CN114796240B - 一种自组装手性短肽药物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种自组装手性短肽药物及其制备方法和应用,所述自组装手性短肽药物由奥沙拉嗪、短肽和疏水基团结合形成,所述短肽的序列为苯丙氨酸‑苯丙氨酸‑赖氨酸;所述短肽的序列中,至少一个氨基酸为D型氨基酸。本发明提供的自组装手性短肽药物毒性小,安全性高,能够有效杀伤结肠癌细胞,并且经受消化系统的影响,稳定性高。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种自组装手性短肽药物及其制备方法和应用,尤其涉及一种稳定性好的自组装手性短肽药物及其制备方法和应用。
背景技术
偶氮化合物及其衍生物是常用的乏氧响应化学结构。偶氮类化合物可以在高表达的偶氮还原酶作用下,发生断键,释放出氨基化合物。正是由于偶氮类化合物可以乏氧断键的特性,他们被广泛应用于许多的纳米药物的设计中。5-氨基水杨酸(5-ASA,俗称美沙拉嗪)是治疗结肠癌的有效药物,由于5-ASA本身可以作为偶氮类化合物断键释放出的片段,而偶氮还原酶又恰好在结肠是高表达的,因此偶氮类化合物是释放5-ASA的优秀载体。其中,偶氮药物奥沙拉嗪(olsalazine,Olsa)是一种治疗溃疡性结肠炎和结肠癌的有效药物,它可以靶向5-ASA在结肠的释放,并避免其在小肠吸收。然而,奥沙拉嗪也具有一些副作用,如腹泻等。在实际应用过程中,过少的奥沙拉嗪往往起不到好的疗效,而过多使用则会有明显副作用。解决这个问题的一个办法是对药物进行化学修饰,改进其性能。
除了缩短释药时间以外,实现局部施药可以在剂量相同的情况下提升药物释放的效果,纳米药物递送系统是实现局部施药的优秀手段,而其中基于肽的超分子水凝胶具有显著的优势,例如其优秀的的生物相容性和生物降解性,以及易于进行材料设计的特点。然而,阻碍多肽成为纳米口服药物载体的主要因素之一是它会被特定的酶,尤其是一些消化系统相关酶水解。因此,人们希望通过控制其结构来提高其生物相容性和稳定性,减少降解。
CN112675142A公开了一种高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂规模化制备工艺,包括:将聚谷氨酸溶于水中,加入N-羟基琥珀酰亚胺NHS溶液和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC溶液,室温下反应4-8h,得到活化的聚谷氨酸溶液;然后将活化后的聚氨基酸溶液中加入质量比为1:(0.1-0.5)交联剂和引发剂混合均匀后在0-5℃下反应0.5-1h,然后将产物与水溶性高分子的溶液混合,并在30-40℃下搅拌反应1-3h,得到水溶性高分子-聚谷氨酸共聚物;在搅拌状态下,将美沙拉嗪和水溶性高分子-聚谷氨酸共聚物缓慢加入制粒机中,然后加入增稠剂,搅拌形成适宜的软材;将软材制成干颗粒,然后经压片、包衣,得高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂。该发明的制备工艺简单,适于工业化生产,但其并未考虑到稳定性的问题。
CN109337098B公开了一种酶响应型结肠靶向载药凝胶的制备方法,该凝胶的有效成分是通过聚乙二醇交联剂合成含偶氮键的壳聚糖水凝胶,采用如下方法制备:首先将含偶氮键奥沙拉嗪钠酸化,进而与聚乙二醇交联,最后在通过酯化反应链接壳聚糖,形成含偶氮键的壳聚糖水凝胶。该发明反应条件温和,交联剂无毒无害,生物相容性较好的酶响应型结肠靶向载药凝胶。壳聚糖与PEG结合,大大增加了壳聚糖的网状结构的稳定,同时利用奥沙拉嗪钠特定的偶氮结构进一步合成具有酶响应、无毒、无害、可促进伤口愈合、组织修复、可生物降解、良好的生物相容性的生物响应水凝胶,在结肠靶向药物传递释放领域具有潜在的应用价值。
由于实际使用中偶氮药物存在毒性和稳定性问题。因此如何提供一种毒性小、稳定性好的治疗结肠癌的偶氮药物,成为了亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种自组装手性短肽药物及其制备方法和应用,尤其提供一种稳定性好的自组装手性短肽药物及其制备方法和应用。本发明提供的自组装手性短肽药物毒性小,安全性高,能够有效杀伤结肠癌细胞,并且经受消化系统的影响,稳定性高。
为达到此发明目的,本发明采用以下技术方案:
第一方面,本发明提供了一种自组装手性短肽药物,所述自组装手性短肽药物由奥沙拉嗪、短肽和疏水基团结合形成,所述短肽的序列为苯丙氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸。
所述短肽的序列中,至少一个氨基酸为D型氨基酸。
上述自组装手性短肽药物通过将奥沙拉嗪与特定短肽相结合,在保证了对结肠癌细胞的杀伤作用的前提下,还能够利用短肽的自组装特性形成凝胶,防止其被消化系统吸收,减小了毒性,提高了治疗效果;同时采用D型氨基酸能够有效防止相关蛋白酶对药物的破坏,显著提高了稳定性。
优选地,所述短肽的序列为L-苯丙氨酸-D-苯丙氨酸-L-赖氨酸。
上述特定的短肽序列相比其他序列能够进一步提高所述药物的稳定性。
优选地,所述疏水基团为萘基。
优选地,所述自组装手性短肽药物的结构如式I所示:
本发明限定的短肽和疏水基团形成短肽化合物,所述短肽化合物可采用任意本领域常规方法制得。
示例性地,所述短肽化合物可由包括以下步骤的方法制备得到:
(1)将树脂活化,之后与Fmoc-Lys(Boc)-OH、缩合剂、有机碱混合反应,之后进行活性位点灭除,得到第一肽链;
(2)将步骤(1)得到的第一肽链依次与Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Phe-OH在缩合剂和有机碱条件下反应,得到第二肽链;
(3)将步骤(2)得到的第二肽链与二萘乙酸、缩合剂、有机碱混合反应,之后将树脂切割、脱保护,得到所述短肽化合物。
优选地,步骤(1)所述树脂包括2-氯三苯甲基氯树脂、王树脂或4-冰毒盐酸盐树脂中任意一种。
优选地,步骤(1)、步骤(2)、步骤(3)所述反应的时间独立地为0.8-1.2h,例如0.8h、0.9h、1h、1.1h或1.2h等,但不限于以上所列举的数值,上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
第二方面,本发明提供了一种如上所述的自组装手性短肽药物的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括以下步骤:
将奥沙拉嗪、缩合剂、有机碱混合活化,之后与短肽化合物混合反应,得到所述自组装手性短肽药物。
优选地,所述奥沙拉嗪、缩合剂、有机碱和短肽化合物的比例为(0.4-0.8)mmol:(0.3-0.7)mmol:(0.7-1.3)mL:(0.3-0.7)mmol,其中,奥沙拉嗪的份数可以是0.4、0.5、0.6、0.7或0.8等,缩合剂的份数可以是0.3、0.4、0.5、0.6或0.7等,有机碱的份数可以是0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.2或1.3等,短肽化合物的份数可以是0.3、0.4、0.5、0.6或0.7等,但不限于以上所列举的数值,上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地,所述奥沙拉嗪、缩合剂、有机碱和短肽化合物的比例为(0.5-0.7)mmol:(0.4-0.6)mmol:(0.8-1.2)mL:(0.4-0.6)mmol,。
优选地,所述活化的时间为25-35min,温度为20-30℃。
优选地,所述反应的时间为22-26h,温度为20-30℃。
其中,活化的时间可以是25min、26min、27min、28min、29min、30min、31min、32min、33min、34min或35min等,温度可以是20℃、22℃、24℃、26℃、28℃或30℃等,反应的时间可以是22h、23h、24h、25h或26h等,温度可以是20℃、22℃、24℃、26℃、28℃或30℃等,但不限于以上所列举的数值,上述数值范围内其他未列举的数值同样适用。
优选地,所述缩合剂包括HBTU(苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐)、HOBT(1-羟基苯并三唑)或TBTU(2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯)中任意一种。
优选地,所述有机碱包括DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)或DIC(N,N'-二异丙基碳二亚胺)。
第三方面,本发明还提供了如上所述的自组装手性短肽药物在制备结肠癌治疗药物中的应用。
相对于现有技术,本发明具有以下有益效果:
本发明提供了一种自组装手性短肽药物,通过将奥沙拉嗪与特定短肽相结合,在保证了对结肠癌细胞的杀伤作用的前提下,还能够利用短肽的自组装特性形成凝胶,防止其被消化系统吸收,减小了毒性,提高了治疗效果;同时采用D型氨基酸能够有效防止相关蛋白酶对药物的破坏,显著提高了稳定性。
附图说明
图1是实施例1提供的自组装手性短肽药物Nap-FDFK-Olsa的核磁氢谱图;
图2是实施例1提供的自组装手性短肽药物Nap-FDFK-Olsa的高分辨电喷雾质谱图;
图3是实施例2提供的自组装手性短肽药物Nap-FDFDK-Olsa的核磁氢谱图;
图4是实施例2提供的自组装手性短肽药物Nap-FDFDK-Olsa的高分辨电喷雾质谱图;
图5是实施例3中LDL-Olsa分别在蛋白酶K和胰凝乳蛋白酶处理后的液相检测结果图;
图6是实施例3中LDL-Olsa分别在蛋白酶K和胰凝乳蛋白酶处理后的剩余量结果图;
图7是实施例3中LDD-Olsa分别在蛋白酶K和胰凝乳蛋白酶处理后的液相检测结果图;
图8是实施例3中LDD-Olsa分别在蛋白酶K和胰凝乳蛋白酶处理后的剩余量结果图;
图9是实施例3中LLL-Olsa分别在蛋白酶K和胰凝乳蛋白酶处理后的液相检测结果图;
图10是实施例3中LLL-Olsa分别在蛋白酶K和胰凝乳蛋白酶处理后的剩余量结果图;
图11是实施例4中实施例1提供的自组装手性短肽药物成胶的TEM图;
图12是实施例4中实施例1提供的自组装手性短肽药物成胶的照片;
图13是实施例5中还原前后产品的液相结果对比图;
图14是实施例5中液相出峰位置为8.34min的化合物的质谱图;
图15是实施例5中液相出峰位置为12.22min的化合物的质谱图;
图16是实施例6中Nap-FDFK-Olsa对人正常肝细胞的毒性检测结果图;
图17是实施例6中Nap-FDFK-Olsa对人结肠癌细胞的毒性检测结果图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了,所述实施例仅仅是帮助理解本发明,不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供了一种自组装手性短肽药物Nap-FDFK-Olsa(也记为LDL-Olsa),制备方法如下:
(1)树脂活化:将0.4g 2-氯三甲基氯树脂放入固相合成管中,用5mL二氯甲烷(DCM)溶解。然后用氮气搅拌溶液10分钟。之后,用真空泵抽去树脂上的溶剂。然后再次添加5mL二氯甲烷(DCM),并用氮气搅拌10分钟。随后,抽去液体,并用3mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)清洗(用氮气搅拌30s,然后真空泵抽去溶剂),重复五次。
(2)Lys-树脂的合成:将0.8mmol的Fmoc-L-Lys(StBu)-OH溶解在3mL DMF中,然后向溶液中添加0.4mL的DIPEA。之后,将溶液添加到固相合成管中,并用氮气搅拌1h。反应后,抽去树酯上的溶剂并用3mL DMF洗涤5次。
(3)活性位点封端:向固相合成管中加入5mL封端试剂(体积比DCM:MeOH:DIPEA=16:3:1),用氮气搅拌10min,抽去溶剂。然后重复上述步骤一次。完成后,用3mL DMF清洗树脂5次。
(4)Lys的Fmoc脱保护:向固相合成管中加入5mL脱保护溶剂(DMF中体积分数30%哌啶),并与氮气搅拌30min。反应后,用3mL DMF洗涤树酯5次。
(5)FDFK-树脂的合成:先将0.8mmol的Fmoc-D-Phe-OH和0.88mmol的HBTU溶解在3mL DMF中,然后添加0.4mL的DIPEA。之后,将溶液添加到固相合成管中,并用氮气搅拌1h。反应后,抽去溶剂并用3mL DMF洗涤5次。之后将0.8mmol的Fmoc-L-Phe-OH和0.88mmol的HBTU溶解在3mL DMF中,然后添加0.4mL的DIPEA。之后,将溶液添加到固相合成管中,并用氮气搅拌1h。反应后,抽去溶剂并用3mL DMF洗涤5次。Fmoc对D-Phe和L-Phe的脱保护步骤与Lys相同。
(6)Nap-FDFK-树脂的合成:将1.2mmol的二萘乙酸和1.32mmol的HBTU溶解在3mLDMF中,然后添加0.4mL的DIPEA。将溶液加入固相合成管中,并与氮气搅拌1h。反应后,抽去溶剂,并分别用3mL DMF、DCM、MeOH和正己烷(每种溶剂五次)清洗。
(7)多肽切割、脱保护:向固相合成管中加入10mL三氟乙酸(TFA)进行切割。首先在0℃下切割树脂30分钟,然后在20℃下切割30分钟。切割完成后,抽去并收集溶液,然后用氮气浓缩过滤,得到短肽化合物Nap-FDFK;
(8)将0.6mmol奥沙拉嗪钠、0.5mmol HBTU溶于5mL的DMF中,加入1mL DIPEA,20℃下搅拌30min,随后,将活化好的奥沙拉嗪钠缓慢地滴加入溶解了0.5mmol Nap-FDFK的5mLDMF溶液中,20℃下搅拌反应24h。反应结束后,加入2倍体积的乙醇,共沸旋蒸除去溶剂DMF,得到粗产物。随后进行液相色谱进一步提纯(以水:乙腈=60:40体积比为初始梯度,0:100体积比为终止梯度进行梯度淋洗),得到所述自组装手性短肽药物Nap-FDFK-Olsa(也记为LDL-Olsa),表征数据如下:1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.32(s,2H),8.20-8.14(d,J=8.0Hz,1H),8.07-8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.95-7.89(d,J=7.6Hz,1H),7.87-7.81(d,J=6.8Hz,1H),7.79-7.70(m,2H),7.59(s,1H),7.50-7.41(m,2H),7.21-7.02(m,12H),4.70-4.62(m,1H),4.59-4.50(m,1H),4.22-4.14(m,1H),3.53(s,2H),3.35-3.30(dd,J=6.4,5.2Hz,1H),3.29-3.25(dd,J=6.0,6.4Hz,1H),3.00-2.93(dd,J=4.0,2.8Hz,1H),2.92-2.87(dd,J=6.0,4.0Hz,1H),2.81-2.69(m,2H),1.74-1.49(m,4H),1.30-1.20(m,2H),observed ESI-MS:m/z 892.35。核磁氢谱如图1所示,高分辨电喷雾质谱如图2所示。
实施例2
本实施例提供了一种自组装手性短肽药物Nap-FDFDK-Olsa(也记为LDD-Olsa),制备方法中除将步骤(2)中的Fmoc-L-Lys(StBu)-OH替换为等量的Fmoc-D-Lys(StBu)-OH外,其余与实施例1一致。
表征数据如下:1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.36(s,2H),8.21-8.14(d,J=9.6Hz,1H),8.09-8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.98-7.91(d,J=6.8Hz,1H),7.86-7.79(d,J=7.2Hz,1H),7.77-7.67(m,2H),7.56(s,1H),7.48-7.37(m,2H),7.33-6.92(m,12H),4.69-4.62(m,1H),4.56-4.49(m,1H),4.25-4.16(m,1H),3.56(s,2H),3.48-3.44(dd,J=5.2,4.8Hz,1H),3.43-3.40(dd,J=5.2,7.6Hz,1H),3.16-3.08(dd,J=3.6,4.4Hz,1H),3.07-2.98(dd,J=3.6,4.0Hz,1H),2.76-2.60(m,2H),1.42-1.06(m,4H),0.95-0.73(m,2H),observed ESI-MS:m/z 892.35。核磁氢谱如图3所示,高分辨电喷雾质谱如图4所示。
实施例3
在本实施例中,通过以下方法对药物进行稳定性检测,具体包括以下步骤:
配制200μM终浓度的自组装手性短肽药物的水溶液(200μL),并置于色谱瓶中。每一组手性肽分别做原始对照组(无任何其它成分加入)、蛋白酶K(加入终浓度为200μM的蛋白酶K,记为K)、胰凝乳蛋白酶(加入终浓度为200μM的胰凝乳蛋白酶,记为C)的稳定性测试。由Bio-LC-20AT高效液相色谱仪对其进行表征。对实施例1-2提供的自组装手性短肽药物进行检测,并采用实施例1的制备方法,将Fmoc-D-Phe-OH替换为等量的Fmoc-L-Phe-OH制得短肽药物Nap-FFK-Olsa(也记为LLL-Olsa)并同样进行检测。稳定性结果如图5-10所示。
图5、7分别为LDL-Olsa和LDD-Olsa分别在蛋白酶K和胰凝乳蛋白酶处理后的液相检测结果,可以发现与原始对照组相比,经酶处理后的组别药物在液相中的出峰位置没有发生变化,说明药物结构并未发生变化;图6、8分别为LDL-Olsa和LDD-Olsa分别在蛋白酶K和胰凝乳蛋白酶处理后的剩余量结果,可以发现两者经酶处理后仍能保持高剩余量。
而图9中,经酶处理后,液相检测结果中出现了新的峰,并且LLL-Olsa含量也出现了降低,在胰凝乳蛋白酶处理后LLL-Olsa几乎不可见;图10中经过酶处理LLL-Olsa的剩余量也大大下降。可以发现LDL-Olsa和LDD-Olsa相比LLL-Olsa稳定性具有明显提高。
上述结果充分证明了本发明提供的产品能够有效防止相关蛋白酶对药物的破坏,显著提高了稳定性。由于D型氨基酸越多对人体的排异影响越大,故优选实施例1中的自组装手性短肽药物。
实施例4
在本实施例中,通过以下方法对多肽药物进行成胶,具体包括以下步骤:
取1.8mg实施例1提供的自组装手性短肽药物,用300μL的水溶解,加微量的0.1MNaOH溶液,调节pH到8并超声,此时样品完全溶解。再逐滴加入0.1M HCl溶液,直到pH为1,滴加过程持续超声,之后将样品静止放置5分钟,即可成胶。成胶效果如图11-12所示。
图11为实施例1提供的自组装手性短肽药物成胶的TEM图,图12为实施例1提供的自组装手性短肽药物成胶的照片。可以发现,在胃部环境下(pH为1)本发明提供的产品能够有效自组装形成凝胶,由此可以防止药物被消化吸收,减少了药物的毒副作用,提高了药物的安全性,同时也能够减少药物的损失,提高治疗效果。
实施例5
在本实施例中,通过以下方法进行Nap-FDFK-Olsa的释药机制检测,具体包括以下步骤:
配制200μM终浓度的Nap-FDFK-Olsa的水溶液,乏氧条件下加入终浓度为200μM的偶氮还原酶进行还原,并在37℃孵育24h。随后由高效液相色谱仪进行HPLC监测释放药物有效成分5-ASA的情况,并针对其出峰位置进行MALDI-TOF的表征。结果如图13-15所示,检测到了5-ASA与原分子脱去5-ASA的片段。
图13为还原前后产品的液相结果对比,可以发现经过偶氮还原酶处理后,LDL-Olsa含量减少,并且出现了新的产物,将其提取经质谱分析可以发现在液相8.34min出峰的化合物正是5-ASA(图14),而12.22min出峰的化合物正是LDL-Olsa经还原脱除5-ASA的剩余部分(图15)。以上结果说明本发明提供的产品能够在偶氮还原酶作用下释放5-ASA,从而对结肠癌进行治疗。
实施例6
在本实施例中,通过以下方法进行Nap-FDFK-Olsa的细胞毒性检测,具体包括以下步骤:
向实验组细胞培养板中加入100μL的不同浓度梯度的的Nap-FDFK-Olsa,设置空白组和对照组,其中,空白组有且仅有培养基,而对照组(control)中有且仅有细胞的培养基,无任何材料。到实验时间点后,弃去培养基,将细胞中加入含有10%CCK-8溶液,并在37℃培养箱下孵育约1小时。随后,通过酶标仪分别检测其在450nm和600nm处的吸光度来评估细胞活力,通过细胞活力来说明Nap-FDFK-Olsa对细胞的毒性,实验细胞分别为LO2细胞(人正常肝细胞)和Caco-2细胞(人结肠癌细胞)。
细胞活力测定结果如图16-17所示,与对照组相比,实施例1中制备的Nap-FDFK-Olsa分子在对正常细胞的活力没有显著性影响,对于结肠癌细胞有明显杀伤效果,说明本发明提供的产品不仅毒性低,安全性高,同时对结肠癌细胞杀伤效果好。
申请人声明,本发明通过上述实施例来说明本发明的自组装手性短肽药物及其制备方法和应用,但本发明并不局限于上述实施例,即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了,对本发明的任何改进,对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等,均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式,但是,本发明并不限于上述实施方式中的具体细节,在本发明的技术构思范围内,可以对本发明的技术方案进行多种简单变型,这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是,在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征,在不矛盾的情况下,可以通过任何合适的方式进行组合,为了避免不必要的重复,本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (9)
1.一种用于治疗结肠癌的自组装手性短肽药物,其特征在于,所述自组装手性短肽药物由奥沙拉嗪、短肽和疏水基团结合形成,所述短肽的序列为L-苯丙氨酸-D-苯丙氨酸-L-赖氨酸;
所述自组装手性短肽药物采用如下方法进行制备,所述方法包括以下步骤:
将奥沙拉嗪、缩合剂、有机碱混合活化,之后与短肽化合物混合反应,得到所述自组装手性短肽药物;
所述奥沙拉嗪、缩合剂、有机碱和短肽化合物的比例为(0.4-0.8)mmol:(0.3-0.7)mmol:(0.7-1.3)mL:(0.3-0.7)mmol;
所述疏水基团为萘基。
2.根据权利要求1所述的自组装手性短肽药物,其特征在于,所述自组装手性短肽药物的结构如式I所示:
3.一种根据权利要求1或2所述的自组装手性短肽药物的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括以下步骤:
将奥沙拉嗪、缩合剂、有机碱混合活化,之后与短肽化合物混合反应,得到所述自组装手性短肽药物;
所述奥沙拉嗪、缩合剂、有机碱和短肽化合物的比例为(0.4-0.8)mmol:(0.3-0.7)mmol:(0.7-1.3)mL:(0.3-0.7)mmol。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述奥沙拉嗪、缩合剂、有机碱和短肽化合物的比例为(0.5-0.7)mmol:(0.4-0.6)mmol:(0.8-1.2)mL:(0.4-0.6)mmol。
5.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述活化的时间为25-35min,温度为20-30℃。
6.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述反应的时间为22-26h,温度为20-30℃。
7.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述缩合剂包括HBTU、HOBT或TBTU。
8.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述有机碱包括DIPEA或DIC。
9.一种根据权利要求1或2所述的自组装手性短肽药物在制备结肠癌治疗药物中的应用。
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