CN114829336A - 三-(3-羟基丁酸)-甘油酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备和纯化式(I)的甘油‑三‑(3‑羟基丁酸)酯及其光学活性同分异构体、特别是对映异构体(R,R,R)的方法。
Description
本发明的技术领域
本发明涉及制备和纯化甘油-三-(3-羟基丁酸)酯的方法，其中甘油-三-(3-羟基丁酸)酯用于有特定营养需求的饮食，例如生酮饮食。
本发明的背景技术
具有以下结构式(I)的甘油-三-(3-羟基丁酸)酯，
特别是其式(Ia)的具有全部三个(R)构型的立体中心的对映异构体，
被用于生酮饮食(ketogenic diet,KD)中，其中生酮饮食是一种由高脂肪含量和低碳水化合物含量组成的营养方式。高脂肪但低碳水化合物的饮食导致酮症(ketosis)，其中身体从脂肪中获得酮产物形式的能量。这种类型的饮食方式已经被用于治疗各种疾病，例如用于治疗婴儿难治性癫痫(E.Van der Louw等人，Eur.J.Paediatr.Neurol.2016 20,798-809)。
专利申请WO 95/09144描述了一种获得式(I)的甘油-三-(3-羟基丁酸)酯的方法，该方法首先使式(II)的甘油与式(III)的乙酰乙酸叔丁酯进行酯化，随后在Raney镍催化剂的存在下对式(IV)的中间体进行氢化。
虽然式(II)的甘油和式(III)的乙酰乙酸酯的缩合维持良好的产率，但是在Raney镍催化剂下的氢化需要1000psi的压力，因此约70bar，这是一个非常高的压力，特别是从工业规模的生产角度来看。此外，专利申请WO 95/09144描述了需要通过离子交换树脂来去除产品中的残余镍来提纯所需产品。
美国专利5,693,850源自上述专利申请WO 95/09144，因此描述了一种制备水溶性甘油酯的方法，该甘油酯被用作肠胃外营养物。具体地，该方法提供了在0℃至180℃的温度下使甘油或受保护的甘油与乙酰乙酸酯或乙酰乙酸酯前体反应，以产生乙酰乙酰基甘油。乙酰乙酰基甘油在氢气和氢化催化剂存在下被还原，温度达到25℃至140℃。该还原通常在13.8bar(200psi)至689.5bar(10,000psi)的氢气压力下进行，优选值为34.5bar(500psi)至68.9bar(1000psi)。特别是，使用Raney镍作为催化剂需要68.9bar(1000psi)的压力。特别是，后者的压力值非常高，特别是在工业规模的生产角度来看。此外，根据该专利所描述的，氢气压力低于13.8bar(200psi)是无效的，特别是使用Raney镍作为催化剂时，并且需要非常长的反应时间和/或较高的温度。
专利申请JP.03-083950描述了一种通过一系列反应获得式(Ia)的光学活性化合物的方法，该反应首先对式(V)的3-(R)-羟基丁酸甲酯进行如THP的保护，随后进行水解以获得式(VI)的酸。然后用CDI处理使羧酸活化，然后用式(II)的甘油进行酯化，得到式(VII)的保护中间体。使式(VII)化合物的四氢吡喃保护基团在酸性环境中进行去保护反应，最终产生式(Ia)的光学活性产物：
JP.03-083950中描述的方法是一种长程方法，并导致所需的产物具有低产率。进一步地，通过色谱法纯化式(Ia)的产物以获得纯的化合物。
在室温下，式(I)的化合物及其光学活性同分异构体(Ia)均以油的形式存在，如本领域技术人员已知的短链脂肪酸甘油三酯的所有情况。由于不可能通过结晶纯化这些化合物，并且由于工业规模上希望避免二氧化硅色谱法，因此纯化式(I)和式(Ia)的化合物以获得以HPLC测量以A％表示的高于99％的合适纯度的产物也是非常复杂的，并且迄今为止在文献中没有报道过用不同的方法达到这样的纯度。
因此，需要一种替代的、更简单和更有利的方法来制备式(I)的甘油-三-(3-羟基丁酸)酯及其式(Ia)的具有全部三个立体中心均为(R)构型的光学活性同分异构体。这种新型方法特别是应提供较少的合成步骤，避免过度使用保护基团并改善方法的原子经济性。该方法对于人类和环境也应该是经济、安全的，使用温和的反应条件，同时以高产率和高化学和立体化学纯度提供所需的化合物。
本发明概述
本发明涉及制备式(I)化合物的方法
所述化合物作为单一对映异构体(enantiomer)或者为同分异构体的混合物，所述方法包括在钌基催化剂存在下对式(IV)化合物进行氢化反应
本发明的另一目的在于一种纯化以上定义的式(I)化合物的方法，包括：
a.用如本文所定义的有机溶剂S1对式(I)化合物的水溶液进行一次或多次洗涤，其中所述水溶液通常包含0％-5％w/w的NaCl；
b.使步骤(a)中的式(I)化合物的水溶液的NaCl浓度增大大于5％w/w；
c.用如本文所定义的溶剂S2对步骤(b)中的式(I)化合物的水溶液进行一次或多次萃取，以及
d.将式(I)化合物在溶剂S2中的溶液浓缩，得到透明油状的式(I)化合物。
所述有机溶剂S1通常是选自以下的有机溶剂：环醚或无环醚或者非极性非质子溶剂。
所述有机溶剂S2通常是选自以下的有机溶剂：极性非质子溶剂；氯化溶剂；酯；或者直链或支链C3-C7酮。
本发明的详细说明
本发明涉及制备式(I)化合物的方法
所述化合物为单一对映异构体或为同分异构体的混合物，所述方法包括在钌基催化剂存在下对式(IV)化合物进行氢化反应
式(IV)化合物的氢化可以通过在均相或多相Ru基金属催化剂存在下催化氢化进行。
当金属催化剂是多相时，其优选沉积在惰性载体上，例如碳、氢氧化钡、氧化铝、碳酸钙；优选碳。载体上金属的浓度可以在约1％-30％之间变化，优选在约5％-20％之间变化。
在一些实施例中，所采用的氢气压力可以在约1bar至约50bar之间变化，优选在2bar至40bar之间变化，例如为3bar、4bar、5bar、6bar、7bar、8bar、9bar、10bar、15bar、20bar、25bar、30bar或35bar。
在一些实施方案中，所使用的氢气压力可以在约1bar至约50bar之间变化，特别是在约1bar至约40bar之间变化，特别是在约1bar至约30bar之间变化，特别是在约1bar至约20bar之间变化，更特别是在约1bar至约13bar之间变化，甚至更特别是在约1bar至约10bar之间变化。
所用的催化剂相对于式(IV)化合物的摩尔量为约0.1％-10％，优选为约0.5％-5％。
氢化反应可以在有机溶剂的存在下进行，所述有机溶剂例如选自：极性非质子溶剂，通常为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、二甲基亚砜；环醚或无环醚，通常为四氢呋喃或二氧六环(dioxane)或甲基叔丁基醚；氯化溶剂，通常为二氯甲烷；非极性非质子溶剂，通常为甲苯或己烷；极性质子溶剂，如直链或支链C1-C6醇，特别是甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；酯，例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯；羧酸，例如乙酸或丙酸；或水；或两种或更多种所述溶剂的混合物，优选2种或3种溶剂的混合物。
优选地，该反应可以在C1-C6醇(例如乙醇或异丙醇)、酯溶剂(例如乙酸乙酯)或酯溶剂(例如乙酸乙酯)与水的混合物中进行。
该氢化反应可以在约0℃至溶剂的回流温度之间的温度下进行；优选在约25℃至回流温度之间的温度下进行。
式(IV)化合物的氢化反应也可以通过氢转移反应进行，其中使用均相或多相金属催化剂(例如，如上定义的催化剂，以及相同摩尔量)和氢供体。氢供体例如选自环己烯；环己二烯；甲基环己烯；柠檬烯；二戊烯；薄荷烯(mentene)；肼；次膦酸或其衍生物，例如次磷酸钠；二氢吲哚；抗坏血酸；甲酸或其钠盐或铵盐；和仲醇，例如异丙醇。
氢供体与式(IV)化合物之间的摩尔比可以为约1.5至50，优选为约1.5至10。
氢转移还原反应可以在有机溶剂存在下进行，所述有机溶剂例如选自上述溶剂之一。
在本发明的优选方面，催化剂是多相的，并且更优选为Ru/C。
在本发明的另一个优选方面中，催化剂是均相的，并且更优选是具有单膦或二膦配体(其为对映选择性氢化的化学中众所周知的)的钌络合物，例如均相催化剂Ru((R)-BINAP)Cl2。
根据本发明的优选方面，使用均相催化剂Ru((R)-BINAP)Cl2对式(IV)化合物进行氢化可获得式(Ia)化合物
所述式(Ia)化合物的全部三个立体中心为构型(R)。
因此，根据另一方面，本发明提供了制备如本文所定义的式(Ia)化合物的有利方法。
所述方法包括在均相催化剂Ru((R)-BINAP)Cl2存在下，对式(IV)化合物进行氢化反应
在使用均相催化剂Ru((R)-BINAP)Cl2的实施方案中，氢化反应的氢气压力可以为约1bar至约50bar，特别是2bar至45bar，更特别是2bar至40bar。
在使用均相催化剂Ru((R)-BINAP)Cl2的其它实施方案中，氢化反应的氢气压力可以为约1bar至约150bar，例如为10bar、20bar、30bar、35bar、40bar、50bar、60bar、70bar、80bar、90bar，100bar、120bar或140bar。
在使用均相催化剂Ru((R)-BINAP)Cl2的其它实施方案中，氢化反应的氢气压力可以为约20bar至约100bar，特别是约25bar至约100bar，特别是约30bar至约100bar，特别是约35bar至约100bar，特别是约40bar至约100bar，特别是约45bar至约100bar，特别是约50bar至约100bar，更特别是约55bar至约100bar，甚至更特别是约60bar至约100bar。可能的实例是20bar、25bar、30bar、35bar、40bar、45bar、50bar、55bar、60bar、65bar、70bar、75bar、80bar、85bar、90bar、100bar。
式(IV)的化合物是已知的化合物，例如可以通过式(II)的甘油
与式(III)的乙酰乙酸叔丁酯
的酯化反应获得。
式(II)和式(III)的化合物是市售的。
在氢化结束时，通过蒸发溶剂获得液体状的式(I)的甘油-三(-3-羟基丁酸)酯及其式(Ia)的对映异构体，该液体通过HPLC测量的纯度总是高于90％但低于99％。
令人惊讶地发现，与常见的亲脂性且不溶于水的甘油三酯(例如式(IV)的化合物)不同，式(I)的甘油-三(-3-羟基丁酸)酯及其式(Ia)的对映异构体具有两亲性性质，这使得它们在特定实验条件下既可溶于水，也可溶于其盐水溶液以及有机溶剂中。
本发明还涉及纯化式(I)或式(Ia)的化合物的方法，包括：
a.用本文所定义的有机溶剂S1对式(I)或式(Ia)的化合物的水溶液进行一次或多次洗涤，其中所述水溶液包含0％至5％w/w，优选1％至5％w/w的NaCl；
b.将步骤(a)中的式(I)或(Ia)的化合物的水溶液的NaCl浓度增大大于5％w/w，优选至少10％w/w，更优选至少15％w/w；
c.用如本文所定义的有机溶剂S2对步骤(b)中的式(I)或式(Ia)的化合物的水溶液进行一次或多次萃取；以及
d.将式(I)或式(Ia)的化合物在有机溶剂S2中的溶液进行浓缩，以得到透明油状的式(I)或式(Ia)的化合物，其通过HPLC测量的纯度通常大于99％。
溶剂S1是例如选自以下的有机溶剂：环醚或无环醚，通常为二乙醚或甲基叔丁基醚，通常为甲基叔丁基醚；非极性非质子溶剂，通常为甲苯。
溶剂S2是例如选自以下的有机溶剂：极性非质子溶剂，通常为乙腈；氯化溶剂，通常为二氯甲烷；酯，例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯，优选乙酸乙酯；直链或支链C3-C7酮，例如甲基乙基酮、甲基异丁基酮。
用溶剂S1洗涤或用溶剂S2萃取式(Ⅰ)或式(Ⅰa)的化合物可以在约0℃至约60℃的温度下进行；优选在约25℃至约60℃的温度下进行，例如在30℃、35℃、40℃、45℃、50℃或55℃的温度下进行。
式(I)或式(Ia)的化合物在溶剂S2中的溶液可以通过干燥脱水。干燥可以用脱水剂脱水进行，所述脱水剂例如硫酸钠(Na2SO4)、硫酸镁(MgSO4)或无水氯化钙(CaCl2)，优选硫酸钠(Na2SO4)。
在不借助于色谱纯化技术的情况下，从未获得过通过HPLC测量的纯度大于99％的透明油状的式(I)或式(Ia)的化合物。
本发明还涉及一种纯化式(I)或式(Ia)的化合物的方法，该化合物的纯度通过HPLC测量大于99％，而无需借助色谱类型的纯化技术，例如无需在离子交换树脂或者正向或反向固定相上进行色谱纯化。
根据纯化过程的步骤(c)，在有机溶剂中使式(I)或式(Ia)的化合物从水溶液中萃取，还允许使所有重金属和钌的含量(特别是在式(I)或式(Ia)的化合物中)大大低于ICH指南提供的限度，而这在以前只能通过离子交换树脂通过色谱纯化来实现。
因此，本发明还涉及根据本发明的工艺和纯化方法获得的具有低于0.5ppm的重金属含量的式(I)或式(Ia)的化合物。
以下实施例进一步说明了本发明：
实施例1-式(IV)的甘油三乙酰乙酸酯的合成
在惰性气氛中将甘油(150g，1.69mol)、乙酰乙酸叔丁酯(1350g，8.55mol)加入到3000ml烧瓶中，混合物在95℃-100℃下加热2.5小时。然后将反应混合物在200-250mbar的减压下和80℃-90℃的内部温度下浓缩，将甲苯分批地加入到反应混合物中，共1.5升。然后将蒸馏结束的残余物在0-10℃下冷却，用-10℃的冷异丙醇(2.5升)稀释，分离各相，弃去醇相，得到粗油(620g)，用冷异丙醇反复洗涤，直至得到产物(400g)，其以A％表示的HPLC纯度(200nm)为98.6％，甘油双乙酰乙酸酯含量低于0.3％，产率为70％％。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:11.8*(s,1H)；5.34(m,1H)；4.99*(s,1H)；4.32(m,4H)；3.49(s,6H)；2.25(s,9H)；1.96*(s,3H)。*酮烯醇同分异构。
HPLC-MS:345(M/z+1)
实施例2-式(I)的甘油-三(-3-羟基丁酸)酯的合成
在室温下，将式(IV)的甘油三乙酰乙酸酯(100g，0.29mol)在乙酸乙酯(500ml)中的溶液和含水量约为50％的5％钌碳(ruthenium on carbon)(30g)装入1000ml高压釜中。高压釜用氮气惰性化，抽真空后，用氢气在4.5-5bar、在1000rpm下搅拌加压6-8小时。通过HPLC分析监测反应，当反应完成时，使反应器惰性化，利用珍珠岩过滤催化剂，用乙酸乙酯(100ml)洗涤。溶液在减压和30℃-35℃的温度下浓缩至残余物。将粗品溶于水(350ml)，用脱色碳(2.5g)处理，在搅拌下保持2小时，然后通过珍珠岩过滤，用水(150ml)洗涤。向水相中加入氯化钠(25g)和甲基叔丁基醚(140ml)。将这两相在剧烈搅拌下在45℃-50℃的温度下保持30分钟，分离，弃去有机相。向水相中加入更多的氯化钠(50g)和乙酸乙酯(400ml)。将这些相在搅拌下在45℃-50℃下保持30分钟，并分离这些相。水相进一步用乙酸乙酯萃取，有机相再合并，在硫酸钠上脱水，在30℃-35℃的温度下在减压下浓缩至残余物，重复洗涤和萃取程序三次，得到72g无色油状的式(Ⅰ)化合物，以A％表示的HPLC纯度(200nm)为99.3％，产率为71％。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:5.32(m,1H)；4.44-4.10(m,7H)；2.76(s,3H)；2.52-2.35(m,6H)；1.21(d,9H)。
HPLC-MS:351(M/z+1)
实施例3-式(Ia)的甘油-三-(3-R)-羟基丁酸)酯的合成
在室温下，将甘油三乙酰乙酸酯(150g，0.43mol)的溶液和催化剂Ru((R)-BINAP)Cl2(0.69g，0.87mmol)在乙醇(500ml)中的溶液装入1000ml高压釜中。高压釜用氮气惰性化，在40℃-45℃下加热，抽真空后，用氢气在35bar和1600rpm下加压6-8小时。通过HPLC分析验证起始产物的消失，卸载高压釜，并在珍珠岩和碳板上过滤溶液。过滤成残余物的溶液在45℃-50℃的温度和减压下浓缩。将产物溶于水(500ml)中，加入脱色碳(3.75g)，在室温下在剧烈搅拌下保持2小时。粗溶液在珍珠岩板上过滤，用水(225ml)洗涤，水溶液用于纯化步骤。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:5.32(m,1H)；4.44-4.10(m,7H)；2.76(s,3H)；2.52-2.35(m,6H)；1.21(d,9H)。
HPLC-MS:351(M/z+1)。
实施例4-式(Ia)的甘油-三-(3-(R)-羟基丁酸)酯的纯化
向实施例3中得到的溶液中加入氯化钠(36g)，在45℃-50℃的温度下加热，水相用甲苯(2x225ml)洗涤，然后用甲基叔丁基醚(2x200ml)洗涤。向水溶液中加入氯化钠(180g)，用乙酸乙酯(2x200ml)萃取产物，重新合并的有机相用硫酸钠脱水，在珍珠岩上过滤，在45℃-50℃的温度下和减压下浓缩至残余物。得到120g式(Ia)的甘油-三-(3-(R)-羟基丁酸)酯，其以A％表示的HPLC纯度(200nm)为99.1％，产率为79％。旋光功率
(C＝1,15甲醇)＝-22.0°。
Claims (12)
1.一种制备式(I)化合物的方法
所述化合物为单一对映异构体或为同分异构体的混合物，
所述方法包括在钌基催化剂存在下使式(IV)化合物进行氢化反应
2.根据权利要求1所述的方法，所述氢化反应在有机溶剂存在下进行，所述有机溶剂例如选自：极性非质子溶剂，通常为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、二甲基亚砜；环醚或无环醚，通常为四氢呋喃或二氧六环或甲基叔丁基醚；氯化溶剂，通常为二氯甲烷；非极性非质子溶剂，通常为甲苯或己烷；极性质子溶剂，如直链或支链C1-C6醇，特别是甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；酯，例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯；羧酸，例如乙酸或丙酸；或水；或两种或更多种所述溶剂的混合物，优选2种或3种所述溶剂的混合物。
3.根据权利要求2所述的方法，所述氢化反应在以下中进行：C1-C6醇，例如乙醇或异丙醇；酯溶剂，例如乙酸乙酯；或者一种酯溶剂例如乙酸乙酯与水的混合物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，所使用的氢压力在约1bar至约50bar之间变化，特别是在约1bar至约40bar之间变化，特别是在约1bar至约30bar之间变化，特别是在约1bar至约20bar之间变化，更特别是在约1bar至约13bar之间变化，甚至更特别是在约1bar至约10bar之间变化。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，所述氢化反应在约0℃至所述溶剂的回流温度的温度下进行。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，所述钌基催化剂是Ru/C或者具有单膦配体或二膦配体的钌络合物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，所述钌基催化剂是Ru((R)-BINAP)Cl2，并且其中，所获得的产物是具有全部三个立体中心均为(R)构型的式(Ia)化合物
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，如权利要求1所定义的所述式(I)化合物通过包括以下步骤的方法进行纯化：
a.用有机溶剂S1对式(I)化合物的水溶液进行一次或多次洗涤，其中所述水溶液包含0％-5％w/w的NaCl；
b.使步骤(a)中的式(I)化合物的水溶液的NaCl浓度增大大于5％w/w；
c.用有机溶剂S2对步骤(b)中的式(I)化合物的水溶液进行一次或多次萃取，以及
d.将式(I)化合物在有机溶剂S2中的溶液浓缩，得到式(I)化合物，
其中所述溶剂S1是选自以下的有机溶剂：环醚或无环醚或者非极性非质子溶剂，并且其中所述溶剂S2是选自以下的有机溶剂：极性非质子溶剂；氯化溶剂；酯；或者直链或支链C3-C7酮。
9.根据权利要求8所述的方法，所述式(I)化合物是如权利要求7所定义的式(Ia)化合物。
10.根据权利要求8和9所述的方法，所述纯化过程不包括通过色谱法进行纯化。
11.一种制备式(I)化合物的方法
所述化合物为单一对映异构体或为同分异构体的混合物，所述方法包括在钌基催化剂存在下使式(IV)化合物进行氢化反应
其中所述钌基催化剂是
并且其中所获得的产物是具有全部三个立体中心均为(R)构型的式(Ia)化合物
12.根据权利要求11所述的方法，所述氢化反应的氢压力在约1bar至约150bar之间。
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