CN114796422A - 一种治疗慢性疲劳综合负性情绪和认知功能障碍的中药组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及中医药领域，具体是一种治疗慢性疲劳综合负性情绪和认知功能障碍的中药组合物，由以下中药原料组成：黄芪、党参、阳起石、淫羊藿、石菖蒲、郁金、丹参、景天三七。本发明的中药组合物切中中后期慢性疲劳综合征患者之病机，以温肾健脾、益智通窍、解郁安神为法，有效改善慢性疲劳综合之负性情绪和认知障碍，疗效确切，无毒副作用，成本低廉，便于推广应用的优势。
Description
技术领域
本发明涉及中医药领域，具体地说，是一种治疗慢性疲劳综合负性情绪和认知功能障碍的中药组合物。
背景技术
慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome，CFS)是以慢性疲劳为主要特征，并伴有其他躯体症状、情绪障碍、甚或认知功能损害的一组证候群。作为心身疾病，CFS伴发的负性情绪可以加重疲劳并导致反复发作，严重影响人们生活质量。国内外研究发现，CFS患者在前额叶皮层、扣带回后部、枕顶叶皮质、海马区、海马旁回、楔前叶等区域存在脑功能变化或脑代谢异常，这些中枢神经系统改变可能是CFS患者存在负性情绪、躯体疲劳、认知损害的病理基础之一。
1、慢性疲劳综合征的发病机制
近年，慢性疲劳综合征的发病率呈逐年上升的趋势，危害着人们的身心健康。现代医学认为其发病机制尚不明确，可能包括“代谢异常”、“免疫系统异常”、“神经内分泌系统紊乱”、“病毒感染”和“脑障碍”等学说。①免疫功能失调：研究发现，CFS患者存在免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平的紊乱。在抗原的长时间诱导下，机体会出现稳定的免疫反应，进而产生白细胞介素等高水平炎症介质，最终导致CFS相关症状的产生。此外，CD4+辅助T淋巴细胞也显示出在CFS和正常对照之间的差异，CD4+和CD8+T细胞较正常对照都有显著增高。TGF-β1作为一种抗炎症因子，其mRNA在CFS患者也存在显著下降。②神经内分泌系统紊乱：研究发现CFS发病的机制与神经内分泌改变有关，其中下丘脑-垂体-肾上腺轴(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis，HPA)功能下降与五羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)等中枢神经递质的机能紊乱起主要作用。研究发现CFS患者中枢5-HT的活性增高，其受体5-HT1A敏感度增强。通过头颅MRI初步发现，慢性疲劳作用机制可能与中枢脑海马区功能代谢有关，海马对HPA轴具有一定抑制作用。③病毒感染：CFS患者很多诊断于急性EB病毒、流感病毒、细小病毒、肠道病毒、科萨奇病毒等或衣原体感染之后，因此认为CFS是由感染触发；此外，CFS也常见于地方病区域，如莱姆病、Q热以及罗斯河热等。巨细胞病毒(CMV)、人类疱疹病毒-6(HHV-6)等病毒在CFS患者中都广泛被检出。④微生物菌群紊乱：Romijn等人在2008年首次提出“肠-脑轴”(Gut-brain axis，GBA)的概念，肠道菌群可在某些特定的条件下通过代谢物通过一些通路影响大脑功能，将肠道微生物和人体肠道以及人脑之间的相互作用，称为“微生物-肠-脑轴”(Microbiota-Gut-Brain Axis,MGBA)。大量证据表明肠道菌群可以通过“肠-脑轴”改变人类及动物的大脑发育轨迹，进而调节其行为和认知。目前多通过分析CFS患者粪便、尿液、唾液、血浆等微生物结构，来试图解释细菌在CFS的发病机制中的作用。
2、慢性疲劳综合征的治疗
慢性疲劳综合征的西医治疗一般分为生活方式干预、药物疗法与非药物治疗。但由于CFS的病因及发病机制并不明确，目前西医对CFS并无有针对性的、疗效确切的治疗方法，以对症支持治疗为主。Ostojic SM等发现口服肌肉营养剂能改善女性CFS患者的肌酸代谢和工作能力，但对全身疲劳和肌肉骨骼疼痛等核心症状没有影响。Collin SM等研究表明，伴有多个症状的CFS患者，通过治疗改善症状的可能性不大。
生活方式干预主要为临床医师对患者进行健康生活方式的教育指导，主要焦点在于综合模式的使用，包括能量管理、睡眠管理、饮食管理、情绪管理等方面，使患者能更好的适应与管理慢性疲劳综合征这一慢性疾病。例如，能量管理方面，可以教会患者把日常活动分成几个可管理的部分与休息时间交替来避免过度劳累。情绪管理方面，压力的减轻可以通过冥想、瑜伽、太极等实现。
药物疗法主要是针对慢性疲劳综合的临症状，采用相应的药物对症治疗以及营养补充疗法。药物治疗主要包括，针对睡眠障碍，使用安眠药治疗，如褪黑素、地西泮、唑吡坦等；针对抑郁焦虑负性情绪，采用抗抑郁焦虑药物，如舍曲林、黛力新、帕洛西林、文拉法辛等；针对肌肉疼痛，使用镇痛药物，如塞来昔布、阿司匹林、尼美舒利、布洛芬等，上述药物治疗虽能在一定程度上改善CFS的临床症状，但仍存在副作用较大、疗效不确切、费用较高等问题，从而影响了患者的依从性。补充一些维生素C、维生素B复合物、钠、镁、锌、叶酸、左旋肉碱、L-色氨酸、必需脂肪酸和辅酶Q10等营养素，可以通过提高CFS患者免疫力达到治疗目的。
CFS非药物治疗方法众多，国外比较认可的主要有认知行为疗法(Cognitivebehaviour therapy，CBT)与分级运动疗法(Graded exercise therapy，GET)，此外还有整骨疗法等等。但由于缺乏高质量临床试验，疗效评价标准不统一，安全性评价存在缺陷，目前对上述疗法的临床疗效尚存在争议，有学者建议将认知行为疗法降级为CFS辅助支持疗法而不是一般疗法。
CFS在祖国医学中没有病名的记载，但根据CFS表现出的疲劳、抑郁焦虑、认知功能障碍等临床症状，可归于“虚劳”、“郁病”、“不寐”等病证范畴，中医古籍常将其描述为“懈怠”、“懈惰”、“四肢劳倦”、“四肢不举”及“四肢不用”等。CFS发病原因，主要与先天不足、体质不强，邪气乘虚而入，或情志不遂，饮食不节导致人体心、肝、脾、肾的气血阴阳功能紊乱而致。CFS的中医治疗分为口服药物治疗与中医外治法。口服药物治疗建立在辨证施治基础之上，常用方剂有：针对肝郁气滞证的柴胡疏肝散、逍遥散、滋水清肝饮；用于心脾两虚的归脾汤、甘麦大枣汤、四君子汤、参苓白术散、补中益气汤；用于脾肾阳虚证的金匮肾气丸、真人养脏汤、苁蓉益肾颗粒；用于肝肾阴虚证的六味地黄丸、知柏地黄丸；气阴两虚证的生脉散；气虚血瘀证的血府逐瘀汤等等。中医口服汤药临床疗效总体在85％～92％之间，且无明显毒副作用，患者依从性较高。中医外治法主要有针灸、推拿、刮痧、拔罐、穴位敷贴等等，其中针刺治疗CFS疗效满意，临床应用较多，但对于惧针的患者存在一定的局限性。
中国专利文献CN102727687A公开了一种治疗慢性疲劳综合征的药物，由下列重量份的原料药制成：淫羊藿10-20份、黄芪10-30份、景天三七10-20份、石菖蒲5-15份，所述的药物还包括下列重量份的原料药：葛根15-30份、党参10-30份、丹参10-30份、郁金5-15份。《中国中西医结合杂志》2009年6月第29卷第6期文献《理虚解郁方治疗慢性疲劳综合征75例疗效观察》公开了一种治疗CFS的中药组合物：黄芪30g、葛根30g、党参15g、丹参10g、景天三七15g、仙灵脾10g、郁金10g、石菖蒲10g。
但是关于一种治疗慢性疲劳综合负性情绪和认知功能障碍的中药组合物目前未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种副作用小、可以长期服用的治疗慢性疲劳综合征的中药组合物。
本发明人认为，CFS的病机应紧守“气”字，以“气虚”“气郁”为主，发展至中后期则会出现气损及阳，阳气不振，内驱力不足，进而疲劳、负性情绪、认知障碍加重，具有“疲郁同病”的临床特征。由此创立“温振运气方”，该方在补气基础之上，重视振奋人体阳气，经临床应用疗效显著，且能有效改善患者负性情绪、延缓认知功能障碍进程。
本发明的第一方面，提供一种治疗慢性疲劳综合负性情绪和认知功能障碍的中药组合物，所述的中药组合物由如下重量份的原料药组成：黄芪10-30份、党参10-30份、阳起石5-15份、淫羊藿10-20份、石菖蒲5-18份、郁金5-15份、丹参5-18份、景天三七5-15份。
进一步的，所述的中药组合物由如下重量份的原料药组成：黄芪15-25份、党参15-25份、阳起石8-12份、淫羊藿15-18份、石菖蒲15-18份、郁金8-12份、丹参15-18份、景天三七8-12份。
进一步的，所述的中药组合物由如下重量份的原料药组成：黄芪18份、党参24份、阳起石12份、淫羊藿18份、石菖蒲18份、郁金12份、丹参18份、景天三七12份。
本发明的第二方面，提供一种如上所述的中药组合物在制备治疗慢性疲劳综合负性情绪和认知功能障碍的药物中的应用。
本发明的第三方面，提供一种以如上所述的治疗慢性疲劳综合负性情绪和认知功能障碍的中药组合物作为活性成份的药物制剂，所述的药物制剂是采用本领域常规制备方法制备成药剂学上的常用剂型。
进一步的，所述的药物制剂是汤剂、颗粒剂、片剂、冲剂、散剂、胶囊剂、口服液或丸剂。
进一步的，所述的药物制剂中还包括药学上允许的辅料。
本发明的第四方面，提供一种如上所述的药物制剂在制备治疗慢性疲劳综合负性情绪和认知功能障碍的药物中的应用。
本发明所述的慢性疲劳综合征乃现代医学病名，以慢性疲劳为主要特征，并伴有其他躯体症状、情绪障碍、甚或认知功能损害证候群。祖国医学根据疲劳、抑郁焦虑等临床症状，可归于“虚劳”、“郁病”、“不寐”等病证范畴，中医古籍常将其描述为“懈怠”、“懈惰”、“四肢劳倦”、“四肢不举”及“四肢不用”等。CFS的中医证型分类并无统一认识，临床医生以各自观察到的疾病症候特点形成了不同的证型分类。本发明团队前期的CFS临床证型分布研究显示，CFS主要证型为气虚证、肾阳虚证、肾阴虚证、血虚证及肝郁脾虚证，提示CFS主要病位在肝脾肾，病机与气血阴阳失衡及肝郁的关系密切，且证型并非单一，多数为2～3个证型同时出现，或在主证的基础上有多个兼加症状。
发明人经长期临床研究发现，慢性疲劳综合征的患者存在着明显的“疲郁同病”现象，前期研究在62例CFS患者中发现可能有抑郁症状者为39例(62.9％)，可能有焦虑症状者46例(74.2％)，同时负性情绪可加重躯体疲劳的程度，并影响疾病的整体预后。因此改善CFS患者的负性情绪是更好的改善躯体疲劳，提高临床疗效，提高患者生存质量的关键。
本发明紧扣CFS“气虚、阳虚、气郁”之病机，CFS早期病机以“气虚、气郁”为主，主要表现为躯体疲劳及轻中度抑郁焦虑情绪。中后期病机则在早期气虚证基础上出现气损及阳的“阳虚”之侯，肾阳亏虚则精神萎顿，阳气亏损则无力推动气血运行，致使四肢、脑窍失养，加重患者疲劳、负性情绪及认知障碍，这与抑郁状态患者临床表现为心境低落、思维迟缓、意志活动减退、精力下降的负性表现具有一定的相似性。因此，本发明在前期协定方的基础上创立，除具有补气解郁之功外，更加重视振奋人体阳气，以增加内在驱动力，推动人体气机运行，进而提高临床疗效。
发明人根据本病不同病程(早期与中后期)，给予不同的治疗方药。早期使用理虚解郁方(中国专利文献CN102727687A)以补养气血、益阴和阳、解郁透达，方中黄芪、党参为君药，健脾益气；石菖蒲、郁金、景天三七、丹参为臣药，疏肝解郁，清心养血；淫羊藿、葛根温肾升阳，阳中求阴为佐药。该方侧重补养气血、理气解郁，疗效机制与调节HPA轴激素水平及免疫因子有关，进而改善CFS患者疲劳症状与情绪障碍。
本发明更适用于CFS疾病中后期出现疲劳、负性情绪加重且伴有明显认知障碍的情况，方中以温肾健脾、益智通窍、解郁安神为治疗法则，重用阳起石、淫羊藿以温通脑窍，方中黄芪、党参为君药，补中益气；阳起石、淫羊藿、石菖蒲为臣药，温肾通窍益智，协黄芪、党参益火之源以消阴翳；郁金、丹参、景天三七为佐药解郁活血安神。本发明经临床应用，证明能有效改善CFS患者的疲劳与负性情绪症状，还具改善轻度认知障碍的功效，且起效较快，并随着时间的延长具有持续改善症状的趋势。疗效机制与提高前额叶部分脑区的神经活动，调节大脑双侧额中回、海马区脑代谢及HPA轴相关激素水平相关(见实施例12)。
《中国中西医结合杂志》2009年6月第29卷第6期，刊出的论文“理虚解郁方治疗慢性疲劳综合征75例疗效观察”公开了一种治疗CFS的中药组合物：黄芪30g、葛根30g、党参15g、丹参10g、景天三七15g、仙灵脾10g、郁金10g、石菖蒲10g。该方以补益气血、条畅气机、平衡阴阳为治疗法则，而本发明侧重温肾健脾、益智通窍、解郁安神为要，重用阳起石、淫羊藿，配合石菖蒲共奏温肾通窍之功，有效改善CFS中后期患者气损及阳，阳气无力推动气血致使“肢体”、九窍”不通之疲劳、负性情绪及认知障碍。
发明人前期曾进行本发明温振运气方干预慢性疲劳综合征改善认知障碍(学习记忆能力)的动物实验，把64只大鼠分为CFS模型组、CFS西药组、CFS中药组、嗅球摘除(OBX)模型组、OBX西药组、OBX中药组、空白对照组共7组。CFS与OBX中、西药组，分别给予盐酸多奈哌齐与温振运气方灌胃4周，通过检测、分析用药前后基础情况、行为学指标、中枢神经递质研究温振运气方对CFS学习记忆障碍疗效及作用机制。结果显示：温振运气方可有效改善CFS及嗅球摘除大鼠学习记忆能力，可显著提高CFS大鼠及OBX大鼠空间辨识记忆能力，可有效改善海马区相关神经递质浓度，特别对乙酰胆碱的改善效果更佳。
本发明经临床应用，证明能有效改善CFS患者的疲劳与负性情绪症状，还具改善轻度认知障碍的功效，且起效较快，并随着时间的延长具有持续改善症状的趋势。
本发明优点在于：
本发明针对慢性疲劳综合负性情绪和认知功能障碍的症状和病机，采用温肾健脾、益智通窍、解郁安神的治疗原则，中药药物组合物所用原料价廉，制备简便，使用方便，疗效确切，副作用小，成本低廉，可长期服用，经多年临床应用及观察分析，该组合物对治疗慢性疲劳综合负性情绪和认知功能障碍具有较好的临床疗效。鉴于慢性疲劳综合征发病率呈现升高趋势，伴随而来的负性情绪和学习记忆障碍严重影响CFS患者的身心健康、日间功能和学习、工作等社会活动，进而向认知功能障碍不良预后发展。且目前尚无有效治疗药物，故本发明提供的中药复方制剂具有良好的应用前景。
附图说明
图1.治疗组治疗前后ALFF有显著差异的脑区；注：红色区域表示增高脑区、蓝色区域表示减低脑区(FDR矫正)。
图2.治疗组治疗前后ReHo值有显著变化的脑区；注：暖色调区域表示增高脑区(FDR矫正)。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。本发明实施例所用药材除另有注明，均可以从中药材销售公司获得。所获得的药材除另有注明，均为中药材饮片。饮片既可以从销售公司获得，也可以是获得后经加工而成。
实施例1：本发明的中药组合物
由如下重量份的原料药组成：黄芪10份、党参10份、阳起石5份、淫羊藿10份、石菖蒲5份、郁金5份、丹参5份、景天三七5份。
实施例2：本发明的中药组合物
由如下重量份的原料药组成：黄芪15份、党参15份、阳起石8份、淫羊藿14份、石菖蒲8份、郁金8份、丹参8份、景天三七8份。
实施例3：本发明的中药组合物
由如下重量份的原料药组成：黄芪20份、党参20份、阳起石10份、淫羊藿15份、石菖蒲10份、郁金10份、丹参10份、景天三七10份。
实施例4：本发明的中药组合物
由如下重量份的原料药组成：黄芪18份、党参24份、阳起石12份、淫羊藿18份、石菖蒲18份、郁金12份、丹参18份、景天三七12份。
实施例5：本发明的中药组合物
由如下重量份的原料药组成：黄芪25份、党参25份、阳起石12份、淫羊藿16份、石菖蒲12份、郁金12份、丹参12份、景天三七12份。
实施例6：本发明的中药组合物
由如下重量份的原料药组成：黄芪30份、党参30份、阳起石15份、淫羊藿20份、石菖蒲15份、郁金15份、丹参15份、景天三七15份。
实施例7：本发明的汤剂制备
称取原料药，用水冲洗后于容器内浸泡2小时以上，常压煎煮30分钟后，滤出药液，得到本发明中药组合物的汤剂。
实施例8：本发明的颗粒剂制备
称取原料药，用水冲洗后于容器内浸泡2小时以上，常压煎煮30分钟后，滤出药液，得到本发明中药组合物的水提取物，浓缩后加糊精和糖粉混匀，以适量70％乙醇制软材，过1号筛制粒，50℃干燥2小时，干燥颗粒过12～14目筛整粒、分装，得到本发明的中药组合物的颗粒剂。
实施例9：本发明的片剂/胶囊制备
称取原料药，用水冲洗后于容器内浸泡2小时以上，常压煎煮30分钟后，滤出药液，得到本发明中药组合物的水提取物，加微晶纤维素和淀粉混匀，加入适量70％乙醇制软材，过1号筛制粒，50℃干燥2小时，干燥颗粒过12～14目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，压片得到本发明的中药组合物的片剂或填充装胶囊。
实施例10：本发明的冲剂/散剂/口服液/丸剂制备
称取原料药，用水冲洗后于容器内浸泡2小时以上，常压煎煮30分钟后，滤出药液，得到本发明中药组合物的水提取物，浓缩后加适当制药辅料(白糖、蜂蜜、苯甲丙酸或羟苯乙酯等)，制成冲剂、散剂、口服液或丸剂。
实施例11：本发明的中药组合物的临床疗效及中枢作用机制研究
临床试验：温振运气方对慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome，CFS)气虚证患者脑功能和脑代谢的影响；
研究目的：观察温振运气方改善气虚证慢性疲劳综合征的临床疗效并探索其中枢作用机制。
1资料
1.1研究对象
本发明的研究病例来源于2019年2月至2020年3月于上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院治未病专科与CFS专科门诊患者。参考课题组前期基础治疗有效率为约65％，估算治疗组(基础治疗+温振运气方治疗)有效率约为94％，采用差异性设计样本量估算公式，设α＝0.05(双侧)，β＝0.20(单侧)，估算样本量每组n≈27例，按照10％脱落率计算，共需纳入病例约60例。本研究采用实用性随机对照试验设计，将符合纳入标准的CFS患者按照入组时间顺序1～60依次编号，根据随机数字表中第5行第7列开始，依次将2个数字按顺序读取为随机数，遇到相同随机数字舍弃，将所有随机数从小到大编号，两组按1:1比例进入试验，规定1～30号为治疗组，31～60号为对照组。
1.2诊断标准
慢性疲劳综合征诊断标准参照1994年美国CDC慢性疲劳综合征诊断标准。气虚证中医辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》。
1.3纳入标准
符合慢性疲劳综合征诊断标准及中医气虚证诊断标准；汉密顿抑郁量表(HAMD)与汉密顿焦虑量表(HAMA)评分：8分≤HAMD评分≤35分和(或)7分≤HAMA评分≤28分；年龄23～50岁；患者知情同意并签署知情同意书。
1.4排除标准
1)有明确诊断的器质性疾病的继发性疲劳者；2)有重度情感障碍或精神病史或精神病家族史者；3)不可进行MRI检查者；4)妊娠期或哺乳期妇女；5)观察期间使用其他治疗CFS中药或中成药或化学药品。
2方法
2.1治疗方法
对照组予基础治疗：主要包括健康宣教与对症处理，主要包括生活方式指导，关注抑郁焦虑、睡眠障碍、疼痛等伴随症状，给予对症处理。
治疗组在基础治疗的同时给予温振运气方口服，组成：黄芪9g，党参12g，阳起石6g，淫羊藿9g，石菖蒲9g，郁金6g，丹参9g，景天三七6g。药物由上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院药剂科煎制，每帖药物煎300ml，分为2包(每包150ml)。患者每日分早晚服用，每次1包。两组疗程均为12周。
2.2观察指标及方法
2.2.1中医证候积分
参照《中药新药临床研巧指导原则(试行)》“气虚证”拟定证候评分量表，中医证候包括气短、乏力、神疲、自汗、懒言、舌淡、脉虚无力。除舌脉外，根据症状程度分为无、轻、中、重分别计0、2、4、6分。中医证后积分在治疗前及治疗6、12周后记录，共3次。
2.2.2疲劳情况
治疗前后采用疲劳量表(FS-14)判定疲劳情况。FS-14量表分为14个条目，包含躯体疲劳与脑力疲劳因子2类因子。符合每条目症状计1分，无症状计0分，躯体疲劳最高8分，脑力疲劳最高6分，总分0～14分。总分越高，疲劳程度越高。
2.2.3负性情绪情况
治疗前后采用HAMD与HAMA评分判定负性情绪情况。HAMD共计24条目，包含焦虑/躯体化、体重、认识障碍、日夜变化、阻滞、睡眠障碍以及绝望感7类因子，每条按无、轻、中、重、极重分别计0、1、2、3、4分，总分0～96分。总分越高，抑郁程度越重。HAMA共计14个条目，包含躯体性焦虑与精神性焦虑2类因子，每条按无、轻、中、重、极重分别计0、1、2、3、4分，总分0～56分。总分越高，焦虑程度越重。
2.2.3头颅磁共振检查
治疗前后分别进行磁共振检测：1)血氧水平依赖功能磁共振(BOLD-fMRI)：采用全身超导型MRI扫描仪(西门子公司生产)Siemens3.0TMRI系统及8通道相控阵表面头线圈采集数据。首先进行常规结构像的MRI平扫，包括T1WI、T2WI、DWI及T2FLAIR序列，排除颅脑内器质性病变的受试者。然后进行静息态fMRI检查，扫描时间30min至1h，序列TR＝2000ms，TE＝30ms，矩阵＝64×64，FOV＝230×230mm2，层厚＝4mm，间隔＝0.8mm。数据采集完毕后将DICOM图像导入计算机，运用基于SPM12和RESTplus的DPARSF(北京师范大学编制)进行脑区低频振幅(ALFF)、局部一致性方法(ReHo)测试。2)氢质子磁共振波谱(1H-MRS)：根据课题组前期研究结果，本研究以双侧额中回为目标脑区，对该脑区进行MRS扫描。采用全身超导型MRI扫描仪Siemens3.0T MRI系统，常规扫描TlWI、T2WI及T2Flair序列。额中回1H-MRS：PRESS序列TR＝2000ms，TE＝135ms，激励＝58次，扫描时间124s，带宽＝1200HZ，矩阵＝1024。由西门子新沟通工作站软件进行后处理，获得主要代谢物N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、胆碱(Cho)、肌酸(Cr)的波谱曲线及峰下面积。波谱曲线的选取标准为半高全宽(FWHM)<15，水抑制>95％，计算峰下面积比值NAA/Cr、Cho/Cr。
2.3临床疗效判定标准
从FS-14评分和气虚证候积分两大方面综合评定临床疗效，计算出患者治疗前后FS-14得分和气虚证候总积分的减少率，采用尼莫地平法：疗效指数＝[(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分]×100％。参照《中药新药临床研巧指导原则(试行)》，1)痊愈：疗效指数≥95％；2)显效：疗效指数≥70％但＜95％；3)有效：疗效指数≥30％但＜70％；4)无效：疗效指数＜30％。
2.4统计学方法
采用SPSS26.0统计软件对临床资料进行统计检验。计数资料采用例数(％)表示，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差
表示，不符合正态分布的计量资料采用中位数(四分位数)[M(P25,P75)]表示。方差齐性检验采用F检验。①计量资料：数据符合正态分布，两组组内比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；多组间比较，符合方差齐性的采用方差分析，不符合的采用秩和检验。数据不符合正态分布，采用秩和检验。②计数资料采用卡方检验。③等级资料采用秩和检验。P<0.05为差异具有统计学意义。
磁共振数据采用基于Matlab R2013b平台的SPM 12软件和RESTplus_V1.2软件进行分析，结果采用xjView95软件呈现。组内比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验。对统计结果进行FDR校正，基于体素水平设定统计阈值概率为0.001。
3结果
3.1两组患者治疗前一般资料比较
治疗组中男性15例，女性15例；年龄23～50岁，平均(34.10±6.98)岁；病程7～18个月，平均(11.37±3.32)个月。对照组男性17例，女性13例；年龄24～51岁，平均(37.67±8.85)岁，病程7～20个月，平均(10.30±2.79)个月。两组在性别、年龄、病程、婚姻、工作性质、身高、体重、体重指数(BMI)、文化程度与职业方面差异均无统计学意义(P>0.05)。
3.2两组患者治疗前后不同时间中医证候总积分比较
表1示，与本组治疗前比较，治疗组在治疗6、12周后，对照组在治疗12周后的中医证候总分均显著降低(P<0.01)。治疗组治疗6、12周后的中医证候总分均较同期对照组降低更显著(P<0.05或P<0.01)。
表1两组慢性疲劳综合征气虚证患者治疗前后不同时间中医证候总分比较[分，M(P25,P75)]
注：a)与本组治疗前比较，P<0.01；b)与本组治疗前比较，P<0.05；c)与本组治疗6周比较，P<0.05。
3.3两组患者治疗前后不同时间中医证候各项积分比较
表2示，与本组治疗前比较，治疗组治疗6、12周后乏力、气短、神疲积分显著降低(P<0.05或P<0.01)。对照组治疗12周后气短、乏力积分亦降低(P<0.05)。治疗组治疗6、12周后乏力积分较对照组降低(P<0.05)。
表2两组慢性疲劳综合征气虚证患者治疗前后不同时间中医证候各项积分比较[分，M(P25,P75)]
注：a)与本组治疗前比较，P<0.05；b)与本组治疗前比较，P<0.01；c)与对照组同期比较，P<0.05。
3.4两组患者治疗前后FS-14评分比较
表3示，与本组治疗前比较，治疗组治疗后FS-14总分、躯体疲劳评分、脑力疲劳评分均较本组治疗前降低，且低于对照组治疗后(P<0.01)。对照组治疗后FS-14总分、脑力疲劳评分较本组治疗亦降低(P<0.05或P<0.01)。
表3两组慢性疲劳综合征气虚证患者治疗前后FS-14评分比较[分，M(P25,P75)]
注：FS-14，疲劳量表。
a)与本组治疗前比较，P<0.01；b)与本组治疗前比较，P<0.05；c)与对照组同期比较，P<0.01。
3.5两组患者治疗前后HAMD、HAMA评分比较
表4示，与本组治疗前比较，治疗组治疗后HAMD总分及焦虑/躯体化、认知障碍、日夜变化、睡眠障碍、绝望感评分显著降低(P<0.05或P<0.01)，对照组治疗后HAMD总分、体重显著降低(P<0.05或P<0.01)。治疗后组间比较，治疗组在降低焦虑/躯体化因子评分上显著优于对照组(P<0.01)。表5示，与本组治疗前比较，治疗组治疗后HAMA总分及躯体性焦虑、精神性焦虑评分显著降低(P<0.01)。治疗后组间比较，治疗组在降低精神性焦虑、HAMA总分方面显著优于对照组(P<0.05或P<0.01)。
表4两组慢性疲劳综合征气虚证患者治疗前后HAMD量表比较[M(P25,P75)]
注：a)与本组治疗前比较，P<0.01；b)与本组治疗前比较，P<0.05；c)与对照组同期比较，P<0.01。
表5两组慢性疲劳综合征气虚证患治疗前后者HAMA量表比较[M(P25,P75),
]
注：a)与本组治疗前比较，P<0.01；b)与对照组同期比较，P<0.05；c)与对照组同期比较，P<0.01。
3.6两组患者临床疗效比较
FS-14疗效：治疗组痊愈2例，显效3例，有效21例，无效4例，总有效率86.67％，对照组痊愈0例，显效0例，有效18例，无效12例，总有效率60.00％，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。
中医气虚证疗效：治疗组痊愈0例，显效2例，有效25例，无效3例，总有效率为90.00％；对照组痊愈0例，显效0例，有效20例，无效10例，总有效率为66.67％，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。
3.7两组患者治疗后脑功能指标比较
治疗前，两组组间ALFF、ReHo结果比较均无明显差异(P＞0.05)。治疗后，仅治疗组ALFF、ReHo较治疗前存在差异(P＜0.001)，对照组组内、治疗组与对照组组间比较均无统计学差异(P＞0.05)。
表6、图1示，与治疗前比较，治疗后治疗组在双侧额中回、右侧内侧额上回、右侧三角部额下回、左侧背外侧额上回ALFF增高(P＜0.001)；在右侧梭状回、右侧楔前叶ALFF降低(P＜0.001)。表7、图2示，与治疗前比较，治疗后治疗组患者在双侧额中回、双侧前扣带和旁扣带脑回、右侧内侧额上回、右侧三角部额下回、左侧背外侧额上回ReHo增高(P＜0.001)。
表6治疗组慢性疲劳综合征气虚证患者治疗前后ALFF有显著差异的脑区
注：基于体素水平P<0.001，FDR矫正。
表7治疗组慢性疲劳综合征气虚证患者治疗前后ReHo值有显著变化的脑区
注：基于体素水平P<0.001，FDR矫正。
3.8两组患者治疗前后双侧额中回1H-MRS结果比较
表8示，治疗前，两组双侧额中回NAA/Cr、Cho/Cr均无组间差异(P>0.05)。与治疗前比较，治疗后，治疗组双侧额中回NAA/Cr均升高(P<0.05)，对照组右侧额中回Cho/Cr升高(P<0.05)。组间比较，治疗后，治疗组左侧额中回NAA/Cr较对照组升高(P＜0.05)，右侧额中回NAA/Cr较对照组显著升高(P＜0.01)，右侧额中回Cho/Cr较对照组降低(P＜0.05)。
表8两组慢性疲劳综合征气虚证患者治疗前后双侧额中回1H-MRS结果比较M(P25,P75)
注：a)与本组治疗前比较P<0.05，b)与对照组同期比较P<0.05，c)与对照组同期比较P<0.01。
结论：研究证明，温振运气方可有效改善慢性疲劳综合征患者的中医临床症状，缓解疲劳与抑郁焦虑情绪，疗效机制可能与其能提高前额叶部分脑区神经活动、调节双侧额中回N-乙酰天门冬氨酸含量有关。
实施例12：典型案例
陆某某，女，46岁，上海人，已婚。2020年6月因“易疲劳、乏力三年余，加重半年”就诊。患者三年来无明显诱因下出现疲劳乏力，休息后不能缓解，近半年疲劳症状加重，自觉日常工作及生活中注意力下降、记忆力减退，情志欠畅，腰酸，困倦疲乏，哈欠连连，四肢畏寒，胃纳欠馨，小便调，大便质欠成形，日行2次，夜寐多梦。否认既往慢性病病史。舌质暗红，苔薄白，脉细。西医诊断：慢性疲劳综合征。中医诊断：虚劳，脾肾阳虚证。治则：温肾健脾、益智通窍、解郁安神。方药：黄芪15g，党参15g，阳起石6g，淫羊藿15g，石菖蒲9g，郁金6g，丹参9g，景天三七6g。该患者罹患慢性疲劳综合征多年，气血亏虚，且久病气损及阳，阳气亏虚无力推动气血，致使四肢、清窍失养，故见神疲困倦等躯体疲劳症状加重，注意力下降、记忆力减退等脑力疲劳症状并见，阳气不足之象显著；便溏乃因脾虚湿盛，腰酸因肾脏受累，畏寒乃卫阳不足；故当以调补脾肾、温阳益气为要。方中黄芪、党参补中益气，淫羊藿、阳起石温补肾阳，石菖蒲益智通窍。脾气健运则疲乏缓、胃纳馨、大便实；肾阳得充，四肢、脑髓、清窍得养则腰酸、畏寒、记忆力减退得缓；阳气振奋，增强阳气推动开窍药物上充清窍，清窍得通，共助提升记忆力和注意力。丹参、景天三七活血通络，宁心安神，郁金行气疏肝解郁，使气血调顺，解除躯体与脑力疲劳症状。服药2月，患者疲乏困倦感显著减轻，记忆力、注意力下降较前改善，腰酸畏寒好转，胃纳可、二便已调，夜寐尚安。疲劳量表(FS-14)评分由治疗前7分降至治疗后4分。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可做出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。
Claims (8)
1.一种治疗慢性疲劳综合负性情绪和认知功能障碍的中药组合物，其特征在于，由如下重量份的原料药组成：黄芪10-30份、党参10-30份、阳起石5-15份、淫羊藿10-20份、石菖蒲5-18份、郁金5-15份、丹参5-18份、景天三七5-15份。
2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，由如下重量份的原料药组成：黄芪15-25份、党参15-25份、阳起石8-12份、淫羊藿15-18份、石菖蒲15-18份、郁金8-12份、丹参15-18份、景天三七8-12份。
3.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，由如下重量份的原料药组成：黄芪18份、党参24份、阳起石12份、淫羊藿18份、石菖蒲18份、郁金12份、丹参18份、景天三七12份。
4.一种如权利要求1-3任一所述的中药组合物在制备治疗慢性疲劳综合负性情绪和认知功能障碍的药物中的应用。
5.一种以如权利要求1-3任一所述的中药组合物作为活性成份的药物制剂，所述的药物制剂是采用本领域常规制备方法制备成药剂学上的常用剂型。
6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，所述的药物制剂是汤剂、颗粒剂、片剂、冲剂、散剂、胶囊剂、口服液或丸剂。
7.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，所述的药物制剂中还包括药学上允许的辅料。
8.一种如权利要求5-7任一所述的药物制剂在制备治疗慢性疲劳综合负性情绪和认知功能障碍的药物中的应用。
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| CN202210433404.4A CN114796422A (zh) | 2022-04-24 | 2022-04-24 | 一种治疗慢性疲劳综合负性情绪和认知功能障碍的中药组合物 |
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|---|---|---|---|---|
| CN102727687A (zh) * | 2012-06-15 | 2012-10-17 | 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院 | 一种治疗慢性疲劳综合征的药物及其应用 |
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| 张烨 等: "中药复方对复合应激致慢性疲劳大鼠认知行为的影响" * |
| 黄瑶 等: "慢性疲劳综合征主要中医证型患者认知功能特点的研究" * |
| 黄瑶 等: "温振运气方对慢性疲劳综合征患者负性情绪及脑海马区功能代谢影响的临床研究" * |
| 黄瑶 等: "温振运气方治疗慢性疲劳综合征负性情绪临床疗效研究" * |
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