CN114805095A - 一种(s)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-n-丙基-2-萘胺的制备方法 - Google Patents

一种(s)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-n-丙基-2-萘胺的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN114805095A
CN114805095A CN202210508425.8A CN202210508425A CN114805095A CN 114805095 A CN114805095 A CN 114805095A CN 202210508425 A CN202210508425 A CN 202210508425A CN 114805095 A CN114805095 A CN 114805095A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methoxy
tetrahydro
propyl
naphthylamine
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202210508425.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114805095B (zh
Inventor
于万盛
高丽
高家成
刘晓嘉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Baishi Biotechnology Co ltd
Original Assignee
Shanghai Baishi Biotechnology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Baishi Biotechnology Co ltd filed Critical Shanghai Baishi Biotechnology Co ltd
Priority to CN202210508425.8A priority Critical patent/CN114805095B/zh
Publication of CN114805095A publication Critical patent/CN114805095A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114805095B publication Critical patent/CN114805095B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本申请涉及罗替戈汀的关键手性中间体的制备工艺技术领域，具体公开了一种(S)‑5‑甲氧基‑1,2,3,4‑四氢‑N‑丙基‑2‑萘胺的制备方法，其具体步骤为：首先以5‑甲氧基‑2‑萘满酮作为起始原料通过还原胺化反应、与光学活性酸的成盐反应、重结晶拆分与碱游离萃取得到(S)‑5‑甲氧基‑1,2,3,4‑四氢‑N‑丙基‑2‑萘胺。进一步，将重结晶拆分过程中所得的以(R)‑5‑甲氧基‑1,2,3,4‑四氢‑N‑丙基‑2‑萘胺为主的混合物，通过内消旋化反应循环利用。本申请的制备方法流程简单、环境友好，显著提高了目标产物的纯度和收率。

Description

一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备 方法
技术领域
本申请涉及罗替戈汀的关键手性中间体的制备工艺技术领域，更具体地说，它涉及一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法。
背景技术
罗替戈汀(Rotigotine，化学名为(S)-5,6,7,8-四氢-6-(丙基(2-(2-噻吩基)乙基)氨基)-1-萘酚盐酸盐)是非麦角灵类D1/D2/D3多巴胺激动剂，其结构上类似于多巴胺并具有类似的受体特性但具有更高的受体亲和力。与其它非麦角灵类多巴胺激动剂相反，罗替戈汀具有显著的 D1活性，所述活性可有助于更多的生理学作用。与麦角灵类化合物相反，罗替戈汀对 5HT2B受体具有非常低的亲和力并因此具有降低纤维化的低风险。在非多巴胺能受体上的作用(诸如5-HT1A激动作用和A2B拮抗作用)可有助于其它有益的效果，诸如抗运动障碍活性、神经保护活性和抗抑郁作用。
目前相关文献报道罗替戈汀的关键手性中间体-(S)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-N-丙基-2-萘胺的合成路线是以5-甲氧基-2-萘满酮为起始原料、D-苹果酸为拆分剂，经还原胺化、拆分等反应制得(S)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-N-丙基-2-萘胺，收率为45％。该方法存在反应不完全、收率较低以及纯度不高等问题。相关文献中也有提出将(R)-2-甲氧基-2-苯基乙酸、(R)- 2-(2-氯苯基)-2-羟基乙酸等光学纯的酸与通过5-甲氧基-2-萘满酮与正丙胺反应所得产物进行反应，并通过过滤和/或结晶、碱处理、外消旋化、脱烷基化等步骤以得到纯的对映异构体的N取代的氨基萘满类衍生物的方法，收率低于42％，纯度>99％(HPLC)。
综上所述，目前(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法存在收率低、光学纯度低等技术问题，其收率最高不超过45％，其光学纯度很难达到EP药典10要求(e.e. 值大于99.8％，HPLC)。
发明内容
为了解决上述问题，本申请提供一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法。
本申请的技术原理：
一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，其过程反应方程式如图1所示,首先，以5-甲氧基-2-萘满酮I作为起始原料，与还原剂、有机溶剂I混合后，再与正丙胺进行还原胺化反应得到含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物II；
然后，将上述所得含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物II与光学活性酸在有机溶剂II下成盐反应，得到含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物III；
再然后，将上述所得的含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物III在有机溶剂III中经过重结晶反应，拆分得到的固体为(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐Ⅳ，得到的结晶母液为含(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物V；
再然后，将上述得到的(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐Ⅳ经过碱游离萃取反应得到(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺VI。
将上述重结晶反应得到的含(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐Ⅴ的混合物与内旋消化试剂在有机溶剂IV中通过内消旋化反应，依次经浓盐酸消化、碱游离萃取得到含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物，循环上述成盐反应、重结晶反应、碱游离萃取反应与内消旋化反应来制备(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺。
本申请的技术方案：
上述的一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，具体步骤如下：
(1)、还原胺化反应
5-甲氧基-2-萘满酮、还原剂在有机溶剂I中混合后，与正丙胺进行还原胺化反应得到含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物；
(2)、成盐反应
将步骤(1)所得含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物与光学活性酸在有机溶剂II中进行成盐反应，得到含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐和(R)-5- 甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物；
(3)、重结晶反应
将步骤(2)所得的含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐和(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物在有机溶剂III中进行重结晶反应，得到固体为(S)-5-甲氧基- 1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐，得到结晶母液为含(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物；
(4)、碱游离萃取反应
将步骤(3)所得的(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐经过碱游离萃取得到(S)-5- 甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺。
通过采用上述的技术方案，将以5-甲氧基-2-萘满酮为原料，依次通过还原胺化、成盐反应、重结晶反应与碱游离萃取反应等简单的工艺步骤，其中将5-甲氧基-2-萘满酮、还原剂在有机溶剂I中混合后，与正丙胺进行还原胺化反应的反应步骤可以促进5-甲氧基-2-萘满酮的反应完全，显著提高了5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的收率。通过重结晶反应可以分离出较高纯度的(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐。因此，最终得到收率为49.2％，纯度为99.0％的(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺。
优选的，所述的还原胺化反应具体如下：5-甲氧基-2-萘满酮、还原剂在有机溶剂I中混合后，控制温度为10-15℃，向混合液中滴加正丙胺，正丙胺滴加完成后搅拌条件下控制温度为10-15℃进行还原胺化反应9-15h，得到反应液1；
然后搅拌条件下向反应液1中加入质量百分比浓度为50％的氢氧化钠水溶液，然后静置分层，所得的有机相减压浓缩，得到含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物；
所述5-甲氧基-2-萘满酮、正丙胺与还原剂的用量，按5-甲氧基-2-萘满酮：正丙胺：还原剂的摩尔比为1：0.85：1.5-2；
所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠的一种或多种；
所述有机溶剂I为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇的一种或多种。
通过采用上述技术方案，控制5-甲氧基-2-萘满酮、正丙胺与还原剂的用量比例以及还原剂、有机溶剂的种类可以显著提高含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物的收率。特别是在控制还原胺化的反应温度为10-15℃时，可以明显提高5-甲氧基-2- 萘满酮到5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的转化率，其与对比例相比提高了3.0-5.3％。
进一步，还原胺化反应结束，选用氢氧化钠水溶液淬灭多余的还原剂，一方面促进了水相与有机相静置分层，另一方面减少了水相回收时还原剂可能造成的污染。
进一步优选的，所述5-甲氧基-2-萘满酮、正丙胺与还原剂的用量，按5-甲氧基-2-萘满酮：正丙胺：还原剂的摩尔比为1：0.85：2；
所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠；
所述的有机溶剂I为二氯甲烷。
通过采用上述技术方案，得到含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物的收率可达到98.8％。
优选的，上述的成盐反应过程具体如下：将步骤(1)得到的含对映异构体5-甲氧基- 1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物、光化学活性酸在有机溶剂II中控制温度为78～80℃使溶液达到回流状态，然后搅拌条件下阶梯降温至0℃保持20-40min，得到反应液2；
然后对反应液2进行减压抽滤，得到含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐和(R)-5- 甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物；
上述含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物、光化学活性酸与有机溶剂 II的用量，按含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物：光化学活性酸：有机溶剂II为1kg：0.3-0.5kg：5.0-7.5L；
所述光化学活性酸为(R)-2-苯基丙酸；
所述有机溶剂II为丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃的一种或多种。
通过采用上述的技术方案，即成盐反应过程中加热回流的，含对映异构体5-甲氧基- 1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物与光化学活性酸可以充分反应，提高5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的转化率，从而可以相对提高最终产物的收率。
进一步，选用阶梯降温，可以使成盐反应所得的混合物的结构稳定。
进一步，成盐反应过程中，选用上述特定的含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物、光化学活性酸与有机溶剂II的用量比例以及光化学活性酸、有机溶剂的种类，可以显著提高含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐和(R)-5-甲氧基- 1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐中的S构型的占比，从而提高最终产物的收率。
进一步优选的，所述阶梯降温为先从78-80℃自然降温至25-30℃并保持20-40min，然后再控制降温速率为0.5～1℃/min降温至0℃；
所述含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物、光化学活性酸与有机溶剂 II的用量，按含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物：光化学活性酸：有机溶剂II为1kg：0.4kg：5.0L；
所述有机溶剂II为甲醇。
通过采用上述技术方案，可以提高含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐和 (R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物的收率，从而，提高最终产物的收率。
优选的，上述的重结晶反应具体如下：将步骤(2)得到的含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐和(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物加入有机溶剂 III后加热至溶解，然后自然降温至25-30℃，然后再将温度降至析晶温度后进行析晶反应得到反应液3；
然后将反应液3进行减压抽滤，所得的滤饼为(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐，所得的滤液为含(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物；
上述含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐和(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物与有机溶剂III的用量，按含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐和 (R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物：有机溶剂III为1kg：4.0-7.0L；
所述析晶温度为(-20)-20℃；
所述有机溶剂III为丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃一种或多种。
通过采用上述技术方案，选用上述含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐和 (R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物与有机溶剂III的用量以及有机溶剂的种类，可以将(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐和(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐进行拆分，得到高收率和高纯度的(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐。
特别是，通过选用上述控制析晶温度为(-20)-20℃，可以得到更高收率和纯度的含 (S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物。
进一步优选的，所述含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐和(R)-5-甲氧基- 1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物与有机溶剂III的用量，按含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐和(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物：有机溶剂 III为1kg：6.6L；
所述析晶温度为0℃；
所述有机溶剂III为甲醇。
通过采用上述技术方案，控制含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐和(R)-5- 甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物与有机溶剂III的用量以及有机溶剂的种类，并控制析晶温度为0℃，可以得到更高收率和纯度的含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基 -2-萘胺酸盐的混合物，上述混合物中S构型占比可高达99.0％。
优选的，所述的碱游离萃取反应具体如下：向步骤(3)得到的(S)-5-甲氧基-1,2,3,4- 四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐加入质量百分比浓度为50％的氢氧化钠水溶液、二氯甲烷混合搅拌进行碱游离萃取反应，静置分层，所得的有机相减压浓缩得到(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N- 丙基-2-萘胺。
通过采用上述技术方案，得到(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的收率可达 49.2％，e.e值为100％。
优选的，上述的一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，还包括步骤(5)，所述的步骤(5)内旋消化反应，具体如下：
将步骤(3)得到的含(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物与内旋消化试剂、有机溶剂IV在控制温度为78-80℃搅拌的条件下、回流进行内消旋化反应，得到反应液 4；
然后在反应液4中加入浓盐酸进行消化反应，然后自然降温至室温(25-30℃)后搅拌混匀，得到含5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物；
向上述含5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物中加入质量百分比浓度为50％的氢氧化钠水溶液和二氯甲烷混合搅拌进行碱游离萃取反应，将经过静置分层后得到的有机相减压浓缩得到含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物；
所得的含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物重复权利要求1中的步骤 (2)-(4)的成盐反应、重结晶反应、碱游离萃取反应；
所述内旋消化试剂的用量，按含(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物中(R)- 5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐含量：内旋消化试剂的摩尔比为1：1-1.5；
所述内旋消化试剂为醛类化合物，所述的醛类化合物为丙醛、苯甲醛、水杨醛一种或多种；所述有机溶剂IV为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或多种。
通过采用上述内消旋化反应的技术方案，将步骤(3)剩余的以(R)-5-甲氧基-1,2,3,4- 四氢-N-丙基-2-萘胺为主的混合物中的(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺转化为含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物进行循环利用，提高了5-甲氧基-2-萘满酮原料的利用率，从而增加最终产品(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的收率，最高收率可达82.9％。
进一步，选用的内旋消化试剂的用量、种类以及有机溶剂IV提高了含对映异构体5- 甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物的收率，并显著提高了最终(S)-5-甲氧基-1,2,3,4- 四氢-N-丙基-2-萘胺的收率。循环利用1次后，相较于仅含有还原胺化反应、成盐反应、重结晶反应、和碱游离萃取反应4个步骤，(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的收率可达66.5％；循环利用2次后，相较于仅含有还原胺化反应、成盐反应、重结晶反应、和碱游离萃取反应4个步骤，(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的收率可达77.2％；循环利用3次后，相较于仅含有还原胺化反应、成盐反应、重结晶反应、和碱游离萃取反应4个步骤，(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的收率可达82.0％；循环利用4次后，相较于仅含有还原胺化反应、成盐反应、重结晶反应、和碱游离萃取反应4个步骤，(S)-5-甲氧基- 1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的收率可达82.9％。
进一步更优选的，所述内旋消化试剂的用量，按含(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基- 2-萘胺的混合物中(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物含量：内旋消化试剂的摩尔比为1：1.2；
所述的内旋消化试剂为水杨醛；
所述的有机溶剂IV为乙醇和乙酸的混合溶剂，所述乙醇和乙酸的混合溶剂中乙醇和乙酸的体积比为9：1。。
通过采用上述技术方案，通过控制内旋消化试剂种类、用量及所选用的特点的有机溶剂IV，提高了(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐到含对映异构体5-甲氧基- 1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物的转化率，最终可相对的提高(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢- N-丙基-2-萘胺的收率33.7％。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、由于本申请采用以5-甲氧基-2-萘满酮为起始原料，通过还原胺化、成盐反应、冷却结晶以及碱游离萃取的(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺制备工艺流程，简化了工艺流程。由于将所得的(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐进行结晶再萃取，显著提高了(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的纯度，其最终纯度为99.0％，e.e值为 100％。
2、本申请选用5-甲氧基-2-萘满酮、还原剂、有机溶剂I混合后再滴加正丙胺的还原胺化反应，结合所选还原剂、有机溶剂及其相应的用量显著提高了还原胺化反应产物，即含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的收率，收率可达98.8％。
3、本申请的成盐反应中在加热回流反应后采用阶梯降温的方法降温至0℃，使其可以充分、稳定的结合；结合所选的光化学活性酸、成盐溶剂以及有机溶剂II及其用量显著提高了(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐和(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基- 2-萘胺酸盐混合物中S构型的占比S构型的占比可达99.0％，因此提高了(S)-5-甲氧基- 1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的收率，其收率可达49.2％，同时e.e值可达100％。
4、本申请中内消旋化的反应，将剩余的以(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2- 萘胺为主的混合物转化为5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺进行上述反应步骤的循环再利用，显著提高了(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的收率，循环到第4次的(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的最终收率可达到82.9％。
附图说明
图1是本申请提供的一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备过程反应方程示意图；
图2是本申请实施例1中步骤(2)得到的含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐和 (R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物的HPLC检测图；
图3是本申请实施例1中步骤(3)得到的(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的 HPLC检测图；
图4是本申请实施例1步骤(5)得到的(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的HPLC检测图。
具体实施方式
以下结合附图1-4和实施例对本申请作进一步详细说明。
所用的原料除下述5-甲氧基-2-萘满酮之外，均为市售。
5-甲氧基-2-萘满酮，98wt％，上海泰坦科技股份有限公司。
1HNMR光谱，布鲁克400MHz核磁共振NMR波谱仪。
高效液相色谱(HPLC)，安捷伦1260液相色谱仪。
对映体过量(e.e.值)，安捷伦1260液相色谱仪。
安捷伦1260液相色谱仪的检测条件：色谱柱ZORBAX-SB-C18，流动相：甲醇：水＝60：40；流速：1mL/min；检测波长：250nm。
根据EP药典10，(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的e.e值的测定方法以及混合物中S构型与R构型含量的测定是通过计算HPLC的面积得到的。
实施例
实施例1
一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，具体步骤如下：
(1)、还原胺化反应：
在装有机械搅拌、温度计和恒压滴液漏斗的5L三口瓶中，加入5-甲氧基萘满酮(400g, 2.28mol)、三乙酰氧基硼氢化钠(970.2g,4.56mol，5-甲氧基萘满酮比与其的摩尔比例为1：2) 和二氯甲烷(4L，与5-甲氧基萘满酮比例为1kg：10L)，氮气置换后，使用冰水浴降温至 10℃，以4-8mL/min速度滴加正丙胺(160mL，与5-甲氧基萘满酮比例为1kg：0.4L)，保持温度为10℃、设置转子转速为1000rpm开始搅拌，反应15小时后得到反应液1。向反应液1中加入160g质量百分比浓度为50％的氢氧化钠水溶液，搅拌0.5小时，静置分液0.5小时，所得有机相采用减压蒸馏方式进行浓缩，于60～70℃鼓风干燥5～6h，得到固体1的质量为494.0g，纯度为99.3％，收率为98.8％；其正向HPLC谱图如图2所示，其峰面积R：S＝50％：50％，则所得固体1的混合物中含R构型和S构型，占比各50％。
进一步，得到固体1的核磁共振氢谱数据如下：1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.12(t,J＝7.9Hz,1H),6.75(dd,J＝14.2,8.0Hz,2H),3.80(s,3H),3.30(p,J＝1.7Hz,1H),3.23(ddd,J＝16.0,5.2, 2.1Hz,1H),3.13-
3.06(m,2H),3.00(ddd,J＝17.9,6.0,3.4Hz,1H),2.89(dd,J＝15.8,10.4Hz,1H),2.64(ddd,J＝17.9,11.3,6.2Hz ,1H),2.35(ddd,J＝12.0,5.9,2.9Hz,1H),1.78(dddd,J＝15.6,7.8,5.9,1.8Hz,3H),1.06(t,J＝7.4Hz,3H)，则所得所得固体1为含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物。
(2)、成盐反应
取步骤(1)得到的含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物放入装有机械搅拌、温度计和回流冷凝管的5L三口瓶中，添加R-2-苯基丙酸(220.0g，含对映异构体5- 甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物与其的质量比为1：0.4)、无水甲醇(2L，含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物与其的比例为1kg：5L)，通过加热套制温度为78～80℃进行加热回流反应10min，然后自然降温降至室温25-30℃，搅拌30min 后，在搅拌条件下采用低温反应浴控制降温速率为1℃/min将溶液温度降至0℃，继续搅拌 30min得到反应液2。所得的反应液2进行减压抽滤进行过滤，取滤饼，于60～70℃鼓风干燥5～6h，得到固体2的质量为512.7g，纯度为99.0％。
(3)、重结晶反应
将步骤(2)得到的含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物用2L甲醇重结晶，经加热套加热溶清后自然降温至室温(25-30℃)，再在搅拌条件下采用冰盐浴将溶液温度降至0℃，继续搅拌30min，得到反应液3，进行减压抽滤，取滤饼，于60～70℃鼓风干燥5～6h，得到得到固体3的质量为241.3g，纯度为99.2％。其正向HPLC谱图如图3所示，所得固体3的混合物中S构型占比99.0％，R构型占比1.0％，则固体3为以(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐为主的混合物，结晶母液为以(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢- N-丙基-2-萘胺酸盐为主的混合物。
(4)、碱游离萃取反应
将步骤(3)得到的(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐与150g质量百分比浓度为 50％的氢氧化钠水溶液以及2L二氯甲烷在室温(25-30℃)下混合搅拌，搅拌30min以进行游离萃取反应，搅拌结束后静置30min，取有机相，通过减压蒸馏进行浓缩，于60～70℃鼓风干燥5～6h，得到固体4的质量为246.1g，纯度为99.9％，摩尔收率为49.2％。所得固体4 为(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺，e.e值100％。
实施例2
一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，具体步骤如下：
(1)、还原胺化反应
即实施例1的步骤(1)；
(2)、成盐反应
即实施例1的步骤(2)；
(3)、重结晶反应
即实施例1的步骤(3)；
(4)、碱游离萃取反应
即实施例1的步骤(4)；
(5)、内消旋化反应
在装有机械搅拌、温度计和回流冷凝管的5L三口瓶中，加入上述步骤(3)所得的含(R)-5- 甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物、水杨醛(182.5g，1.5mol，与含(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物中(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的摩尔比例为1：1.2)、体积百分比浓度为10％的乙酸的乙醇溶液2L，控制加热温度为 78～80℃进行回流搅拌反应10h后得到反应液4。在所得的反应液4中加入300mL浓盐酸，待溶液降至室温25-30℃后继续搅拌，搅拌30min后过滤得到含5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物(S构型占比49.9％，R构型占比50.1％)。
在上述得到的含5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物添加150g质量分数浓度为50％的氢氧化钠水溶液与2L二氯甲烷进行搅拌萃取反应0.5h，静置0.5h后分液，取下层有机层，将萃取得到的有机相采用减压蒸馏的方式进行浓缩，于60～70℃鼓风干燥5～6h，得到固体5的质量为260.0g，纯度为99.0％，收率为96.2％。其正向HPLC谱图如图4所示，其构型中R：S＝50％：50％，则所得固体5为含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4- 四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物。
(6)、将上述步骤(5)得到的含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物重复上述的步骤(2)的成盐反应、步骤(3)的析晶反应以及步骤(4)的碱游离萃取反应，得到(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺126.6g，摩尔收率为46.2％，完成第1次循环,e.e值100％；与步骤(4)合算，(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的收率为66.5％。
(7)、将步骤(6)中，重复步骤(3)析晶反应所得的含(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物进行步骤(5)内消旋化反应得到的含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物，再重复上述的步骤(2)的成盐反应、步骤(3)的析晶反应以及步骤(4)的碱游离萃取反应，得到(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺52.6g，e.e值100％，完成第2次循环；与步骤(4)合算，(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的收率为77.2％；
(8)、将步骤(7)中，重复步骤(3)析晶反应所得的含(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基- 2-萘胺酸盐的混合物进行步骤(5)内消旋化反应得到的含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢 -N-丙基-2-萘胺的混合物，再重复上述的步骤(2)的成盐反应、步骤(3)的析晶反应以及步骤(4)的碱游离萃取反应，得到(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺24.1g，e.e值 100％，完成第3次循环；与步骤(4)合算，(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的收率为82.0％；
(9)、将步骤(8)中，重复步骤(3)析晶反应所得的含(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基- 2-萘胺酸盐的混合物进行步骤(5)内消旋化反应得到含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢- N-丙基-2-萘胺的混合物，重复上述的步骤(2)的成盐反应、步骤(3)的析晶反应以及步骤(4)的碱游离萃取反应，得到(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺4.39g，e.e值 100％，完成第4次循环；与步骤(4)合算，(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的收率为82.9％。
通过上述实施例2中的步骤(6)-(9)可以看出，通过析晶反应所得(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐经内消旋化反应后生成含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物再次经成盐反应、析晶反应和碱游离萃取反应，进行循环利用，可以显提高(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的收率，其收率最高可达82.9％。
实施例3
一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，具体步骤如下：
除了步骤(1)的还原胺化反应中，氮气置换后，使用冰水浴降温至15℃，滴加正丙胺 (160mL)，保持温度为15℃、设置转子转速为1000rpm开始搅拌反应外，其他均与实施例1相同，最终得到混合物482.5g，纯度为99.5％，收率为96.5％。
上述所得的混合物核磁共振氢谱数据如下：1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ 7.12(t,J＝7.9Hz,1H),6.75(dd,J＝14.2,8.0Hz,2H),3.80(s,3H),3.30(p,J＝1.7Hz,1H),3.23(ddd,J＝16.0,5.2, 2.1Hz,1H),3.13-
3.06(m,2H),3.00(ddd,J＝17.9,6.0,3.4Hz,1H),2.89(dd,J＝15.8,10.4Hz,1H),2.64(ddd,J＝17.9,11.3,6.2Hz ,1H),2.35(ddd,J＝12.0,5.9,2.9Hz,1H),1.78(dddd,J＝15.6,7.8,5.9,1.8Hz,3H),1.06(t,J＝7.4Hz,3H)。即所得混合物为含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物。
对比例1
一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，具体步骤如下：
除步骤(1)的还原胺化反应中，氮气置换后，自然降温至室温(25-30℃)，滴加正丙胺 (160mL)，保持室温、设置转子转速为1000rpm开始搅拌反应，其他均与实施例1相同，最终得到含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物467.5g，纯度为96.8％，收率为93.5％。
上述所得的混合物核磁共振氢谱数据如下：1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ 7.12(t,J＝7.9Hz,1H),6.75(dd,J＝14.2,8.0Hz,2H),3.80(s,3H),3.30(p,J＝1.7Hz,1H),3.23(ddd,J＝16.0,5.2, 2.1Hz,1H),3.13-
3.06(m,2H),3.00(ddd,J＝17.9,6.0,3.4Hz,1H),2.89(dd,J＝15.8,10.4Hz,1H),2.64(ddd,J＝17.9,11.3,6.2Hz ,1H),2.35(ddd,J＝12.0,5.9,2.9Hz,1H),1.78(dddd,J＝15.6,7.8,5.9,1.8Hz,3H),1.06(t,J＝7.4Hz,3H)。即所得混合物为含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物。
上述实施例1、3和对比例1，在不同还原胺化反应的温度条件下的含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物的收率具有一定的差异，表明了在10-15℃的温度条件下，得到的含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物的纯度和收率都有较为显著的提升。
实施例4
一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，具体步骤如下：
除步骤(1)的还原剂及其含量为三乙酰氧基硼氢化钠(485.2g,2.28mol，5-甲氧基萘满酮比与其摩尔比为1：1)，其他均与实施例1相同，得到含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺409.5g，纯度为98.5％，收率为89.2％。
实施例5
一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，具体步骤如下：
除步骤(1)的还原剂及其含量为三乙酰氧基硼氢化钠(727.8g,3.42mol，5-甲氧基萘满酮比与其的摩尔比例为1：1.5)，其他均与实施例1相同，得到含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢 -N-丙基-2-萘胺432.2g，纯度为99.0％，收率为95.0％。
实施例6
一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，具体步骤如下：
除步骤(1)的还原剂及其含量为氰基硼氢化钠(288g,4.56mol，5-甲氧基萘满酮比与其的摩尔比例为1：2)，其他均与实施例1相同，得到含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基 -2-萘胺461.0g，纯度为90％，收率92.6％。
实施例7
一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，具体步骤如下：
除步骤(1)的还原剂及其含量为硼氢化钠(173.2g,4.56mol，5-甲氧基萘满酮比与其的摩尔比例为1：2)，其他均与实施例1相同，得到含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺483.0g，纯度87.5％，收率85.0％。
将实施例1、4-7中不同还原剂及添加量进行还原胺化反应得到的含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物的收率和纯度情况见下表：
Figure BDA0003638321120000131
由上表可知，5-甲氧基萘满酮与还原剂的最佳摩尔配比为1:2，其中选用三乙酰氧基硼氢化钠作为还原剂得到了最好的还原效果，5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的纯度与收率最高。分析其原因，可能是由于氰基硼氢化钠与硼氢化钠作还原剂时由于其还原活性太强导致大量的酮被还原成羟基的副产物，从而降低了5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的纯度和收率。
实施例8
一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，具体步骤如下：
除步骤(1)的有机溶剂I为四氢呋喃，其他均与实施例1相同，得到含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺432.2g，纯度为99.0％，收率为95.0％。
根据实施例1和8，可以得到当有机溶剂I不同时，其纯度和收率有一定差异，采用本申请的有机溶剂I，所得5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的纯度和收率均较高。
实施例仅以二氯甲烷和四氢呋喃作为举例，不影响1,2-二氯乙烷、甲醇、乙醇在本发明中的应用。
实施例9
一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，具体步骤如下：
除步骤(2)中R-2-苯基丙酸的用量为137g(含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2- 萘胺的混合物与其的质量比为1：0.3)，其他均与实施例1相同，过滤后得到含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物269.6g。
将上述得到的269.6g含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物依次经与实施例1的步骤(3)、(4)相同的重结晶反应与碱游离萃取反应，得到(S)-5-甲氧基- 1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺205.1g，收率为41.0％，e.e值100％。
实施例10
一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，具体步骤如下：
除步骤(2)中R-2-苯基丙酸的用量为219.2g(含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基- 2-萘胺的混合物与其的质量比为1：0.5)，其他均与实施例1相同，过滤后得到含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物330.8g。
将上述得到的330.8g含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物依次经与实施例1的步骤(3)、(4)相同的重结晶反应与碱游离萃取反应，得到(S)-5-甲氧基- 1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺241.5g，收率为48.3％，e.e值100％。
实施例11
一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，具体步骤如下：
除步骤(2)中R-2-苯基丙酸的用量为274g(含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2- 萘胺的混合物与其的质量比为1：0.7)，过滤后得到含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2- 萘胺酸盐的混合物345.3g。
将上述得到的345.3g含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物依次经与实施例1的步骤(3)、(4)相同的重结晶反应与碱游离萃取反应，得到(S)-5-甲氧基- 1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺192.5g，收率为38.5％，e.e值100％。
上述实施例1、9-11中，相对于含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物，R-2-苯基丙酸用量变化时，含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物的S构型占比及最终得到的(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺收率见下表：
Figure BDA0003638321120000141
Figure BDA0003638321120000151
从上表中可以看出，在含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物量固定的情况下，随着R-2-苯基丙酸的反应用量的增加，含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物的S构型占比逐渐减少、而(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的收率呈现先增加后减少的趋势，分析其原因为较少手性酸时混合物中的S构型不能充分成盐导致目标产物收率降低，但手性酸使用较高质量比时R构型也会充分析出导致后面重结晶的收率大大降低从而导致目标产物收率降低。所以，经过反复实验得到最优选的含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物与R-2-苯基丙酸的质量比为1：0.4。
实施例12
一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，具体步骤如下：
除步骤(2)有机溶剂II为无水乙醇，其他均与实施例1相同，过滤后得到含(S)-5-甲氧基- 1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物290.8g。
将上述得到的含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物依次经与实施例1的步骤(3)、(4)相同的重结晶反应与碱游离萃取反应，得到(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺204.5g，收率为40.7％，e.e.值100％。
实施例13
一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，具体步骤如下：
除步骤(2)有机溶剂II为异丙醇，其他均与实施例1相同，过滤后得到含(S)-5-甲氧基- 1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物296.5g。
将上述得到的含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物依次经与实施例1的步骤(3)、(4)相同的重结晶反应与碱游离萃取反应，得到(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺208.8g，收率为41.6％，e.e值100％。
实施例14
一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，具体步骤如下：
除步骤(2)有机溶剂II为丙酮，其他均与实施例1相同，过滤后得到含(S)-5-甲氧基- 1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物300.9g。
将上述得到的含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物依次经与实施例1的步骤(3)、(4)相同的重结晶反应与碱游离萃取反应，得到(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺218.4g，收率为43.6％，e.e值100％。
上述实施例1、12-14中当有机溶剂II不同时得到含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢- N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物中S构型与R构型占比及最终所得的(S)-5-甲氧基-1,2,3,4- 四氢-N-丙基-2-萘胺的收率情况见下表：
实施例 有机溶剂II S构型占比 收率
实施例1 无水甲醇 99.0％ 49.2％
实施例12 无水乙醇 96.5％ 40.7％
实施例13 异丙醇 98.5％ 41.6％
实施例14 丙酮 95.9％ 43.6％
从上表中可以看出，当溶剂为无水甲醇时，含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物中S构型占比与(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺收率均可达到最大值，则最优选的有机溶剂II为无水甲醇。
实施例15
一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，具体步骤如下：
除步骤(2)有机溶剂II为无水甲醇，其用量为2.5L(含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢- N-丙基-2-萘胺的混合物与其的比例1kg：6.3L)，其他均与实施例1相同，过滤后得到含 (S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物。
将上述得到的含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物依次经与实施例1的步骤(3)、(4)相同的重结晶反应与碱游离萃取反应，，得到(S)-5-甲氧基-1,2,3,4- 四氢-N-丙基-2-萘胺208.8g，收率为41.6％，e.e值100％。
实施例16
一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，具体步骤如下：
除步骤(2)有机溶剂II为无水甲醇，其用量为3.0L(含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢- N-丙基-2-萘胺的混合物与其的比例1kg：7.5L)，其他均与实施例1相同，过滤后得到含 (S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物。
将上述得到的含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物依次经与实施例1的步骤(3)、(4)相同的重结晶反应与碱游离萃取反应，，得到(S)-5-甲氧基-1,2,3,4- 四氢-N-丙基-2-萘胺180.0g，收率为36.0％，e.e值100％。
上述实施例1与15-16中有机溶剂II无水甲醇用量及最终得到的(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的收率见下表：
Figure BDA0003638321120000171
从上表可以看出，当有机溶剂II无水甲醇用量不同情况下，特别是当底物与无水甲醇的质量体积比为1:5.0(kg/L)时，(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺收率达到最大值，分析其原因是当其质量体积比为1:4.0左右时，发现底物不能溶清使得结晶效果差，质量体积比为1:5.0为底物溶清的最小溶剂用量，当溶剂用量增大后由于底物在无水甲醇中的溶解性，收率会随着溶剂量增大而递减，则最优选的底物与无水甲醇的质量体积比为1:5.0 (kg/L)。
实施例17
一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，具体步骤如下：
除步骤(3)中有机溶剂III甲醇的用量为1.2L(含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐混合物与甲醇的比例为1kg：4.0L)，其他均与实施例1相同，最终得到(S)-5-甲氧基- 1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺212.5g，收率为42.5％，e.e值100％。
实施例18
一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，具体步骤如下：
除步骤(3)中有机溶剂III甲醇的用量为2.1L(含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐混合物与甲醇的比例为1kg：7.0L)，其他均与实施例1相同，最终得到(S)-5-甲氧基- 1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺183.1g，收率为36.6％，e.e值100％。
上述实施例1与17-18中，当有机溶剂III甲醇相对于含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N- 丙基-2-萘胺酸盐混合物的用量变化时(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的收率
Figure BDA0003638321120000172
Figure BDA0003638321120000181
从上表可以看出，当有机溶剂III甲醇用量不同情况下，当底物与甲醇的质量体积比为 1kg:6.6L时，(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺收率达到最大值。
实施例19
一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，具体步骤如下：
除步骤(3)中析晶温度为-20℃，即采用冰盐浴将溶液温度降至-20℃，其他均与实施例1 相同，最终得到(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺287.5g，收率为57.5％，e.e值 96.5％。
实施例20
一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，具体步骤如下：
除步骤(3)中析晶温度为-10℃，即采用冰盐浴将溶液温度降至-10℃，其他均与实施例1 相同，最终得到(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺253.0g，收率为50.6％，e.e值 98.6％。
实施例21
一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，具体步骤如下：
除步骤(3)中析晶温度为10℃，即采用冰盐浴将溶液温度降至10℃，其他均与实施例1相同，最终得到(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺214.5g，收率为42.9％，e.e值 100％。
实施例22
一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，具体步骤如下：
除步骤(3)中析晶温度为20℃，即采用冰盐浴将溶液温度降至20℃，其他均与实施例1相同，最终得到(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺197.5g，收率为39.5％，e.e值 100％。
上述实施例1、19-22中当析晶反应最终控制温度不同时，最终拆分得到(S)-5-甲氧基 -1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的收率和e.e值也不同，具体见下表：
Figure BDA0003638321120000182
Figure BDA0003638321120000191
从上表中可以看出，当析晶温度不同情况下，最终得到(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2- 萘胺的收率逐渐减少，但e.e值逐步增大。当析晶温度为0℃左右时，(S)-5-甲氧基-1,2,3,4- 四氢-N-丙基-2-萘胺收率较大，e.e值达到100％(符合欧洲药典10要求)。分析其原因是 0～-20℃情况下，R构型在溶剂中溶解度降低容易析出，导致虽然收率增加，但e.e.值降低； 0～20℃情况下S构型在溶剂中溶解度增加，导致虽然e.e.值可以符合要求，但是收率随着温度升高而减少，所以最优的析晶温度为0℃。
实施例23
一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，具体步骤如下：
除步骤(5)内旋消化试剂为水杨醛(219.0g，1.8mol，(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2- 萘胺酸盐与其的摩尔比例为1：1.0)，其他均与实施例1相同，过滤后得到含5-甲氧基- 1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物。
将上述得到的含5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物用氢氧化钠水溶液、二氯甲烷搅拌进行碱游离萃取，循环4次，最终得到5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的总收率为78％。
实施例24
一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，具体步骤如下：
除步骤(5)中内旋消化试剂为水杨醛(328.5g，2.7mol，(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基- 2-萘胺与其的摩尔比例为1：1.5)，其他均与实施例1相同，过滤后得到含5-甲氧基- 1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物。
将上述得到的含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物用氢氧化钠水溶液、二氯甲烷搅拌萃取，循环4次，最终得到5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的总收率为82.6％。
实施例25
一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，具体步骤如下：
除步骤(5)中内旋消化试剂为水杨醛(438.0g，3.6mol，(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基- 2-萘胺与其的摩尔比例为1：2.0)，其他均与实施例1相同，过滤后得到含5-甲氧基- 1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物。
将上述得到的含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物用氢氧化钠水溶液、二氯甲烷搅拌萃取，循环4次，最终得到5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的总收率为83％。
实施例1、23-25中当内旋消化试剂用量相较于(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的含量不同时，最终拆分得到(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的收率和e.e值也不同，具体见下表：
Figure BDA0003638321120000201
如上表所示，当内旋消化试剂用量不同的情况下，随着内旋消化试剂用量的增加其最终收率有所提高，但是当(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺与内旋消化试剂摩尔比例达到 1：1.5时，其最终产品的总收率基本保持不变。
实施例26
一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，具体步骤如下：
除步骤(5)中内旋消化试剂为苯甲醛(232.6g，2.2mol，(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基- 2-萘胺与其的摩尔比例为1：1.2)，其他均与实施例1相同，过滤后得到含5-甲氧基- 1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物。
将上述得到的含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物用氢氧化钠水溶液、二氯甲烷搅拌萃取，循环4次，最终得到5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的总收率为78％。
实施例27
一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，具体步骤如下：
除步骤(5)中内旋消化试剂为丙醛(127.3g，2.2mol，(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2- 萘胺与其的摩尔比例为1：1.2)，其他均与实施例1相同，过滤后得到含5-甲氧基-1,2,3,4- 四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物。
将上述得到的含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物用氢氧化钠水溶液、二氯甲烷搅拌萃取，循环4次，最终得到5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的总收率为75％。
实施例1与26、27中当内旋消化试剂不同时得到的含5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N- 丙基- 2-萘胺的收率也不同，具体见下表：
实施例 内旋消化试剂 用量 收率
实施例1 水杨醛 2.2mol 82.9％
实施例26 苯甲醛 2.2mol 78％
实施例27 丙醛 2.2mol 75％
通过上表可得出当内旋消化试剂用量相同时，最优选的内旋消化试剂为水杨醛。
实施例28
一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，具体步骤如下：
除步骤(5)中有机溶剂IV为四氢呋喃，其他均与实施例1相同，过滤后得到含5-甲氧基- 1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物。
将上述得到的含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物用氢氧化钠水溶液、二氯甲烷搅拌萃取，循环4次，最终得到5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的总收率为80％。
实施例1与28中当有机溶剂IV不同时得到的含5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基- 2-萘胺的收率也不同，具体见下表：
实施例 有机溶剂IV 收率
实施例1 乙酸与乙醇的混合溶剂 82.9％
实施例28 四氢呋喃 80％
通过上表可得出当有机溶剂IV为乙酸与乙醇的混合溶剂时，收率最高。
综上所述，由于本申请采用以5-甲氧基-2-萘满酮为起始原料，通过还原胺化、成盐反应、冷却结晶以及碱游离萃取的(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺制备工艺流程，简化了工艺流程。由于将所得的(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐进行结晶再萃取，显著提高了(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的纯度，其最终纯度为99.0％，e.e 值为100％。
进一步，本申请选用5-甲氧基-2-萘满酮、还原剂、有机溶剂I混合后再滴加正丙胺的还原胺化反应，结合所选还原剂、有机溶剂及其相应的用量显著提高了还原胺化反应产物，即含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的收率，收率可达98.8％。
进一步，本申请的成盐反应中在加热回流反应后采用阶梯降温的方法降温至0℃，使其可以充分、稳定的结合；结合所选的光化学活性酸、成盐溶剂以及有机溶剂II及其用量显著提高了(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐和(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基- 2-萘胺酸盐混合物中S构型的占比S构型的占比可达99.0％，因此提高了(S)-5-甲氧基- 1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的收率，其收率可达49.2％，同时e.e值可达100％。
进一步，本申请中内消旋化的反应，将剩余的以(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2- 萘胺为主的混合物转化为5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺进行上述反应步骤的循环再利用，显著提高了(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的收率，循环到第4次的(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的最终收率可达到82.9％。。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (10)

1.一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，其特征在于具体包括如下步骤：
（1）、还原胺化反应
5-甲氧基-2-萘满酮、还原剂在有机溶剂I中混合后，与正丙胺进行还原胺化反应得到含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物；
（2）、成盐反应
将步骤（1）所得含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物与光学活性酸在有机溶剂II中进行成盐反应，得到含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐和(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物；
（3）、重结晶反应
将步骤（2）所得的含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐和(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物在有机溶剂III中进行重结晶反应，得到固体为(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐，得到结晶母液为含(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物；
（4）、碱游离萃取反应
将步骤（3）所得的(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐经过碱游离萃取得到(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺。
2.如权利要求1所述的一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，其特征在于还原胺化反应具体如下：
5-甲氧基-2-萘满酮、还原剂在有机溶剂I中混合后，控制温度为10-15℃，向混合液中滴加正丙胺，正丙胺滴加完成后搅拌条件下控制温度为10-15℃进行还原胺化反应9-15h，得到反应液1；
然后搅拌条件下向反应液1中加入质量百分比浓度为50%的氢氧化钠水溶液，然后静置分层，所得的有机相减压浓缩，得到含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物；
所述5-甲氧基-2-萘满酮、正丙胺与还原剂的用量，按5-甲氧基-2-萘满酮：正丙胺：还原剂的摩尔比为1：0.85：1.5-2；
所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠的一种或多种；
所述有机溶剂I为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇的一种或多种。
3.如权利要求2所述的一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，其特征在于：
所述5-甲氧基-2-萘满酮、正丙胺与还原剂的用量，按5-甲氧基-2-萘满酮：正丙胺：还原剂的摩尔比为1：0.85：2；
所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠；
所述的有机溶剂I为二氯甲烷。
4.如权利要求1所述的一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，其特征在于所述的成盐反应过程具体如下：
将步骤（1）得到的含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物、光化学活性酸在有机溶剂II中控制温度为78~80℃使溶液达到回流状态，然后搅拌条件下阶梯降温至0℃保持20-40min，得到反应液2；
然后对反应液2进行减压抽滤，得到含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐和(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物；
上述含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物、光化学活性酸与有机溶剂II的用量，按含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物：光化学活性酸：有机溶剂II为1 kg：0.3-0.5kg：5.0-7.5 L；
所述光化学活性酸为(R)-2-苯基丙酸；
所述有机溶剂II为丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃的一种或多种。
5.如权利要求4所述的一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，其特征在于：
所述阶梯降温为先从78-80℃自然降温至25-30℃并保持20-40min，然后再控制降温速率为0.5~1℃/min降温至0℃；
所述含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物、光化学活性酸与有机溶剂II的用量，按含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物：光化学活性酸：有机溶剂II为1 kg：0.4 kg：5.0 L；
所述有机溶剂II为甲醇。
6.如权利要求1所述的一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，其特征在于所述的重结晶反应具体如下：
将步骤（2）得到的含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐和(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物加入有机溶剂III后加热至溶解，然后自然降温至25-30℃，然后再将温度降至析晶温度后进行析晶反应得到反应液3；
然后将反应液3进行减压抽滤，所得的滤饼为(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐，所得的滤液为含(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物；
上述含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐和(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物与有机溶剂III的用量，按含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐和(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物：有机溶剂III为1kg：4.0-7.0 L；
所述析晶温度为（-20）-20℃；
所述有机溶剂III为丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃一种或多种。
7.如权利要求6所述的一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，其特征在于：
所述含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐和(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物与有机溶剂III的用量，按含(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐和(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物：有机溶剂III为1 kg：6.6 L；
所述析晶温度为0℃；
所述有机溶剂III为甲醇。
8.如权利要求1所述的一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，其特征在于所述的碱游离萃取反应具体如下：
向步骤（3）得到的(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐加入质量百分比浓度为50%的氢氧化钠水溶液、二氯甲烷混合搅拌进行碱游离萃取反应，静置分层，所得的有机相减压浓缩得到(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺。
9.如权利要求1所述的一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，其特征在于还包括步骤（5）：将步骤（3）得到的含(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物与内旋消化试剂、有机溶剂IV在控制温度为78-80℃搅拌的条件下、回流进行内消旋化反应，得到反应液4；
然后在反应液4中加入浓盐酸进行消化反应，然后自然降温至室温（25-30℃）后搅拌混匀，得到含5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物；
向上述含5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物中加入质量百分比浓度为50%的氢氧化钠水溶液和二氯甲烷混合搅拌进行碱游离萃取反应，将经过静置分层后得到的有机相减压浓缩得到含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物；
所得的含对映异构体5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物重复权利要求1中的步骤（2）-（4）的成盐反应、重结晶反应、碱游离萃取反应；
所述内旋消化试剂的用量，按含(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐的混合物中(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺酸盐含量：内旋消化试剂的摩尔比为1：1-1.5；
所述内旋消化试剂为醛类化合物，所述的醛类化合物为丙醛、苯甲醛、水杨醛一种或多种；
所述有机溶剂IV为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸、二甲基甲酰胺、四氢呋喃中的一种或多种。
10.如权利要求9所述的一种(S)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的制备方法，其特征在于：
所述内旋消化试剂的用量，按含(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的混合物中(R)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-N-丙基-2-萘胺的含量：内旋消化试剂的摩尔比为1：1.2；
所述的内旋消化试剂为水杨醛；
所述的有机溶剂IV为乙醇和乙酸的混合溶剂，所述乙醇和乙酸的混合溶剂中乙醇和乙酸的体积比为9：1。
CN202210508425.8A 2022-05-11 2022-05-11 一种(s)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-n-丙基-2-萘胺的制备方法 Active CN114805095B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210508425.8A CN114805095B (zh) 2022-05-11 2022-05-11 一种(s)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-n-丙基-2-萘胺的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210508425.8A CN114805095B (zh) 2022-05-11 2022-05-11 一种(s)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-n-丙基-2-萘胺的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114805095A true CN114805095A (zh) 2022-07-29
CN114805095B CN114805095B (zh) 2023-07-21

Family

ID=82512608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210508425.8A Active CN114805095B (zh) 2022-05-11 2022-05-11 一种(s)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-n-丙基-2-萘胺的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114805095B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102010400A (zh) * 2009-09-07 2011-04-13 药源药物化学（上海）有限公司 S-5-取代-n-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺或其手性酸盐和用于制备罗替戈汀
US20110152543A1 (en) * 2008-10-13 2011-06-23 Francisco Marquillas Olondriz Process for the preparation of optically active (s)-(-)-2-(n-propylamino)-5-methoxytetraline and (s)-(-)-2-(n-propylamino)-5-hydroxytetraline compounds
CN113234057A (zh) * 2021-06-03 2021-08-10 成都工业学院 一种罗替戈汀的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110152543A1 (en) * 2008-10-13 2011-06-23 Francisco Marquillas Olondriz Process for the preparation of optically active (s)-(-)-2-(n-propylamino)-5-methoxytetraline and (s)-(-)-2-(n-propylamino)-5-hydroxytetraline compounds
CN102143937A (zh) * 2008-10-13 2011-08-03 因特奎姆私人控股公司 制备光学活性(s)-(-)-2-(n-丙基氨基)-5-甲氧基四氢化萘和(s)-(-)-2-(n-丙基氨基)-5-羟基四氢化萘化合物的方法
CN102010400A (zh) * 2009-09-07 2011-04-13 药源药物化学（上海）有限公司 S-5-取代-n-2’-(噻吩-2-基-)乙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺或其手性酸盐和用于制备罗替戈汀
US20130046100A1 (en) * 2009-09-07 2013-02-21 2Y-Chem, Ltd. S-5-substituent-n-2'-(thiophene-2-yl)ethyl-tetralin-2-amine or chiral acid salts thereof and use for preparing rotigotine
CN113234057A (zh) * 2021-06-03 2021-08-10 成都工业学院 一种罗替戈汀的制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOAN CITOLER等: ""Synthesis of Pharmaceutically Relevant 2-Aminotetralin and 3- Aminochroman Derivatives via Enzymatic Reductive Amination"", 《ANGEW. CHEM. INT. ED.》, vol. 60, pages 24456 *
左洪剑等: "" （－） - 2 - （N - 正丙基氨基） - 5 - 羟基四氢化萘的合成"", 《北京化工大学学报》, vol. 34, no. 6, pages 575 - 578 *
韩学文等: "\"罗替戈汀手性中间体 S(−)2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氢萘的合成 \"", 《现代药物与临床》, vol. 26, no. 5, pages 1 - 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN114805095B (zh) 2023-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101993407B (zh) 用于制备西洛多辛的吲哚啉化合物及其制备方法
AU2007304419B2 (en) Process for preparing Nebivolol
CN110590757A (zh) 一种泊沙康唑的制备方法
US20210198192A1 (en) Methods for preparing florfeniol and intermediate thereof
CN111807973A (zh) 维兰特罗及其盐的制备方法
EP2019097A1 (en) Process for preparing (alphaS)-alpha-(2-methylpropyl)-2-(1-piperidinyl)benzenemethanamine
CN114805095B (zh) 一种(s)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢-n-丙基-2-萘胺的制备方法
CN115819251B (zh) 一种(1r)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟苯基]乙胺的制备方法
CN103739614B (zh) 氢化吡啶衍生物及其制备方法
CN112679363B (zh) 一种制备喷他佐辛中间体的方法
CN114195712B (zh) 一种能够用来制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法
CN113548982B (zh) 一种4-氰基-2-氟苄醇的制备方法
CN113461635A (zh) 4-（2-氯乙基）噻唑-2-羧酸乙酯及其制备方法和应用
CN114644612A (zh) 一种苯二氮杂类神经抑制剂中间体化合物的制备方法
CN101863836B (zh) 制备5,5-二苯基-2-硫代海因的方法
CN105732613B (zh) 一种9‑去甲基‑(+)‑α‑二氢丁苯那嗪的合成方法
CN113264839B (zh) 一种使用手性辅基制备左旋特布他林的方法
CN114380783B (zh) 一种奥洛他定氘标记代谢物的制备方法
CN115925545B (zh) 一种一锅法合成dl-扁桃酸的方法
CN104140430B (zh) 一种异构体的消旋方法
US9051291B2 (en) Process for producing (S)-equol
CN111320616B (zh) 一种苏沃雷生中间体的消旋化方法
CN106749075A (zh) 阿那曲波的恶唑烷酮中间体的晶型及其制备方法
CN117185938A (zh) 一种(1r,2r)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇的制备工艺
CN117897387A (zh) Glp-1受体激动剂中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant