CN114773309B - 1-（7-卤苯并[d][1,3]二氧杂环-4-基）烷基酮类化合物的制备方法及应用 - Google Patents

1-（7-卤苯并[d][1,3]二氧杂环-4-基）烷基酮类化合物的制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种1‑(7‑卤苯并[D][1,3]二氧杂环‑4‑基)烷基酮类化合物的制备方法及应用。该制备方法包括：使3‑卤代邻苯二酚进行乙酰化反应，得到乙酰化产物；在路易斯酸的存在下，使乙酰化产物进行弗莱斯重排反应，得到重排产物；使重排产物与二卤代甲烷进行醚化反应，得到1‑(7‑卤苯并[D][1,3]二氧杂环‑4‑基)烷基酮类化合物。1‑(7‑卤苯并[D][1,3]二氧杂环‑4‑基)烷基酮类化合物具有如下结构，其中X为卤素，R选自C1～C20烷基。上述制备方法具有成本低，反应选择性高、产率高及易于工业化等优点。

Description

1-(7-卤苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)烷基酮类化合物的制 备方法及应用
技术领域
本发明涉及医药中间体合成领域，具体而言，涉及一种1-(7-卤苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)烷基酮类化合物的制备方法及应用。
背景技术
1-(7-溴苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)乙-1-酮是一种重要的药物合成中间体，用于合成Coblopasvir(一种治疗丙型肝炎的抗病毒药物)，结构式如下：丙型肝炎病毒(HCV)是一种较常见的病毒性肝炎病原体，根据研究，每年大约有8000到10000人死于丙型肝炎病毒感染引起的肝病。成人HCV相关肝硬化患者是最常见的肝移植受者。
现有文献所报道的合成1-(7-溴苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)乙-1-酮的方法中存在反应步数过多，导致产率低，并且存在原料成本高及反应有选择性的问题，以及反应具有高风险等因素。这不仅提高了制造成本，还增加了生产风险。因而这些路线的应用也因此受到限制，不适合工业化生产。
鉴于上述问题的出现，需要提供一种产率高、纯度高和副产物少的1-(7-溴苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)乙-1-酮的合成路线。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种1-(7-卤苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)烷基酮类化合物的制备方法及应用，以解决现有的1-(7-卤苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)烷基酮类化合物的制备方法过程中存在的产率低、纯度低和副产物多的问题。
为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种1-(7-卤苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)烷基酮类化合物的制备方法，1-(7-卤苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)烷基酮类化合物具有如下结构：
其中X为卤素，R选自C1～C20烷基；
该制备方法包括：使3-卤代邻苯二酚进行乙酰化反应，得到乙酰化产物，乙酰化产物具有式(Ⅰ)所示结构：
在路易斯酸的存在下，使乙酰化产物进行弗莱斯重排反应，得到重排产物，重排产物具有(Ⅱ)所示结构：
使重排产物与二卤代甲烷进行醚化反应，得到1-(7-卤苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)烷基酮类化合物。
进一步地，乙酰化反应在第一有机溶剂和乙酰化试剂的存在下进行，其中第一有机溶剂选自二氯甲烷、丙酮和乙腈组成的组中的一种或多种，乙酰化试剂选自醋酸酐和/或乙酰氯。
进一步地，3-卤代邻苯二酚与乙酰化试剂的摩尔比为1:(2.0～2.5)，优选为1:(2.1～2.2)。
进一步地，乙酰化反应在碱性条件下进行反应，反应温度为0～80℃，优选为40～50℃；反应时间为2～6h，优选为3～4h。
进一步地，路易斯酸选自三氟化硼乙醚溶液、三氯化铝、甲基磺酸和四氯化钛组成的组中的一种或多种；优选地，乙酰化产物与路易斯酸的摩尔比为1:(0.5～2.5)，更优选为1:(0.8～1.5)。
进一步地，弗莱斯重排反应可以在第二有机溶剂或无溶剂条件下进行，其中，第二有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、氯苯、邻二氯苯和乙酸组成的组中的一种或多种。
进一步地，弗莱斯重排反应的温度为50～130℃，优选为100～120℃；弗莱斯重排反应的反应时间为3～12h，优选为3～4h。
进一步地，醚化反应在碱性条件和第三有机溶剂的存在下进行，其中第三有机溶剂选自DMF、丙酮和乙腈组成的组中的一种或多种；醚化反应的反应温度为60～90℃，优选为70～80℃；醚化反应的反应时间为2～6h，优选为3～4h。
进一步地，醚化反应中，重排产物与二卤代甲烷的摩尔比为1:(2.0～2.5)，优选为1:2.0～2.2。
本申请的另一方面还提供了一种上述1-(7-卤苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)烷基酮类化合物的制备方法在丙型肝炎的抗病毒药物制备过程中的应用。
应用本发明的技术方案，本申请提供的制备方法中，采用了利用了易于获得的起始材料——3-卤代邻苯二酚。然后将该原料直接进行乙酰化反应(比如醋酸酐)，然后乙酰化反应的产物体系在路易斯酸的催化作用下发生选择性的弗莱斯重排反应(fries重排)，最后重排产物与二卤代甲烷进行醚化反应得到所需的目标化合物。
上述制备方法中由于原料廉价易得，因而能够大大降低其制备成本；同时上述合成路线较短，且反应的选择性更高，因而目标化合物1-(7-卤苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)烷基酮类化合物更容易合成，产率更高，副产物也越少。此外上述合成工艺简单易管理，可实现大规模工业化生产。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1为实施例1制得的乙酰产物的1H-NMR图谱；
图2为实施例1制得的重排产物的1H-NMR图谱；
图3为实施例1制得的1-(7-溴苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)乙-1-酮的1H-NMR图谱；
图4为实施例1制得的1-(7-溴苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)乙-1-酮的LC-MS图谱。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
正如背景技术所描述的，现有的1-(7-溴苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)乙-1-酮的制备方法过程中存在的产率低、纯度低和副产物多的问题。为了解决上述技术问题，本申请提供了一种1-(7-卤苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)烷基酮类化合物的制备方法，1-(7-卤苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)烷基酮类化合物具有如下结构：
其中X为卤素(优选为溴原子)，R选自C1～C20烷基(优选为甲基)；
该制备方法包括：使3-卤代邻苯二酚进行乙酰化反应，得到乙酰化产物，乙酰化产物具有式(Ⅰ)所示结构：
在路易斯酸的存在下，使乙酰化产物进行弗莱斯重排反应，得到重排产物，重排产物具有(Ⅱ)所示结构：
使重排产物与二卤代甲烷进行醚化反应，得到1-(7-卤苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)烷基酮类化合物。
本申请提供的制备方法中，采用了利用了易于获得的起始材料——3-卤代邻苯二酚。然后将该原料直接进行乙酰化反应(比如醋酸酐)，然后乙酰化反应的产物体系在路易斯酸的催化作用下发生选择性的弗莱斯重排反应(fries重排)，最后重排产物与二卤代甲烷进行醚化反应得到所需的目标化合物。
上述制备方法中由于反应原料廉价易得，因而能够大大降低其制备成本；同时上述合成路线较短，且反应的选择性更高，因而目标化合物1-(7-卤苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)烷基酮类化合物更容易合成，产率更高，副产物也越少。此外上述合成工艺简单易管理，可实现大规模工业化生产。
3-卤代邻苯二酚经过乙酰化反应后，得到含有乙酰化产物的产物体系。在一种优选的实施例中，乙酰化反应在第一有机溶剂和乙酰化试剂的存在下进行，其中第一有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、丙酮和乙腈组成的组中的一种或多种。相比于其他有机溶剂，选用上述物质作为第一有机溶剂有利于提高反应原料的相溶性，从而有利于提高原料的转化率。
乙酰化试剂可以选用本领域常用的种类。在另一优选的实施例中，乙酰化试剂包括但不限于醋酸酐和/或乙酰氯。相比于其它乙酰化试剂，上述几种乙酰化试剂具有较为合适的反应活性，且具有较好的选择性，因而有利于提高乙酰化产物的产率，进而提高目标产物的收率。
为了进一步提高乙酰化产物的转化率，在一种优选的实施例中，3-卤代邻苯二酚与乙酰化试剂的摩尔比为1:(2.0～2.5)，更优选为1:2.1～2.2。
在一种优选的实施例中，乙酰化反应在碱性条件下进行反应，反应温度为0～80℃。在碱性条件下进行有利于提高乙酰化反应的反应速率和反应活性。可以通过加入碱性试剂实现碱性环境，优选地，碱性试剂包括但不限于DMAP(4-二甲氨基吡啶)。为了进一步提高乙酰化反应中乙酰化产物的反应速率，优选地，乙酰化反应的反应温度为40～50℃。为了进一步提高乙酰化反应中乙酰化产物的收率，反应时间为2～6h，优选为3～4h。
为了进一步提高乙酰化产物的纯度，优选地，上述乙酰化反应还包括：对乙酰化反应的产物体系冷却至室温，旋干溶剂后加正庚烷打浆并过滤，得到乙酰化产物。
上述弗莱斯重排反应过程中，可以采用本领域常用的路易斯酸催化剂。在一种优选的实施例中，路易斯酸包括但不限于三氟化硼乙醚溶液、三氯化铝、甲基磺酸和四氯化钛组成的组中的一种或多种。相比于其它路易斯酸，上述几种路易斯酸具有更加优异的催化活性和选择性，这有利于进一步提高其反应速率和重排产物的收率和纯度。
为了进一步提高重排产物的收率和纯度，优选地，乙酰化产物与路易斯酸的摩尔比为1:(0.5～2.5)，更优选为1:(0.8～1.5)。
在一种优选的实施例中，弗莱斯重排反应可以在第二有机溶剂或无溶剂条件下进行，其中，第二有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、甲苯、氯苯、邻二氯苯和乙酸组成的组中的一种或多种。
反应温度会对弗莱斯重排产物的结构产生影响，进而影响产物的纯度。在一种优选的实施例中，弗莱斯重排反应的温度为50～130℃。相比于其它温度，将反应温度限定在上述范围内有利于进一步提高弗莱斯重排产物的收率和选择性，进而提高目标产物的收率和纯度，减少副产物的产生，更优选地，弗莱斯重排反应的温度为100～120℃。为了提高弗莱斯重排产物的收率，优选地，弗莱斯重排反应的反应时间为3～12h，更优选为3～4h。
为了进一步提高重排产物的纯度，上述弗莱斯重排反应还包括：采用适量HCl水溶液对重排反应的产物体系进行洗涤，然后用用二氯甲烷进行萃取，最后旋干，得到重排产物。
在一种优选的实施例中，醚化反应在碱性条件和第三有机溶剂的存在下进行，其中第三有机溶剂包括但不限于DMF、丙酮和乙腈组成的组中的一种或多种。醚化反应在碱性条件下进行有利于提高醚化反应的反应速率和反应活性，上述碱性条件可以通过加入碱性试剂实现，且该碱性试剂包括但不限于碳酸钾。
在一种优选的实施例中，醚化反应的反应温度为60～90℃。醚化反应的反应温度包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围内有利于提高醚化反应的反应速率和目标产物的收率。更优选地，醚化反应的温度为70～80℃。为了进一步提高醚化产物的收率，优选地，醚化反应的反应时间为2～6h，更优选为3～4h。
在一种优选的实施例中，醚化反应中，重排产物与二卤代甲烷的摩尔比为1:(2.0～2.5)，优选为1:(2.0～2.2)。
为了进一步提高目标产物的收率，优选地，上述醚化反应还包括：将醚化反应的产物体系降至室温，用水淬灭后用乙酸乙酯进行萃取，然后通过旋干将溶剂去除后，加入乙酸乙酯与正庚烷的混合液搅拌并过滤出产物。
本申请的另一方面还提供一种上述1-(7-卤苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)烷基酮类化合物的制备方法在治疗丙型肝炎的抗病毒药物的制备过程中的应用。
由于上述1-(7-卤苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)烷基酮类化合物的制备方法具有成本低，路线短、收率高、副产物少等优点，因而将其应用于制备治疗丙型肝炎的抗病毒药物可以大大降低该药物的制备成本和药物活性。
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
实施例1
1-(7-溴苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)乙-1-酮的制备方法，包括：
(1)乙酰化反应
将3-溴苯-1,2-二醇(10g，52.91mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，搅拌加入DMAP(4-二甲氨基吡啶，0.32g，2.65mmol)和醋酸酐(10.5mL，111.1mmol)，在45℃进行乙酰化反应，反应时间为3h。用饱和氯化铵溶液(100ml)对反应产物体系进行淬灭反应，并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并有机层，加无水硫酸钠，过滤并旋干，得到淡黄色油状产品，于室温下快速结晶为淡黄色固体(14.2g，收率98.23％，纯度为95.31％)，即乙酰化产物。用HNMR检测，如图1所示，具体结果如下：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(dd,J＝7.0,2.5Hz,1H),7.21-7.09(m,2H),2.34(s,3H),2.28(s,3H)。
(2)弗莱斯重排反应
在3-溴-1,2-苯二乙酸酯(5g，28.4mmol)和氯苯(50ml)的溶液中加入三氟化硼乙醚溶液(4.54g，34.1mmol)，得到反应混合物。将上述反应混合物在110～120℃下加热搅拌9h进行弗莱斯重排反应。将反应产物冷却至0℃，并加HCl水溶液(10％，50mL)，然后在120℃下搅拌2h。将反应冷却至室温，并用DCM(200mL)稀释。分液，有机相用水(50mL)洗涤后加无水硫酸钠干燥并过滤。滤液旋干得到的粗品经过硅胶快速柱(洗脱液为含4％乙酸乙酯的正己烷溶液)纯化，得到4.0g(收率60.97％，纯度为93.01％)的白色固体，即重排产物。用HNMR检测，如图2所示，具体结果如下：1H-NMR(400MHz,DMSO)δ12.59(s,1H),9.99(s,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),2.69(s,3H)。
(3)醚化反应
将重排产物(5g，21.64mmol)和碳酸钾(7.48g，54.10mmol)添加到250ml三口烧瓶中。向反应中添加50mL超干DMF，在室温下搅拌，然后逐滴添加二溴甲烷(7.83g，45.07mmol)并将混合物加热至90℃，直到完全反应，反应时间为4h。反应产物用冰水淬火，用乙酸乙酯萃取，有机相旋干后用乙酸乙酯：庚烷的体积比(1:1)重结晶，得到白色固体(4.8g)，即1-(7-溴苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)乙-1-酮，收率为91.22％，纯度为97.02％。用HNMR和LC-MS进行检测，如图3和4所示，具体结果如下：
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),6.28(s,2H),2.52(s,3H)；
LC-MS(m/z):分子量C9H7BrO3:241.96，结果为243.1(M+H)+。
实施例2
与实施例1的区别为：乙酰化反应的反应时间为0℃，反应时间为6h。
乙酰化产物的收率为97.44％，纯度为92.03％。
实施例3
与实施例1的区别为：乙酰化反应的反应时间为80℃，反应时间为2h。
乙酰化产物的收率为96.76％，纯度为94.17％。
实施例4
与实施例1的区别为：乙酰化反应的反应时间为50℃，反应时间为3h。
乙酰化产物的收率为97.65％，纯度为94.61％。
实施例5
与实施例1的区别为：乙酰化反应的反应时间为40℃，反应时间为3h。
乙酰化产物的收率为98.24％，纯度为93.92％。
实施例6
与实施例1的区别为：乙酰化反应过程中，3-溴代邻苯二酚与所述乙酰化试剂的摩尔比为1:2.0。
乙酰化产物的收率为95.48％，纯度为96.05％。
实施例7
与实施例1的区别为：乙酰化反应过程中，3-溴代邻苯二酚与所述乙酰化试剂的摩尔比为1:2.5。
乙酰化产物的收率为97.31％，纯度为94.70％。
实施例8
与实施例1的区别为：乙酰化反应过程中，3-溴代邻苯二酚与乙酰化试剂的摩尔比为1:1.5。乙酰化产物的收率为72.17％，纯度为94.52％。
实施例9
与实施例1的区别为：乙酰化产物与路易斯酸的摩尔比为1:0.5。
重排产物的收率为45.89％，纯度为90.34％。
实施例10
与实施例1的区别为：乙酰化产物与路易斯酸的摩尔比为1:2.5。
重排产物的收率为56.77％，纯度为90.92％。
实施例11
与实施例1的区别为：乙酰化产物与路易斯酸的摩尔比为1:1.0。
重排产物的收率为59.26％，纯度为93.48％。
实施例12
与实施例1的区别为：乙酰化产物与路易斯酸的摩尔比为1:1.5。
重排产物的收率为58.83％，纯度为94.32％。
实施例13
与实施例1的区别为：乙酰化产物与路易斯酸的摩尔比为1:1.8。
重排产物的收率为56.80％，纯度为94.17％。
实施例14
与实施例1的区别为：弗莱斯重排反应的温度为50℃，反应时间为10h。
重排产物的收率为54.31％，纯度为93.25％。
实施例15
与实施例1的区别为：弗莱斯重排反应的温度为130℃，反应时间为3h。
重排产物的收率为55.20％，纯度为91.78％。
实施例16
与实施例1的区别为：弗莱斯重排反应的温度为90℃，反应时间为6h。
重排产物的收率为53.82％，纯度为93.19％。
实施例17
与实施例1的区别为：弗莱斯重排反应的温度为110℃，反应时间为4h。
重排产物的收率为59.42％，纯度为94.48％。
实施例18
与实施例1的区别为：醚化反应过程中，重排产物与二溴乙烷的摩尔比为1:2.0。
1-(7-卤苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)烷基酮类化合物的收率为89.51％，纯度为95.72％。
实施例19
与实施例1的区别为：醚化反应过程中，重排产物与二溴乙烷的摩尔比为1:2.5。
1-(7-卤苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)烷基酮类化合物的收率为90.55％，纯度为96.83％。
实施例20
与实施例1的区别为：醚化反应过程中，重排产物与二溴乙烷的摩尔比为1:2.1。
1-(7-溴苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)乙-1-酮的收率为92.71％，纯度为96.44％。
实施例21
与实施例1的区别为：醚化反应过程中，重排产物与二溴乙烷的摩尔比为1:2.2。
1-(7-溴苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)乙-1-酮的收率为91.01％，纯度为95.82％。
实施例22
与实施例1的区别为：醚化反应的温度为90℃，反应时间为2h。
1-(7-溴苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)乙-1-酮的收率为90.42％，纯度为95.07％。
实施例21
与实施例1的区别为：醚化反应的温度为60℃，反应时间为6h。
1-(7-溴苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)乙-1-酮的收率为87.45％，纯度为94.57％。
实施例22
与实施例1的区别为：醚化反应的温度为80℃，反应时间为4h。
1-(7-溴苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)乙-1-酮的收率为92.41％，纯度为95.61％。
实施例23
与实施例1的区别为：醚化反应的温度为70℃，反应时间为4h。
1-(7-溴苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)乙-1-酮的收率为90.85％，纯度为94.37％。
对比例1
1-(7-溴苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)乙-1-酮的制备方法，包括：
(1)羟醛缩合反应
将1,3-苯并二氧-4-甲醛(15.1g，100.6mmol)和乙二醇(9.3g，150mmol)加入溶解于甲苯(60mL)中，室温下搅拌并加入对甲苯磺酸(1.7g，10.1mmol)，将反应体系升温至110℃，反应时间为1小时。反应体系冷却至室温后过滤，在70℃减压浓缩滤液得到4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯并[d][1,3]二氧戊环(17.4g，89.6mmol，收率89.05％，纯度90.83％)。
(2)锂化反应和溴代反应
将4-(1,3-二氧戊环-2-基)苯并[d][1,3]二氧戊环(17.4g，89.6mmol)溶解于四氢呋喃200mL，降温至-72℃，滴加1.6mol/L的正丁基锂的四氢呋喃溶液64.1mL(102.6mmol)。滴毕保温反应4小时。加入30mL饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，加入水70mL，加乙酸乙酯100mL萃取。有机相旋干后溶解于于四氢呋喃200mL，加入1mol/L的盐酸水溶液，于65℃回流2小时。反应液旋干，加10mLl乙酸乙酯溶解，加10mL水洗涤一次，加10mL饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相加无水硫酸钠1g干燥后过滤，滤液旋干得到7-溴苯并[d][1,3]二氧戊环-4-甲醛(13.7g,59.8mmol，收率66.7％，纯度97.3％)。
(3)加成反应
7-溴苯并[d][1,3]二氧戊环-4-甲醛(13.7g，59.8mmol)溶解于四氢呋喃(200mL)中，反应降温至0℃。滴加98.2mL的0.93mol/L甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(91.3mmol)，滴加完毕后升至20℃，反应时间为1小时。加入2mol/L盐酸10mL，用乙酸乙酯100mL萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液50mL洗涤，并用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压旋干，得到1-(7-溴苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)乙-1-醇(12.7g，51.8mmol，收率86.6％，纯度98.8％)。
(4)氧化反应
将1-(7-溴苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)乙-1-醇(12.7g，51.8mmol)溶于170mL丙酮中，将CrO3(5.2g，52mmol)溶于30wt％(质量比)的硫酸水溶液中(30mL)。控温15～25℃搅拌反应2小时。加30％的氢氧化钠水溶液调至中性，然后加DCM萃取三次，每次100mL。分液，有机相用饱和NaCl水溶液(200ml)洗涤，无水硫酸钠30g干燥，过滤。滤液旋干，得到1-(7-溴苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)乙-1-酮(10.8g，44.3mmol，收率85.4％，纯度96.9％).
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：相比于现有技术，本申请提供的合成路线较短，且反应的选择性更高，因而目标化合物1-(7-卤苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基)烷基酮类化合物更容易合成，产率更高，副产物也越少。
需要说明的是，本申请的说明书和权利要求书中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的术语在适当情况下可以互换，以便这里描述的本申请的实施方式例如能够以除了在这里描述的那些以外的顺序实施。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种1-（7-卤苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基）烷基酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述1-（7-卤苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基）烷基酮类化合物具有如下结构：
，其中X为卤素，R选自C1～C20烷基；
所述制备方法包括：
使3-卤代邻苯二酚进行乙酰化反应，得到乙酰化产物，所述乙酰化产物具有式（Ⅰ）所示结构：
式（Ⅰ）；
在路易斯酸的存在下，使所述乙酰化产物进行弗莱斯重排反应，得到重排产物，所述重排产物具有（Ⅱ）所示结构：
式（Ⅱ）；
使所述重排产物与二卤代甲烷进行醚化反应，得到所述1-（7-卤苯并[D][1,3]二氧杂环-4-基）烷基酮类化合物；
所述3-卤代邻苯二酚与乙酰化试剂的摩尔比为1:（2.0～2.5）；
所述弗莱斯重排反应的温度为100～120℃；所述弗莱斯重排反应的反应时间为3～12h；
所述乙酰化产物与所述路易斯酸的摩尔比为1:（0.8～1.5）；
所述乙酰化反应在碱性条件下进行反应，反应温度为40～50℃；反应时间为3～4h；
所述醚化反应中，所述重排产物与所述二卤代甲烷的摩尔比为1:（2.1～2.5）；
所述醚化反应的反应温度为70～80℃；反应时间为3～4h。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述乙酰化反应在第一有机溶剂和乙酰化试剂的存在下进行，其中所述第一有机溶剂选自二氯甲烷、丙酮和乙腈组成的组中的一种或多种，所述乙酰化试剂选自醋酸酐和/或乙酰氯。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述3-卤代邻苯二酚与所述乙酰化试剂的摩尔比为1:（2.1～2.2）。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸选自三氟化硼乙醚溶液、三氯化铝、甲基磺酸和四氯化钛组成的组中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述弗莱斯重排反应在第二有机溶剂或无溶剂条件下进行，其中，所述第二有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、氯苯、邻二氯苯和乙酸组成的组中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述弗莱斯重排反应的反应时间为3～4h。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述醚化反应在碱性条件和第三有机溶剂的存在下进行，其中所述第三有机溶剂选自DMF、丙酮和乙腈组成的组中的一种或多种。
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