(“C3-14碳环基”)和零杂原子的非芳香族环烃基的基团。在一些实施方案中,碳环基具有3至10个环碳原子(“C3-10碳环基”)。在一些实施方案中,碳环基具有3至8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施方案中,碳环基具有3至7个环碳原子(“C3-7碳环基”)。在一些实施方案中,碳环基具有3至6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方案中,碳环基具有4至6个环碳原子(“C4-6碳环基”)。在一些实施方案中,碳环基具有5至6个环碳原子(“C5-6碳环基”)。在一些实施方案中,碳环基具有5至10个环碳原子(“C5-10碳环基”)。示例性的C3-6碳环基包括但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性的C3-8碳环基包括但不限于上述C3-6碳环基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、双环[2.2.1]庚基(C7)、双环[2.2.2]辛基(C8)等。示例性的C3-10碳环基包括但不限于上述C3-8碳环基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢1H茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)等。如前述示例所示,在某些实施方案中,碳环基是单环的(“单环碳环基”)或多环的(例如,含有稠合、桥连或螺环体系,例如双环体系(“双环碳环基”)或三环体系(“三环碳环基”)),并且可以是饱和的或可以含有一个或多个碳-碳双键或碳-碳三键。“碳环基”还包括环体系,其中如上定义的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合,其中连接点在碳环基环上,且在这样的情况下,碳数继续表示碳环系统中的碳数。除非另有说明,碳环基的每种情况独立地是未取代的(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的碳环基”)。在某些实施方案中,碳环基是未取代的C3-14碳环基。在某些实施方案中,碳环基是取代的C3-14碳环基。
在一些实施方案中,碳环基是具有3至14个环碳原子的单环饱和碳环基(“C3-14环烷基”)。在一些实施方案中,环烷基具有3至10个环碳原子(“C3-10环烷基”)。在一些实施方案中,环烷基具有3至8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施方案中,环烷基具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施方案中,环烷基具有4至6个环碳原子(“C4-6环烷基”)。在一些实施方案中,环烷基具有5至6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在一些实施方案中,环烷基具有5至10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。C5-6环烷基的示例包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C3-6环烷基的示例包括上述C5-6环烷基以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-8环烷基的示例包括上述C3-6环烷基以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另有说明,环烷基的每种情况独立地是未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的环烷基”)。在某些实施方案中,环烷基是未取代的C3-14环烷基。在某些实施方案中,环烷基是取代的C3-14环烷基。
术语“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的3元至14元非芳香族环体系的基团,其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“3-14元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中,如果化合价允许,连接点可以是碳原子或氮原子。杂环基可以是单环的(“单环杂环基”)或多环的(例如,稠合、桥连或螺环体系,例如双环体系(“双环杂环基”)或三环体系(“三环杂环基”)),并且可以是饱和的或可以含有一个或多个碳-碳双键或碳-碳三键。杂环基多环体系可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基”还包括,其中如上定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合,其中连接点在碳环基或杂环基环上的环体系,或其中如上定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合,其中连接点在杂环基环上的环体系,且在这样的情况下,环元(member)数继续表示杂环基环体系中的环元数。除非另有说明,杂环基的每种情况独立地是未取代的(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂环基”)。在某些实施方案中,杂环基是未取代的3-14元杂环基。在某些实施方案中,杂环基是取代的3-14元杂环基。
在一些实施方案中,“杂环基”是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳香族环体系,其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂环基”)。在一些实施方案中,“杂环基”是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳香族环体系,其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中,“杂环基”是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳香族环体系,其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中,5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中,5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中,5-6元杂环基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。
术语“芳基”是指单环或多环(例如双环或三环)4n+2芳香族环体系的基团(例如在环状阵列中具有6、10或14个共享π电子),该基团具有6-14个环碳原子和在芳香族环体系中提供的零个杂原子(“C6-14芳基”)。在一些实施方案中,芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”;例如,苯基)。在一些实施方案中,芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”;例如,萘基例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中,芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”;例如,蒽基)。“芳基”还包括环体系,其中如上定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合,其中基团或连接点在芳基环上,且在这样的情况下,碳原子数继续表示芳基环系统中的碳原子数。除非另有说明,芳基的每种情况独立地是未取代的(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的芳基”)。在某些实施方案中,芳基是未取代的C6-14芳基。在某些实施方案中,芳基是取代的C6-14芳基。
术语“杂芳基”是指5-14元单环或多环(例如双环或三环)4n+2芳香族环体系的基团(例如在环状阵列中具有6、10或14个共享π电子),该基团具有环碳原子和在芳香族环体系中提供的1-4个环杂原子,其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-14元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中,如果化合价允许,连接点可以是碳原子或氮原子。杂芳基多环体系可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂芳基”包括环体系,其中如上定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合,其中连接点在杂芳基环上,且在这样的情况下,环元数继续表示杂芳基环系统中的环元数。“杂芳基”还包括环体系,其中如上定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合,其中连接点在芳基环或杂芳基环基环上,且在这样的情况下,环元数表示稠合多环(芳基/杂芳基)环系统中的环元数。多环杂芳基,其中一个环不含有杂原子(例如吲哚基、喹啉基、咔唑基等),连接点可以在任一环(即带有杂原子的环(例如2-吲哚基)或不含有杂原子的环(例如5-吲哚基))上。
在一些实施方案中,“杂芳基”是具有环碳原子和在芳香族环体系中提供1-4个环杂原子的5-10元芳香族环体系,其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中,“杂芳基”是具有环碳原子和在芳香族环体系中提供1-4个环杂原子的5-8元芳香族环体系,其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中,“杂芳基”是具有环碳原子和在芳香族环体系中提供1-4个环杂原子的5-6元芳香族环体系,其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中,5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中,5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中,5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另有说明,杂芳基的每种情况独立地是未取代的(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂芳基”)。在某些实施方案中,杂芳基是未取代的5-14元杂芳基。在某些实施方案中,杂芳基是取代的5-14元杂芳基。
术语“不饱和键”是指双键或三键。术语“不饱和的”或“部分不饱和的”是指包括至少一个双键或三键的部分。术语“饱和的”是指不含双键或三键的部分,即该部分仅含单键。
将后缀“-ene”附加到基团上表示该基团是二价部分,例如亚烷基是烷基的二价部分。
除非另有明确规定,否则基团任选被取代。术语“任选取代的”是指被取代或未被取代。在某些实施方案中,烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基被任选取代。“任选取代的”是指可以被取代或未被取代的基团(例如,“取代”或“未取代”烷基,“取代”或“未取代”烯基,“取代”或“未取代”炔基,“取代”或“未取代”杂烷基,“取代”或“未取代”杂烯基,“取代”或“未取代”杂炔基,“取代”或“未取代”碳环基,“取代”或“未取代”杂环基,“取代”或“未取代”芳基或“取代”或“未取代”杂芳基)。通常地,术语“取代的”是指基团上存在的至少一个氢被可允许的取代基取代,例如取代后产生稳定化合物的取代基,例如不会自发进行例如重排、环化、消除或其它反应的转化的化合物。除非另有说明,“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代位置上具有取代基,并且当任何给定结构中的多于一个的位置被取代时,每个位置上的取代基相同或不同。术语“取代的”被认为包括被有机化合物的所有允许的取代基取代,并且包括本文所述的导致形成稳定化合物的任何取代基。为了得到稳定的化合物,本发明考虑了任何和所有这样的组合。为了本发明的目的,杂原子(例如氮)可以具有氢取代基和/或如本文所述的满足杂原子的化合价并导致稳定部分的形成任何合适的取代基。本发明不旨在以任何方式受本文所述的示例性取代基的限制。
示例性的碳原子取代基包括但不限于卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(=O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)3、-CO2Raa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-OC(=O)N(Rbb)2、-NRbbC(=O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(=O)Raa、-OS(=O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=S)SRaa、-SC(=S)SRaa、-SC(=O)SRaa、-OC(=O)SRaa、-SC(=O)ORaa、-SC(=O)Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-P(=O)(N(Rbb)2)2、-OP(=O)(N(Rbb)2)2、-NRbbP(=O)(Raa)2、-NRbbP(=O)(ORcc)2、-NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2、-P(Rcc)2、-P(ORcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)3 +X-、-P(Rcc)4、-P(ORcc)4、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3 +X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3 +X-、-OP(Rcc)4、-OP(ORcc)4、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代;其中X-是反离子;
或者碳原子上的两个成对氢被基团=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、或=NORcc取代;
Raa的每种情况独立地选自C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基,或两个Raa基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代;
Rbb的每种情况独立地选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基,或者两个Rbb基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代;其中X-是反离子;Rcc的每种情况独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基,或者两个Rcc基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代;Rdd的每种情况独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)(ORee)2、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代;或者两个成对的Rdd取代基可以连接形成=O或=S;其中X-是反离子;Ree的每种情况独立地选自C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、和3-10元杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代;Rff的每种情况独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基、和5-10元杂芳基,或者两个Rff基团连接形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基环,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代;且Rgg的每种情况独立地是卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(=O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(=O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6烷基)2、-OC(=O)NH(C1-6烷基)、-NHC(=O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(=O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(=O)N(C1-6烷基)2、-NHC(=O)NH(C1-6烷基)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1-6烷基)、-OC(=NH)(C1-6烷基)、-OC(=NH)OC1-6烷基、-C(=NH)N(C1-6烷基)2、-C(=NH)NH(C1-6烷基)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1-6烷基)2、-OC(=NH)NH(C1-6烷基)、-OC(=NH)NH2、-NHC(=NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2(C1-6烷基)、-SO2O(C1-6烷基)、-OSO2(C1-6烷基)、-SO(C1-6烷基)、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3-C(=S)N(C1-6烷基)2、-C(=S)NH(C1-6烷基)、-C(=S)NH2、-C(=O)S(C1-6烷基)、-C(=S)SC1-6烷基、-SC(=S)SC1-6烷基、-P(=O)(OC1-6烷基)2、-P(=O)(C1-6烷基)2、-OP(=O)(C1-6烷基)2、-OP(=O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基;或者两个成对的Rgg取代基可以连接形成=O或=S;其中X-是反离子。
术语“卤代”或“卤素”是指氟(氟代,-F)、氯(氯代,-Cl)、溴(溴代,-Br)或碘(碘代,-I)。
术语“酰基”是指具有以下通式的基团:-C(=O)RX1、-C(=O)ORX1、-C(=O)-O-C(=O)RX1、-C(=O)SRX1、-C(=O)N(RX1)2、-C(=S)RX1、-C(=S)N(RX1)2、-C(=S)O(RX1)、-C(=S)S(RX1)、-C(=NRX1)RX1、-C(=NRX1)ORX1、-C(=NRX1)SRX1和-C(=NRX1)N(RX1)2,其中RX1是氢;卤素;取代或未取代的羟基;取代或未取代的巯基;取代或未取代的氨基;取代或未取代的酰基,环状或非环状、取代或未取代、支化或未支化的脂肪族;环状或非环状、取代或未取代、支化或未支化的杂脂肪族;环状或非环状、取代或未取代、支化或未支化的烷基;环状或非环状、取代或未取代、支化或未支化的烯基;取代或未取代的炔基;取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、脂肪族氧基、杂脂肪族氧基、烷氧基、杂烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂肪族硫氧基、杂脂肪族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳硫氧基、杂芳硫氧基、单脂肪族氨基或双脂肪族氨基、单杂脂肪族氨基或双杂脂肪族氨基、单烷基氨基或双烷基氨基、单杂烷基氨基或双杂烷基氨基、单芳基氨基或双芳基氨基、或单杂芳基氨基或双杂芳基氨基;或者两个RX1基团一起形成5元至6元杂环环。示例性的酰基包括醛基(-CHO)、羧酸(-CO2H)、酮、酰卤、酯、酰胺、亚胺、碳酸酯、氨基甲酸酯和氨酯。酰基取代基包括但不限于本文所述的导致形成稳定部分的任何取代基(例如、脂肪族、烷基、烯基、炔基、杂脂肪族、杂环、芳基、杂芳基、酰基、氧代(oxo)、亚氨基、硫代氧代(thiooxo)、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、巯基、卤代、脂肪族氨基、杂脂肪族氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂肪族氧基、杂脂肪族氧基、烷氧基、杂烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂肪族硫氧基、杂脂肪族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、酰氧基等,它们中的每一个可以被进一步取代或可以不被进一步取代)。
在化合价允许的情况下,氮原子可以被取代或未被取代,并且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性的氮原子取代基包括但不限于,氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基,或者连接到N原子的两个Rcc基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代,且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上所定义。
在某些实施方案中,氮原子上存在的取代基是氮保护基团(本文也称为“氨基保护基团”)。氮保护基团包括但不限于-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、C1-10烷基(例如,芳基烷基、杂芳基烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基,其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代,且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如本文所定义。氮保护基团在本领域是已知的,包括在Protecting Groups in OrganicSynthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999(通过引用并入本文)中详细描述的那些。
在某些实施方案中,氧原子上存在的取代基是氧保护基团(本文也称为“羟基保护基团”)。氧保护基团包括但不限于-Raa、-N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、和-P(=O)(N(Rbb)2)2、其中X-、Raa、Rbb、和Rcc如本文所定义。氧保护基团在本领域是已知的,包括在Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,第3版,JohnWiley&Sons,1999(通过引用并入本文)中详细描述的那些。
在某些实施方案中,硫原子上存在的取代基是硫保护基团(也称为“巯基保护基团”)。硫保护基团包括但不限于-Raa、-N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2和-P(=O)(N(Rbb)2)2,其中Raa、Rbb、和Rcc如本文所定义。硫保护基团在本领域是已知的,包括在Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,第3版,JohnWiley&Sons,1999(通过引用并入本文)中详细描述的那些。
如本文所用,使用短语“至少一种情况”是指1、2、3、4或更多种情况,但是也包括一个范围,例如1至4、1至3、1至2、2至4、2至3或3至4,包括端值。
“非氢基团”是指为非氢的特定变量定义的任何基团。
在具体实施方式、实施例和权利要求中更详细地描述了这些和其它示例性取代基。本发明不旨在以任何方式受上述取代基的示例性列举的限制。
其他定义
如本文所用,“蛋白质”、“肽”或“多肽”包含通过肽键连接在一起的氨基酸残基的聚合物。该术语指任何尺寸、结构或功能的蛋白质、多肽和肽。通常地,一个蛋白质是至少三个氨基酸长。蛋白质可以指单个蛋白质或蛋白质的集合。本发明的蛋白质优选仅含有天然氨基酸,尽管也可以使用本领域已知的非天然氨基酸(即,自然界中不存在但可以并入到多肽链的化合物)和/或氨基酸类似物。此外,蛋白质中的一个或多个氨基酸可以被修饰,例如,通过添加化学实体,例如碳水化合物基团、羟基、磷酸基团、法尼基、异法尼基、脂肪酸基、用于结合或功能化的连接体或其他修饰剂。蛋白质也可以是单分子或多分子复合物。蛋白质可以是天然存在的蛋白质或肽的片段。蛋白质可以是天然存在的、重组的、合成的或它们的任意组合。
术语“多核苷酸”、“核苷酸序列”、“核酸”、“核酸分子”、“核酸序列”和“寡核苷酸”是指DNA和RNA中的一系列核苷酸碱基(也称为“核苷酸”),且是指两个或更多个核苷酸的任何链。多核苷酸可以是单链或双链的嵌合混合物或衍生物或其修饰形式。可以在碱基部分、糖部分或磷酸骨架上修饰寡核苷酸,例如,以改善分子的稳定性、其杂交参数等。反义寡核苷酸可以包含修饰的碱基部分,该修饰的碱基部分选自包括但不限于以下的组:5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、次黄嘌呤、黄嘌呤、4-乙酰胞嘧啶、5-(羧基羟基甲基)尿嘧啶、5-羧甲基氨基甲基-2-硫尿苷、5-羧甲基氨基甲基尿嘧啶、二氢尿嘧啶、β-D-半乳糖基辫苷(beta-D-galactosylqueosine)、肌苷、N6-异戊烯基腺嘌呤、1-甲基鸟嘌呤、1-甲基肌苷、2,2-二甲基鸟嘌呤、2-甲基腺嘌呤、2-甲基鸟嘌呤、3-甲基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、N6-腺嘌呤、7-甲基鸟嘌呤、5-甲基氨基甲基尿嘧啶、5-甲氧基氨基甲基-2-硫尿嘧啶、β-D-甘露糖基辫苷、5’-甲氧基羧甲基尿嘧啶、5-甲氧基尿嘧啶、2-甲硫基-N6-异戊烯基腺嘌呤、怀丁氧苷、假尿嘧啶、辫苷(queosine)、2-硫胞嘧啶、5-甲基-2-硫尿嘧啶、2-硫尿嘧啶、4-硫尿嘧啶、5-甲基尿嘧啶、尿嘧啶-5-氧乙酸甲酯、尿嘧啶-5-氧乙酸、5-甲基-2-硫氧嘧啶、3-(3-氨基-3-N-2-羧丙基)尿嘧啶、硫鸟嘌呤和2,6-二氨基嘌呤。核苷酸序列通常携带遗传信息,包括细胞机构用来制造蛋白质和酶的信息。这些术语包括双链或单链基因组和cDNA、RNA、任何合成的和遗传操作的多核苷酸,以及有义和反义多核苷酸。这包括单链和双链分子,即DNA-DNA、DNA-RNA和RNA-RNA杂交体,以及通过将碱基与氨基酸主链结合而形成的“蛋白质核酸”(PNA)。这也包括含有碳水化合物或脂质的核酸。示例性的DNA包括单链DNA(ssDNA)、双链DNA(DSDNA)、质粒DNA(pDNA)、基因组DNA(gDNA)、互补DNA(cDNA)、反义DNA、叶绿体DNA(ctDNA或cpDNA)、微卫星DNA、线粒体DNA(mtDNA或mDNA)、动质体DNA(kDNA)、原病毒、溶原菌、重复DNA、卫星DNA和病毒DNA。示例性的RNA包括单链RNA(ssRNA)、双链RNA(dsRNA)、小干扰RNA(siRNA)、信使RNA(mRNA)、前体信使RNA(前mRNA)、小发卡RNA或短发卡RNA(shRNA)、微RNA(miRNA)、指导RNA(gRNA)、转运RNA(tRNA)、反义RNA(asRNA)、核内不均一RNA(hnRNA)、编码RNA、非编码RNA、长非编码RNA(长ncRNA或lncRNA)、卫星RNA、病毒卫星RNA,信号识别颗粒RNA,胞质小RNA,小核RNA(snRNA)、核糖体RNA(rRNA)、Piwi相互作用RNA(piRNA)、聚肌苷酸、核酶、flexizyme、核仁小RNA(snoRNA)、剪接前导RNA、病毒RNA和病毒卫星RNA。
实施例
本发明的这些和其他方面将在考虑以下实施例的基础上得到进一步理解,这些实施例旨在说明本发明的某些具体实施方案,而非旨在限制由权利要求限定的本发明的范围。
实施例1.气相膦酰二氯用于表面改性
通过接触角测量和X射线光电子能谱(XPS)评价了气相膦酰二氯对表面改性的选择性。通过化学气相沉积,用气相辛基膦酸二氯化物(PDC)处理具有由TiO2和SiO2组成的表面区域的试样,这预期形成具有疏水特性的表面涂层。
选择性实验的实施例结果如图3所示。表面改性试样的TiO2侧根据润湿性测量产生了高接触角(~99°)(图3,左图),并根据XPS测量显示出高磷信号(图3,左光谱)。SiO2侧根据润湿性测量产生了相对低的接触角(~30°)(图3,右图),并根据XPS测量显示出无法检测到磷信号(图3,右光谱)。这些结果表明,PDC的气相沉积相对于二氧化硅表面以高选择性在金属氧化物表面上形成涂层。
比较了使用液相己基膦酸(HPA)或气相PDC形成的涂层的表面覆盖率。基于来自XPS和原子力显微镜(AFM)的数据,气相PDC涂层与液相涂层相比以更均匀的形式实现了更好的覆盖(图4A-4B)。HPA涂覆的表面显示出高度为约2.7nm(其是2-3个HPA分子端对端堆叠的近似尺寸)的清晰斑块(图4A)。通过比较,气相PDC涂层的XPS和AFM数据与具有更均匀表面分布和覆盖的均匀单层的形成一致(图4B)。
实施例2.用于腐蚀性反应条件的稳定硅烷表面涂层
生物反应(例如,测序)过程中的腐蚀性反应条件可以潜在地导致阵列上的孔结构的腐蚀和功能化底部表面上的功能部分的断裂。为了提供能够耐受这样的条件的稳定涂层,使用六氯二硅氧烷(HCDS)和硅烷交联涂层对具有功能化二氧化硅表面和金属氧化物侧壁的样品孔进行硅烷化。
HCDS用于引入相对厚的硅烷表面涂层,而不阻挡底部表面的功能部分(末端叠氮化物功能团)的进入。优化处理时间以确保功能部分可用于结合或反应,并且在强酸中浸泡大于24小时后,通过硅烷化基底的XPS评价相对于未处理的对照的稳定性。结果表明,HCDS涂层能很好地耐受苛刻的化学条件(图5)。不同的硅烷交联涂层(氨基丙基三甲氧基硅烷或己基三氯硅烷)被应用于HCDS涂层,并且两者在生物测序反应中均显示出高耐久性和性能。
实施例3.先前的有机磷表面涂层对硅烷化的影响
具有金属氧化物表面部分和二氧化硅表面部分的样品孔阵列可用于通过将感兴趣的分子固定到单个样品孔的功能化二氧化硅表面来监测生物反应。现有的制备功能化二氧化硅表面的表面改性方法包括在通过硅烷化使二氧化硅表面功能化之前,首先用有机磷涂层钝化金属氧化物表面。这种方法是基于这样的假设进行的,即有机磷涂层阻止金属氧化物表面的硅烷化,以促进二氧化硅表面的选择性功能化。
在积累了来自多个阵列处理批次中金属氧化物表面的涂层组成的XPS数据之后,在来自有机磷涂层的磷(“P百分比”)和来自下游生物素化硅烷化涂层的硅(“Si百分比”)之间观察到明显的正比例相关性(图6)。这一观察表明,有机磷涂层量的增加促进了金属氧化物表面的硅烷化,这与有机磷涂层阻止硅烷化的假设不一致。
为了进一步评估有机磷涂层促进下游硅烷化的可能性,用气相的三烷氧基硅烷处理具有和不具有有机磷涂层(由气相PDC形成)的样品孔阵列,并通过XPS分析硅烷化的金属氧化物表面。重复实验的结果如表1所示。
表1.XPS结果显示了先前PDC处理对硅烷化的影响
描述 | P百分比(%) | Si百分比(%) |
无先前PDC | 0.1 | 1.0 |
无先前PDC | 0.2 | 0.9 |
有先前PDC | 1.4 | 1.6 |
有先前PDC | 1.6 | 1.7 |
表1中的XPS结果显示有机磷涂覆的金属氧化物表面上的硅烷量比无有机磷涂覆的金属氧化物表面上的硅烷量高约60-70%。该数据证实了最初的观察,该观察表明有机磷涂层促进了金属氧化物表面的下游硅烷化。
用飞行时间二次离子质谱(TOF-SIMS)定量表征了先前有机磷涂层对通过生物素-硅烷功能化的表面选择性的影响。首先进行对照实验以测定二氧化硅(SiO2)和金属氧化物(TiO2)表面的生物素-硅烷的特征碎片峰。基于在对照实验过程中获得的光谱(图7),TiO2和SiO2表面的生物素的独特碎片峰被确定为:CN-、CNO-、C2H5O+。
用生物素-PEG-硅烷分别处理具有SiO2表面和TiO2表面的有或无有机磷涂层的基底,并将生物素化的硅烷化基底进行TOF-SIMS。碎片峰的相对量被定量,且这些结果如图8所示。示出了来自PO2 -的碎片峰,以突出重复的“样品1”和“样品2”在生物素化硅烷化之前被气相PDC涂覆,而重复的“样品3”和“样品4”没有被气相PDC涂覆。
进一步分析图8中所示的数据,以量化所测试的基底的SiO2表面相对于TiO2表面的生物素化硅烷化的选择性。图9示出了生物素的独特碎片峰(C2H5O+、CNO-、CN-)的这一分析结果。使用图9顶部版块中所示的公式计算每个碎片峰的选择性(SiO2/TiO2)。
在正模式和负模式下计算的SiO2/TiO2对碎片离子的生物素化选择性一致地表明,在TiO2上无有机磷涂层的基底(样品3和4)显示出比在TiO2上有有机磷涂层的基底(样品1和2)具有更高的对SiO2表面的生物素化硅烷化的选择性。基于实验观察和数据,确定金属氧化物表面的先前有机磷涂层促进了金属氧化物表面上硅烷化涂层的形成,而不是如先前认为的阻碍硅烷化。
实施例4.可扩展的气相表面改性
在确定有机磷涂层促进金属氧化物表面的硅烷化之后,设计了用于样品孔阵列的表面改性方法,其中在气相PDC涂覆TiO2表面之前对SiO2表面进行生物素化硅烷化。然后,基于通过PDC在TiO2表面上形成的有机磷涂层作为底漆层以促进硅烷化的理论,用硅烷处理该阵列以在两种表面组合物上形成覆盖层。处理过的阵列的化学和物理表征表明硅烷化表面的疏水行为,具有约90°的接触角,完全覆盖在AFM图像中具有鳞片状形态的片上的涂层,以及在XPS光谱中检测到的高百分比的代表性元素(Si和P)(图10)。
总处理(包括最初的等离子体活化和冲洗和干燥的间歇步骤)时间为约5小时。活化和冲洗/干燥后,用PEG-硅烷和生物素-PEG-硅烷的液相混合物处理阵列约1小时,用于底部表面功能化。冲洗和干燥后,通过化学气相沉积用气相辛基膦酸二氯化物处理阵列约30分钟,用于侧壁表面涂底漆。然后通过化学气相沉积用HCDS和己基三氯硅烷处理阵列表面约2.5小时,以在样品孔表面上形成稳定的硅烷涂层。
等同物和范围
在权利要求中,除非有相反的指示或者从上下文中明显看出,否则冠词例如“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”可以表示一个或多于一个。除非有相反的指示或从上下文中明显看出,否则如果组成员中的一个、多于一个或所有存在于给定的产品或方法中、使用于给定的产品或方法中或以其他方式与给定的产品或方法相关,则认为在组的一个或多个成员之间包括“或”的权利要求或描述是满足的。本发明包括其中组中恰好一个成员存在于给定的产品或方法中、应用于给定的产品或方法中,或者与给定的产品或方法相关的实施方案。本发明包括其中组中多于一个或所有的成员存在于给定的产品或方法中、应用于给定的产品或方法中或以其他方式与给定的产品或方法相关的实施方案。
此外,本发明包括所有的变型、组合和置换,其中来自所列权利要求中的一个或多个的一个或多个限制、元素、子句和描述性术语被引入到另一个权利要求中。例如,从属于另一权利要求的任何权利要求可以被改进,以包括从属于同一基础权利要求的任何其他权利要求中出现的一个或多个限制。在元素被呈现为列表的情况下,例如以Markush组格式,元素的每个子组也被公开,并且可以从组中移除任何元素。应当理解,通常,当本发明或本发明的方面被称为包括特定的元素和/或特征时,本发明的某些实施方案或本发明的方面由这样的元素和/或特征组成,或基本上由这样的元素和/或特征组成。为了简单起见,这些实施方案没有在本文原文中具体阐述。还应注意,术语“包括”和“包含”旨在是开放的,并允许包括另外的元素或步骤。在给出的范围的情况下,包括端点。此外,除非另有说明或根据上下文和本领域普通技术人员的理解显而易见,否则在本发明的不同实施方案中,表示为范围的值可以采用所述范围内的任何特定值或子范围,直到该范围下限的十分之一单位,除非上下文另有明确规定。
本申请涉及各种发布的专利、公开的专利申请、期刊论文和其他出版物,所有这些都通过引用并入到本文中。如果任何并入的引用与本说明书出之间存在冲突,应以本说明书为准。此外,落入现有技术的本发明的任何特定实施方案可以明确地从权利要求中的任何一个或多个中排除。因为这样的实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的,所以即使本文没有明确提出排除,它们也可以被排除。出于任何原因,无论是否与现有技术的存在相关,本发明的任何特定实施方案都可以从任何权利要求中排除。
本领域的技术人员将认识到或能够仅使用常规实验来确定本文描述的具体实施方案的许多等同物。本文描述的本实施方案的范围不旨在限于以上说明书,而是如所附权利要求中所阐述的。本领域的普通技术人员将会理解,在不脱离如以下权利要求所限定的本发明的精神或范围的情况下,可以对本说明书进行各种改变和改进。
Claims (84)
1.一种在金属表面上形成含磷层的方法,所述方法包括:
用气相的磷酰卤处理所述金属表面,其中所述磷酰卤在所述金属表面上形成所述含磷层。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述金属表面是金属或金属氧化物表面。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其中所述金属表面是过渡金属氧化物表面。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法,其中所述金属表面是氧化钛表面、氧化铝表面、氧化锆表面、氧化铁表面、氧化锡表面或氧化钽表面。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法,其中所述金属表面是二氧化钛(TiO2)表面。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法,其中所述磷酰卤是磷酰二卤。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的方法,其中所述磷酰卤是有机磷酰卤;且所述含磷层是有机磷层。
8.根据权利要求7的所述的方法,其中所述有机磷层是有机膦酸盐层。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法,其中所述磷酰卤是有机磷酰二卤。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法,其中所述磷酰卤是有机磷酰二氯。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法,其中所述磷酰卤具有约132g/mol至260g/mol,包括端值的分子量。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法,其中所述磷酰卤具有约132g/mol至232g/mol,包括端值的分子量。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法,其中所述磷酰卤具有约203g/mol至232g/mol,包括端值的分子量。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法,其中所述磷酰卤为式(I)或其盐:
其中:
X1的每种情况独立地是卤素;
R1是任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基、–ORO或–N(RN)2;
RO的每种情况独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基或氧保护基团;或者任选地两个RO与居间的原子一起形成任选取代的杂环基;
RN的每种情况独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基或氮保护基团;或者任选地两个RN与居间的原子一起形成任选取代的杂环基。
15.根据权利要求14所述的方法,其中R1是任选取代的烷基。
16.根据权利要求14或15所述的方法,其中R1是任选取代的C1-10烷基。
17.根据权利要求14-16中任一项所述的方法,其中R1是任选取代的C1-8烷基。
18.根据权利要求14-17中任一项所述的方法,其中R1是未取代的C1-8烷基。
19.根据权利要求14-17中任一项所述的方法,其中R1是任选取代的C6-8烷基。
20.根据权利要求14-17中任一项所述的方法,其中R1是未取代的C6-8烷基。
23.根据权利要求22所述的方法,其中L1是任选取代的C1-6亚烷基。
24.根据权利要求22或23所述的方法,其中L1是未取代的C1-6亚烷基。
25.根据权利要求1-5任一项所述的方法,其中所述磷酰卤是式(II)或其盐:
其中:
X1是卤素;
R2的每种情况是任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基、–ORO或–N(RN)2;或者任选地两个R2基团与居间的原子一起形成任选取代的杂环基;
RO的每种情况独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基或氧保护基团;或者任选地两个RO与居间的原子一起形成任选取代的杂环基;
RN的每种情况独立地是氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的酰基或氮保护基团;或者任选地两个RN与居间的原子一起形成任选取代的杂环基。
26.根据权利要求14-25中任一项所述的方法,其中X1的每种情况为Cl。
27.根据权利要求1-5中任一项所述的方法,其中所述磷酰卤是磷酰三卤。
28.根据权利要求27所述的方法,其中所述磷酰卤是磷酰三氯。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法,其进一步包括用气相的至少一种氯硅烷处理所述金属表面,其中所述至少一种氯硅烷在所述金属表面上形成涂覆层。
30.根据权利要求29所述的方法,其中所述至少一种氯硅烷是氯硅氧烷化合物、烷基氯硅烷化合物或两者。
31.根据权利要求30所述的方法,其中所述至少一种氯硅烷是六氯二硅氧烷、己基三氯硅烷或两者。
32.根据权利要求29-31中任一项所述的方法,其中所述涂覆层的至少一部分在含磷层上形成。
33.一种改性基底表面的方法,所述方法包括:
用气相的磷酰卤处理具有第一表面部分和第二表面部分的基底,其中所述磷酰卤优先在所述第一表面部分上形成含磷层,并且其中所述第一表面部分和第二表面部分具有不同的表面特性。
34.根据权利要求33所述的方法,其中所述第一表面部分是金属或金属氧化物表面。
35.根据权利要求33或34所述的方法,其中所述第一表面部分是过渡金属氧化物表面。
36.根据权利要求33-35中任一项所述的方法,其中所述第一表面部分是氧化钛表面、氧化铝表面、氧化锆表面、氧化铁表面、氧化锡表面或氧化钽表面。
37.根据权利要求33-36中任一项所述的方法,其中所述第一表面部分是二氧化钛(TiO2)表面。
38.根据权利要求33-37中任一项所述的方法,其中所述第二表面部分是透明或玻璃表面。
39.根据权利要求33-38中任一项所述的方法,其中所述第二表面部分是二氧化硅(SiO2)表面。
40.根据权利要求33-39中任一项所述的方法,其中所述磷酰卤以约2倍至约60倍的选择性优先在所述第一表面部分上形成含磷层。
41.根据权利要求33-40中任一项所述的方法,其中所述磷酰卤以约4倍至约40倍的选择性优先在所述第一表面部分上形成含磷层。
42.根据权利要求33-41中任一项所述的方法,其中所述磷酰卤以约8倍至约20倍的选择性优先在所述第一表面部分上形成含磷层。
43.根据权利要求33-42中任一项所述的方法,其进一步包括用气相的至少一种氯硅烷处理所述基底,其中所述至少一种氯硅烷在所述第一表面部分和第二表面部分上形成涂覆层。
44.根据权利要求43所述的方法,其中所述至少一种氯硅烷是氯硅氧烷化合物、烷基氯硅烷化合物或两者。
45.根据权利要求44所述的方法,其中所述至少一种氯硅烷是六氯二硅氧烷、己基三氯硅烷或两者。
46.根据权利要求43-45中任一项所述的方法,其中所述涂覆层的至少一部分在含磷层上形成。
47.根据权利要求33-46中任一项所述的方法,其中所述磷酰卤是有机磷酰卤;且所述含磷层是有机磷层。
48.根据权利要求47的所述的方法,其中所述有机磷层是有机膦酸盐层。
49.根据权利要求33-48中任一项所述的方法,其进一步包括,在用所述气相的磷酰卤处理所述基底之前,用包含偶联部分的功能化剂处理所述基底;其中所述功能化试剂优先结合到所述第二表面部分,从而使所述第二表面部分功能化。
50.根据权利要求49所述的方法,其中所述偶联部分是共价偶联部分或非共价偶联部分。
51.根据权利要求50所述的方法,其中所述共价偶联部分是反式环辛烯(TCO)部分、四嗪部分、叠氮化物部分、炔烃部分、醛部分、异氰酸酯部分、N-羟基琥珀酰亚胺部分、巯基部分、烯烃部分、二苯并环辛基部分、双环壬炔部分或硫胺素焦磷酸部分。
52.根据权利要求50所述的方法,其中所述非共价偶联部分是生物素部分、抗生物素蛋白、链霉亲和素蛋白、凝集素蛋白或SNAP-标签。
53.根据权利要求49-52中任一项所述的方法,其中所述功能化剂包含能够优先结合二氧化硅的部分。
54.根据权利要求53所述的方法,其中能够优先结合二氧化硅的所述部分是硅烷。
55.根据权利要求54所述的方法,其中所述硅烷是单乙氧基硅烷、甲氧基硅烷、二乙氧基硅烷、三氯硅烷或二乙氧基甲氧基硅烷。
56.根据权利要求49-55中任一项所述的方法,其中所述功能化剂包括生物素化硅烷。
57.根据权利要求33-56中任一项所述的方法,其中所述基底包括样品孔阵列。
58.根据权利要求57所述的方法,其中所述阵列的样品孔包括顶部开口,所述顶部开口延伸到所述基底中到达远离所述顶部开口的底部表面,并且其中所述样品孔包括设置在所述顶部开口和所述底部表面之间的侧壁表面。
59.根据权利要求58所述的方法,其中所述侧壁表面包括所述第一表面部分;所述底部表面包括所述第二表面部分;且所述磷酰卤优先在所述样品孔的所述侧壁表面上形成所述含磷层。
60.一种使样品孔表面功能化的方法,所述方法包括:
(a)用包含偶联部分的功能化剂处理具有金属氧化物表面和二氧化硅(SiO2)表面的样品孔;其中所述功能化剂优先结合到所述二氧化硅表面,从而使所述样品孔表面功能化;和
(b)用气相的有机试剂处理(a)的所述样品孔;其中所述有机试剂优先在所述金属氧化物表面上形成有机层。
61.根据权利要求60所述的方法,进一步包括:
(c)用一种或多种另外的试剂处理所述样品孔,所述另外的试剂在所述金属氧化物表面和二氧化硅表面上形成涂覆层。
62.根据权利要求60或61所述的方法,其中所述金属氧化物表面上的所述涂覆层在所述样品孔的侧壁上形成,且所述二氧化硅表面上的涂覆层在所述样品孔的底部表面上形成。
63.根据权利要求60-62中任一项所述的方法,其中所述金属表面是二氧化钛(TiO2)表面。
64.根据权利要求60-63中任一项所述的方法,其中所述功能化剂包含能够优先结合二氧化硅的部分。
65.根据权利要求64所述的方法,其中所述能够优先结合二氧化硅的部分是硅烷。
66.根据权利要求65所述的方法,其中所述硅烷是单乙氧基硅烷、甲氧基硅烷、二乙氧基硅烷、三氯硅烷或二乙氧基甲氧基硅烷。
67.根据权利要求60-66中任一项所述的方法,其中所述偶联部分是共价偶联部分或非共价偶联部分。
68.根据权利要求67所述的方法,其中所述共价偶联部分是反式环辛烯(TCO)部分、四嗪部分、叠氮化物部分、炔烃部分、醛部分、异氰酸酯部分、N-羟基琥珀酰亚胺部分、巯基部分、烯烃部分、二苯并环辛基部分、双环壬炔部分或硫胺素焦磷酸部分。
69.根据权利要求67所述的方法,其中所述非共价偶联部分是生物素部分、抗生物素蛋白、链霉亲和素蛋白、凝集素蛋白或SNAP-标签。
70.根据权利要求60-69中任一项所述的方法,其中所述功能化剂包括生物素化硅烷。
71.根据权利要求60-70中任一项所述的方法,其中所述有机试剂是有机磷酰卤;且所述有机层是有机磷层。
72.根据权利要求61-71中任一项所述的方法,其中所述一种或多种另外的试剂是气相的。
73.根据权利要求61-72中任一项所述的方法,其中所述一种或多种另外的试剂是硅烷;并且所述涂覆层是硅烷层。
74.根据权利要求72所述的方法,其中所述一种或多种另外的试剂是氯硅烷。
75.根据权利要求73或74所述的方法,其中所述另外的试剂中的一种或多种是六氯二硅氧烷、己基三氯硅烷或两者。
76.根据权利要求60-75中任一项所述的方法,进一步包括使所述样品孔与结合所述偶联部分的感兴趣的分子接触,从而将所述感兴趣的分子偶联至所述样品孔表面。
77.根据权利要求76所述的方法,其中所述感兴趣的分子是生物分子。
78.根据权利要求77所述的方法,其中所述生物分子是核酸或多肽。
79.根据权利要求78所述的方法,其中所述多肽是蛋白质或其片段。
80.根据权利要求78所述的方法,其中所述多肽是聚合酶。
81.根据权利要求80所述的方法,其中所述聚合酶是核酸聚合酶。
82.根据权利要求79所述的方法,其中所述多肽是用于多肽测序反应的底物。
83.根据权利要求79-81中任一项所述的方法,其中所述多肽不是用于多肽测序反应的底物。
84.根据权利要求83所述的方法,其中所述多肽促进核酸测序反应。
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