CN114773206B - 一种邻叔丁基苯胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种邻叔丁基苯胺的合成方法，反应式为：其中R1和R2独立地选自CH3或H；包含如下步骤：将式Ⅲ化合物与碱，在有机溶剂中，加热反应得到邻叔丁基苯胺化合物；其中，其中式Ⅲ化合物与碱的摩尔比为1：(3.5～7.5)。本发明合成方法克服了现有技术邻位为叔丁基供电子基的芳氧基酰胺收率低的问题，收率达70％以上，该合成方法安全性高，成本低，选择性好，收率高，适合规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种邻叔丁基苯胺的合成方法。
背景技术
邻叔丁基苯胺是一种重要的精细化工产品，广泛应用于医药、杀虫剂、染料、高分子化工等领域。
CN114085180A、CN114057627A以及WO2021250648A1公开了邻叔丁基苯胺可作为催化剂配体用于合成(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯，该片段是合成新冠药物奈玛特韦片关键中间体化合物。
CN112023979A公开了在高压反应釜中，由苯胺与甲基叔丁基醚在磷钨酸(DTP)/HZSM-5催化剂作用下经过烷基化反应合成邻叔丁基苯胺的方法，该方法可以使苯胺与甲基叔丁基醚反应产物中邻叔丁基苯胺选择性大大提高，降低生产成本，反应式如下：
CN105218381A公开利用苯胺与甲基叔丁基醚在蒙脱土条件下或苯胺与叔丁醇在AlCl3条件下，控温为155～165℃，并严格控制反应温度维持在所需反应温度的±1℃范围内，连续反应4h，经过冷却降温，离心分离，蒸馏及层析分离等系列复杂操作，得到邻叔丁基苯胺纯度为98％，无收率记载。
US4892974A公开了苯胺与异丁烯在固定床催化反应器中，高温高压，使用二氧化硅-氧化铝催化剂反应制备邻叔丁基苯胺，但是存在N-叔丁基苯胺，二叔丁基苯胺以及苯环不同位置取代杂质。
从目前，现有技术报道的方法存在能耗高，后处理繁琐，反应收率较低等诸多问题；因此，仍需开发开发操作简便，安全性高，成本低，选择性好，收率高，适合规模化生产的邻叔丁基苯胺合成方法。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的是提供一种邻叔丁基苯胺的合成方法，该合成方法操作简单，选用试剂常规，安全性高，成本低，选择性好，收率高，适合规模化生产。
本发明提供一种邻叔丁基苯胺的合成方法，反应式为：
其中R1和R2独立地选自CH3或H；
包含如下步骤：
步骤1)：将式I化合物在有机溶剂和碱存在下，与2-叔丁基苯酚在合适温度下得到式II化合物；
步骤2)：将式II化合物与非质子性溶剂混合，加入适量酰氯试剂加热酰化反应后，再与氨水反应得到式III化合物；
步骤3)：将式III化合物与碱，在有机溶剂中，加热反应得到邻叔丁基苯胺化合物；其中，其中式III化合物与碱的摩尔比为1：(3.5～7.5)。
本发明还提供一种邻叔丁基苯胺的合成方法，反应式为：
其中R1和R2独立地选自CH3或H；
包含如下步骤：
步骤3)：将式III化合物与碱，在有机溶剂中，加热反应得到邻叔丁基苯胺化合物；其中，其中式III化合物与碱的摩尔比为1：(3.5～7.5)。
作为本发明的进一步改进，式II化合物选自:
作为本发明的进一步改进，式III化合物选自:
作为本发明的进一步改进，所述步骤1)中有机溶剂选自腈类、酮类、醚类或芳香烃类的一种或其任意组合；所述碱选自无机碱。
作为本发明的进一步改进，所述步骤1)中有机溶剂选自乙腈、甲基乙基酮、四氢呋喃或甲苯的一种或其任意组合，优选甲基乙基酮。
作为本发明的进一步改进，所述步骤1)中2-叔丁基苯酚与有机溶剂的质量体积比(g/mL)选自1：4～20，优选1：6～10。
作为本发明的进一步改进，所述步骤1)中无机碱选自氢氧化钠或氢氧化钾的一种或其任意组合，优选氢氧化钠。本发明使用氢氧化钠或氢氧化钾无机碱，避免使用反应条件苛刻、危险系数高的NaH，且使用氢氧化钠或氢氧化钾无机碱，反应条件温和，反应时间短，无需经过多步萃取、洗涤、后处理步骤简便。有利于提高式II化合物所示结构的反应产物的选择性和产率。
作为本发明的进一步改进，所述步骤1)中2-叔丁基苯酚与式I化合物摩尔比选自1：1.1～3，优选1：1.5～2。
作为本发明的进一步改进，所述步骤1)中2-叔丁基苯酚与碱摩尔比选自1：3～6。
作为本发明的进一步改进，所述步骤1)中合适温度选自45～65℃，所述步骤1)反应的时间为3～24h，优选为4～8h。
本发明所述步骤1)上述进一步改进，有助于控制反应的进程，在控制产物为式Ⅱ化合物所示结构的反应产物的基础上，尽可能地提高反应的效率。
作为本发明的进一步改进，所述步骤2)中非质子性溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃的一种或其任意组合，优选甲苯或二氯甲烷。
作为本发明的进一步改进，所述步骤2)中酰氯试剂选自氯化亚砜或草酰氯，优选氯化亚砜；
作为本发明的进一步改进，所述步骤2)中所述氨水选自浓氨水，优选浓氨水溶液的重量百分浓度为25～28％。
作为本发明的进一步改进，所述步骤2)中式II化合物与酰氯试剂的摩尔比选自1：2～5，优选1：2～3。
作为本发明的进一步改进，所述步骤2)中式II化合物与浓氨水的质量比为1：1～6，优选1：2～4。
作为本发明的进一步改进，所述步骤2)中酰化反应非质子性溶剂使用量或氨解反应非质子性溶剂使用量均可根据试验要求进行调整，其中式II化合物与酰化反应非质子性溶剂质量体积比(g/mL)选自1：6～10。
作为本发明的进一步改进，所述步骤2)中酰化反应加热的温度没有特殊要求，例如开始反应温度至回流温度，优选回流温度；酰化反应的反应时间选自1-24小时，优选2-6小时。
作为本发明的进一步改进，所述步骤2)中酰化反应完成后，浓缩至干，加入与酰化反应的使用的非质子性溶剂稀释后得到溶液或直接浓缩至2/3以下体积时得到溶液；将上述溶液滴加入氨水中，室温搅拌30分钟～60分钟，分液后水相再用非质子性溶剂萃取，合并有机相浓缩，得式Ⅲ化合物，其中，非质子性溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃的一种或其任意组合。
作为本发明的进一步改进，所述步骤3)中有机溶剂选自二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基丙烯基脲、二乙二醇二甲醚、环丁砜、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮或六甲基磷酰三胺一种或其任意组合。
作为本发明的进一步改进，所述步骤3)中式III化合物与有机溶剂质量体积比(g/mL)为1：(3～15)；优选1：(5～12)。
作为本发明的进一步改进，所述步骤3)中碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
作为本发明的进一步改进，所述步骤3)中式Ⅲ化合物与碱的摩尔比选自1：4～10。
作为本发明的进一步改进，所述步骤3)中反应温度选自165～210℃。
本发明还提供一种奈玛特韦的合成方法，包含制备其配体邻叔丁基苯胺化合物使用以下所示化合物：
与现有技术相比，本发明提供新的中间体化合物及一种新颖的邻叔丁基苯胺合成方法的优点在于：1)在步骤1)的取代反应中，采用无机碱氢氧化钠或氢氧化钾，代替常用的NaH，Na2CO3，K2CO3，CS2CO3等，反应条件温和，操作简便，后处理方便，节省时间，且得到较好的收率；2)在步骤2)的酰化反应中，将羧酸制备酰氯后得到的相应有机溶剂溶液滴加到浓氨水中反应，相比于现有相似的羧酸氨基化反应中加入氨气，需要高压反应釜，氨水反应条件更温和，收率高，产品质量好；3)在步骤3)的合成方法克服了现有技术邻位为叔丁基供电子基的芳氧基酰胺收率低的问题，收率达70％以上。整条路线选择性好，产品质量好，适合规模化放大生产。
附图说明
图1是本发明实施例制备得到产物2-(2-叔丁基)苯氧基)乙酸的核磁氢谱图；
图2是本发明实施例制备得到产物2-(2-(叔丁基)苯氧基)丙酸的核磁氢谱图；
图3是本发明实施例制备得到产物2-(2-(叔丁基)苯氧基)-2-甲基丙酸的核磁氢谱图；
图4是本发明实施例制备得到产物2-(2-(叔丁基)苯氧基)乙酰胺的核磁氢谱图；
图5是本发明实施例制备得到产物2-(2-(叔丁基)苯氧基)丙酰胺的核磁氢谱图；
图6是本发明实施例制备得到产物2-(2-(叔丁基)苯氧基)-2-甲基丙酰胺的核磁氢谱图；
图7是本发明实施例制备得到产物邻叔丁基苯胺的核磁氢谱图；
图8是本发明实施例制备得到产物邻叔丁基苯胺的GC谱图。
具体实施方式
为便于本领域技术人员理解本发明内容，下面将结合具体实施例进一步描述本发明的技术方案，但以下内容不是针对本发明权利要求书请求保护的范围和精神做出限制。本发明所用原料、试剂或溶剂无特殊说明均由商业化渠道购得。
实施例1制备2-(2-叔丁基)苯氧基)乙酸
将50.0g的2-叔丁基苯酚和500mL乙腈加入到三口瓶中，加入66.6g氢氧化钠，升温至50℃，开启搅拌。滴加91.6g的2-溴乙酸，控制内温为50±5℃，保温搅拌4h。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)监控反应，反应完全。50℃下浓缩至无明显液滴留下，加入500mL水和350mL甲基叔丁基醚，加入3N的稀盐酸调节pH＝1～3，分液后水相再用350mL甲基叔丁基醚萃取，合并有机相浓缩干，得到淡黄色固体，45℃下烘干得到62.0g，收率：89.5％，核磁氢谱图见图1所示。
实施例2制备2-(2-叔丁基)苯氧基)乙酸
将25.0g的2-叔丁基苯酚和200mL甲基乙基酮加入到三口瓶中，加入33.3g氢氧化钠，升温至55℃，开启搅拌。滴加45.8g的2-溴乙酸，控制内温为50±5℃，保温搅拌4h。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)监控反应，反应完全。50℃下浓缩至无明显液滴留下，加入250mL水和170mL甲基叔丁基醚，加入3N的稀盐酸调节pH＝1～3，分液后水相再用150mL甲基叔丁基醚萃取，合并有机相浓缩干，得到淡黄色固体，45℃下烘干得到32.5g，收率：93.7％。
实施例3制备2-(2-叔丁基)苯氧基)乙酸
将45.0g的2-叔丁基苯酚和500mL甲苯加入到三口瓶中，加入66.6g氢氧化钠，升温至70℃，开启搅拌。滴加82.5g的2-溴乙酸，控制内温为50±5℃，保温搅拌5h。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)监控反应，反应完全。加入500mL水，加入3N的稀盐酸调节pH＝1～3，分液后有机相浓缩干，得到淡黄色固体，45℃下烘干得到50.3g，收率：80.6％。
实施例4制备2-(2-(叔丁基)苯氧基)丙酸
将45.0g的2-叔丁基苯酚和300mL四氢呋喃加入到三口瓶中，加入62.3g氢氧化钾，升温至55℃，开启搅拌。滴加72.5g的2-溴丙酸，控制内温为50±5℃，保温搅拌5h。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)监控反应，反应完全。加入300mL水和150mL甲基叔丁基醚，加入3N的稀盐酸调节pH＝1～3，分液后水相再用150mL甲基叔丁基醚萃取，合并有机相浓缩干，得到淡黄色固体，45℃下烘干得到51.3g，收率：77.0％，核磁氢谱图见图2所示。
实施例5制备2-(2-(叔丁基)苯氧基)-2-甲基丙酸
将25.0g的2-叔丁基苯酚和200mL甲基乙基酮加入到三口瓶中，加入32.3g氢氧化钠，升温至50℃，开启搅拌。滴加45.9g的2-溴异丁酸，控制内温为50±5℃，保温搅拌4h。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)监控反应，反应完全。50℃下浓缩至无明显液滴留下，加入250mL水和150mL甲基叔丁基醚，加入3N的稀盐酸调节pH＝1～3，分液后水相再用100mL甲基叔丁基醚萃取，合并有机相浓缩干，得到淡黄色固体，45℃下烘干得到35.4g，收率：90.1％，核磁氢谱图见图3所示。
实施例6制备2-(2-(叔丁基)苯氧基)乙酰胺
将20g的2-(2-叔丁基)苯氧基)乙酸和100mL的二氯甲烷混合后，加入32.1g氯化亚砜，加热至回流反应3h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)监控反应，反应完全后浓缩至无明显液滴后，加入100mL二氯甲烷稀释，将上述二氯甲烷溶液滴加到50g的浓氨水中。室温搅拌30min，分液后水相再用100mL二氯甲烷萃取，合并有机相浓缩，得18.8g，收率：94.3％，核磁氢谱图见图4所示。
实施例7制备2-(2-(叔丁基)苯氧基)乙酰胺
将20g的2-(2-叔丁基)苯氧基)乙酸和100mL的甲苯混合后，加入25.1g氯化亚砜，加热至60±5℃反应3h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)监控反应，反应完全后浓缩至约50mL后，将上述甲苯溶液滴加到50g的浓氨水中。室温搅拌30min，分液后水相再用100mL甲苯萃取，合并有机相浓缩，得18.3g，收率：91.5％。
实施例8制备2-(2-(叔丁基)苯氧基)乙酰胺
将20g的2-(2-叔丁基)苯氧基)乙酸和100mL的二氯甲烷混合后，加入30.1g草酰氯，加热至回流反应3h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)监控反应，反应完全后浓缩至无明显液滴后，加入100mL二氯甲烷稀释，将上述二氯甲烷溶液滴加到50g的浓氨水中。室温搅拌30min，分液后水相再用100mL二氯甲烷萃取，合并有机相浓缩，得17.8g，收率：89.0％。
实施例9制备2-(2-(叔丁基)苯氧基)丙酰胺
将15g的2-(2-(叔丁基)苯氧基)丙酸和80mL的二氯甲烷混合后，加入21.4g的氯化亚砜，加热至回流反应3h。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)监控反应，反应完全后浓缩至无明显液滴后，加入80mL二氯甲烷稀释，将上述二氯甲烷溶液滴加到50g的浓氨水中。室温搅拌30min，分液后水相再用80mL二氯甲烷萃取，合并有机相浓缩，得13.8g，收率：92.1％，核磁氢谱图见图5所示。
实施例10制备2-(2-(叔丁基)苯氧基)丙酰胺
将10g的2-(2-(叔丁基)苯氧基)丙酸和60mL的甲苯混合后，加入14.1g的草酰氯，加热至60±5℃反应3h。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)监控反应，反应完全后浓缩至约40mL后，将上述甲苯溶液滴加到30g的浓氨水中。室温搅拌30min，分液后水相再用30mL甲苯萃取，合并有机相浓缩，得8.7g，收率：87.2％。
实施例11：制备2-(2-(叔丁基)苯氧基)丙酰胺
将20g的2-(2-(叔丁基)苯氧基)丙酸和100mL的2-甲基四氢呋喃混合后，加入22.1g的草酰氯，加热至60±5℃反应3小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)监控反应，反应完全后浓缩至约50mL后，将上述2-甲基四氢呋喃溶液滴加到50g的浓氨水中。室温搅拌30分钟，有机相浓缩，得17.9g，收率：89.5％.
实施例12制备2-(2-(叔丁基)苯氧基)-2-甲基丙酰胺
将15.1g的2-(2-(叔丁基)苯氧基)-2-甲基丙酸和80mL的二氯甲烷混合后，加入21.4g的氯化亚砜，加热至回流反应3h。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)监控反应，反应完全后浓缩至无明显液滴后，加入80mL二氯甲烷稀释，将上述二氯甲烷溶液滴加到50g的浓氨水中。室温搅拌30min，分液后水相再用80mL二氯甲烷萃取，合并有机相浓缩，得13.6g，收率：90.1％，核磁氢谱图见图6所示。
实施例13制备邻叔丁基苯胺
将5.0g的2-(2-(叔丁基)苯氧基)乙酰胺和8.1g的氢氧化钾和40mL的DMSO和10mLN,N-二甲基丙烯基脲的混合，加热至200摄氏度，加热反应5小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)监控反应，反应完全后加入100mL饱和氯化铵溶液和100mL甲基叔丁基醚，有机相浓缩，柱层析得无色油状物2.6g，收率72.7％。
实施例14制备邻叔丁基苯胺
将5.0g的2-(2-(叔丁基)苯氧基)乙酰胺和8.1g的氢氧化钾和40mL的DMSO和20mL1,3-二甲基-2-咪唑啉酮的混合，加热至195摄氏度，加热反应5小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)监控反应，反应完全后加入100mL饱和氯化铵溶液和100mL甲基叔丁基醚，有机相浓缩，柱层析得无色油状物2.5g，收率69.4％。
实施例15制备邻叔丁基苯胺
将5.0g的2-(2-(叔丁基)苯氧基)乙酰胺和8.1g的氢氧化钾和40mL的环丁砜和20mL N,N-二甲基丙烯基脲的混合，加热至195摄氏度，加热反应5小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)监控反应，反应完全后加入100mL饱和氯化铵溶液和100mL甲基叔丁基醚，有机相浓缩，柱层析得无色油状物2.4g，收率66.7％。
实施例16制备邻叔丁基苯胺
将10.0g的2-(2-(叔丁基)苯氧基)乙酰胺和12.5g的氢氧化钠和100mL的N-甲基吡咯烷酮和1mL六甲基磷酰三胺的混合，加热至185摄氏度，加热反应5小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)监控反应，反应完全后加入100mL饱和氯化铵溶液和100mL甲基叔丁基醚，有机相浓缩，柱层析得无色油状物4.6g，收率63.9％。
实施例17制备邻叔丁基苯胺
将10.0g的2-(2-(叔丁基)苯氧基)丙酰胺和10.8g的氢氧化钠和60mL的DMSO和20mL N,N-二甲基丙烯基脲的混合，加热至190摄氏度，加热反应3小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)监控反应，反应完全后加入100mL饱和氯化铵溶液和100mL甲基叔丁基醚，有机相浓缩，柱层析得无色油状物5.1g，收率75.0％，核磁氢谱图见图7所示，GC谱图见图8所示。
实施例18制备邻叔丁基苯胺
将5.0g的2-(2-(叔丁基)苯氧基)丙酰胺和8.2g的氢氧化钾和40mL的环丁砜和20mL N,N-二甲基丙烯基脲的混合，加热至195摄氏度，加热反应2小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)监控反应，反应完全后加入100mL饱和氯化铵溶液和100mL甲基叔丁基醚，有机相浓缩，柱层析得无色油状物2.1g，收率61.8％。
实施例19制备邻叔丁基苯胺
将5.0g的2-(2-(叔丁基)苯氧基)-2-甲基丙酰胺和4.8g的氢氧化钾和30mL的1,3-二甲基-2-咪唑啉酮混合，加热至195℃，加热反应5h。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)监控反应，反应完全后加入100mL饱和氯化铵溶液和100mL甲基叔丁基醚，有机相浓缩，柱层析得无色油状物1.9g，收率59.3％。
实施例20制备邻叔丁基苯胺
将10.0g的2-(2-(叔丁基)苯氧基)-2-甲基丙酰胺和9.6g的氢氧化钾和60mL的DMSO和20mL N,N-二甲基丙烯基脲的混合，加热至175摄氏度，加热反应4小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)监控反应，反应完全后加入100mL饱和氯化铵溶液和100mL甲基叔丁基醚，有机相浓缩，柱层析得无色油状物4.6g，收率71.9％。
实施例21制备邻叔丁基苯胺
将10.0g的2-(2-(叔丁基)苯氧基)-2-甲基丙酰胺和19.3g的叔丁醇钠和70mL的DMSO和25mL 1,3-二甲基-2-咪唑啉酮的混合，加热至175摄氏度，加热反应6小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)监控反应，反应完全后加入100mL饱和氯化铵溶液和100mL甲基叔丁基醚，有机相浓缩，柱层析得无色油状物4.2g，收率62.3％。
实施例22制备邻叔丁基苯胺
将5.0g的2-(2-(叔丁基)苯氧基)-2-甲基丙酰胺和8.4g的氢氧化钾和50mL的环丁砜和2.5mL六甲基磷酰三胺的混合，加热至195摄氏度，加热反应2小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)监控反应，反应完全后加入100mL饱和氯化铵溶液和100mL甲基叔丁基醚，有机相浓缩，柱层析得无色油状物1.9g，收率59.3％。
对比实施例1：
将5.0g的2-(2-(叔丁基)苯氧基)丙酰胺和5.9g的氢氧化钠和50mL的DMSO混合，加热至145摄氏度，加热反应4小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)监控反应，反应完全后加入100mL饱和氯化铵溶液和100mL甲基叔丁基醚，有机相浓缩，柱层析得无色油状物0.9g，收率26.4％。
对比实施例2：
将5.0g的2-(2-(叔丁基)苯氧基)乙酰胺和6.1g的氢氧化钠和50mL的DMSO混合，加热至145摄氏度，加热反应4小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)监控反应，反应完全后加入100mL饱和氯化铵溶液和100mL甲基叔丁基醚，有机相浓缩，柱层析得无色油状物1.0g，收率27.8％。
对比实施例3：
将5.0g的2-(2-(叔丁基)苯氧基)-2-甲基丙酰胺和6.3g的氢氧化钠和50mL的DMSO混合，加热至145摄氏度，加热反应4小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)监控反应，反应完全后加入100mL饱和氯化铵溶液和100mL甲基叔丁基醚，有机相浓缩，柱层析得无色油状物0.9g，收率28.1％。
对比实施例4：
将5.0g的2-(2-(叔丁基)苯氧基)乙酰胺和6.1g的氢氧化钠和50mL的DMSO和N,N-二甲基丙烯基脲(DMPU 15mL)混合，加热至145摄氏度，加热反应4小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)监控反应，反应完全后加入100mL饱和氯化铵溶液和100mL甲基叔丁基醚，有机相浓缩，柱层析得无色油状物1.0g，收率27.8％。
Claims (12)
1.一种邻叔丁基苯胺的合成方法，反应式为：
，
其中R1和R2独立地选自CH3或H；
包含如下步骤：
步骤1）：将式I化合物在有机溶剂和碱存在下，与2-叔丁基苯酚在合适温度下得到式Ⅱ化合物；
步骤2）：将式Ⅱ化合物与非质子性溶剂混合，加入适量酰氯试剂加热酰化反应后，再与氨水反应得到式Ⅲ化合物；
步骤3）：将式Ⅲ化合物与碱，在有机溶剂中，加热反应得到邻叔丁基苯胺化合物；其中，式Ⅲ化合物与碱的摩尔比为1：（3.5~7.5）；所述有机溶剂选自二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基丙烯基脲、二乙二醇二甲醚、环丁砜、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮或六甲基磷酰三胺一种或其任意组合，所述加热反应温度选自165~210℃。
2.一种邻叔丁基苯胺的合成方法，反应式为：
其中R1和R2独立地选自CH3或H；
包含如下步骤：
步骤3）：将式Ⅲ化合物与碱，在有机溶剂中，加热反应得到邻叔丁基苯胺化合物；其中，式Ⅲ化合物与碱的摩尔比为1：（3.5~7.5）；所述有机溶剂选自二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基丙烯基脲、二乙二醇二甲醚、环丁砜、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮或六甲基磷酰三胺一种或其任意组合，所述加热反应温度选自165~210℃。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1）中有机溶剂选自腈类、酮类、醚类或芳香烃类的一种或其任意组合；所述碱选自无机碱。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1）中有机溶剂选自乙腈、甲基乙基酮、四氢呋喃或甲苯的一种或其任意组合；所述无机碱选自氢氧化钠或氢氧化钾的一种或其任意组合；
或所述步骤1）中2-叔丁基苯酚与有机溶剂的质量体积比选自1 g：(4～20) mL；
或所述步骤1）中2-叔丁基苯酚与式I化合物摩尔比选自1：1.1～3；
或所述步骤1）中2-叔丁基苯酚与碱摩尔比选自1：3～6；
或所述步骤1）中合适温度选自45 ~ 65℃，所述步骤1）反应的时间为3 ~ 24 h。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1）中有机溶剂优选为甲基乙基酮；所述无机碱优选为氢氧化钠。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2）中非质子性溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃的一种或其任意组合。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2）中酰氯试剂选自氯化亚砜或草酰氯；
或所述步骤2）中所述氨水选自浓氨水；
或所述步骤2）中式Ⅱ化合物与酰氯试剂的摩尔比选自1：2～5；
或所述步骤2）中式Ⅱ化合物与浓氨水的质量比为1：1～6；
或所述步骤2）中酰化反应的式Ⅱ化合物与酰化反应非质子性溶剂质量体积比选自1g：(6～10) mL。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2）中酰氯试剂优选为氯化亚砜；所述步骤2）中所述氨水溶液的重量百分浓度为25～28％。
9.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2）中酰化反应完成后，浓缩至干，加入与酰化反应相同的非质子性溶剂稀释后得到溶液或直接浓缩至2/3以下体积时得到溶液；将上述溶液滴加入氨水中，室温搅拌30分钟～60分钟，分液后水相再用非质子性溶剂萃取，合并有机相浓缩，得式Ⅲ化合物，其中，非质子性溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃的一种或其任意组合。
10.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3）中式Ⅲ化合物与有机溶剂质量体积比为1 g：(3~15) mL；
或所述步骤3）中碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠或氢氧化钾；
或所述步骤3）中式Ⅲ化合物与碱的摩尔比选自1：4~10。
11.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3）中式Ⅲ化合物与有机溶剂质量体积比为1 g：(5~12) mL。
12.一种奈玛特韦的合成方法，包含经过以下所示化合物：
，
或包含权利要求1或2所述的合成方法。
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Non-Patent Citations (1)
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| Highly selective amination of o- and p-alkyl phenols over Pd/Al2O3-BaO;Jianchao Ma 等;Bulletin of the Korean Chemical Society;第33卷(第2期);387-392 * |
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