CN111320616B - 一种苏沃雷生中间体的消旋化方法 - Google Patents

一种苏沃雷生中间体的消旋化方法 Download PDF

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    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

本发明涉及一种苏沃雷生中间体的消旋化方法。具体地，本发明提供一种(S)‑5‑氯‑2‑(5‑甲基‑[1,4]二氮杂环庚‑1‑基)‑苯并噁唑化合物的消旋化方法，包括步骤：首先与氯代试剂发生氯代反应，再在碱的作用下发生消除反应，最后在还原剂的作用下发生还原反应，生成外消旋化合物。本发明所述的方法能够将(S)‑5‑氯‑2‑(5‑甲基‑[1,4]二氮杂环庚‑1‑基)‑苯并噁唑外消旋，经手性拆分后生成(R)‑5‑氯‑2‑(5‑甲基‑[1,4]二氮杂环庚‑1‑基)‑苯并噁唑，用于苏沃雷生的制备，从而实现(S)‑5‑氯‑2‑(5‑甲基‑[1,4]二氮杂环庚‑1‑基)‑苯并噁唑中间体的再利用。

Description

一种苏沃雷生中间体的消旋化方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一种苏沃雷生中间体的消旋化方法。
背景技术
苏沃雷生(英文名：Suvorexant)：是美国默沙东公司开发的一种食欲素受体Ⅰ(OX1R)和食欲素受体Ⅱ(OX2R)抑制剂，临床上用于治疗失眠，苏沃雷生的化学名为：[(7R)-4-(5-氯-2-苯并恶唑基)六氢-7-甲基-1H-1,4-二氮杂-1-基][5-甲基-2-(2H-三唑-2-基)苯基]甲酮，结构式如下所示。
Figure BDA0001904973840000011
在制备苏沃雷生过程中，构建(R)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑化合物(如下式B所示)是合成路线中的关键，
Figure BDA0001904973840000012
然而在构建(R)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑化合物过程中，常常产生副产物(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑化合物(如下式I所示)，在制备苏沃雷生过程中通常将副产物(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑化合物作为废物直接排放掉，从而大大降低了苏沃雷生的制备效率和产率，造成资源的浪费。
在苏沃雷生的制备过程中，如何实现副产物(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑化合物的再利用，尤其是将(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑化合物经手型改性生成(R)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑化合物具有非常重要的意义，目前尚未关于(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑转变未(R)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑文献报道。
因此，本领域需要开发一种将(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑转变为(R)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种将(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑转变为(R)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑的方法，用于苏沃雷生的制备，从而实现苏沃雷生生产过程中(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑的再利用。
本发明的第一方面，提供一种如式I所示的(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑化合物的消旋化方法，包括步骤：
Figure BDA0001904973840000021
(1)式I化合物与氯代试剂发生氯代反应，形成式II化合物；
(2)在碱的作用下，式II化合物发生消除反应，形成式III化合物；
(3)在还原剂的作用下，式III化合物发生还原反应，生成外消旋化式IV化合物。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的氯代反应是在醇类溶剂中进行,所述的醇类选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的氯代反应的温度为-10℃至15℃，较佳地0℃至10℃。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的氯代反应的时间为10min至2h。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的消除反应的温度为-5℃至15℃，最佳的为到0℃至10℃，
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的消除反应的时间为2-30h，较佳地2-7h。
在另一优选例中，所述的步骤(3)中，所述的还原反应是在选自下组的溶剂中进行：二氯甲烷。
在另一优选例中，所述的步骤(3)中，所述的还原反应的温度为-10℃至10℃。
在另一优选例中，所述的步骤(3)中，所述的还原反应的时间为0.5-2h。
在另一优选例中，所述的方法还包括步骤(4)，所述的步骤(4)包括步骤：对步骤(3)得到的外消旋化式IV化合物进行后处理纯化，所述的后处理纯化的方法选自下组：萃灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶，或其组合。
在另一优选例中，所述的氯代试剂选自下组：NaOCl、N-氯代丁二酰亚胺，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述碱选自下组：有机碱。
在另一优选例中，所述的有机碱包括1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的碱与式II化合物摩尔比为1-3:1。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的消除反应是在选自下组的溶剂中进行：异丙醇、四氢呋喃，二氯甲烷，氯苯，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(3)中，所述的还原试剂选自下组：硼氢化钠、Na(OAc)3BH、硼氢化钠+乙酸，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(3)中，所述的还原剂与所述的式III化合物的摩尔比为1-3：1。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入地研究，意外地开发了一种将(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑外消旋化后并转变为(R)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑，从而实现在苏沃雷生的制备过程中(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑副产物的再循环利用，且本发明所述的方法具有成本低、反应步骤少，收率高、且避免使用价格昂贵试剂等优点，适合工业化生产。在此基础上，完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“包括”、“包含”与“含有”可互换使用，不仅包括开放式定义，还包括半封闭式、和封闭式定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
如本文所用，术语“DBU”是指1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑化合物(式I化合物)的消旋化方法
本发明提供了一种(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑化合物(式I化合物)的消旋化方法，包括步骤：
Figure BDA0001904973840000041
(1)式I化合物与氯代试剂发生氯代反应，形成式II化合物；
(2)在碱的作用下，式II化合物发生消除反应，形成式III化合物；
(3)在还原剂的作用下，式III化合物发生还原反应，生成外消旋化式IV化合物。
在本发明中，应当理解的是，式III化合物可存在如下所示的互变：
Figure BDA0001904973840000051
如在二氯甲烷中式III化合物主要以七元环状亚胺结构存在，可参考相关文献：J.Am.Chem.Soc.2011,133,8362–8371。
在一个优选例中，所述的步骤(1)中，所述的氯代试剂包括(但不限于)：NaOCl、N-氯代丁二酰亚胺，或其组合。
在本发明所述的步骤(1)中，所述的氯代反应中所用溶剂可为本领域此类氯代反应常用的溶剂，优选地，所述的氯代反应是在选自下组的溶剂中进行：甲醇、乙醇、异丙醇，或其组合。
本发明中，所述的步骤(1)中，所述的氯代反应的温度可为本领域此类氯代反应中常用的温度，优选地，所述的氯代反应的温度为-10℃至15℃，较佳地0℃至10℃。
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的氯代试剂与所述的式I化合物摩尔比为1.5-3.5:1，其中，所述的氯代试剂按活性氯计算。
本发明所述的步骤(1)中，所述的氯代反应的时间可通过常规检测手段检测反应完成为止，优选为10min至2h。
本发明中，所述的氯代反应中所用氯代试剂的量优选下述用量：所述的氯代试剂(按活性氯计算)与所述的式I化合物摩尔比为1.5-3.5:1。
在本发明的一个优选例中，所述的步骤(2)中，所用的碱为本领域常用的消除反应中所用的碱，优选地，所述碱为有机碱。代表性的，所述的有机碱包括DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)。
在本发明的一个优选例中，所述的步骤(2)中，所述的碱与式II化合物摩尔比为1-3:1。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，消除反应中所用的溶剂可为本领域此类消除反应常用的溶剂，优选地，所述的消除反应是在选自下组的溶剂中进行：异丙醇、四氢呋喃，二氯甲烷，氯苯，或其组合。在本发明所述的步骤(2)中，所述的消除反应的温度可为本领域此类消除反应中常用的温度，本发明优选-5℃至15℃，较佳地0-10℃。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的消除反应的时间为2-30h，2-7h。
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的消除反应是在无水溶剂中进行。
在本发明的另一优选例中，所述的步骤(3)中，所述的还原试剂选自下组：硼氢化钠、Na(OAc)3BH、硼氢化钠+HOAc(硼氢化钠和HOAc混合液)，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(3)中，所述的还原剂与所述的式III化合物的摩尔比为1-3：1。
在另一优选例中，所述的步骤(3)中，所述的还原反应是在选自下组的溶剂中进行：二氯甲烷。
在另一优选例中，所述的步骤(3)中，所述的还原反应的温度为-10℃至10℃。
在另一优选例中，所述的步骤(3)中，所述的还原反应的时间为0.5-2h。
在本发明的另一优选例中，所述的方法还包括步骤(4)，所述的步骤(4)包括步骤：对步骤(3)得到的外消旋化式IV化合物进行后处理纯化，所述的后处理纯化的方法包括(但不限于)：萃灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶，或其组合。
本发明所述的方法得到的消旋的化合物式IV化合物可通过D-(+)-二苯甲酰酒石酸拆分的方法制得IV化合物的R型手性甲基化合物，用于制备苏沃雷生，例如，可以参照US9108959B2和Org.Process Res.Dev.2011,15,367–375中所述的方法。
本发明中，所述的式I化合物可参照现有技术的方法获得，如参照文献US9108959B2和Org.Process Res.Dev.2011,15,367-375等获得。
本发明的主要优点包括：
1、本发明开发了一种将(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑外消旋化后，转变为(R)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑的方法，从而实现在苏沃雷生的制备过程中(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑副产物的再循环利用，从而避免资源的浪费，而且该方法具有简便、避免使用价格昂贵试剂(如金属钌、手性(S,S)-TIPSDPEN配体等)、成本低、反应步骤少，收率高的等优点，适合工业化生产。
2、本发明首次公开了对非共轭七元二氮杂环化合物的消旋化方法(如本发明式II化合物形成式III化合物过程)，且该非共轭七元二氮杂环化合物的消旋化方法具有简便、避免使用价格昂贵试剂(如金属钌、手性(S,S)-TIPSDPEN配体等)、成本低、反应步骤少，收率高的等优点，适合工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑化合物(式I化合物)消旋化方法
1.1式II化合物的制备
取5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑化合物(式I化合物，其中S构型化合物占优势，具体地，S:R＝75:25)(10g),加入70ml甲醇，降温至0～10℃，滴加7.5％NaOCl(53.48g,3eq),约1h加毕，并在0～10℃下搅拌反应40min,抽滤得白色固体式II化合物，重11.9g，收率105.4％，1H NMR(400MHZ,CDCl3)分析如下：
Figure BDA0001904973840000071
1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ＝6.97～6.99(d,1H),7.15～7.17(d,1H),7.28～7.32(d,1H),3.77-4.04(m,2H),3.61～3.73(m,2H),3.56～3.60(m,1H),3.44～3.47(m,1H),3.24～3.29(m,1H),2.07～2.21(m,2H),1.27～1.28(d,3H)；MS(ESI+):可见M+Na峰：322
1.2式III化合物的制备
将上述1.1中所得白色固体不经干燥，直接加入到200ml二氯甲烷中，用分液漏斗直接分出二氯甲烷相，在0～10℃下搅拌20min，直接加入DBU(11.45g,2eq),并在0-10℃下继续搅拌反应5h，然后反应液用水洗至pH 7～8,浓缩将二氯甲烷除尽后得到9.7g式III化合物产物，收率为97.7％(以式I化合物计)，HPLC分析纯度为96.2％，1H NMR(400MHZ,CDCl3)分析如下：
Figure BDA0001904973840000081
1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ＝6.97～6.99(d,1H),7.15～7.17(d,1H),7.28～7.32(d,1H),3.72～3.81(m,6H),2.67～2.70(m,2H),2.11(s,3H)
1.3式IV化合物的制备
取23g乙酸，分批加入硼氢化钠(2.1g,1.5eq),再加入50ml二氯甲烷，无水乙酸钠(3.1g,1eq),降温至-10℃，滴加上述1.2中式III化合物二氯甲烷溶液(即用二氯甲烷溶解式III化合物)50ml，滴毕后搅拌反应，在0℃下搅拌1h处理：向反应液中加入氢氧化钠溶液(4mol/L),调pH 10,分出二氯甲烷相，水相用50ml二氯甲烷提取两次，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥浓缩得油状物8.58g，三步收率：85.8％(以式I化合物计)，手性HPLC检测样品(R构型:S构型＝49.2:50.8)，MS(ES+)分析结果如下：
Figure BDA0001904973840000082
MS(ES+)：m/z 266.1(M+H)；可见265.9，267.9(30％)峰；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.97～6.99(d,1H),7.15～7.17(d,1H),7.28～7.32(d,1H),3.78～3.99(m,2H),3.69～3.75(m,2H),3.33-3.38(m,1H),3.00～3.08(m,2H),2.04～2.09(m,1H),1.79～1.89(m,1H),1.25～1.26(d,3H).
实施例2(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑化合物(式I化合物)消旋化方法
2.1式II化合物的制备
取5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑化合物(式I化合物，其中S构型化合物占优势，具体地，S:R＝75:25)(5g),加入40ml乙醇，降温至0～10℃，滴加7.5％NaOCl(27g,3eq),约40min加毕，在0～10℃下搅拌反应1h,抽滤得白色固体式II化合物，重6g，收率：106.2％，1H NMR(400MHZ,CDCl3)分析如下：
Figure BDA0001904973840000091
1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ＝6.97～6.99(d,1H),7.15～7.17(d,1H),7.28～7.32(d,1H),3.77-4.04(m,2H),3.61～3.73(m,2H),3.56～3.60(m,1H),3.44～3.47(m,1H),3.24～3.29(m,1H),2.07～2.21(m,2H),1.27～1.28(d,3H)；MS(ESI+):可见M+Na峰：322。
1H NMR(400MHZ,CDCl3)分析：
2.2式III化合物的制备
将上述2.2中所得白色固体不经干燥，直接加入到100ml二氯甲烷中，用分液漏斗直接分出二氯甲烷相，在0～10℃下搅拌二十分钟，直接加入DBU(11.45g,2eq),并在0～10℃下继续搅拌反应5h，然后反应液用水洗至pH7～8,二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，浓缩将二氯甲烷除尽后得到4.8g式III化合物产物，收率为96.7％(以式I化合物计)，HPLC分析纯度为95.9％，1H NMR(400MHZ,CDCl3)分析结果如下：
Figure BDA0001904973840000092
1H NMR(400MHZ,CDCl3)δ＝6.97～6.99(d,1H),7.15～7.17(d,1H),7.28～7.32(d,1H),3.72～3.81(m,6H),2.67～2.70(m,2H),2.11(s,3H)。
2.3式IV化合物的制备
取乙酸钠(1.6g,1eq),加入二氯甲烷25ml,降温至-5℃，加入10g醋酸，Na(OAc)3BH(5.98g,1.5eq),滴加上述2.2中式III化合物二氯甲烷溶液(即用二氯甲烷溶解III化合物)25ml，滴毕后0℃搅拌反应1h处理：向反应液中加入氢氧化钠溶液(4mol/L),调pH 10,分出二氯甲烷相，水相用20ml二氯甲烷提取两次，合并二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥浓缩得油状物4.3g，得到外消旋式IV化合物，收率：86％(以式I化合物计)(手性HPLC检测样品，R构型:S构型＝49.1:50.9)，MS(ES+)分析结果如下：
Figure BDA0001904973840000101
MS(ES+)：m/z 266.1(M+H)；可见265.9，267.9(30％)峰；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.97～6.99(d,1H),7.15～7.17(d,1H),7.28～7.32(d,1H),3.78～3.99(m,2H),3.69～3.75(m,2H),3.33-3.38(m,1H),3.00～3.08(m,2H),2.04～2.09(m,1H),1.79～1.89(m,1H),1.25～1.26(d,3H)。
实施例3(R)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑的制备
取D-(+)-二苯甲酰酒石酸(21.1g，纯度98％)，加入83ml THF,搅拌容清，降温至10℃，开始滴加上述实施例1或实施例2制备的外消旋式IV化合物的THF溶液(8.3g M4+42mlTHF+9ml DCM),加毕后，升温至室温，同时加入～0.5％晶种，继续搅拌6h,抽滤得固体，固体用30mlTHF洗涤，50℃烘干得固体6.80g，收率35％
对所得固体，用16.4倍的醋酸异丙酯和6.2倍的甲醇进行打浆纯化升级，得到(R)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑的制备4.55g固体，纯化收率为66.90％(参照文献Org.Process Res.Dev.2011,15,367–375)。
实施例4苏沃雷生制备
取5-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(1g,1.05eq),加入6ml二氯甲烷，约0.1ml DMF,降温至0℃,加入草酰氯(0.5g,1.05eq),保持内温不大于10℃，搅拌反应1h,加入5ml二氯甲烷待用(称作溶液A)。
取实施例3制备的(R)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑(1.24g,1eq),加入5ml二氯甲烷和三乙胺(1g,2.1eq)(称作溶液B)。
在-10～-5℃下，向溶液A中滴加溶液B,搅拌反应1h,向反应液中加入10ml水，搅拌0.5h,分出二氯甲烷相，水相再用5ml二氯甲烷提取两次，合并二氯甲烷，水洗至中性，无水硫酸钠干燥浓缩得泡沫状固体，随后用乙腈/水进行重结晶，得到苏沃雷生，收率92％，[α]＝-11.5(c＝1,MeOH)(参照文献Org.Process Res.Dev.2011,15,367–375)
文献(Org.Process Res.Dev.2011,15,367–375和Organic Letters,2012,14(13),3458-3461)报道苏沃雷生的1H-NMR存在多个旋转异构体，核磁数据极其复杂，因此将所得产品1H-NMR图谱与文献(Organic Letters,2012,14(13),3458-3461)图谱对比，图谱结果一致。
实施例5式III化合物的制备
取式II化合物(1g),加入无水四氢呋喃(20ml),降温至0～10℃，加入DBU(1g,2eq)搅拌反应2h,TLC检测反应完毕，加入50ml二氯甲烷,并用水洗有机相至pH至中性，减压浓缩有机相，得0.81g,收率92.2％，HPLC分析纯度为95.88％。
实施例6式III化合物的制备
取式II化合物(1g),加入无水氯苯(20ml),降温至0～10℃，加入DBU(1g,2eq),搅拌反应2h,TLC检测反应完毕，加入10ml氯苯,并用水洗有机相至pH至中性，真空油泵减压浓缩有机相，得0.82g,收率93.3％，HPLC分析纯度为96.12％。
实施例7式III化合物的制备
取化合物II(1g),加入异丙醇(20ml)，在0～10℃下加入DBU(1g)，搅拌反应12h反应转化很少，后升至室温搅拌反应过夜，得到0.8g,化合物III,收率91.16％。
对比例
在本发明的开发过程中，步骤(2)消除反应是关键的一步，我们在探索初期尝试了多个条件，其中下面所述反应为效果较差的对比例反应
对比例1.
取化合物II(1g),加入20ml二氯甲烷，加入三乙胺(1g)，在0～10℃下搅拌反应20h,TLC监测发现原料转化非常少，当升至室温搅拌过夜，TLC监测反应生成较多杂质。
对比例2
取化合物II(1g),加入甲醇20ml，在0～10℃下加入甲醇钠(0.36g)，并氮气保护下搅拌反应3h,TLC监测发现生成较多杂质，与此同时我们在TLC上观察到生成许多的化合物I并进行柱层析分离检测发现其并未发生消旋。
对比例3
取化合物II(1g),加入乙醇:水＝(18ml:2ml)，在0～10℃下加入碳酸钠(0.7g)，搅拌反应3h不反应，后升至室温反应过夜，TLC监测生成杂质，同时生成许多化合物I，随后进行柱层析分离检测发现其并未发生消旋
对比例4
取化合物II(1g),加入甲醇20ml,降温至0～10℃，加入DBU(1g),在氮气保护下搅拌反应4h,TLC检测产生许多杂质，同时产生许多的化合物I并进行柱层析分离检测发现其并未发生消旋。
对比例5
取化合物II(1g),加入乙醇:水＝(18ml:2ml)，在0～10℃下加入氢氧化钠(0.26g)，搅拌反应2h不反应，TLC监测生成杂质，同时生成许多化合物I，并进行柱层析分离检测发现其并未发生消旋
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (13)

1.一种如式I所示的(S)-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]二氮杂环庚-1-基)-苯并噁唑化合物的消旋化方法，其特征在于，包括步骤：
Figure FDA0003953593220000011
(1)式I化合物与氯代试剂发生氯代反应，形成式II化合物；
(2)在碱的作用下，式II化合物发生消除反应，形成式III化合物；
(3)在还原剂的作用下，式III化合物发生还原反应，生成外消旋化式IV化合物；
其中，所述的步骤(2)中，所述碱为有机碱，所述的有机碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；
所述的步骤(2)中，所述的消除反应在选自下组的溶剂中进行：异丙醇、四氢呋喃，二氯甲烷，氯苯，或其组合。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，所述的氯代试剂选自下组：NaOCl、N-氯代丁二酰亚胺，或其组合。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，所述的氯代反应在醇类溶剂中进行，所述的醇类选自下组：甲醇、乙醇、异丙醇，或其组合。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，所述的氯代反应的温度为-10℃至15℃。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，所述的氯代反应的时间为10min至2h。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，所述的消除反应的温度为-5℃至15℃。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，所述的消除反应的时间为2-30h。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，所述的碱与式II化合物的摩尔比为1-3:1。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(3)中，所述的还原反应的时间为0.5-2h。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(3)中，所述的还原试剂选自下组：硼氢化钠、Na(OAc)3BH、硼氢化钠+乙酸，或其组合。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(3)中，所述的还原剂与所述的式III化合物的摩尔比为1-3：1。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(3)中，所述的还原反应在二氯甲烷中进行。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(3)中，所述的还原反应的温度为-10℃至10℃。
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