CN114786774A - 新化合物 - Google Patents

新化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN114786774A
CN114786774A CN202080065335.5A CN202080065335A CN114786774A CN 114786774 A CN114786774 A CN 114786774A CN 202080065335 A CN202080065335 A CN 202080065335A CN 114786774 A CN114786774 A CN 114786774A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
imidazol
urea
phenyl
thienylsulfonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080065335.5A
Other languages
English (en)
Inventor
T·菲克斯
B·奥尔森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vicore Pharma AB
Original Assignee
Vicore Pharma AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vicore Pharma AB filed Critical Vicore Pharma AB
Publication of CN114786774A publication Critical patent/CN114786774A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本文提供了一种式I的化合物，其中，R1、R2、R3、Y1、Y2、Y3、Y4、R4、R5和R6是如本文所定义的，这些化合物用于治疗自身免疫性疾病和/或纤维化疾病，包括间质性肺疾病，诸如特发性肺纤维化和结节病。

Description

新化合物
技术领域
本发明涉及新颖的药学上有用的化合物，特别地为作为血管紧张素II(Ang II)激动剂的化合物，更特别地为Ang II 2型(AT2)受体的激动剂，并且特别是与该受体选择性地结合的激动剂。本发明进一步涉及此类化合物作为药物的用途，涉及包含它们的药物组合物，并且涉及其生产的合成路线。
背景技术
肾素(蛋白酶)切割其仅已知的底物(血管紧张素原)以形成血管紧张素I(Ang I)，该血管紧张素I进而充当针对血管紧张素转换酶(ACE)的底物以形成血管紧张素II(AngII)。内源性激素Ang II是一种线性八肽(Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-lle5-His6-Pro7-Phe8)，并且是肾素血管紧张素系统(RAS)的活性组分。血管紧张素II 1型(AT1)受体在大多数器官中表达，并且据信是Ang II的大部分病理学作用的原因。
在成年个体中进行的若干研究似乎表明，在调节Ang II受体刺激后的反应中，AT2受体的活化具有与由AT1受体介导的活化相反的作用。还已经示出了，AT2受体参与了细胞凋亡和抑制细胞增殖(de Gasparo M等人，药理学评论(Pharmacol.Rev.)(2000)；52，415-472)。最近，已经示出了，AT2受体激动剂在治疗和/或预防消化道疾患诸如消化不良和肠易激综合征以及多器官功能衰竭具有潜在的效用(参见国际专利申请WO 99/43339)。AT2受体激动的预期药理作用通常描述在de Gasparo M等人(见上)中。
Ang II对血管紧张、细胞生长、炎症和细胞外基质合成的刺激作用主要与任何器官中的AT1受体关联，而AT2受体的功能似乎在受损组织中更普遍，并发挥修复特性和与AT1受体相反的特性。例如，已经示出，AT2受体关于减少肌细胞肥大和纤维化具有重要性。
间质性肺疾病(ILD)为一组影响间质的肺疾病，其特征在于肺泡周围的组织出现疤痕和/或增厚，并且因此抑制呼吸过程。
ILD不同于阻塞性气道疾病(例如，慢性阻塞性气道疾病(COPD)和哮喘)，其特征一般在于支气管和/或细支气管变窄(阻塞)。ILD可能由肺部的损伤引起，这触发异常愈合反应，但在一些情况下，这些疾病起因不明。ILD可能由化学物质(硅肺病、石棉肺、某些药物)、感染(例如，肺炎)或其他疾病(例如，类风湿性关节炎、系统性硬化病、肌炎或系统性红斑狼疮)触发。
最常见的ILD是特发性肺纤维化(IPF)和结节病，这两者都以慢性炎症和肺功能下降为特征。
结节病是一种起因未知的疾病，其特征在于炎症细胞聚集形成肿块(肉芽肿)，通常开始于肺部(以及皮肤和/或淋巴结，尽管可能影响任何器官)。当结节病影响肺部时，症状包括咳嗽、哮喘、气短和/或胸痛。
结节病的治疗是患者特异性的。在大多数情况下，使用非甾体抗炎药(NSAID)的对症治疗是可能的，但对于出现肺部症状者，通常采用糖皮质激素类(例如泼尼松(prednisone)或泼尼松龙(prednisolone))、抗代谢物和/或单克隆抗肿瘤坏死因子抗体。
IPF是一种起因未知的肺部疾病，其影响全球约500万人。除了在极少数情况下进行肺移植之外，其不具有治愈性治疗选项，导致肺功能慢性、不可逆、渐进性恶化，并且在大多数情况下导致2-5年内死亡(中位生存期2.5至3.5年)。虽然IPF的总体预后较差，但难以预测个体患者的进展速率。IPF的风险因素包括年龄、男性性别、遗传预先倾向性和吸烟史。年发病率为每100,000个体在5-16个之间，其中患病率为每100,000人13-20病例，随着年龄显著增加(King Jr TE等人，《柳叶刀(Lancet)》，(2011)；378，1949-1961；Noble PW等人，《临床研究杂志(J.Clin.Invest.)》(2012)；122，2756-2762)。IPF限于肺部，并且对靶向免疫系统的治疗具有顽固性，而这将其与系统性疾病相关的肺纤维化区分开来。
患有IPF的患者通常由于慢性和进行性劳力性呼吸困难和咳嗽而寻求医疗救助。肺部影像典型地显示牵引性支气管扩张、叶间隔膜(interlobar septae)增厚和胸膜下蜂窝。当所有三种表现都存在，并且没有系统性结缔组织疾病或环境暴露的迹象时，很可能诊断为IPF。明确的诊断通常是通过肺活检做出的，并且需要多学科的专业团队，包括在间质性肺疾病方面有经验的肺病学家、放射科医生和病理学家。
IPF证明具有不同预后的不同的表型，定义为轻度、中度和重度。轻度病例遵循稳定或缓慢的渐进路径，其中患者有时需要数年来寻求医疗指导。加速型IPF具有更加迅速的进展与缩短的生存期，影响一子群患者，通常是男性吸烟者。IPF的急性发作被定义为疾病的快速恶化，并且此亚群中的患者具有非常差的结果，短期内死亡率很高。IPF的起因未知，但其似乎是一种可能由环境因素和遗传因素相互作用引起的疾患，导致成纤维细胞驱动的无情组织重塑而不是正常修复；发病机理主要由纤维化驱动而非炎症驱动的。越来越多的证据表明，该疾病是通过肺泡上皮细胞微损伤和细胞凋亡启动的，活化相邻的上皮细胞并吸引干细胞或祖细胞，这些干细胞或祖细胞以类似肿瘤的方式产生负责成纤维细胞和肌成纤维细胞群扩增的因子。成纤维细胞灶分泌夸大量的细胞外基质，该细胞外基质破坏肺实质，并且最终导致肺功能丧失。
肺功能(肺活量)的年平均下降速率在0.13-0.21升的范围内。症状先于诊断1-2年，并且射线照相迹象可能先于症状(Ley B等人，《美国呼吸与危重症医学杂志(Am.J.Respir.Crit.Care Med.)》(2011)；183，431-440)。
已经在临床前模型和临床试验中测试了多种治疗方法，诸如抗炎、免疫调节、细胞毒性、总体抗纤维化、抗氧化剂、抗凝剂、抗趋化因子、抗血管生成药物以及RAS阻断剂、内皮素拮抗剂，并且基本上已经示出西地那非(sildenafil)提供有限的益处或没有益处(RafiiR等人，《胸科疾病杂志(J.Thorac.Dis.)》(2013)；5，48-73)。
IPF的当前治疗包括补充氧气。所使用的药物包括吡非尼酮(pirfenidone)或尼达尼布(nintedanib)，但在减缓疾病进展方面仅具有有限的成功。进一步地，这两种药物通常引起(主要为胃肠)副作用。
存在与所有前述ILD(和IPF)药物治疗相关的缺点，且存在对更安全和/或更有效治疗的真实临床需求。
在IPF中，恢复肺泡上皮作为治疗效果是非常期望的，并且因此干细胞疗法也已经过被测试。一些临床前研究在使用多能干细胞上已经示出前途，这些多能干细胞可以分化为肺上皮细胞和内皮细胞，从而修复肺损伤和纤维化。
目前，肺移植是唯一显著提高IPF患者生存期的干预措施。然而，并发症诸如感染和移植排斥并不罕见。
因此，针对IPF开发新的治疗策略是重要的。因此，未来的根本性挑战是开发适当的将逆转或阻止疾病的进展的治疗方法。
美国专利申请US 2004/0167176描述了制备用作Ang II受体激动剂的三环杂环。
具有降低的CYP 450抑制的选择性AT2受体激动剂在Mahalingam等人，《生物有机和药物化学(Bioorg.Med.Chem.》(2010)；18，4570-4590中描述。
用于合成在人肝微粒体中具有改善稳定性的AT2受体配体的酯交换方法在Wannberg等人，《生物有机与药物化学快报(Bioorg.Med.Chem.Lett.)》(2018)；28，519-522中描述。
特别地，国际专利申请WO 2002/096883描述了咪唑基、三唑基和四唑基噻吩磺酰胺及衍生物作为Ang II受体激动剂的制备。该文献中描述的化合物(作为实例1)是化合物C21(N-叔丁氧基羰基-3-(4-咪唑-1-基甲基苯基)-5-异丁基噻吩-2-磺酰胺)。C21作为选择性AT2受体激动剂从一组约20个相关类似物中选择用于临床开发。其现在正处于治疗AT2受体相关疾患的临床开发中，包括IPF(参见，例如，国际专利申请WO 2016/139475)。
C21也已经被指示在治疗尤其卒中、脊髓损伤、镰状细胞病、肌营养不良、癌症治疗相关心脏毒性、周围神经病和系统性硬化病中具有潜在用途(参见例如，国际专利申请WO2004/046141、WO 2016/092329、WO 2016/107879、WO 2016/139475、WO 2017/221012、WO2019/008393和美国专利申请US 2012/035232)。
已发现在开发期间，C21具有的缺点是其既是若干细胞色素P450酶(CYP)(尤其是CYP 2C9和CYP 3A4)的有效抑制剂，可潜在影响其他药物的代谢，并且也迅速水解为无活性的磺酰胺代谢物。因此，开发代谢稳定和/或对CYP酶表现出较少抑制的强效和选择性AT2激动剂是一个根本性挑战。
令人惊讶的是，我们已经发现，与C21相比，如下文定义的某些化学改性的化合物不仅是选择性AT2受体激动剂，而且效力还更强效，对代谢水解具有显著提高的稳定性，和/或对CYP酶表现出较少抑制。
发明内容
在本发明的第一方面，提供了一种式I的化合物，
Figure BDA0003551145110000051
其中：
R1表示被一个或多个卤素原子任选地取代的C1-6烷基；
R2和R3独立地表示H或被一个或多个卤素原子任选地取代的C1-6烷基；
Y1、Y2、Y3和Y4独立地表示-CH-、-CF-或-N-；
R4表示C1-7烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基，它们各自被一个或多个卤素原子任选地取代，或
R4表示芳基、C1-6烷基芳基、C1-3烯基芳基、杂芳基、C1-6烷基杂芳基或C1-3烯基杂芳基，它们各自被选自卤素、CF3、CF3O、C1-6烷基以及C1-6烷氧基的一个或多个取代基任选地取代；
R5表示H或被一个或多个卤素原子任选地取代的C1-6烷基；以及
R6表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基，它们各自被一个或多个卤素原子任选地取代，
或其药学上可接受的盐，
这些化合物和盐在下文中一起称为“本发明的化合物”。
可以被提及的本发明的化合物包括其中当R4表示C1-7烷基基团，烷基是C1-6烷基基团的那些化合物。
出于解释本说明书的目的，将应用下面的定义，并且在适宜的情况下，以单数形式使用的术语将还包括复数形式，并且反之亦然。
化合物是根据Chemdoodle 8.1.0程序生成的IUPAC命名法命名的。
为了避免疑问，技术人员将理解，本文对本发明具体方面的化合物(诸如涉及如上文所定义的式I的化合物的本发明的任何方面)的提及将包括对所有实施例及其具体特征的提及，这些实施例和具体特征可以组合以形成本发明的另外的实施例和特征。
除非另外指示，否则本文中使用的全部技术与科学术语将具有它们由本发明所属领域的普通技术人员理解的共同含义。
药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。这样的盐可以通过常规的手段来形成，例如通过使本发明的化合物的游离酸或游离碱形式与一当量或多当量的适当的酸或碱任选地在其中该盐是不可溶的溶剂或介质中反应，紧接着使用标准技术(例如，在真空中通过冻干或过滤)去除所述溶剂或所述介质。也可使用本领域技术人员已知的技术来制备盐，诸如通过将盐形式的本发明的化合物的反荷离子与另一种反荷离子交换，例如使用合适的离子交换树脂来制备盐。
可以被提及的具体酸加成盐包括羧酸盐，诸如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐等，磺酸盐，诸如甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐等，卤化物盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐等，硫酸盐和磷酸盐，诸如硫酸盐或磷酸盐等。
可以被提及的具体碱加成盐包括用碱金属(诸如Li盐、Na盐和K盐)、碱土金属(诸如Mg盐和Ca盐)或其他金属(诸如Al盐和Zn盐)胺碱(诸如氨、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇)形成的盐。更特别地，可以被提及的碱加成盐包括Mg盐、Ca盐，以及最特别地K盐和Na盐。
本发明的化合物可以作为固体存在，并且因此本发明的范围包括其所有无定形的、结晶的和部分结晶形式，并且还可以作为油存在。当本发明的化合物以结晶和部分结晶形式存在时，此类形式可以包括溶剂化物，其包括在本发明的范围内。
本发明的化合物也可以溶液存在(即以在合适溶剂中的溶液)。例如，本发明的化合物可以水性溶液存在，在这种情况下，本发明的化合物可以水合物的形式存在。
本发明的化合物可以包含双键并且除非另有指示因此关于每个单独双键可以作为E(异侧)和Z(同侧))几何异构体存在。除非另有说明，所有的这样的异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。
本发明的化合物还可表现出互变异性。所有互变异构形式及其混合物都包括在本发明的范围内(特别地具有足够稳定性以允许其分离的那些)。
本发明的化合物还可以包含一个或多个不对称碳原子，并且因此可以表现出光学和/或非对映异构(即以对映异构体或非对映异构体形式存在)。非对映异构体可以使用常规技术分离，例如，色谱法或分级结晶。各种立体异构体(即对映异构体)可以通过使用常规例如分级结晶或HPLC技术分离化合物的外消旋或其他混合物来分离。替代地，所需的对映异构体或非对映异构体可以由以下获得：在不引起外消旋化或差向异构化的条件下适当的光学活性起始材料(即‘手性池’方法)；适当的起始材料与“手性助剂”的反应，该手性助剂随后可以在合适的阶段被去除；衍生化(即拆分，包括动态拆分，例如用同手性的酸，然后通过常规手段诸如色谱法分离非对映异构体衍生物)；或与适当的手性试剂或手性催化剂反应，所有其方法和工艺可以在技术人员已知的条件下进行。除非另有说明，所有的立体异构体和其混合物都包括在本发明的范围内。
如本文所使用的，术语“卤素”当在本文中使用时包括氟、氯、溴和碘。
除非另有说明，否则本文所定义的C1-7烷基基团(例如，C1-6烷基基团或C1-3烷基基团)，和C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基基团的烷基部分(其中，在所有情况下，6是范围的上限)可以是直链的，或当存在足够数量(即，最少两个或三个，视情况而定)的碳原子时，可以是支链的和/或环状的(因此形成C3-7环烷基基团)。当存在足够数量(即最少四个)的碳原子时，此类基团还可以是部分环状的(因此形成C4-7部分环烷基基团)。例如，可以被提及的环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。类似地，可以被提及的部分环状烷基基团(其也可以被称为“部分环烷基”基团)包括环丙基甲基或环己基甲基。当存在足够数量的碳原子时，此类基团还可以是多环的(例如，二环或三环)和/或螺环的。
C3-6烷基基团和C3-6烷氧基基团可以是不饱和的，并且因此掺入双键或三键。
可以被提及的具体烷基基团包括直链(即非支链和/或环状)烷基基团。例如，C1-6烷基基团和C1-6烷氧基基团的烷基部分包括但不限于正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基；丙基，诸如正丙基、2-甲基丙基或异丙基；乙基；和甲基。
为了避免任何疑问，C1-6烷基基团，和C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基芳基、C1-6烷基杂芳基基团的烷基部分的附连点是通过这些基团的烷基部分。
为了避免疑问，烷氧基基团通过该基团中的氧原子附连到分子的其余部分，并且烷氧基烷基基团通过该基团的烷基部分附连到分子的其余部分。
除非另有说明，烷氧基是指其中术语“烷基”具有上文所给出的一个或多个含义的O-烷基基团。
如本文所使用的，对杂原子的提及将采用如本领域技术人员所理解的它们的正常含义。可以被提及的具体杂原子包括磷、硒、硅、硼、氧、氮和硫(例如，氧、氮和硫，诸如氧和氮)。
如本文可使用的，对“杂芳基”(其也可以被称为杂芳香族)环或基团的提及可以是指包含一个或多个杂原子(诸如选自氧、氮和/或硫的一个或多个杂原子)的杂芳香族基团。此类杂芳基基团可以包括一个、两个或三个环，其中至少一个是芳香族的(一个或多个芳香族环可以包含或可以不包含一个或多个杂原子)。在适当的情况下，杂芳基/杂芳香族基团上的取代基可以定位于包括杂原子的环体系中的任何合适的原子上(例如合适的N原子上)。
杂芳基/杂芳香族基团的附连点可以通过包括(在适当的情况下)杂原子的环体系中的任何原子。二环杂芳基/杂芳香族基团可以包括与一个或多个另外的芳香族或非芳香族杂环稠合的苯环，在这种情况下，多环杂芳基/杂芳香族基团的附连点可以通过包括苯环或杂芳基/杂芳香族环或杂环的任何环。
为了避免疑问，技术人员将理解，可形成本发明的化合物的一部分的杂芳基基团为如本领域技术人员已知的可化学获得的那些。各种杂芳基基团对本领域技术人员而言将是众所周知的，诸如吡啶基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、噻吩并苯硫基、嘧啶基、呋喃并吡啶基、吲哚基、氮杂吲哚基、吡嗪基、吡唑并嘧啶基、吲唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基和嘌呤基。
为了避免疑问，杂芳基/杂芳香族基团的氧化物也涵盖在本发明的范围内(例如N-氧化物)。
如上所述，杂芳基包括多环(例如二环)基团，其中一个环是芳香族的(并且其他可以是或可以不是芳香族的)。因此，可以被提及的其他杂芳基基团包括基团诸如苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、苯并[1,4]二噁英基、二氢苯并[d]异噻唑、3,4-二氢苯并[1,4]噁嗪基、二氢苯并苯硫基、二氢吲哚基、5H,6H,7H-吡咯并[1,2-b]嘧啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基、硫代色满基等。
芳香族基团可被描绘为其中包括合适数量的双键以允许芳香性的环状基团。
如本文可使用的，术语芳基可以是指C6-14(例如C6-10)芳香族基团。此类基团可以是单环或二环的，并且当是二环的时，是全部或部分芳香族的。可以被提及的C6-10芳基基团包括苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、茚满基等(例如苯基、萘基等)。
技术人员将理解，可形成本发明的化合物的一部分的芳基基团为如本领域技术人员已知的可化学获得的那些。
为了避免疑问，取代基在芳基基团上的附连点可以通过环体系的任何合适的碳原子。
本发明还涵盖同位素标记的本发明的化合物，这些化合物与本文所叙述的那些化合物相同，但事实上，一个或多个原子被具有的原子质量或质量数与通常发现于自然界中(或发现于自然界中的最丰富的)的原子质量或质量数不同的原子替代。设想了如本文所说明的任何具体原子或元素的所有同位素都在本发明的化合物的范围内。因此，本发明的化合物还包括氘代化合物，即本发明的化合物，其中一个或多个氢原子被氢同位素氘替代。
在其中本发明的化合物中两个或更多个取代基的身份可能相同的情况下，各自取代基的实际身份不以任何方式相互依赖。例如，在其中存在两个或更多个卤素基团的情况下，那些基团可以是相同的或不同的(例如，两个氯基团或氟和氯基团)。类似地，在存在两个或更多个烷基基团的情况下，所讨论的基团就其碳原子数和/或它们是否为直链、支链、不饱和或其他而言可以是相同的或不同的。
进一步地，当指定取代基本身被一个或多个取代基任选地取代(例如，苯基被一个或多个独立地选自卤素的基团任选地取代)时，这些取代基在可能的情况下可以定位于相同或不同的原子上。此类任选的取代基可以其任何合适的数量存在(例如，相关基团可被一个或多个此类取代基，诸如一个此类取代基取代)。
在本文将基团称为任选地取代的情况下，特别地考虑可以不存在此类任选的取代基(即，可以去除对此类任选的取代基的提及)，在这种情况下任选地取代的基团可以被称为未取代的。
除非另有说明，取代基(无论是任选的还是其他的)可以定位于它们可以所附连的基团上的任何点。在这个方面，可以被一个或多个取代基取代的烷基和烷氧基基团(例如)也可以被此类取代基封端(我们意指定位于例如烷基或烷氧基链的末端)。
为避免疑问，在其中式I的化合物中两个或更多个取代基的身份可能相同的情况下，各自取代基的实际身份不以任何方式相互依赖。例如，在其中R2和R3均为C1-6烷基的情况下，所讨论的C1-6烷基基团可以是相同的或不同的。
技术人员将理解，作为本发明的主题的本发明的化合物包括可获得的那些化合物，即可以以稳定形式制备的那些化合物。也就是说，本发明的化合物包括足够稳健以经受从反应混合物中分离至有用纯度的那些化合物。
本发明的优选化合物包括以下那些化合物，其中：
R1表示C1-4烷基基团(诸如甲基、乙基、丙基(例如，正-丙基)或丁基(例如，正丁基))，被最多达三个卤素原子任选地取代(例如，CH2CHClCH2CH2F或CH2CF3)；
R2和R3独立地表示H或C1-4烷基基团(诸如甲基、乙基、丙基(例如，正-丙基)或丁基(例如，正丁基))，被最多达三个卤素原子任选地取代(例如，CH2CHClCH2CH2F或CH2CF3)；
R4表示C1-4烷基基团(诸如，甲基、乙基、丙基(例如，正丙基)或丁基(例如，正丁基))，被最多达三个卤素原子任选地取代；C1-3烷氧基-C1-3烷基基团，被最多达三个卤素原子任选地取代或更优选地被最多达三个卤素原子封端；芳基，被一个或多个卤素原子任选地取代(例如，苯基、氟苯基或三氟苯基)；C1-3烷基芳基；或C1-3烷基杂芳基；
R5表示H或C1-4烷基基团(诸如甲基、乙基、丙基(例如，正丙基)或丁基(例如，正丁基))；
R6表示C1-4烷基基团，被最多达三个氟原子任选地取代或更优选地被最多达三个氟原子封端；
Y1表示-CH-、-CF-或-N-；
Y2表示-N-，或更优选地，-CH-、-CF-；
Y3表示-CH-；
Y4表示-CH-或-N-。
本发明的更优选的化合物包括以下那些化合物，其中：
R1表示C1-3烷基基团(诸如甲基、甲基、乙基、丙基(例如，正-丙基)，被最多达三个氟原子任选地取代(例如，CH2CF3或CH2CH2CH2F)；
R2和R3独立地表示甲基或乙基，或者更优选地，表示H；
R4表示C1-4烷基基团(诸如甲基、乙基、丙基(例如，正丙基)或丁基(例如，正丁基)，被最多达三个氟原子任选地取代或更优选地被最多达三个氟原子封端；或C1-2烷氧基-C1-3烷基基团，被最多达三个氟原子任选地取代或更优选地被最多达三个氟原子封端；苯基；C1-2烷基芳基(例如，C1-2烷基苯基)；或C1-2烷基杂芳基(例如，C1-2烷基苯硫基)；
R6表示丁基，更优选地异丁基，被最多达三个氟原子任选地取代或更优选地被最多达三个氟原子封端。
本发明的具体优选的化合物包括以下那些化合物，其中：
R1表示乙基或更优选地甲基；
R2表示甲基或更优选地H；
R3表示H；
R4表示乙基，丙基(例如，正丙基)或丁基(例如，正丁基)基团，被最多达三个氟原子任选地取代或更优选地被最多达三个氟原子封端；C1-2烷氧基-C1-2烷基基团，诸如甲氧基乙基基团，被最多达三个氟原子任选地取代或更优选地被最多达三个氟原子封端；苯基；苄基；噻吩-2-基甲基；或吡啶-2-基甲基；
R5表示H；
R6表示丁基，更优选地异丁基；
Y1表示-CF-或更优选地，-CH-；
Y2、Y3和Y4都表示-CH-。
因此，可以被提及的本发明的具体优选的化合物包括：
1-苄基-3-(5-异丁基-3-{对-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-2噻吩基磺酰基)脲，
对-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-2-噻吩基磺酰基)-1-[(2-吡啶基)甲基]脲，
对-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-2-噻吩基磺酰基)-1-(3,3,3-三氟丙基)脲，
1-丁基-3-(5-异丁基-3-{对-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-2-噻吩基磺酰基)脲，
对-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-2-噻吩基磺酰基)-1-(4,4,4-三氟丁基)脲，
1-苄基-3-(3-{对-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)脲，
对-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-1-(2-甲氧基乙基)脲，
对-[(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-1-(3,3,3-三氟丙基)脲，
及其药学上可接受的盐。
可以被提及的本发明的另外优选的化合物包括：
3-(3-{对-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-1-[(2-吡啶基)甲基]脲，
1-苄基-3-(3-{对-[(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)脲，
3-(3-{对-[(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-1-[(2-吡啶基)甲基]脲，
1-苄基-3-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)脲，
3-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-1-[(2-吡啶基)甲基]脲，
3-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-1-(3,3,3-三氟丙基)脲，
1-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]脲，
1-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲，
3-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-1-甲基-1-[(2-吡啶基)甲基]脲，
3-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-1-(4,4,4-三氟丁基)脲，
3-(5-异丁基-3-{5-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-2-吡啶基}-2-噻吩基磺酰基)-1-(3,3,3-三氟丙基)脲，
3-(5-异丁基-3-{2-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-嘧啶基}-2-噻吩基磺酰基)-1-(2-甲氧基乙基)脲，
3-(5-异丁基-3-{2-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-嘧啶基}-2-噻吩基磺酰基)-1-(3,3,3-三氟丙基)脲，
3-(5-异丁基-3-{2-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-嘧啶基}-2-噻吩基磺酰基)-1-[(2-吡啶基)甲基]脲，
1-[(3,5-二氟苯基)甲基]-3-(5-异丁基-3-{5-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-2-吡啶基}-2-噻吩基磺酰基)脲，
3-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-1-(2-甲氧基乙基)脲，
3-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-1-[1-(2-吡啶基)乙基]脲，
3-(3-{2-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-1-(3,3,3-三氟丙基)脲，
3-(3-{2-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)脲，
1-(3-氟丙基)-3-(5-异丁基-3-{对-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-2-噻吩基磺酰基)脲，
1-(3,3-二氟丙基)-3-(5-异丁基-3-{对-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-2-噻吩基磺酰基)脲，
1-[(3-{4-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-氟苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-基)磺酰基]-3-(3,3,3-三氟丙基)脲，
1-[(3-{4-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-氟苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-基)磺酰基]-3-(2-甲氧基乙基)脲，
3-[(3-{4-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-氟苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-基)磺酰基]-1-[(4-氟苯基)甲基]脲，
1-[(3-{4-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-氟苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-基)磺酰基]-3-丙基脲，
1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-3-[(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-基)磺酰基]脲，
1-[(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-基)磺酰基]-3-[(噻吩-2-基)甲基]脲，
1-[(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-基)磺酰基]-3-丙基脲，
1-[(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-基)磺酰基]-3-(3,3,3-三氟丙基)脲，
1-[(4-氯吡啶-2-基)甲基]-3-[(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-基)磺酰基]脲，
1-[(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-基)磺酰基]-3-(2-甲基丙基)脲，
1-[(4,4-二氟环己基)甲基]-3-[(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-基)磺酰基]脲，
1-{[3-(3-氟-4-{[2-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-基]磺酰基}-3-(3,3,3-三氟丙基)脲，
1-{[3-(3-氟-4-{[2-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-基]磺酰基}-3-(4,4,4-三氟丁基)脲，
1-{[3-(3-氟-4-{[2-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-基]磺酰基}-3-丙基脲，
1-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-3-丙氧基脲，
3-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-2-噻吩基磺酰基)-1-(3,3,3-三氟丙基)脲，以及
3-(3-{3,5-二氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-1-(3,3,3-三氟丙基)脲，
及其药学上可接受的盐。
IUPAC名称是由Chemdoodle 8.1.0程序生成的。
本发明的更优选的化合物包括下文描述的实例的化合物。
可以根据本领域技术人员所熟知的技术制造式I的化合物，例如如下文所描述的。
根据本发明的另外方面，提供了用于制备式I的化合物的方法，该方法包括：
(i)使式II的化合物
Figure BDA0003551145110000171
其中，R1、R2、R3、R6、Y1、Y2、Y3和Y4是如上文所定义的，并且L表示C1-6烷基，与式III的化合物或其盐，
NHR4R5 III
其中R4和R5是如上文所定义的，例如在大约室温下或高于室温下(例如，最高达90℃-110℃)在合适的溶剂诸如甲苯、乙腈或二噁烷和/或合适的碱诸如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶存在下反应。
(ii)在其中R5表示H的式I的化合物的情况下，使式IV的化合物
Figure BDA0003551145110000181
其中R1、R2、R3、R6、Y1、Y2、Y3和Y4是如上文所定义的，与式V的化合物，
R4-N＝C＝O V
其中R4如上文所定义，例如，在大约室温下或高于室温下(例如最高达60℃-70℃)，任选地在合适的碱(例如，pyrollidinopyridine、吡啶、三乙胺、三丁胺、三甲胺、二甲基氨基吡啶、二-异丙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯或其混合物)和合适的溶剂(例如，吡啶、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺)存在下反应。
式II的化合物可以通过以下制备：使如上文所定义的式IV的化合物与式VI的化合物，
Figure BDA0003551145110000191
其中，X1表示合适的离去基团，诸如卤素(例如，氯或溴)，并且M表示-O-C1-6烷基，例如在室温下、在大约室温下、或高于室温下(例如，0℃或最高达60℃-70℃)，在合适的碱(例如，碳酸氢钠、pyrollidinopyridine、吡啶、三乙胺、三丁胺、三甲胺、二甲基氨基吡啶、二异丙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯或其混合物)和合适的溶剂(例如吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或甲苯)存在下反应。
式IV的化合物可以通过以下制备：使式VII的化合物，
Figure BDA0003551145110000192
其中R6如上文所定义，或其N-保护的衍生物，其中X2表示合适的交叉偶联基团，与式VIII的化合物反应，
Figure BDA0003551145110000193
其中X3表示合适的交叉偶联基团。上述偶联反应优选的是铃木(Suzuki)反应，并且因此可以在标准铃木条件下进行，这意味着X2和X3之一表示合适的铃木交叉偶联基团(或'伴侣')之一，即硼酸(-B(OH)2)和卤素基团，诸如碘或溴，并且另一个表示另一个基团。R1、R2、R3、Y1、Y2、Y3、和Y4是如上文所定义的。在该反应中可以应用标准铃木条件，其包括例如存在合适的偶联催化剂体系(例如，钯催化剂，诸如[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物，Pd(PPh3)4或Pd(OAc)2/配体(其中，配体可以是例如PPh3、P(o-Tol)3或1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁))和合适的碱(例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或二异丙胺)，以及合适的溶剂体系(例如，甲苯、乙醇、正-丁醇、二甲氧基甲烷、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、水、二噁烷或其混合物)。该反应可以在高于室温下进行(例如，在所用溶剂体系的回流温度下)。如果使用式VII的化合物的受保护版本，该反应之后可以在标准条件下去保护SO2NH-基团，例如如以下所描述的。式VII的化合物与式VII的化合物的反应之后还可以是如此形成的中间体与合适的酸反应以形成酸加成盐，或更优选其N-保护的版本。合适的酸加成盐包括富马酸盐、三氟乙酸盐和草酸盐。
式IV的化合物可以替代地通过以下制备：使式IX的化合物，
Figure BDA0003551145110000201
其中R1、R2和R3如上文所定义的，与式X的化合物，
Figure BDA0003551145110000202
其中R6、X1、Y1、Y2、Y3和Y4如上文所定义(特别地，X1可以表示溴)，或其N-保护的衍生物，例如在大约室温下或在低于室温下在合适的碱(例如，吡啶)和合适的有机溶剂(例如，甲苯)存在下反应。如果使用式X的化合物的受保护版本，该反应之后可以在标准条件下去保护SO2NH-基团，例如如以下所描述的。另外，式IV的化合物可以以此方式制备，例如根据或类似于尤其英国专利申请GB 2281298中描述的方法。
式VIII的化合物可以通过标准技术例如通过以下制备：使如上文所定义的式IX的化合物与式XI的化合物，
Figure BDA0003551145110000211
其中X1、X3、Y1、Y2、Y3和Y4如上文所定义的，例如在与上文关于制备式IV的化合物所述的那些条件类似的条件下反应。
式X的化合物是本领域已知的。例如，它们可以根据或类似于尤其描述于美国专利号5,312,820、英国专利申请GB 2281298和/或国际专利申请WO 02/096883的方法制备。
式VII的化合物是本领域已知的。例如，它们可以根据或类似于尤其描述于国际专利申请WO 02/096883的方法制备。
可商购的式III、V、VI、VIII、IX和XI的化合物在文献中是已知的，或可以通过类似于本文所描述的方法或通过常规合成程序、根据标准技术、使用适当的试剂和反应条件从现成的起始原料获得。
本领域技术人员应理解，在以上和下文所述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要通过保护基团保护。
期望保护的官能团包括磺酰胺基、酰胺基、氨基和醛。用于磺酰胺基、酰胺基和氨基的合适的保护基团包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)或叔丁基。醛的合适的保护基团包括醇，诸如甲醇或乙醇，和二醇，诸如1,3-丙二醇或优选的1,2-乙二醇(因此形成环状缩醛)。官能团的保护和去保护可以在上文所描述的方案中的反应之前或之后进行。
可以根据本领域技术人员熟知的和如以下所描述的技术应用和去除保护基团。例如，可以使用标准的去保护技术，将本文所描述的受保护的化合物/中间体以化学方法转化为未保护的化合物。所涉及的化学类型将指示保护基团的需求和类型，以及用于完成合成的顺序。保护基团的使用完整描述在“《有机合成中的保护基团(Protective Groups inOrganic Synthesis)》”，第3版，T.W.Greene和P.G.M.Wutz，威利国际科学(Wiley-Interscience)(1999)，其内容通过援引并入本文。
医学和药学用途
如本文所描述的，本发明的化合物以及因此包括其的组合物和试剂盒是有用的，因为它们具有药理活性，和/或在口服或亲代给药后在体内代谢形成具有药理活性的化合物。
因此，根据本发明的另外方面，提供了本发明的化合物，如上文所定义的，用于作为药物(或用于医学)的用途。
特别地，本发明的化合物是Ang II受体的激动剂。因此，预期本发明的化合物用于内源性Ang II产生不足的那些病症和/或期望或需要增加Ang II作用的那些病症。
更特别地，本发明的化合物是AT2受体的激动剂，并且尤其是该亚受体的选择性(相对于AT1受体)激动剂，例如如可以在下面描述的试验中证明。
AT2受体激动剂包括完全活化AT2受体的的那些和部分活化AT2受体的那些。因此，本发明的化合物可以选择性地结合AT2受体，并在其上表现出激动剂活性。对于AT2受体“选择性结合”的化合物，我们包括在给定浓度下相关化合物的亲和比率(AT2∶AT1)为至少100∶1，优选地至少1000∶1。
进一步预期本发明的化合物用于表达AT2受体并且期望或需要它们的刺激的那些病症。
在此方面，本发明的化合物指示治疗以血管收缩、纤维化、细胞生长和/或分化增加、心肌收缩性增加、心血管肥大增加和/或液体和电解质保持能力增加为特征的病症，以及皮肤疾患和肌肉骨骼疾患。
本发明的化合物也可以表现出血栓烷受体活性。在此方面，本发明的化合物可以对血小板活化和/或聚集具有抑制作用(并且因此例如抗血栓形成作用)，和/或可以治疗方式减少血管收缩和/或支气管收缩。
本发明的化合物进一步指示治疗应激相关疾患，和/或改善微循环和/或粘膜保护机制。
因此，预期本发明的化合物用于治疗疾患，这些疾患的特征可以如上所述，并且这些疾患是例如，胃肠道、心血管系统、呼吸道、肾脏、眼部、女性生殖(排卵)系统和中枢神经系统(CNS)。
可以被提及的胃肠道疾患包括食道炎、巴雷特(Barrett’s)食管、胃溃疡、十二指肠溃疡、消化不良(包括非溃疡消化不良)、胃食管反流、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胰腺炎、肝脏疾患(诸如肝炎)、胆囊疾病、多器官功能衰竭(MOF)和脓毒症。可以被提及的其他胃肠疾患包括口干燥症、胃炎、胃轻瘫、胃酸过多、胆道疾患、coelicia、克罗恩病、溃疡性结肠炎、腹泻、便秘、绞痛、吞咽困难、呕吐、恶心、积滞和舍格伦综合征。
可以被提及的呼吸道疾患包括炎性疾患，诸如哮喘、阻塞性肺疾病(诸如慢性阻塞性肺疾病)、肺炎、肺高压和成人型呼吸窘迫综合征。
可以被提及的肾脏疾患包括肾衰竭、肾炎和肾性高血压。
可以被提及的眼部疾患包括糖尿病视网膜病变、过早视网膜病变和视网膜微血管形成。
可以被提及的女性生殖系统疾患包括排卵功能障碍。
可以被提及的心血管疾患包括高血压、心脏肥大、心力衰竭(包括射血分数保留的心力衰竭)、动脉粥样硬化、动脉血栓形成、静脉血栓形成、内皮功能障碍、内皮损伤、球囊扩张后狭窄、血管生成、糖尿病并发症、微血管功能障碍、心绞痛、心律失常、间歇性跛行、先兆子痫、心肌梗死、再梗死、缺血性损伤、勃起功能障碍和新生内膜增生。
可以被提及的CNS疾患包括认知功能障碍、食物摄入功能障碍(饥饿/饱腹感)和口渴、卒中、脑出血、脑栓塞和脑梗死、多发性硬化(MS)、阿尔茨海默病和帕金森病。
本发明的化合物还可以用于调节生长代谢和增殖，例如，治疗衰老、肥厚性疾患、前列腺增生、自身免疫性疾患(例如，关节炎，诸如类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮)、银屑病、肥胖症、神经元再生、溃疡愈合、脂肪组织增生的抑制、干细胞分化和增殖、纤维化疾患、癌症(例如，在胃肠道(包括食道或胃)、前列腺、乳房、肝脏、肾脏以及淋巴癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、血恶性血液病等中的癌症或其的癌症)、细胞凋亡、肿瘤(一般)和肥大、糖尿病、神经元损伤和器官排斥。
本发明的化合物还用于治疗卒中、脊髓损伤、镰状细胞病、肌营养不良、癌症治疗相关的心脏毒性、周围神经病，并且特别是系统性硬化病。
本发明的化合物特别指示治疗和/或预防ILD，诸如结节病或纤维化，更特别地说是肺纤维化，并且特别地为IPF，以及可能引发ILD的病症，诸如系统性硬化病、类风湿性关节炎、肌炎或系统性红斑狼疮，或以其他方式与ILD相关的病症，诸如肺高压和/或肺动脉高压。
本发明的化合物特别用于治疗肺纤维化，特别地为IPF。
根据本发明的另外方面，提供了一种治疗肺纤维化，并且特别地IPF的方法，该方法包括向患有此种病症的人给药治疗有效量的本发明的化合物。
在肺纤维化(包括IPF)的治疗中，本发明的化合物可以具有抗纤维化作用，减少纤维化并防止细胞外基质的进一步沉积。本发明的化合物可以减少肺瘢痕化/伤口愈合，并且还具有抗凋亡作用，从而防止肺泡内皮细胞凋亡，这是肺纤维化发展的起始因素。本发明的化合物还可以具有抗增殖作用，从而减少肺纤维化中成纤维细胞和肌成纤维细胞的像癌症的增殖。本发明的化合物还可以改善肺纤维化中的血管重塑，从而降低继发性肺高压。最后，本发明的化合物可以表现出抗炎和抗细胞因子的作用。
另外，本发明的化合物还可以用于治疗或预防以纤维结缔组织过度积累为特征的一种或多种内脏器官的任何纤维化病症，和/或用于治疗或预防纤维发生以及可能与之相关的发病率和死亡率。此类纤维化可能与急性炎症病症相关，诸如急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、严重急性呼吸综合征(SARS)和多器官炎症、损伤和/或衰竭，这些可能是由内部或外部创伤(例如，损伤)或感染引起的。
因此，此类病症可能是由病毒、细菌或真菌感染引起的脓毒症或脓毒症休克引起的。此外，急性肺损伤、ARDS、并且特别地SARS可能由病毒引起，诸如冠状病毒，包括新型SARS冠状病毒2(SARS-CoV-2)，其可能导致内部组织损伤和/或相关内部(例如粘膜)组织诸如呼吸上皮的功能障碍。此类组织损伤可能进而导致严重的纤维化。例如，已知由新型冠状病毒SARS-CoV-2(冠状病毒疾病2019或COVID-19)引起的SARS疾病在许多情况下会导致纤维化。
本发明的化合物特别用于治疗其中期望或需要活化AT2受体但其中不期望抑制一种或多种CYP酶的疾病或病症。
在本发明的替代性实施例中，提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗疾病或病症的药物中的用途，其中期望或需要活化AT2受体，但其中不期望抑制CYP酶。
‘其中期望或需要活化AT2受体但其中不期望抑制CYP的疾病或病症’，我们包括已知可通过活化AT2受体治疗的疾病或病症，如下文提到的那些，但其中对此类病症的现有治疗可以包括给药由CYP代谢的其他治疗剂。因此，此类疾病或病症可以包括其中不需要、有利的和/或可期望抑制至少一种CYP酶的病症，或其中此类抑制对患者不利或将不利的病症。
其中期望或需要活化AT2受体但其中不期望抑制CYP酶的具体疾病或病症是间质性肺疾病(例如，肺纤维化、IPF、系统性硬化病和结节病)、自身免疫性疾病(例如，类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、银屑病和炎性肠病)、慢性肾病(例如，糖尿病肾病)、肺高压、肺动脉高压和/或梗死(例如，心肌梗死和卒中)。因此，本发明的化合物特别用于治疗间质性肺疾病诸如IPF；自身免疫性疾病诸如类风湿性关节炎；慢性肾病诸如糖尿病肾病；肺高压，包括肺动脉高压；和/或梗死诸如心肌梗死。
根据本发明的另外方面，提供了一种治疗疾病或病症的方法，在其中期望或需要活化AT2受体，但其中不期望抑制CYP酶(诸如肺纤维化，特别是IPF)，该方法包括给患有相关病症的人给药治疗有效量的本发明的化合物。
本发明的化合物既表明治疗性、姑息性和/或诊断性治疗，也表明任何上述病症的预防性治疗两者(通过其，我们包括预防和/或消除病症的恶化和/或变坏)。
本发明的化合物通常将以药学上可接受的剂型、溶液、混悬剂、乳剂(包括纳米混悬剂)或脂质体制剂，口服地、静脉内、皮下、口腔、直肠、皮肤、经鼻、气管地、支气管地、任何其他肠胃外途径，或通过吸入或肺部途径，或其任何组合给药。另外的给药方法包括但不限于动脉内的、肌内的、腹膜内的、门静脉内的、皮内的、硬膜外的、鞘内给药或其任何组合。
在一些实施例中，本发明的化合物可以使用不同的给药途径单独给药(例如，分开)，和/或依次给药，和/或同时并行给药(例如，同时地)，但优选通过已知的药物制剂的方式进行给药，已知的药物制剂包括口服给药的片剂、胶囊或酏剂、直肠给药的栓剂、肠胃外或肌内给药的无菌溶液、混悬剂或乳剂，或通过吸入等给药。通过吸入给药优选地通过使用雾化器进行，从而将本发明的化合物递送至包括肺泡和细支气管的小肺组织，优选的不引起受治疗的受试者的刺激或咳嗽。
优选地，治疗有效量的本发明的化合物的给药通过给药途径的组合来进行，或分开(例如，彼此间隔约2小时或更多小时)，依次地(例如，彼此在约2小时内)，或者同时并行地(例如，同时地)，包括通过吸入和口服，实现有效剂量。
在一些实施例中，提供了一种治疗其中期望或需要活化AT2受体的疾病或病症(以及其中不期望抑制CYP酶的此类疾病或病症)的方法，包括肺纤维化，并且特别地为IPF，该方法包括通过给药途径的组合，分开、依次地或同时并行地，优选通过吸入和口服，向需要此类治疗的患者给药治疗有效量的本发明的化合物，以便实现有效量或剂量。
给药途径的此类组合，优选地通过吸入和口服，可以作为针对每种给药途径进行优化的本发明的化合物的单独的制剂呈现。
可以根据标准和/或公认的药学实践来制备此类制剂。
因此，根据本发明的另外方面，提供了一种包括与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合的本发明的化合物的药物制剂。
本发明的化合物可以与本领域已知的其他AT2激动剂(诸如C21)组合给药，也可以与本领域已知的AT1受体拮抗剂组合给药，和/或与血管紧张素转换酶(ACE)的抑制剂组合给药。可以根据实施例使用的AT1受体拮抗剂的非限制性但说明性的实例包括阿齐沙坦(azilsartan)、坎地沙坦(candesartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、非马沙坦(fimasartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、氯沙坦(losartan)、米法沙坦(milfasartan)、奥美沙坦(olmesartan)、泊米沙坦(pomisartan)、普拉沙坦(pratosartan)、利皮沙坦(ripiasartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、他索沙坦(tasosartan)、替米沙坦(telmisartan)、缬沙坦(valsartan)和/或其组合。可以根据实施例使用的ACE抑制剂的非限制性但说明性的实例包括卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、依那普利(enalapril)、雷米普利(ramipril)、喹那普利(quinapril)、培哚普利(perindopril)、赖诺普利(lisinopril)、贝那普利(benazepril)、咪达普利(imidapril)、群多普利(trandolapril)、福辛普利(fosinopril)、莫昔普利(moexipril)、西拉普利(cilazapril)、螺普利(spirapril)、替莫普利(temocapril)、阿拉普利(alacepril)、西罗普利(ceronapril)、得乐普利(delepril)、莫维普利(moveltipril)和/或其组合。
可以与本发明的化合物组合给药的其他活性成分包括色甘酸二钠；内皮素受体拮抗剂，诸如波生坦(bosentan)、安贝生坦(ambrisentan)、西他生坦(sitaxentan)和马西替坦(macitentan)；PDE5抑制剂，诸如西地那非和他达拉非(tadalafil)；环前列腺素(依前列醇)及其类似物，诸如伊洛前列素和曲前列环素；其他生物制剂，包括干扰素γ-1b、依那西普(etanercept)、英利昔单抗(infliximab)和阿达木单抗(adalimumab)；和甲氨蝶呤。可以与本发明的化合物共同给药的开发中的其他活性成分包括pamrevlumab(抗-CTGF，纤维根公司(Fibrogen))；GLPG1690(自毒素抑制剂，加拉帕戈斯公司(Galapagos))、TD139(半乳凝素-3抑制剂，加莱克托公司(Galecto))、PRM-151(重组正五聚蛋白-2，Promedior公司)、BBT-877(自毒素抑制剂，勃林格/布里奇公司(Boehringer/Bridge))、CC-90001(JNK抑制剂，新基生物制药公司(Celgene)、PBI-4050(双GPR40激动剂/GPR84拮抗剂，博美迪克公司(Prometic))、BMS–986020(溶血磷脂酸受体拮抗剂，BMS公司)、RVT-1601(肥大细胞稳定剂，Respivant公司)、SMO4646(wnt-信号抑制剂，联合治疗公司(United Therapeutics))、KD25(Rho相关激酶抑制剂，卡德蒙控股公司(Kadmon Holdings))、BG00011(整合素拮抗剂，渤健公司(Biogen))、PLN-74809(整合素拮抗剂，皮兰特疗法公司(Pilant Therapeutics))、塞卡替尼(Saracatinib)(src激酶抑制剂，阿斯利康公司(AstraZeneca))、PAT-1251(赖氨酰氧化酶抑制剂2，法玛基亚公司(PharmAkea))、ABM-125(IL-25MAB，阿贝米公司(Abeome))和TA5-115(多激酶抑制剂，大塚公司(Otsuka))。
在本发明的另外方面中，当本发明的化合物与其他治疗剂在联合治疗中组合以治疗各种病症(包括上文提到的那些病症)时，发现其特别有用。因为本发明的化合物表现出最小的CYP酶抑制，所以当用于相关病症的其他治疗剂本身被CYP酶代谢时，此类组合特别有利。
因此，当待治疗的病症是间质性肺疾病诸如IPF，系统性硬化病或本领域已知的纤维化疾病时，优选的是将本发明的化合物与半乳凝素-3抑制剂、溶血磷脂酸受体1(LPA1)拮抗剂、自毒素(ATX)抑制剂、重组人正五聚蛋白-2蛋白或用于此类治疗的既定疗法(包括但不限于吡非尼酮(pirfenidone)和/或尼达尼布(nintedanib)组合给药。优选地，本发明的化合物与吡非尼酮或其药学上可接受的盐的组合，已知该化合物被CYP酶诸如CYP1A代谢。
进一步地，当待治疗的病症是慢性肾脏相关疾病时，本发明的化合物优选的是与一种或多种也用于此类治疗的其他药物(诸如厄贝沙坦(irbesartan)和/或托拉塞米(torsemide))组合给药，已知这些化合物被CYP酶诸如CYP2C9代谢。
当待治疗的病症是肺高压时，本发明的化合物优选地与一种或多种也用于此类治疗的其他药物(诸如司来帕格(selexipag)和/或西地那非)组合给药，已知这些化合物被CYP酶诸如CYP3A4代谢。
当待治疗或待预防的病症是心肌梗死和/或卒中相关疾病时，本发明的化合物优选地与一种或多种也用于此类治疗的其他药物组合给药，这些其他药物诸如普萘洛尔(propranolol)、华法林(warfarin)、氯吡格雷(clopidogrel)、阿托伐他汀(atorvastatin)、西洛他唑(cilostazol)、利多卡因(lidocaine)和/或辛伐他汀(simvastatin)或其药学上可接受的盐，已知这些化合物被CYP酶诸如CYP1A、CYP2CP和/或CYP3A4代谢。
当待治疗的病症是自身免疫性疾病，诸如类风湿性关节炎、多发性硬化或银屑病时，本发明的化合物优选地与一种或多种也用于此类治疗的其他药物组合给药，这些其他药物包括但不限于非甾体抗炎药(NSAID)，诸如萘普生(naproxen)、塞来昔布(celecoxib)、美洛昔康(meloxicam)或其类似物(例如，吡罗昔康(piroxicam))或吲哚美辛(indomethacin)；或药物诸如替扎尼定(tizanidine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环孢素(cyclophosphamide)、地夫可特(deflazacort)和/或氢化可的松(hydrocortisone)、利鲁唑(riluzole)或其药学上可接受的盐，已知这些化合物被CYP酶诸如CYP1A、CYP2CP、CYP2C19和/或CYP3A4代谢。
因此，本发明的化合物特别用于治疗其中期望或需要活化AT2受体但其中不期望抑制CYP酶的疾病或病症，并且因此可以与一种或多种通过CYP酶途径代谢的上文所提及的其他治疗剂组合给药以治疗疾病，包括上文提及的那些，是或可能是有用的，包括吡非尼酮、萘普生、普萘洛尔、利鲁唑、替扎尼定、华法林、塞来昔布、氯吡格雷、厄贝沙坦、美洛昔康、吡罗昔康、托拉塞米、环磷酰胺、吲哚美辛、阿托伐他汀、西洛他唑、环孢素、地夫可特、氢化可的松、利多卡因、司来帕格、西地那非和/或辛伐他汀。最优选地，本发明的化合物与吡非尼酮组合给药以治疗间质性肺疾病诸如IPF。
当本发明的化合物与如上文所提及的其他治疗剂“组合”时，活性成分可以在相同的制剂中一起给药，或在不同的制剂中分开(同时或依次)给药。
此类组合产品提供了本发明的化合物与其他治疗剂的结合给药，并且因此可以作为单独的制剂呈现，其中那些制剂中的至少一种制剂包括本发明的化合物，并且至少一种包括其他治疗剂，或可以作为组合制品(即配制的)呈现(即作为包括本发明的化合物和其他治疗剂的单一制剂呈现)。
因此，进一步提供了：
(1)药物制剂，该药物制剂包括本发明的化合物；选自上文所描述的那些的治疗剂(例如，已知被CYP酶代谢的治疗剂)；和药学上可接受的赋形剂(例如，佐剂、稀释剂或载体)，该制剂在下文中称为“组合制品”；和
(2)部件试剂盒，其包括组分：
(A)药物制剂，该药物制剂包括与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合的本发明的化合物；以及
(B)药物制剂，该药物制剂包括选自上文所描述的那些的与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合的治疗剂(例如，已知被CYP酶代谢的治疗剂)，
这些组分(A)和(B)各自以适合与另一种组分结合给药的形式提供。
在本发明的另外方面中，提供了一种用于制备如上文所定义的组合制品的方法，该方法包括将本发明的化合物、其他治疗剂和至少一种(例如，药学上可接受的)赋形剂联合。
在本发明的另外方面中，提供了一种用于制备如上文所定义的部件试剂盒的方法，该方法包括使组分(A)和(B)联合。如本文所使用的，对使相联合的提及将意指使两种组分适合于彼此结合给药。
因此，关于通过使两种组分彼此“相联合”制备如上文所定义的部件试剂盒的方法，包括部件试剂盒的两种组分可以是：
(i)作为单独的制剂(即彼此独立地)提供，随后使它们在一起以在组合疗法中相互结合使用；或
(ii)包装并作为“组合包”的单独组分一起呈现，以在组合疗法中彼此结合使用。
因此，进一步提供了一种部件试剂盒，包括：
(I)如本文所定义的组分(A)和(B)之一；连同
(II)将该组分与两个组分中的另一个组分结合使用的说明。
取决于待治疗的患者和给药途径，本发明的化合物可以以不同的剂量给药。虽然剂量将因患者而异，但每患者合适的每日剂量在约0.1mg至约1000mg的范围内(例如，0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg等或其中的任何范围或值)，以单个剂量或多个剂量给药。更优选地，每患者每日剂量为在约0.1mg至约250mg的范围内(例如，0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg等，或其中的任何范围或值)。特别优选的每日剂量在每患者约0.3mg至约100mg的范围内。
本发明的化合物的个体剂量可以在约0.1mg至约100mg的范围内(例如，0.3mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100等或其中的任何范围或值)。
在任何情况下，内科医生或技术人员将能够确定最适用于个体患者的实际剂量，这可能随待治疗的病症、以及待治疗的具体患者的年龄、体重、性别和反应而变化。以上提到的剂量是平均情况的示例；当然，可以是其中更高或更低的剂量范围是理所当然的个别情况，并且这样的在本发明的范围内。
使用本发明的化合物，优选地通过给药途径的组合，分开地，和/或依次地，和/或同时并行地的益处是为对于需要治疗的患者产生定制的治疗，具有预防和/或减少副作用的可能性，并且还调节治疗有效量的本发明的化合物的正确剂量水平。
为了提供重复定量给料，本文所描述的部件试剂盒可以包括多于一种的包括适当量/剂量的本发明的化合物的制剂，和/或多于一种包括适当量/剂量的其他治疗剂的制剂。如果存在多于一种制剂(包括任何一种活性化合物)，此类制剂可以是相同的，或在任何一种化合物的剂量、一种或多种化学组成和/或一种或多种物理形式方面可以不同。
关于如本文所描述的部件试剂盒，“结合给药”，我们包括在相关病症的治疗过程中依次、分开和/或同时给药包括本发明的化合物和其他治疗剂的各自的制剂。
因此，关于根据本发明的组合产品，术语“结合给药”包括组合产品的两种组分(本发明的化合物和其他治疗剂)一起给药(任选地重复)，或在时间上足够接近，以使得在相关病症的治疗过程中能够比如果包括本发明的化合物的制剂，或包括其他剂的制剂，在没有其他组分的情况下，在相同的治疗过程中单独给药(任选重复地)对患者产生有益效果更大。确定组合是否在具体病症方面以及在具体病症的治疗过程中提供更大的有益效果将取决于待治疗或预防的病症，但是可以由技术人员常规地实现。
进一步地，在根据本发明的部件试剂盒的上下文中，术语“与……结合”包括两种制剂中的一种或另一种可以在给药另一种组分之前、之后和/或同时给药(任选地重复)。当在此上下文中使用时，术语“同时地给药”和“与……同时给药”包括本发明的相关化合物和其他抗炎剂的个体剂量在彼此48小时(例如，24小时)内给药。
如本文所描述的药物组合物/制剂、组合产品和试剂盒可以根据标准和/或可接受的药物实践制备。
因此，在本发明的另外方面中，提供了一种用于制备如上文所定义的药物组合物/制剂的方法，该方法包括使如上文所定义的本发明的某些化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂联合(例如，佐剂、稀释剂或载体)。
在本发明的另外方面中，提供了一种用于制备如上文所定义的组合产品或部件试剂盒的方法，该方法包括使如上文所定义的本发明的某些化合物与用于治疗相关疾病或疾患的其他治疗剂和至少一种药学上可接受的赋形剂联合。
适于用本发明的制剂治疗的受试者包括但不限于哺乳动物受试者，特别是人受试者。
当在本文中关于特定值(诸如量)使用时，术语“约”(或类似术语，诸如“大约”)将被理解为指示这类值的变化可能最高达所定义值的10％(特别地，最高达5％，诸如最高达1％)。预期，在每种情况下，这类术语可用符号“±10％”等替换(或通过指示基于相关值计算的特定量的方差)。还预期，在每种情况下，可删除此类术语。
本发明的化合物具有以下优点：它们比代谢水解更有效力，和/或对代谢水解稳定，和/或不抑制上文所提到的CYP酶。
本发明的化合物还可以具有以下优点：它们可比现有技术中已知的化合物更有效、毒性更小、作用更长、更有效力、产生的副作用更少、更容易吸收和/或具有更好的药代动力学特征(例如，更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)和/或具有其他有用的药理学、物理或化学特性，无论是否用于或以其他方式用于在治疗IPF中的用途。此类效果可以由保健专业人员、治疗受试者或观察者进行临床、客观和/或主观评估。
实例
通过参考以下实例将进一步描述本发明，这些实例不旨在限制本发明的范围。
在命名法和以图表方式描绘的任何化合物之间存在差异的情况下，那么后者作决定(除非与可能给出的任何实验细节相矛盾或除非从上下文中清楚)。
实验程序
用于本文所描述的化合物的合成的起始原料和中间体是可商购的，或者可以通过本文所描述的方法或通过本领域已知的方法制备。
通常在惰性氛围(氮气或氩气)下进行实验，特别是在使用对氧气或湿气敏感的试剂或中间体的情况下。
质谱数据从液相色谱-质谱(LC-MS)报告。NMR数据的化学位移以百万分率(ppm，δ)表示，参考所用氘代溶剂的残留峰。
对于参考通用程序的合成，反应条件(诸如反应的长度或温度)可变化。通常，在反应之后进行薄层色谱或LC-MS，并在适当时进行后处理。纯化在实验之间可变化：一般来说，选择用于洗脱液/梯度的溶剂和溶剂比率以提供适当的Rf和/或保留时间。使用超临界流体色谱法纯化一些产物，例如在反相柱上，使用流动相A：CO2和B：MeOH/H2O/NH3的溶剂组合。
本发明的化合物
根据以下合成方案制备化合物，该方案示出了1-苄基-3-[[5-异丁基-3-[4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]苯基]-2-噻吩基]磺酰基]脲的合成(实例1)：
Figure BDA0003551145110000351
实例1
苄基-3-[[5-异丁基-3-[4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]苯基]-2-噻吩基]磺酰基] 脲
(a)N-叔-丁基-5-异丁基-3-[4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]苯基]噻吩-2-磺酰胺
将1-[(4-溴苯基)甲基]-2-甲基-咪唑(1.25g；5mmol；使用类似于文献1-[(4-溴苯基)甲基]-2-甲基-咪唑的程序制备的(参见例如，国际专利申请WO 2002/096883))、5-异丁基-2-(叔丁基氨基磺酰基)-3-噻吩硼酸(1.59g；5mmol；如国际专利申请WO 2002/096883中所描述制备的)、K2CO3(2.06g；15mmol)和Pd(PPh3)4(144mg；120μmol)添加至二噁烷(100mL)和水(10mL)中。将混合物在氮气气氛下加热至95℃过夜。大部分溶剂被蒸发。添加水(50mL)，并且将产物用二乙醚(2x 50mL)萃取。干燥和蒸发后，分离出的小标题化合物直接用于下一步骤中。
(b)5-异丁基-3-[4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]苯基]噻吩-2-磺酰胺
将来自上述步骤(a)的小标题化合物(1.36g)溶解在DCM(30mL)中。添加三氯化硼(15mL，1M，在DCM中)，并且溶液在室温下搅拌2h。添加Na2CO3(饱和，20mL)，并且产物用EtOAc(40mL)萃取。干燥和蒸发后，分离出的小标题化合物直接用于下一步骤中。
(c)N-[[5-异丁基-3-[4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]苯基]-2-噻吩基]磺酰基]-氨 基甲酸丁酯
将来自上述步骤(b)的小标题化合物(1.2g)和N-乙基二异丙基胺(2.57g；20mmol)溶解在DCM中。将氯甲酸丁酯(2.04g；15mmol)在室温下缓慢添加。1h后，添加水，并且用二乙醚萃取产物。由DCM-MeOH(90:10)进行色谱。分离出的小标题化合物的量为1.05g(三个反应步骤的产率为43％)。
1H-NMR(CDCl3):0.85(t,3H),0.99(d,6H),1.24(m,2H),1.48(m,2H),1.94(m,1H),2.54(s,3H),2.69(d,2H),3.99(t,2H),5.11(s,2H),6.72(s,1H),6.81(m,2H),7.07(d,2H),7.60(d,2H)
MS(M+H+)：实验值490.1824计算值490.1834。
(d)1-苄基-3-[[5-异丁基-3-[4-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]苯基]-2-噻吩基]磺 酰基]脲
将来自上述步骤(c)的小标题化合物(116mg，237μmol)和苄胺(76mg；711μmol)溶解在甲苯中。将该反应加热并在氮气气氛下保持在100℃超过3h。溶剂被蒸发。使用超临界流体色谱法纯化标题产物，产率为51mg(41％)。
1H-NMR(CDCl3):0.95(d,6H),1.87(m,1H),2.31(s,3H),2.63(d,2H),4.20(s,2H),5.04(s,2H),6.67(s,1H),6.83(NH,1H),6.87-6.95(m,4H),7.12-7.23(m,5H),7.42(d,2H)。
MS(M+H+)：实验值523.1818计算值523.1838。
实例2
对-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-2-噻吩基磺酰基)-1-[(2-吡啶基)甲 基]脲
如实例1所描述的，在最终步骤中使用2-氨基甲基吡啶制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):0.96(d,6H),1.91(m,1H),2.66(d,2H),2.74(s,3H),4.70(s,2H),5.37(s,2H),6.73(s,1H),7.21(s,1H),7.28(d,2H),7.41(s,1H),7.53(d,2H),7.76(m,1H),7.89(m,1H),8.30(m,1H),8.70(m,1H)。
MS(M+H+)：实验值524.1774计算值524.1790。
实例3
对-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-2-噻吩基磺酰基)-1-(3,3,3-三氟丙 基)脲
如实例1所描述的，在最终步骤中使用3,3,3-三氟丙基-胺制备标题化合物。
MS(M+H+)：实验值529.1552计算值529.1555。
实例4
1-丁基-3-(5-异丁基-3-{对-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-2-噻吩基磺 酰基)脲
如实例1所描述的，在最终步骤中使用1-氨基丁烷制备标题化合物。
MS(M+H+)：实验值489.1999计算值489.2078。
实例5
对-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-2-噻吩基磺酰基)-1-(4,4,4-三氟丁 基)脲
如实例1所描述的，在最终步骤中使用4,4,4-三氟丁基-胺制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):0.95(d,6H),1.61(m,2H),1.86-2.02(m,3H),2.56(s,3H),2.65(d,2H),3.11(m,2H),6.70(s,2H),7.05(b,1H),7.11-7.13(b,3H),7.50(d,2H)。
MS(M+H+)：实验值543.1727计算值543.1711。
实例6
1-苄基-3-(3-{对-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺 酰基)脲
如实例1所描述的，除了在第一步骤中使用1-[(4-溴-苯基)甲基]-2-乙基-咪唑(使用类似于文献1-[(4-溴苯基)甲基]-2-甲基-咪唑的程序制备的(参见例如国际专利申请WO 2002/096883))，制备标题化合物。
MS(M+H+)：实验值537.1996计算值537.1994。
实例7
对-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-1-(2-甲 氧基-乙基)脲
如实例1所描述的，在第一步骤中使用1-[(4-溴苯基)-甲基]-2-乙基-咪唑并且在最终步骤中使用2-甲氧基乙胺，制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):0.96(d,6H),1.38(t,3H),1.91(m,1H),1.67(d,2H),3.06(q,2H),3.25-3.30(b,2H),3.28(s,3H),3.36(t,2H),5.25(s,2H),6.71(s,1H),7.15-7.30(b,4H),7.54(d,2H)。
MS(M+H+)：实验值505.1973计算值505.1943。
实例8
对-[(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-1- (3,3,3-三氟丙基)脲
如实例1所描述的，在第一步骤中使用1-[(4-溴苯基)-甲基]-2,4-二甲基-咪唑(使用类似于文献1-[(4-溴苯基)甲基]-2-甲基-咪唑的程序制备的(参见例如，国际专利申请WO 2002/096883))并且在最终步骤中使用2-甲氧基乙胺，制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):0.93(d,6H),1.86(m,1H),2.09-2.21(b,2H),2.15(s,3H),2.42(s,3H),2.61(d,2H),3.20(m,2H),5.08(s,2H),6.65(s,1H),6.79(s,1H),7.03(d,2H),7.48(d,2H)。
MS(M+H+)：实验值543.1707计算值543.1711。
实例9
3-(3-{对-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-1- [(2-吡啶基)甲基]脲
如实例1所描述的，在第一步骤中使用1-[(4-溴苯基)-甲基]-2-乙基-咪唑并且在最终步骤中使用2-氨基甲基吡啶，制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为45mg(21％)。
1H-NMR(CDCl3):0.93(q,6H).1.18(t,3H),1.87(m,1H),2.62(d,2H),2,69(q,2H),4.35(d,2H),5,07(s,2H),6.67(s,1H),6.95(m,4H),7.10(m,1H),7.16(d,1H),7.49(d,2H),7.55(td,1H),8.40(d,1H)。
MS(M+H+)：实验值538.2
实例10
1-苄基-3-(3-{对-[(2,4-二甲基-1H-咪唑l-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩 基磺酰基)脲
如实例1所描述的，在第一步骤中使用1-[(4-溴苯基)-甲基]-2,4-二甲基-咪唑制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为34mg(26％)。
1H-NMR(CDCl3):0.95(d,6H),1.87(m,1H),2.09(s,3H),2.29(s,3H),2.62(d,2H),4.21(d,2H),4.95(s,2H),6.62(s,1H),6.67(s,1H),6.94(d,2H),7.10-7.25(m,5H),7.45(d,2H)。)。
MS(M+H+)：实验值537.3
实例11
3-(3-{对-[(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰 基)-1-[(2-吡啶基)甲基]脲
如实例1所描述的，在第一步骤中使用1-[(4-溴苯基)-甲基]-2,4-二甲基-咪唑并且在最终步骤中使用2-氨基甲基吡啶，制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为12mg(7％)。
1H-NMR(CDCl3):0.94(d,6H),1.87(m,1H),2.10(s,3H),2.31(s,3H),2.61(d,2H),4.36(d,2H),4.97(s,2H),6.63(s,1H),6.68(s,1H),6.99(d,2H),7.11(m,2H),7.53(m,3H),8.42(d,1H)。
MS(M+H+)：实验值538.2
实例12
1-苄基-3-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩 基磺酰基)脲
如实例1所描述的，在第一步骤中使用1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-咪唑(使用类似于文献1-[(4-溴苯基)甲基]-2-甲基-咪唑的程序制备的(参见例如国际专利申请WO 2002/096883))，制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为20mg(24％)。
1H-NMR(CDCl3):0.98(d,6H),1.90(m,1H),2.66(d,2H),4.30(d,2H),5.05(s,2H),6.71(s,1H),6.77(s,1H),6.86(s,1H),6.91(t,1H),7,13(m,2H),7.22-7.28(m,4H),7.32(d,1H)。
MS(M+H+)：实验值541.2
实例13
3-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰 基)-1-[(2-吡啶基)甲基]脲
如实例1所描述的，在第一步骤中使用1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-咪唑并且在最终步骤中使用2-氨基甲基吡啶，制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为24mg(31％)。
1H-NMR(CDCl3):0.94(d,6H),1.88(m,1H),2.43(s,3H),2.63(d,2H),4.41(d,2H),5.05(s,2H),6.67(s,1H),6.87-6.95(m,3H),7.10(m,1H),7.16(d,1H),7.28-7.38(m,2H),7.56(t,1H),8.42(d,1H)。
MS(M+H+)：实验值542.2
实例14
3-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)-5-异丁基-2-噻吩基磺酰 基)-1-(3,3,3-三氟丙基)脲
如实例1所描述的，在第一步骤中使用1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-咪唑并且在最终步骤中使用3,3,3-三氟丙胺，制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为15mg(21％)。
1H-NMR(CDCl3):0.98(d,6H),1.92(m,1H),2.49(m,2H),2.67(d,2H),3.34(m,2H),5.10(s,2H),6.71(s,1H),6.85(s,1H),6.93(s,1H),7.01(m,1H),7.30(m,1H),7.38(d,1H)。
MS(M+H+)：实验值547.2
实例15
1-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰 基)-3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]脲
如实例1所描述的，在第一步骤中使用1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-咪唑并且在最终步骤中使用(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲胺，制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为69mg(50％)。
MS(M+H+)：实验值545.2
实例16
1-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰 基)-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲
如实例1所描述的，在第一步骤中使用1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-咪唑并且在最终步骤中使用组胺，制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为52mg(47％)。
MS(M+H+)：实验值545.2
实例17
3-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰 基)-1-甲基-1-[(2-吡啶基)甲基]脲
如实例1所描述的，在第一步骤中使用1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-咪唑并且在最终步骤中使用N-甲基-N-(2-吡啶基甲基)胺，制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为17mg(16％)。
1H-NMR(CDCl3):0.96(d,6H),1.89(m,1H),2.45(s,3H),2.64(d,2H),2.91(s,3H),4.38(s,2H),5.10(s,2H),6.65(s,1H),6.65-6.75(b,2H),7.00-7.25(b,3H),7.43(m,2H),7.60(m,1H),8.41(m,1H)。
MS(M+H+)：实验值556.2
实例18
3-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)-5-异丁基-2-噻吩基磺酰 基)-1-(4,4,4-三氟丁基)脲
如实例1所描述的，在第一步骤中使用1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-咪唑并且在最终步骤中使用4,4,4-三氟丁胺，制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为8mg(12％)。
1H-NMR(CDCl3):0.96(d,6H),1.64(m,2H),1.82-2.02(m,3H),2.51(s,3H),2.65(d,2H),3.15(m,2H),5.10(s,2H),6.70(s,1H),6.88(s,1H),6.96(s,1H),7.01(t,1H),7.28(d,1H),7.38(d,1H)。
MS(M+H+)：实验值561.2
实例19
3-(5-异丁基-3-{5-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-2-吡啶基}-2-噻吩基磺酰 基)-1-(3,3,3-三氟丙基)脲
如实例1所描述的，在第一步骤中使用2-溴-5-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]吡啶(使用类似于文献1-[(4-溴苯基)甲基]-2-甲基-咪唑的程序制备的(参见例如，国际专利申请WO 2002/096883))并且在最终步骤中使用3,3,3-三氟丙胺，制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为11mg(15％)。
MS(M+H+)：实验值530.2
实例20
3-(5-异丁基-3-{2-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-嘧啶基}-2-噻吩基磺酰 基)-1-(2-甲氧基乙基)脲
如实例1所描述的，在第一步骤中使用5-溴-2-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]嘧啶(使用类似于文献1-[(4-溴苯基)甲基]-2-甲基-咪唑的程序制备的(参见例如，国际专利申请WO 2002/096883))并且在最终步骤中使用2-甲氧基甲胺，制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为15mg(17％)。
1H-NMR(CDCl3):0.97(d,6H),1.90(m,1H),2.51(s,3H),2.67(d,2H),3.29(m,5H),3.37(t,2H),5.37(s,2H),6.69(s,1H),7.06(s,1H),7.13(s,1H),8.90(s,2H)。
MS(M+H+)：实验值493.2
实例21
3-(5-异丁基-3-{2-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-嘧啶基}-2-噻吩基磺酰 基)-1-(3,3,3-三氟丙基)脲
如实例1所描述的，在第一步骤中使用5-溴-2-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]嘧啶并且在最终步骤中使用3,3,3-三氟丙胺，制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为43mg(46％)。
MS(M+H+)：实验值531.2
实例22
3-(5-异丁基-3-{2-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-嘧啶基}-2-噻吩基磺酰 基)-1-[(2-吡啶基)甲基]脲
如实例1所描述的，在第一步骤中使用5-溴-2-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]嘧啶并且在最终步骤中使用2-氨基甲基吡啶，制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为61mg(32％)。
1H-NMR(CD3OD):0.98(d,6H),1.91(m,1H),2.39(s,3H),2.69(d,2H),4.30(s,2H),5.37(s,2H),6.84(m,2H),7.08(s,1H),7.23(m,2H),7.71(m,1H),8.39(m,1H),9.02(s,2H)。
MS(M+H+)：实验值526.2
实例23
1-[(3,5-二氟苯基)甲基]-3-(5-异丁基-3-{5-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]- 2-吡啶基}-2-噻吩基磺酰基)脲
如实例1所描述的，在第一步骤中使用5-溴-2-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]嘧啶并且在最终步骤中使用3,5-二氟苄胺，制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为26mg(42％)。
1H-NMR(CDCl3):1.02(d,6H),1.97(m,1H),2.39(s,3H),2.74(d,2H),4.46(s,2H),5.16(s,2H),6.70(t,1H),6.79(d,2H),6.89(s,1H),7.03(s,1H),7.10(s,1H),7.40(m,1H),7.61(m,1H),8.61(m,1H)。
MS(M+H+)：实验值560.2
实例24
3-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)-5-异丁基-2-噻吩基磺酰 基)-1-(2-甲氧基乙基)脲
如实例1所描述的，在第一步骤中使用1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-咪唑并且在最终步骤中使用2-甲氧基乙胺，制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为2mg(3％)。
1H-NMR(CDCl3):1.00(d,6H),1.94(m,1H),2.48(s,3H),2.69(d,2H),3.31(m,5H),3.38(t,2H),5.12(s,2H),6.72(s,1H),6.88(s,1H),6.93(s,1H),6.98(t,1H),7.33(d,1H),7.37(d,1H)。
MS(M+H+)：实验值509.2
实例25
3-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰 基)-1-[1-(2-吡啶基)乙基]脲
如实例1所描述的，在第一步骤中使用1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-咪唑并且在最终步骤中使用1-吡啶-2-基-乙胺，制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为6mg(9％)。
1H-NMR(CDCl3):0.97(d,6H),1.40(d,3H),1.90(m,1H),2.43(s,3H),2.66(d,2H),4.94(m,1H),5.06(s,2H),6.71(s,1H),6.81(s,1H),6.87(s,1H),6.92(t,1H),7.13-7.19(m,2H),7.31(d,1H),7.36(d,1H),7.60(t,1H),8.50(d,1H)。
MS(M+H+)：实验值556.2
实例26
3-(3-{2-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)-5-异丁基-2-噻吩基磺酰 基)-1-(3,3,3-三氟丙基)脲
如实例1所描述的，在第一步骤中使用1-[(4-溴-3-氟苯基)甲基]-2-甲基-咪唑(使用类似于文献1-[(4-溴苯基)甲基]-2-甲基-咪唑的程序制备的(参见例如，国际专利申请WO 2002/096883))并且在最终步骤中使用3,3,3-三氟丙胺，制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为7mg(6％)。
1H-NMR(CDCl3):1.01(d,6H),1.96(m,1H),2.31(m,2H),2.63(s,3H),2.73(d,2H),3.41(q,2H),5.25(s,2H),6.75(s,1H),6.95(m,2H),7.13(d,1H),7.26(d,1H),7.49(t,1H)。
MS(M+H+)：实验值547
实例27
3-(3-{2-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)-5-异丁基-2-噻吩基磺酰 基)-1-(2,2,2-三氟乙基)脲
如实例1所描述的，在第一步骤中使用1-[(4-溴-3-氟苯基)甲基]-2-甲基-咪唑并且在最终步骤中使用2,2,2-三氟乙胺，制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为7mg(5％)。
1H-NMR(CDCl3):1.01(d,6H),1.96(m,1H),2.62(s,3H),2.73(d,2H),3.80(m,2H),5.25(s,2H),6.75(s,1H),6.92-6.97(m,2H),7.14(d,1H),7.26(d,1H),7.48(t,1H)。
MS(M+H+)：实验值533
实例28
1-(3-氟丙基)-3-(5-异丁基-3-{对-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-2-噻 吩基磺酰基)脲
如实例1描述的，在最终步骤中使用3-氟丙胺盐酸盐制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为55mg(26％)。
1H-NMR(CDCl3):1.01(d,6H),1.84(dp,2H),1.96(m,1H),2.67(s,3H),2.72(d,2H),3.25(q,2H),4.41(dt,2H),5.25(s,2H),6.77(s,1H),7.11(d,1H),7.21(d,2H),7.26(d,1H),7.57(d,2H)。
MS(M+H+)：实验值493
实例29
1-(3,3-二氟丙基)-3-(5-异丁基-3-{对-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}- 2-噻吩基磺酰基)脲
如实例1描述的，在最终步骤中使用3,3-二氟丙胺盐酸盐制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3):1.01(d,6H),1.91-2.03(m,3H),2.56(s,3H),2.72(d,2H),3.28(q,2H),5.20(s,2H),5.77(tt,2H),6.77(s,1H),7.06(s,1H),7.08(s,1H),7.17(d,2H),7.55(d,2H)。
实例30
1-[(3-{4-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-氟苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2- 基)磺酰基]-3-(3,3,3-三氟丙基)脲三氟乙酸
(a)N-叔丁基-3-{4-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-氟苯基}-5-(2-甲基丙基) 噻吩-2-磺酰胺
将5-异丁基-2-(叔-丁基氨基磺酰基)-3-噻吩硼酸(803mg；2.5mmol)、1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-2-乙基-咪唑(712mg；2.5mmol；使用类似于文献1-[(4-溴苯基)甲基]-2-甲基-咪唑的程序制备的(参见例如国际专利申请WO 2002/096883))、K2CO3(1.04g；7.5mmol)和[1,1′双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(184mg；0.25mmol)添加至二噁烷(10ml)和水(3ml)中。将混合物彻底脱气(通过将氩气鼓泡通过经搅拌的悬浮液)并剧烈搅拌并且在80℃加热2h。冷却至室温后，添加水，并且用EtOAc萃取粗产物。干燥和蒸发后，将粗产物在硅胶(Autoflash，Biotage
Figure BDA0003551145110000471
二氧化硅(Biotage
Figure BDA0003551145110000472
Silica)，60μm，25g)上纯化。流动相为DCM和DCM/MeOH/NH3(28％)＝100/10/1。后者流动相的梯度为：5-60％。分离出的小标题化合物的量为760mg(63％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(m,2H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H),7.09(s,1H),7.03(t,J＝8.1Hz,1H),6.97(s,1H),6.80(s,1H),5.23(s,2H),2.68(d,J＝7.0Hz,2H),2.60(q,J＝7.5Hz,2H),1.87(dt,J＝13.0,6.6Hz,1H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H),0.96(s,9H),0.92(d,J＝6.6Hz,6H)。
(b)3-{4-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-氟苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-磺 酰胺
将来自上述步骤(a)的小标题化合物(760mg；1.6mmol)、三乙基硅烷(1.5ml)和TFA(10ml)添加到DCM(10ml)中，并在43℃下搅拌过夜。混合物被蒸发，得到棕色油。添加NaHCO3(饱和，25ml)，并且将粗产物用EtOAc(250ml)萃取。干燥和蒸发后，将粗产物在硅胶(Autoflash，Biotage
Figure BDA0003551145110000473
二氧化硅(Biotage
Figure BDA0003551145110000474
Silica)，60μm，25g)上纯化。流动相为DCM和DCM/MeOH/NH3(28％)＝100/10/1。后者流动相的梯度为：5-50％。分离出的小标题化合物的量为420mg(62％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(s,2H),7.49(d,J＝11.4Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(s,1H),7.00(t,J＝8.0Hz,1H),6.96(s,1H),6.81(s,1H),5.23(s,2H),2.68(d,J＝7.0Hz,2H),2.62(q,J＝7.5Hz,2H),1.87(dt,J＝13.6,6.7Hz,1H),1.19–1.15(m,3H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H)。
(c)N-[(3-{4-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-氟苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩- 2-基)磺酰基]氨基甲酸乙酯
将来自上述步骤(b)的小标题化合物(0.46g；1.1mmol)、氯甲酸乙酯(0.12g；1.1mmol)和三乙胺(0.22g；2.2mmol)在0℃下在40ml的DCM中混合并搅拌1h。添加水，并且在减压下去除溶剂。分离出的小标题化合物的量为0.69g(100％)。HPLC纯度(220nm)：95％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(d,J＝12.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.08–7.02(m,2H),6.84(s,1H),5.29(s,2H),3.71(q,J＝7.1Hz,2H),2.75(q,J＝7.5Hz,2H),2.61(d,J＝7.0Hz,2H),1.84(dp,J＝13.5,6.7Hz,1H),1.19(t,J＝7.3Hz,3H,与三乙胺重叠),0.99(t,J＝7.1Hz,3H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H)。包含约2当量三乙胺。
MS(M+H+)：实验值494计算值494。
(d)1-[(3-{4-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-氟苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩- 2-基)磺酰基]-3-(3,3,3-三氟丙基)脲三氟乙酸
将来自上述步骤(c)的小标题化合物(47mg；75μmol)、三乙胺(15mg；150μmol)和3,3,3-三氟丙胺盐酸盐(12mg；82μmol)添加到二噁烷(1ml)中，并在90℃搅拌过夜。将混合物用水和乙腈稀释，用TFA酸化，并且用反相色谱法纯化(Gemini NX-C18，21*150mm，水(0.1％TFA)/乙腈，梯度12分钟，25ml/min)。分离出的标题化合物的量为41mg(81％)。HPLC纯度(220nm)：＞95％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69–7.63(m,2H),7.47(d,J＝11.3Hz,1H),7.40–7.36(m,2H),6.95(s,1H),6.56(t,J＝5.7Hz,1H),5.52(s,2H),3.19(q,J＝6.6Hz,2H),3.01(q,J＝7.5Hz,2H),2.72(d,J＝7.0Hz,2H),2.32(tq,J＝11.5,6.8,5.7Hz,2H),1.88(dp,J＝13.5,6.7Hz,1H),1.24(t,J＝7.5Hz,3H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H)。
MS(M+H+)：实验值561计算值561。
实例31
1-[(3-{4-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-氟苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2- 基)磺酰基]-3-(2-甲氧基乙基)脲三氟乙酸
如实例30所描述的，在最终步骤中使用2-甲氧基乙胺制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为34mg(71％)。HPLC纯度(220nm)：＞95％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68–7.64(m,2H),7.48(d,J＝11.2Hz,1H),7.41–7.37(m,2H),6.95(s,1H),6.34(t,J＝5.1Hz,1H),5.52(s,2H),3.25(t,J＝5.5Hz,2H),3.21(s,3H),3.09(q,J＝5.4Hz,2H),3.01(q,J＝7.5Hz,2H),2.72(d,J＝7.0Hz,2H),1.89(dp,J＝13.5,6.6Hz,1H),1.24(t,J＝7.5Hz,3H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H)。
MS(M+H+)：实验值523计算值523。
实例32
3-[(3-{4-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-氟苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2- 基)磺酰基]-1-[(4-氟苯基)甲基]脲三氟乙酸
如实例30所描述的，在最终步骤中使用4-氟苄胺制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为36mg(70％)。HPLC纯度(220nm)：＞95％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66–7.60(m,2H),7.48(d,J＝11.2Hz,1H),7.42–7.36(m,2H),7.17–7.07(m,4H),6.96(s,1H),6.85(t,J＝5.8Hz,1H),5.51(s,2H),4.12(d,J＝5.9Hz,2H),2.98(q,J＝7.5Hz,2H),2.71(d,J＝7.0Hz,2H),1.87(dp,J＝13.3,6.5Hz,1H),1.21(t,J＝7.5Hz,3H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H)。
MS(M+H+)：实验值573计算值573。
实例33
1-[(3-{4-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-氟苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2- 基)磺酰基]-3-丙基脲三氟乙酸
如实例30所描述的，在最终步骤中使用丙胺制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为33mg(71％)。HPLC纯度(220nm)：>95％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66–7.63(m,2H),7.47(d,J＝11.3Hz,1H),7.41–7.36(m,2H),6.95(s,1H),6.31(t,J＝5.5Hz,1H),5.51(s,2H),3.00(q,J＝7.5Hz,2H),2.88(q,J＝6.6Hz,2H),2.72(d,J＝7.0Hz,2H),1.88(dp,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.33–1.21(m,5H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H),0.73(t,J＝7.4Hz,3H)。
MS(M+H+)：实验值507计算值507。
实例34
1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-3-[(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯 基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-基)磺酰基]脲三氟乙酸
如实例30所描述的，在第一步骤中使用1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-咪唑并且在最终步骤中使用3,4-二氟苄胺，制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为27mg(39％)。HPLC纯度(220nm)：>95％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62–7.60(m,2H),7.46(d,J＝11.1Hz,1H),7.43–7.30(m,3H),7.17–7.09(m,1H),7.00(t,J＝6.0Hz,1H),6.98–6.93(m,2H),5.48(s,2H),4.12(d,J＝5.9Hz,2H),2.71(d,J＝7.0Hz,2H),2.60(s,3H),1.87(dp,J＝13.4,6.7Hz,1H),0.92(d,J＝6.6Hz,6H)。
MS(M+H+)：实验值577计算值577。
实例35
1-[(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2- 基)磺酰基]-3-[(噻吩-2-基)甲基]脲三氟乙酸
如实例30所描述的，在第一步骤中使用1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-咪唑并且在最终步骤中使用2-氨基甲基噻吩，制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为40mg(60％)。HPLC纯度(220nm)：>95％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),7.63–7.60(m,2H),7.45(d,J＝11.1Hz,1H),7.40–7.33(m,3H),6.95(s,1H),6.94–6.84(m,3H),5.48(s,2H),4.30(d,J＝5.8Hz,2H),2.72(d,J＝7.0Hz,2H),2.60(s,3H),1.88(dp,J＝13.4,6.5Hz,1H),0.94(d,J＝6.6Hz,6H)。
MS(M+H+)：实验值547计算值547。
实例36
1-[(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2- 基)磺酰基]-3-丙基脲三氟乙酸
如实例30所描述的，在第一步骤中使用1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-咪唑并且在最终步骤中使用丙胺，制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为33mg(54％)。HPLC纯度(220nm)：>95％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),7.65–7.61(m,2H),7.49–7.35(m,3H),6.95(s,1H),6.31(t,J＝5.4Hz,1H),5.49(s,2H),2.87(q,J＝6.6Hz,2H),2.72(d,J＝7.0Hz,2H),2.63(s,3H),1.88(dp,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.28(h,J＝7.2Hz,2H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H),0.72(t,J＝7.4Hz,3H)。
MS(M+H+)：实验值493计算值493。
实例37
1-[(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2- 基)磺酰基]-3-(3,3,3-三氟丙基)脲三氟乙酸
如实例30所描述的，在第一步骤中使用1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-咪唑并且在最终步骤中使用3,3,3-三氟丙胺盐酸盐，制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为22mg(67％)。HPLC纯度(220nm)：>95％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65–7.60(m,2H),7.49–7.36(m,3H),6.95(s,1H),6.44(t,J＝6.0Hz,1H),5.49(s,2H),3.20(q,J＝6.5Hz,2H),2.72(d,J＝7.0Hz,2H),2.62(s,3H),2.32(tq,J＝11.9,7.1,5.9Hz,2H),1.88(dt,J＝13.4,6.9Hz,1H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H)。
MS(M+H+)：实验值547计算值547。
实例38
1-[(4-氯吡啶-2-基)甲基]-3-[(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯 基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-基)磺酰基]脲三氟乙酸
如实例30所描述的，在第一步骤中使用1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-咪唑并且在最终步骤中使用4-氯-2-吡啶甲胺，制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为34mg(66％)。HPLC纯度(220nm)：>95％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(d,J＝5.4Hz,1H),7.64–7.60(m,2H),7.49(d,J＝11.1Hz,1H),7.45–7.36(m,3H),7.26–7.25(m,1H),7.03(t,J＝5.5Hz,1H),6.96(s,1H),5.48(s,2H),4.28(d,J＝5.6Hz,2H),2.71(d,J＝7.0Hz,2H),2.61(s,3H),1.87(dp,J＝13.5,6.8Hz,1H),0.92(d,J＝6.6Hz,6H)。
MS(M+H+)：实验值576计算值576。
实例39
1-[(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2- 基)磺酰基]-3-(2-甲基丙基)脲三氟乙酸
如实例30所描述的，在第一步骤中使用1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-咪唑并且在最终步骤中使用异丁胺，制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为30mg(64％)。HPLC纯度(220nm)：>95％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66–7.61(m,2H),7.49–7.36(m,3H),6.96(s,1H),6.29(t,J＝5.5Hz,1H),5.49(s,2H),2.77–2.70(m,4H),2.63(s,3H),1.88(dp,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.53(dp,J＝13.5,6.8Hz,1H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H),0.71(d,J＝6.7Hz,6H)。
MS(M+H+)：实验值507计算值507。
实例40
1-[(4,4-二氟环己基)甲基]-3-[(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯 基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-基)磺酰基]脲三氟乙酸
如实例30所描述的，在第一步骤中使用1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-2-甲基-咪唑并且在最终步骤中使用(4,4-二氟环己基)甲胺，制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为44mg(84％)。HPLC纯度(220nm)：>95％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(d,J＝1.6Hz,2H),7.47(d,J＝11.1Hz,1H),7.45–7.36(m,2H),6.96(s,1H),6.46(t,J＝5.5Hz,1H),5.48(s,2H),2.85(t,J＝6.3Hz,2H),2.72(d,J＝7.0Hz,2H),2.63(s,3H),1.99–1.37(m,8H),1.03(q,J＝10.4Hz,2H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H)。
MS(M+H+)：实验值583计算值583。
实例41
1-{[3-(3-氟-4-{[2-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)-5-(2-甲基丙基) 噻吩-2-基]磺酰基}-3-(3,3,3-三氟丙基)脲三氟乙酸
如实例30所描述的，在第一步骤中使用1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-2-(丙烷-2-基)-咪唑(使用类似于文献1-[(4-溴苯基)甲基]-2-甲基-咪唑的程序制备的(参见例如，国际专利申请WO 2002/096883))并且在最终步骤中使用3,3,3-三氟丙胺盐酸盐，制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为28mg(54％)。HPLC纯度(220nm)：>95％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J＝1.9Hz,1H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),7.48(d,J＝11.6Hz,1H),7.42–7.34(m,2H),6.96(s,1H),6.54(t,J＝5.8Hz,1H),5.57(s,2H),3.55(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),3.20(q,J＝6.6Hz,2H),2.72(d,J＝7.0Hz,2H),2.34(ddt,J＝17.9,11.4,5.7Hz,2H),1.88(dp,J＝13.4,6.6Hz,1H),1.26(d,J＝6.9Hz,6H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H)。
MS(M+H+)：实验值575计算值575。
实例42
1-{[3-(3-氟-4-{[2-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)-5-(2-甲基丙基) 噻吩-2-基]磺酰基}-3-(4,4,4-三氟丁基)脲三氟乙酸
如实例30所描述的，在第一步骤中使用1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-2-(丙烷-2-基)-咪唑并且在最终步骤中使用3,3,3-三氟丁胺盐酸盐，制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为32mg(61％)。HPLC纯度(220nm)：>95％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J＝1.9Hz,1H),7.64(d,J＝1.8Hz,1H),7.48(d,J＝11.6Hz,1H),7.41–7.34(m,2H),6.96(s,1H),6.52(t,J＝5.6Hz,1H),5.57(s,2H),3.55(dt,J＝13.9,6.9Hz,1H),3.01(q,J＝6.5Hz,2H),2.71(d,J＝7.0Hz,2H),2.19–2.04(m,2H),1.88(dp,J＝13.6,6.7Hz,1H),1.51(p,J＝7.2Hz,2H),1.26(d,J＝6.9Hz,6H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H)。
MS(M+H+)：实验值589计算值589。
实例43
1-{[3-(3-氟-4-{[2-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)-5-(2-甲基丙基) 噻吩-2-基]磺酰基}-3-丙基脲三氟乙酸
如实例30所描述的，在第一步骤中使用1-[(4-溴-2-氟苯基)甲基]-2-(丙烷-2-基)-咪唑并且在最终步骤中使用丙胺，制备标题化合物。分离出的标题化合物的量为17mg(36％)。HPLC纯度(220nm)：>95％。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝1.5Hz,1H),7.63(d,J＝1.6Hz,1H),7.48(d,J＝11.6Hz,1H),7.38(d,J＝6.1Hz,2H),6.95(s,1H),6.28(t,J＝5.1Hz,1H),5.57(s,2H),3.54(p,J＝7.0Hz,1H),2.88(q,J＝6.7Hz,2H),2.72(d,J＝7.0Hz,2H),1.88(dp,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.28(dd,J＝13.6,7.0Hz,8H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H),0.74(t,J＝7.4Hz,3H)。
MS(M+H+)：实验值521计算值521。
实例44
另外化合物
使用与上述一个或多个实例中公开的方法类似的方法制备以下化合物：
1-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-3-丙氧基脲，
3-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-2-噻吩基磺酰基)-1-(3,3,3-三氟丙基)脲，以及
3-(3-{3,5-二氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-1-(3,3,3-三氟丙基)脲。
生物测定
使用以下生物测定评估如上文所描述的示例化合物的生物活性。
代谢稳定性
在PBS中以0.5mg/ml的浓度混合的人肝微粒体在37℃下与或不与1mM NADPH一起温育70min。10分钟后添加测试化合物至最终浓度1uM。在0分钟、5分钟、15分钟和60分钟时取出样品，并且将其添加到包含乙腈的试管中，以停止反应，并且特非那定用作内标物。在10 000x g离心5分钟后，上清液用1％甲酸以1:1稀释。将样品在反相柱上分离，并通过三重四极杆MSMS(Agilant模型6540)检测。使用特非那定作为内标物，用外标曲线测量母体化合物在不同时间点的浓度，并计算NADPH存在或不存在下的初始代谢率。
Figure BDA0003551145110000551
Figure BDA0003551145110000561
与AT1和AT2受体结合
根据欧陆集团(Eurofins)方案ITEM26和ITEM24，使用辐射闪烁测定法评估化合物与人重组AT2和AT1受体的结合。
简而言之，重组蛋白在37℃下与对于AT2受体浓度为1、10、100和1000nM以及对于AT1受体浓度为1uM和10uM的测试化合物一起温育2-4h。将125I(sar1，IIe8)-AT-II用作AT1受体的配体，并且将125ICGP 42112A用作AT2受体的配体。对照特异性结合的抑制百分比根据100-(所测量的特异性结合/对照特异性结合)x100进行计算。
Figure BDA0003551145110000562
Figure BDA0003551145110000571
Figure BDA0003551145110000581
CYP抑制
使用与人肝微粒体一起温育的异形体特异性底物(欧陆集团方案ITEMG232)，在10μM处评估化合物对主要细胞色素P450异形体(CYP1A、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4和CYP3A4&5)的抑制。使用了以下底物：CYP1A非那西丁(phenacetin)、CYP2B6安非他酮(bupropion)、CYP2C8紫杉醇(paclitaxel)和阿莫地喹(amodiaquine)、CYP2C9双氯芬酸(diclofenac)、CYP2C19奥美拉唑(omeprazole)、CYP2D6右美沙芬(dextromethorphan)、CYP3A咪达唑仑(midazolam)和睾酮。
在温育结束时，通过HPLC-MS/MS监测代谢物的形成，作为峰面积反应。
Figure BDA0003551145110000582
Figure BDA0003551145110000591
Figure BDA0003551145110000592
Figure BDA0003551145110000601
缩写
本文可以使用以下缩写。
DMSO 二甲亚砜
DCM 二氯甲烷
EtOAc 乙酸乙酯
MeOH 甲醇
NMR 核磁共振
TFA 三氟乙酸。

Claims (21)

1.一种式I的化合物，
Figure FDA0003551145100000011
其中：
R1表示被一个或多个卤素原子任选地取代的C1-6烷基；
R2和R3独立地表示H或被一个或多个卤素原子任选地取代的C1-6烷基；
Y1、Y2、Y3和Y4独立地表示-CH-、-CF-或-N-；
R4表示C1-7烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基，它们各自被一个或多个卤素原子任选地取代，或
R4表示芳基、C1-6烷基芳基、C1-3烯基芳基、杂芳基、C1-6烷基杂芳基或C1-3烯基杂芳基，它们各自被选自卤素、CF3、CF3O、C1-6烷基以及C1-6烷氧基的一个或多个取代基任选地取代；
R5表示H或被一个或多个卤素原子任选地取代的C1-6烷基；以及
R6表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基，它们各自被一个或多个卤素原子任选地取代，
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1表示C1-3烷基基团，被最多达三个氟原子任选地取代。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R2和R3独立地表示H、甲基或乙基。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4表示C1-4烷基基团，被最多达三个氟原子任选地取代或封端；或C1-2烷氧基-C1-3烷基基团，被最多达三个氟原子任选地取代或封端；苯基；C1-3烷基芳基；或C1-3烷基杂芳基。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5表示H或C1-4烷基基团。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6表示C1-4烷基基团，被最多达三个氟原子任选地取代或更优选地被最多达三个氟原子封端。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y1表示-CH-、-CF-或-N-；Y2表示-CH-或-CF-；Y3表示-CH-；和/或Y4表示-CH-或-N-。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中Y1表示-CH-或-CF；和/或Y2、Y3和Y4全部表示-CH-。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物为：
1-苄基-3-(5-异丁基-3-{对-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-2噻吩基磺酰基)脲，
对-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-2-噻吩基磺酰基)-1-[(2-吡啶基)甲基]脲，
对-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-2-噻吩基磺酰基)-1-(3,3,3-三氟丙基)脲，
1-丁基-3-(5-异丁基-3-{对-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-2-噻吩基磺酰基)脲，
对-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-2-噻吩基磺酰基)-1-(4,4,4-三氟丁基)脲，
1-苄基-3-(3-{对-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)脲，
对-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-1-(2-甲氧基乙基)脲，或
对-[(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-1-(3,3,3-三氟丙基)脲，
3-(3-{对-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-1-[(2-吡啶基)甲基]脲，
1-苄基-3-(3-{对-[(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)脲，
3-(3-{对-[(2,4-二甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-1-[(2-吡啶基)甲基]脲，
1-苄基-3-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)脲，
3-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-1-[(2-吡啶基)甲基]脲，
3-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-1-(3,3,3-三氟丙基)脲，
1-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]脲，
1-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]脲，
3-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-1-甲基-1-[(2-吡啶基)甲基]脲，
3-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-1-(4,4,4-三氟丁基)脲，
3-(5-异丁基-3-{5-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-2-吡啶基}-2-噻吩基磺酰基)-1-(3,3,3-三氟丙基)脲，
3-(5-异丁基-3-{2-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-嘧啶基}-2-噻吩基磺酰基)-1-(2-甲氧基乙基)脲，
3-(5-异丁基-3-{2-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-嘧啶基}-2-噻吩基磺酰基)-1-(3,3,3-三氟丙基)脲，
3-(5-异丁基-3-{2-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-5-嘧啶基}-2-噻吩基磺酰基)-1-[(2-吡啶基)甲基]脲，
1-[(3,5-二氟苯基)甲基]-3-(5-异丁基-3-{5-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-2-吡啶基}-2-噻吩基磺酰基)脲，
3-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-1-(2-甲氧基乙基)脲，
3-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-1-[1-(2-吡啶基)乙基]脲，
3-(3-{2-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-1-(3,3,3-三氟丙基)脲，
3-(3-{2-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-1-(2,2,2-三氟乙基)脲，
1-(3-氟丙基)-3-(5-异丁基-3-{对-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-2-噻吩基磺酰基)脲，
1-(3,3-二氟丙基)-3-(5-异丁基-3-{对-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-2-噻吩基磺酰基)脲，
1-[(3-{4-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-氟苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-基)磺酰基]-3-(3,3,3-三氟丙基)脲，
1-[(3-{4-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-氟苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-基)磺酰基]-3-(2-甲氧基乙基)脲，
3-[(3-{4-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-氟苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-基)磺酰基]-1-[(4-氟苯基)甲基]脲，
1-[(3-{4-[(2-乙基-1H-咪唑-1-基)甲基]-3-氟苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-基)磺酰基]-3-丙基脲，
1-[(3,4-二氟苯基)甲基]-3-[(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-基)磺酰基]脲，
1-[(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-基)磺酰基]-3-[(噻吩-2-基)甲基]脲，
1-[(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-基)磺酰基]-3-丙基脲，
1-[(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-基)磺酰基]-3-(3,3,3-三氟丙基)脲，
1-[(4-氯吡啶-2-基)甲基]-3-[(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-基)磺酰基]脲，
1-[(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-基)磺酰基]-3-(2-甲基丙基)脲，
1-[(4,4-二氟环己基)甲基]-3-[(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯基}-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-基)磺酰基]脲，
1-{[3-(3-氟-4-{[2-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-基]磺酰基}-3-(3,3,3-三氟丙基)脲，
1-{[3-(3-氟-4-{[2-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-基]磺酰基}-3-(4,4,4-三氟丁基)脲，
1-{[3-(3-氟-4-{[2-(丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)-5-(2-甲基丙基)噻吩-2-基]磺酰基}-3-丙基脲，
1-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-3-丙氧基脲，
3-(3-{3-氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)-5-(2,2,2-三氟乙基)-2-噻吩基磺酰基)-1-(3,3,3-三氟丙基)脲，以及
3-(3-{3,5-二氟-4-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基]甲基}苯基)-5-异丁基-2-噻吩基磺酰基)-1-(3,3,3-三氟丙基)脲，
或以上化合物中的任一种的药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，用于作为药物的用途。
11.一种药物制剂，包括与药学上或美容学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合的根据权利要求1至9中任一项所述的化合物。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，用于治疗自身免疫性疾病、纤维化疾病、慢性肾病、肺高压、心力衰竭和/或心肌梗死的用途。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物用于制造用于治疗自身免疫性疾病、纤维化疾病、慢性肾病、肺高压、心力衰竭和/或心肌梗死的药物中的用途。
14.一种治疗自身免疫性疾病、纤维化疾病、慢性肾病、肺高压、心力衰竭和/或心肌梗死的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者给药根据权利要求1至9中任一项所述的化合物。
15.根据权利要求12所述的用途的化合物，根据权利要求13所述的用途，或根据权利要求14所述的治疗方法，其中，所述疾病是间质性肺疾病。
16.根据权利要求15所述的用途的化合物、用途或治疗方法，其中，所述间质性肺疾病是特发性肺纤维化或结节病。
17.根据权利要求12所述的用途的化合物，根据权利要求13所述的用途，或根据权利要求14所述的治疗方法，其中，所述自身免疫性疾病是类风湿性关节炎或系统性硬化病。
18.根据权利要求12所述的用途的化合物，根据权利要求13所述的用途，或根据权利要求14所述的治疗方法，其中，所述慢性肾病是糖尿病肾病。
19.根据权利要求12所述的用途的化合物，根据权利要求13所述的用途，或根据权利要求14所述的治疗方法，其中，所述肺高压是肺动脉高压。
20.根据权利要求12所述的用途的化合物，根据权利要求13所述的用途，或根据权利要求14所述的治疗方法，其中，所述心力衰竭为射血分数保留的心力衰竭。
21.一种用于制备根据权利要求1至9中任一项所述的式I的化合物的方法，所述方法包括：
(i)使式II的化合物与式III的化合物反应，
Figure FDA0003551145100000071
其中，R1、R2、R3、R6、Y1、Y2、Y3和Y4视情况而定为根据权利要求1至9中任一项所定义的，并且L表示C1-6烷基，
NHR4R5 III
其中，R4和R5是根据权利要求1至9中任一项所定义的；或
(ii)对于其中R5表示H的式I的化合物，使式IV的化合物与式V的化合物反应，
Figure FDA0003551145100000072
其中，R1、R2、R3、R6、Y1、Y2、Y3和Y4视情况而定为根据权利要求1至9中任一项所定义的，
R4-N＝C＝O V
其中，R4是根据权利要求1至9中任一项所定义的。
CN202080065335.5A 2019-09-20 2020-09-18 新化合物 Pending CN114786774A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB201913603A GB201913603D0 (en) 2019-09-20 2019-09-20 New compounds
GB1913603.5 2019-09-20
PCT/GB2020/052261 WO2021053344A1 (en) 2019-09-20 2020-09-18 New compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114786774A true CN114786774A (zh) 2022-07-22

Family

ID=68425648

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080065335.5A Pending CN114786774A (zh) 2019-09-20 2020-09-18 新化合物

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20220388994A1 (zh)
EP (1) EP4031240A1 (zh)
JP (1) JP2022549086A (zh)
KR (1) KR20220101071A (zh)
CN (1) CN114786774A (zh)
AU (1) AU2020351301A1 (zh)
BR (1) BR112022003130A2 (zh)
CA (1) CA3152218A1 (zh)
CL (1) CL2022000656A1 (zh)
CO (1) CO2022003091A2 (zh)
GB (1) GB201913603D0 (zh)
IL (1) IL291172A (zh)
MX (1) MX2022003286A (zh)
WO (1) WO2021053344A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB202004094D0 (en) * 2020-03-20 2020-05-06 Vicore Pharma Ab New compounds and uses
GB202013721D0 (en) * 2020-09-01 2020-10-14 Vicore Pharma Ab New compounds
GB202104038D0 (en) * 2021-03-23 2021-05-05 Vicore Pharma Ab New compounds
WO2022200785A1 (en) * 2021-03-23 2022-09-29 Vicore Pharma Ab Selective angiotensin ii receptor ligands
GB202104033D0 (en) * 2021-03-23 2021-05-05 Vicore Pharma Ab New compounds
GB2605148A (en) * 2021-03-23 2022-09-28 Vicore Pharma Ab New compounds
IL309605A (en) * 2021-07-09 2024-02-01 Vicore Pharma Ab New ANGIOTENSIN II selective compounds
TW202404959A (zh) * 2022-04-06 2024-02-01 大陸商武漢人福創新藥物研發中心有限公司 At2r促效劑

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020077344A1 (en) * 1999-05-05 2002-06-20 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1-(p-thienylbenzyl)imidazoles as agonists of angiotensin (1-7) receptors, processes for their preparation, their use, and pharmaceutical prepartions comprising them
CN1529697A (zh) * 2001-05-31 2004-09-15 ά�ƶ�ҩ�﹫˾ 用作血管紧张素ⅱ激动剂的三环化合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5312820A (en) 1992-07-17 1994-05-17 Merck & Co., Inc. Substituted carbamoyl and oxycarbonyl derivatives of biphenylmethylamines
US5444067A (en) 1993-08-30 1995-08-22 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical treatment methods using angiotensin II receptor agonists bearing a thiophene moiety
SE9800550D0 (sv) 1998-02-24 1998-02-24 A & Science Invest Ab A pharmaceutical preparation comprising an angiotensin II type 2 receptor agonist, and use thereof
AU2003302106A1 (en) 2002-11-21 2004-06-15 Vicore Pharma Ab New tricyclic angiotensin ii agonists
US8835471B2 (en) 2010-06-11 2014-09-16 Vicore Pharma Ab Use of angiotensin II agonists
US20170266164A1 (en) 2014-12-12 2017-09-21 Vicore Pharma Ab New methods and uses
WO2016107879A2 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Vicore Pharma Ab New use of angiotensin ii receptor agonists
CN107405406A (zh) 2015-03-02 2017-11-28 维科尔药物公司 用于治疗肺纤维化的血管紧张素ii受体激动剂
WO2017221012A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 Vicore Pharma Ab Methods and compositions for preventing or reducing the risk of cancer treatment-related cardiotoxicity
GB201710906D0 (en) 2017-07-06 2017-08-23 Vicore Pharma Ab Compounds and methods for treating peripheral neuropathy

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020077344A1 (en) * 1999-05-05 2002-06-20 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1-(p-thienylbenzyl)imidazoles as agonists of angiotensin (1-7) receptors, processes for their preparation, their use, and pharmaceutical prepartions comprising them
CN1529697A (zh) * 2001-05-31 2004-09-15 ά�ƶ�ҩ�﹫˾ 用作血管紧张素ⅱ激动剂的三环化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
XIONGYU WU等: "Selective Angiotensin II AT2 Receptor Agonists: Arylbenzylimidazole Structure-Activity Relationships", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 49, no. 24, pages 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022549086A (ja) 2022-11-24
IL291172A (en) 2022-05-01
US20220388994A1 (en) 2022-12-08
BR112022003130A2 (pt) 2022-05-17
AU2020351301A1 (en) 2022-03-17
KR20220101071A (ko) 2022-07-19
MX2022003286A (es) 2022-04-12
WO2021053344A1 (en) 2021-03-25
CA3152218A1 (en) 2021-03-25
CL2022000656A1 (es) 2022-11-04
EP4031240A1 (en) 2022-07-27
GB201913603D0 (en) 2019-11-06
CO2022003091A2 (es) 2022-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN114786774A (zh) 新化合物
US11390616B2 (en) Apelin receptor agonists and methods of use
US7034039B2 (en) Fused heterocyclic compounds
KR101695582B1 (ko) 심혈관 질환을 치료하기 위한 n-피페리딘-3-일벤즈아미드 유도체
AU2016372048A1 (en) Heteroarylhydroxypyrimidinones as agonists of the APJ receptor
KR20140040774A (ko) 이미다조피리딘 화합물
US20110130400A1 (en) Trpv4 antagonists
US20190256512A1 (en) Pyrrole amides as alpha v integrin inhibitors
CN116568682A (zh) 用于治疗与血管紧张素ii相关的疾病的新型化合物
EP2976341A1 (en) Acyclic cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
CN115605265A (zh) 用于治疗和/或预防与血管紧张素ii相关的疾病、病症或病状的新型化合物
US20050239780A1 (en) Tetrahydropyran derivative
GB2605148A (en) New compounds
CN115666557A (zh) 用于治疗血管紧张素ii相关疾病的咪唑基噻吩磺酰基氨基甲酸酯
CN117242071A (zh) 选择性血管紧张素ii受体配体
CN117222624A (zh) 选择性血管紧张素ii受体配体
CN117916229A (zh) 新型选择性血管紧张素ii化合物
JP2024511453A (ja) 選択的アンジオテンシンｉｉ受容体リガンド
US20240182461A1 (en) Selective angiotensin ii receptor ligands
KR20240035402A (ko) 신규의 선택적 안지오텐신 ii 화합물
CN117203204A (zh) 选择性血管紧张素ii受体配体

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination