CN114767886A - 一种新型适用于乳腺超声造影剂及其应用 - Google Patents
一种新型适用于乳腺超声造影剂及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114767886A CN114767886A CN202210526472.5A CN202210526472A CN114767886A CN 114767886 A CN114767886 A CN 114767886A CN 202210526472 A CN202210526472 A CN 202210526472A CN 114767886 A CN114767886 A CN 114767886A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- polyethylene glycol
- breast
- lipid
- synthetic phospholipid
- fluorocarbon
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 title claims abstract description 13
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 44
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 44
- -1 fluorocarbon lipid Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 35
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 35
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 30
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 23
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 15
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 14
- 208000030270 breast disease Diseases 0.000 claims description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960004065 perflutren Drugs 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 8
- 230000010358 mechanical oscillation Effects 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 0.000 claims description 6
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims description 6
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 5
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 claims description 5
- WMIYKQLTONQJES-UHFFFAOYSA-N hexafluoroethane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)F WMIYKQLTONQJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N octafluorocyclobutane Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F BCCOBQSFUDVTJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019407 octafluorocyclobutane Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960004692 perflenapent Drugs 0.000 claims description 4
- KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N perflubutane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F KAVGMUDTWQVPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950003332 perflubutane Drugs 0.000 claims description 4
- NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N perfluoropentane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000010025 steaming Methods 0.000 claims description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010073095 invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000010409 thin film Substances 0.000 claims description 3
- 206010072813 Breast angiosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005726 Inflammatory Breast Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021980 Inflammatory carcinoma of the breast Diseases 0.000 claims description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 208000028715 ductal breast carcinoma in situ Diseases 0.000 claims description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 claims description 2
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000004653 inflammatory breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002101 nanobubble Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 claims description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000037396 Intraductal Noninfiltrating Carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010073094 Intraductal proliferative breast lesion Diseases 0.000 claims 1
- 201000007273 ductal carcinoma in situ Diseases 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 42
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 description 3
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 201000005389 breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000002607 contrast-enhanced ultrasound Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- CBBVHSHLSCZIHD-UHFFFAOYSA-N mercury silver Chemical compound [Ag].[Hg] CBBVHSHLSCZIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- SRLOHQKOADWDBV-NRONOFSHSA-M sodium;[(2r)-2,3-di(octadecanoyloxy)propyl] 2-(2-methoxyethoxycarbonylamino)ethyl phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCCNC(=O)OCCOC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC SRLOHQKOADWDBV-NRONOFSHSA-M 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 2
- 241000321096 Adenoides Species 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 206010006189 Breast cancer in situ Diseases 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 208000000265 Lobular Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010073099 Lobular breast carcinoma in situ Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 1
- 244000061458 Solanum melongena Species 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002534 adenoid Anatomy 0.000 description 1
- 201000008395 adenosquamous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000003714 breast lobular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000030776 invasive breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000003307 reticuloendothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000007423 tubular adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
- A61K49/222—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, liposomes
- A61K49/223—Microbubbles, hollow microspheres, free gas bubbles, gas microspheres
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种新型适用于乳腺超声造影剂及其应用，具体的，本发明公开了一种用于乳腺超声造影的氟碳脂质纳米微气泡，所述的氟碳脂质纳米微气泡包括脂质纳米微泡、和存在于脂质纳米微泡内的全氟化碳气体，所述的脂质纳米微泡的脂质壳含有以下组分：合成磷脂、合成磷脂聚乙二醇衍生物。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种新型适用于乳腺超声造影剂及其应用。
背景技术
乳腺是女性的重要内分泌器官，其个体差异大，在生命的不同时期和在月经周期中也有不同的变化。现今乳腺疾病已成为危害全球女性健康的主要疾病之一，对女性身体、心理和生活质量均有不同程度的影响。在我国，乳腺疾病，尤其是乳腺癌的发病率正呈逐年上升趋势。乳腺癌已成为全世界范围内女性首发的恶性肿瘤，死亡率居于恶性肿瘤第二位。近年来由于乳腺常规筛查项目的开展，进展期乳腺癌的数量从30％降至15％-20％，死亡率也降至21％-45％。乳腺钼靶摄影、常规超声成为评估乳腺肿瘤的主要手段，但其缺点是乳腺钼靶对边界不清晰的肿瘤以及致密性乳腺显示困难，常规超声对以微小钙化为主而无明显肿块的乳腺癌容易漏诊，而且只能显示直径大于100μm的血管，对速度量程小于3～5cm/s的低速血流及微血管显示困难。因此有必要研究一种新的检查方法，能够在手术前及各种治疗前后活体状态下评估肿瘤微血管的生成及预后。
随着影像医学的迅速发展，超声造影成为当前研究的热点，人们希望通过此项技术弥补彩色多普勒超声诊断肿瘤新生血管方面的不足，使超声检查技术从单纯的形态学诊断向功能学的方向发展。超声造影使用的第一代造影剂是包裹空气的造影剂，因其增强效果微弱、持续时间短，诊断价值不大，相比于常规超声，超声造影对乳腺肿瘤的诊断并没有更多的优势。随后，由于高分辨率超声仪器的不断发展，第二、三代超声造影剂的研发，超声造影软件的更新换代，尤其是第三代超声造影剂出现，使从微循环水平研究肿瘤的新生血管成为可能。但是目前市售造影剂主要针对深位脏器如肝脏显影效果较好，对于表浅器官造影检查，因为需要应用高频探头，应用市售造影剂显像效果及造影剂持续时间不佳。这可能因为高频探头和低频率造影剂微泡的共振频率不一样所致。因此，我们有必要研究一种更适用于表浅器官如乳腺、甲状腺的造影剂。
发明内容
基于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种用于乳腺疾病诊断的超声造影剂。
为实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
本发明第一方面提供了一种用于乳腺超声造影的氟碳脂质纳米微气泡，所述的氟碳脂质纳米微气泡包括脂质纳米微泡、和存在于脂质纳米微泡内的全氟化碳气体，所述的脂质纳米微泡的脂质壳含有以下组分：合成磷脂、合成磷脂聚乙二醇衍生物。
作为一种实施方式，所述的氟碳脂质纳米微气泡的平均粒径为0.4-2.0μm。
作为一种更为优选的实施方式，所述的氟碳脂质纳米微气泡的平均粒径为0.4-0.7μm。
术语“粒径”与“平均粒径”具有不同的含义。术语“粒径”指的是单个颗粒的几何学球形直径而并非平均值，当为范围时，指同一物料中的该种颗粒的粒径均落在该范围内；同时本发明允许一定的误差，即当占总数量不到5％的颗粒粒径不在要求的范围内时也视为满足要求。术语“平均粒径”指的是一个体系中所有颗粒的粒径的平均值。
在本发明中，所述的全氟化碳气体包括但不限于全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、全氟环丁烷。
作为一种实施方式，所述的全氟化碳气体为全氟丙烷。
作为一种实施方式，所述合成磷脂与合成磷脂聚乙二醇衍生物的质量比为1:10-10:1。
作为一种更为优选的实施方式，所述合成磷脂与合成磷脂聚乙二醇衍生物的质量比为5:3-5:2。
作为一种实施方式，所述的合成磷脂包括二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二棕榈酰磷脂酸(DPPA)、和/或二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)。
作为一种更为优选的实施方式，所述的合成磷脂为二硬脂酰磷脂酰胆碱。
作为一种实施方式，所述合成磷脂聚乙二醇衍生物包括聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙酰胺(DSPE-PEG2000)，聚乙二醇2000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE-PEG2000)，聚乙二醇5000-二硬脂酰磷脂酰乙酰胺(DSPE-PEG5000)，和/或甲氧基聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙酰胺(DSPE-MPEG2000)。
作为一种更为优选的实施方式，所述的合成磷脂聚乙二醇衍生物为聚乙二醇2000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺。
本发明第二方面提供了本发明第一方面所述的氟碳脂质纳米微气泡在制备用于检测乳腺疾病的超声造影剂中的应用。
作为一种实施方式，所述的乳腺疾病包括先天性乳腺疾病、外伤性乳腺疾病、功能性乳腺疾病、炎症性乳腺疾病、乳腺肿瘤。
作为一种优选的实施方式，所述的乳腺肿瘤包括乳腺良性肿瘤、乳腺恶性肿瘤。
作为一种更为优选的实施方式，所述的乳腺肿瘤为乳腺恶性肿瘤。
术语“乳腺恶性肿瘤”即乳腺癌，涉及一种癌症类型，其来源于乳腺组织，最常见地来源于乳腺导管或乳腺小叶。来源于乳腺导管的癌症被称为导管癌，而来源于乳腺小叶的被称为小叶癌。乳腺癌偶尔作为转移性疾病存在。转移的常见部位包括骨、肝、肺和脑。乳腺癌发生在人和其他哺乳动物中。尽管绝大多数人病例发生在女性中，但是也可发生男性乳腺癌。
如本文所用，乳腺癌可以处于乳腺癌的任何阶段，包括癌前阶段、早期癌症、非转移性癌症、转移前癌症、局部晚期癌症和转移性癌症的阶段。存在几种类型的乳腺癌。在本发明中，所述的乳腺癌包括但不限于导管原位癌(DCIS)、小叶原位癌(LCIS)、浸润性小叶癌(ILC)、浸润性导管癌(IDC)、微侵袭性乳腺癌(MIC)、炎性乳腺癌、ER阳性(ER+)乳腺癌、ER阴性(ER-)乳腺癌、HER2+乳腺癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、腺样囊性(腺囊性)癌、乳腺Paget’s病、乳腺血管肉瘤、低级腺鳞癌、髓样癌、粘液(或胶样)癌、乳头状癌、小管癌、化生性癌或微乳头状癌。单个乳腺癌肿瘤可以是这些类型的组合，或是侵袭性癌和原位癌的混合。
本说明书中所用术语“超声造影剂”指的是一种物质(固体、液体或气体)，其能够增强含造影剂的区域与周围组织之间在超声图像中的对比度。目前，商用超声造影剂为血池造影剂，为微气泡，其直径约1-8μm。在施加治疗超声束时所述微泡振荡和振动，并且可反射超声波。超声造影剂通常被静脉注射到患者的血液循环系统的血流中，且在其中保留有限的时间段。
超声造影剂按包裹生物活性气体的材料不同而分为脂质类造影剂、蛋白类超声造影剂。就其在超声造影的增强显像上比较，脂类造影剂有更多的优势，原因在于脂类造影剂具有：(1)稳定性好。一方面脂类造影剂化学性质稳定，常温下可保存数月不变化，易于商品化；另一方面在血液循环中更能耐压，造影持续时间长。(2)靶向性。脂质体进入人体后，易优先被富含网状内皮细胞的组织(如肝、脾及骨髓)所摄取。(3)安全。构成脂质体的磷脂膜可生物降解，对人体无害；而蛋白类造影剂由于以人血白蛋白为载体，尚存有传播血液性疾病的危险。
在本发明的具体实施例中，所述的超声造影剂为脂质类造影剂。
超声造影剂可通过注射、优选地通过全身注射来给药。全身注射的示例包括静脉内注射、动脉内注射、腔内注射、皮下注射、肌肉注射、皮内注射、玻璃体注射和腹膜内注射、或灌注。
本发明第三方面提供了本发明第一方面所述的氟碳脂质纳米微泡的制备方法，所述的方法包括：
(1)采用机械振荡法或薄膜水化法，制备含有合成磷脂、合成磷脂聚乙二醇衍生物的脂质混悬液；
(2)向上述脂质混悬液充入氟碳气体，利用机械振荡形成乳白色纳米微泡，获得氟碳脂质纳米微气泡；
所述合成磷脂与合成磷脂聚乙二醇衍生物的质量比为1:10-10:1。
作为一种优选的实施方式，所述合成磷脂与合成磷脂聚乙二醇衍生物的质量比为5:3-5:2。
作为一种实施方式，所述的合成磷脂包括二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二棕榈酰磷脂酸(DPPA)、和/或二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)。
作为一种更为优选的实施方式，所述的合成磷脂为二硬脂酰磷脂酰胆碱。
作为一种实施方式，所述合成磷脂聚乙二醇衍生物包括聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙酰胺(DSPE-PEG2000)，聚乙二醇2000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE-PEG2000)，聚乙二醇5000-二硬脂酰磷脂酰乙酰胺(DSPE-PEG5000)，和/或甲氧基聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙酰胺(DSPE-MPEG2000)。
作为一种更为优选的实施方式，所述合成磷脂聚乙二醇衍生物为聚乙二醇2000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺。
作为一种实施方式，所述的全氟化碳气体包括全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、全氟环丁烷。
作为一种更为优选的实施方式，所述的全氟化碳气体为全氟丙烷。
作为一种实施方式，所述的机械震荡法包括：
A、将PBS和丙三醇加热溶解，再加入合成磷脂聚乙二醇衍生物，搅拌溶解；
B、调高步骤A中溶液温度，加入合成磷脂，继续溶解；
C、对步骤B中的溶液进行超声或振荡，获得脂质混悬液。
作为一种优选的实施方式，步骤A中加热温度为50℃。
作为一种优选的实施方式，步骤B中调高后的溶液温度为60℃。
作为一种优选的实施方式，步骤A中搅拌溶解的时间为10min。
作为一种优选的实施方式，步骤B中继续溶解的时间为30min。
作为一种实施方式，所述的薄膜水化法包括：
a、将合成磷脂、合成磷脂聚乙二醇衍生物混匀后减压旋干，然后溶解于氯仿，再加入甲醇复溶，混匀；
b、将步骤a得到的溶液减压旋干，然后旋蒸，氮气吹干；
c、加入PBS和丙三醇的混合液，水浴脱模，水浴超声得到脂质混悬液；
d、将c中脂质混悬液置于挤出器，预热后挤出，得到透明脂质混悬液；
作为一种优选的实施方式，步骤c中PBS和丙三醇的体积比为399：1。
作为一种优选的实施方式，步骤d中预热温度为50℃。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明首次公开了一种用于乳腺癌超声造影的氟碳脂质纳米微气泡，所述的氟碳脂质纳米微气泡包括脂质纳米微泡、和存在于脂质纳米微泡内的全氟化碳气体，所述的脂质纳米微泡的脂质壳含有以下组分：合成磷脂、合成磷脂聚乙二醇衍生物。
与市面上常用的超声造影剂相比，采用本发明所述的氟碳脂质纳米微气泡制备的超声造影剂对乳腺疾病(尤其乳腺占位性病变)具有更好的显影效果，因此，更加适用于临床的检测，对乳腺疾病的诊断具有重要意义。
附图说明
图1为应用马尔文仪器动态光散射测量原理测得脂质混悬液按强度计算尺寸分布图；
图2为应用马尔文仪器动态光散射测量原理测得氟碳脂质纳米微气泡按强度计算尺寸分布图；
图3为应用马尔文仪器动态光散射测量原理测得按强度计算的浑浊脂质混悬液尺寸分布图；
图4为用于制备成像不良造影剂的脂质混悬液的照片；
图5为用于制备成像良好的造影剂的脂质混悬液的照片；
图6为成像良好及不良造影剂的脂质混悬液显微镜下图像对比，其中，图A和图C为用于制备成像不良造影剂的脂质混悬液的显微镜下照片，图B和图D为用于制备成像良好的造影剂的脂质混悬液的显微镜下照片；
图7为成像效果不佳及良好造影剂在小鼠肝脏及乳腺原位肿瘤中应用造影效果对比结果，其中，图A为成像效果不佳造影剂在小鼠肝脏成像效果图，图B为成像效果良好造影剂小鼠肝脏的成像效果图，图C为成像效果不佳造影剂在小鼠乳腺原位肿瘤成像效果图，图D为成像效果良好造影小鼠乳腺原位肿瘤的成像效果图；
图8为本发明制备的成像效果良好造影剂应用于乳腺原位肿瘤模型造影剂成像效果图；
图9为商用声诺维造影剂应用于乳腺原位肿瘤模型造影剂成像效果图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1超声造影剂的制备方法
一、实验方法
(1)制备方法1：机械振荡法
1、PBS和丙三醇混合液(混合比例体积比为399:1)加入烧杯，将烧杯放入电磁炉水溶锅中，将温度设置为：50℃，加热溶解，得到溶液；内放入磁力搅拌珠。
2、步骤1中溶液中加入聚乙二醇2000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE-PEG2000)，搅拌溶解约10min；
3、将步骤2中所得溶液温度升至60℃，加入二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)，其中，二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)和聚乙二醇2000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE-PEG2000)的比例为5:2，加热溶解约30min；
4、利用超声波(KQ-250DE型数控超声波震碎仪)或机械振荡步骤3的溶液，形成脂质混悬液；
5、步骤4中脂质混悬液移入2mL西林瓶中，内充入全氟丙烷气体，应用银汞胶囊调合器机械振荡处理，获得乳白色纳米微气泡，即氟碳脂质纳米微气泡。
(2)制备方法2：薄膜水化法
1、磷脂(DSPC)及其聚乙二醇衍生物(DSPE-PEG2000)的质量比为5:3(经条件摸索，在质量比为1:10-10:1时能获得相同的实验效果)。加入茄形瓶中，充分超声混匀，40℃减压旋干；溶解于3mL氯仿中，1mL甲醇复溶。
2、复溶后充分混匀，40℃减压旋干，旋干后继续旋蒸20min，升温至50℃继续旋蒸30min，氮气吹干1min。
3、精密吸取50℃预热的PBS和丙三醇混合液(体积比为399:1)加入到瓶中。50℃水浴脱模。
4、水浴超声10min(50℃，功率100％)，得到脂质混悬液。
5、挤出器和脂质混悬液在50℃水浴锅中预热10min后挤出2次(400nm的滤膜)，挤出之前用HBS润洗2次，得到透明脂质混悬液。测其粒径，得到脂质混悬液粒径。
6、步骤5中透明脂质混悬液移入2mL西林瓶中，内充入全氟丙烷，应用银汞胶囊调合器机械振荡处理，获得乳白色脂质微泡，即氟碳脂质纳米微气泡，测其粒径。
二、实验结果
检测步骤5中脂质混悬液的粒径，脂质混悬液的平均粒径为0.2-0.3μm，结果如图1所示；
检测步骤6中氟碳脂质纳米微气泡的粒径，氟碳脂质纳米微气泡的平均粒径为0.4-0.7μm，结果如图2所示；
检测成像效果不佳浑浊脂质混悬液的粒径，结果如图3所示；
采用浑浊脂质混悬液制备的造影剂成像不良，容器中的脂质混悬液在肉眼下浑浊，如图4所示；
采用透明脂质混悬液制备的造影剂成像良好，容器中的脂质混悬液在肉眼下澄清透明，如图5所示。
成像良好及不良造影剂显微镜下图像对比如图6所示，其中，图A和图C显示造影剂成像不佳时，容器中的脂质悬浮液在肉眼下显得很浑浊(如图片左上角)。图A显示脂质颗粒在显微镜下聚集成团，图C显示造影剂气泡大小不一，分布不均。
图B和图D显示造影剂成像良好时，容器中的脂质悬浮液在肉眼下是清晰透明的(如图片左上角)。图B显示脂质颗粒在显微镜下分布均匀，图D显示造影剂气泡大小分布相对均匀。
实施例2氟碳脂质纳米微气泡在乳腺癌超声造影中的应用
一、实验过程
1.细胞系选择及培养：应用人乳腺癌细胞系(4T1细胞)购自中国科学院类型库细胞库。将细胞在RPMI 1640培养基、10％胎牛血清(FBS)、100IU/mL青霉素和100mg/mL链霉素中培养。细胞在37℃加湿培养箱中，在5％的二氧化碳气氛下培养。当培养瓶中细胞达到80-90％时进行传代培养。取对数生长期的4T1细胞，用RPMI 1640培养基稀释，制成细胞悬液。
2.动物模型建立：BALB/c小鼠(雌性，4-6周龄)购自北京华富康生物技术公司。所有的动物程序都得到了河北医科大学第二医院研究伦理委员会的批准。在第0天将1×106个肿瘤细胞植入4个乳腺脂肪垫中，建立乳腺癌原位肿瘤模型。建模过程中，细胞保持在湿冰上。
当肿瘤的最大直径为8-10毫米或肿瘤体积≥200毫米3时(约在肿瘤植入后8-10天)，可入组评估造影剂的效果。小鼠通过腹腔注射0.1毫升/10克体重的5％水合氯醛进行麻醉。然后将小鼠以仰卧姿势固定在手术台上，并建立尾部静脉通道。
3.造影剂效果评估：使用X4-12L线性扫描仪在4.0-12.0MHz的频率范围内(VINNOG86，VINNO科技有限公司，中国苏州)进行B型、D型和对比增强超声(CEUS)成像。首先，对感兴趣区域(ROI)进行B模式成像。覆盖整个肝脏或肿瘤的ROI是沿着边界参照B模式图像划定的。其次，进行D型成像以观察ROI内的血流分布。最后，用内部量化软件CBI(VINNO科技有限公司，中国苏州)分析CEUS成像片段，以确定峰值强度(PI)和曲线下面积(AUC)。在所有的研究中，深度、增益和其他设置都保持不变。
二、实验结果
成像效果不佳及良好造影剂在小鼠肝脏及肿瘤中应用造影效果对比。如图7所示。
应用制备成像效果良好造影剂与市售声诺维(SonoVue)造影剂应用于小鼠乳腺原位癌模型中，进行对比成像分析。如图8所示，为本实验制备造影剂应用显影效果；如图9所示，商用SonoVue造影剂应用显影效果。分析两种造影剂在相同肿瘤中造影结果，本实验制备造影剂峰值强度(PI)＞PI(SonoVue)。
以上结合附图详细描述了本申请的优选实施方式，但是，本申请并不限于上述实施方式中的具体细节，在本申请的技术构思范围内，可以对本申请的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本申请的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本申请对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本申请的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本申请的思想，其同样应当视为本申请所公开的内容。
Claims (10)
1.一种用于乳腺超声造影的氟碳脂质纳米微气泡，其特征在于，所述的氟碳脂质纳米微气泡包括脂质纳米微泡、和存在于脂质纳米微泡内的全氟化碳气体，所述的脂质纳米微泡的脂质壳含有以下组分：合成磷脂、合成磷脂聚乙二醇衍生物，
优选的，所述的氟碳脂质纳米微气泡的平均粒径为0.4-2.0μm，优选为0.4-0.7μm。
2.根据权利要求1所述的氟碳脂质纳米微气泡，其特征在于，所述的全氟化碳气体包括全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、全氟环丁烷，优选的，所述的全氟化碳气体为全氟丙烷。
3.根据权利要求1所述的氟碳脂质纳米微气泡，其特征在于，所述合成磷脂与合成磷脂聚乙二醇衍生物的质量比为1:10-10:1，优选为5:3-5:2。
4.根据权利要求1所述的氟碳脂质纳米微气泡，其特征在于，所述的合成磷脂包括二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、和/或二棕榈酰磷脂酰乙醇胺，优选的，所述的合成磷脂为二硬脂酰磷脂酰胆碱。
5.根据权利要求1所述的氟碳脂质纳米微气泡，其特征在于，所述合成磷脂聚乙二醇衍生物包括聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙酰胺，聚乙二醇2000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺，聚乙二醇5000-二硬脂酰磷脂酰乙酰胺，和/或甲氧基聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙酰胺，优选的，所述的合成磷脂聚乙二醇衍生物为聚乙二醇2000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺。
6.权利要求1～5任一项所述的氟碳脂质纳米微气泡在制备用于检测乳腺疾病的超声造影剂中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的乳腺疾病包括先天性乳腺疾病、外伤性乳腺疾病、功能性乳腺疾病、炎症性乳腺疾病、乳腺肿瘤，优选的，所述的乳腺疾病为乳腺肿瘤，优选的，所述的乳腺肿瘤包括乳腺良性肿瘤、乳腺恶性肿瘤，优选的，所述的乳腺肿瘤为乳腺恶性肿瘤，优选的，所述的乳腺恶性肿瘤包括导管原位癌、浸润性导管癌、浸润性小叶癌、炎性乳腺癌、乳腺Paget’s病、乳腺血管肉瘤。
8.权利要求1～5任一项所述的氟碳脂质纳米微气泡的制备方法，所述的方法包括：
(1)采用机械振荡法或薄膜水化法，制备含有合成磷脂、合成磷脂聚乙二醇衍生物的脂质混悬液；
(2)向上述脂质混悬液充入氟碳气体，利用超声或机械振荡形成乳白色纳米微气泡，获得氟碳脂质纳米微气泡；
所述合成磷脂与合成磷脂聚乙二醇衍生物的质量比为1:10-10:1，优选为5:3-5:2；
优选的，所述的合成磷脂包括二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、和/或二棕榈酰磷脂酰乙醇胺，优选的，所述的合成磷脂为二硬脂酰磷脂酰胆碱；
优选的，所述合成磷脂聚乙二醇衍生物包括聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙酰胺，聚乙二醇2000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺，聚乙二醇5000-二硬脂酰磷脂酰乙酰胺，和/或甲氧基聚乙二醇2000-二硬脂酰磷脂酰乙酰胺，优选的，所述合成磷脂聚乙二醇衍生物为聚乙二醇2000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺；
优选的，所述的全氟化碳气体包括全氟甲烷、全氟乙烷、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、全氟环丁烷，优选的，所述的全氟化碳气体为全氟丙烷。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的机械震荡法包括：
A、将PBS和丙三醇加热溶解，再加入合成磷脂聚乙二醇衍生物，搅拌溶解；
B、调高步骤A中溶液温度，加入合成磷脂，继续溶解；
C、对步骤B中的溶液进行超声或振荡，获得脂质混悬液；
优选的，步骤A中加热温度为50℃；
优选的，步骤B中调高后的溶液温度为60℃；
优选的，步骤A中搅拌溶解的时间为10min；
优选的，步骤B中继续溶解的时间为30min。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的薄膜水化法包括：
a、将合成磷脂、合成磷脂聚乙二醇衍生物混匀后减压旋干，然后溶解于氯仿，再加入甲醇复溶，混匀；
b、将步骤a得到的溶液减压旋干，然后旋蒸，氮气吹干；
c、加入PBS和丙三醇的混合液，水浴脱模，水浴超声得到脂质混悬液；
d、将c中脂质混悬液置于挤出器，预热后挤出，得到透明脂质混悬液；
优选的，步骤c中PBS和丙三醇的体积比为399：1；
优选的，步骤d中预热温度为50℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210526472.5A CN114767886A (zh) | 2022-05-16 | 2022-05-16 | 一种新型适用于乳腺超声造影剂及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210526472.5A CN114767886A (zh) | 2022-05-16 | 2022-05-16 | 一种新型适用于乳腺超声造影剂及其应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114767886A true CN114767886A (zh) | 2022-07-22 |
Family
ID=82437317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210526472.5A Pending CN114767886A (zh) | 2022-05-16 | 2022-05-16 | 一种新型适用于乳腺超声造影剂及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114767886A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130022550A1 (en) * | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Unger Evan C | Microbubble Compositions, Method of Making Same, and Method Using Same |
| CN103212094A (zh) * | 2013-04-28 | 2013-07-24 | 重庆医科大学附属儿童医院 | 一种氧氟脂质微泡及其制备方法 |
| US20180161462A1 (en) * | 2015-06-10 | 2018-06-14 | Teikyo University | Theranostic bubble preparation (tb), and method for using same |
| CN110251693A (zh) * | 2019-06-14 | 2019-09-20 | 东南大学 | 一种脂质超声造影剂的制备方法 |
-
2022
- 2022-05-16 CN CN202210526472.5A patent/CN114767886A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130022550A1 (en) * | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Unger Evan C | Microbubble Compositions, Method of Making Same, and Method Using Same |
| CN103212094A (zh) * | 2013-04-28 | 2013-07-24 | 重庆医科大学附属儿童医院 | 一种氧氟脂质微泡及其制备方法 |
| US20180161462A1 (en) * | 2015-06-10 | 2018-06-14 | Teikyo University | Theranostic bubble preparation (tb), and method for using same |
| CN110251693A (zh) * | 2019-06-14 | 2019-09-20 | 东南大学 | 一种脂质超声造影剂的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 蔡文斌等: "纳米级超声造影剂制作方法的优化", 《中国超声医学工程学会成立30周年暨第十二届全国超声医学学术大会》, pages 791 - 792 * |
| 蔡文斌等: "纳米级超声造影剂制作方法的优化", 《临床超声医学杂志》, vol. 16, pages 88 - 89 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wu et al. | Time-intensity-curve analysis and tumor extravasation of nanobubble ultrasound contrast agents | |
| Zackrisson et al. | Light in and sound out: emerging translational strategies for photoacoustic imaging | |
| Liu et al. | Low-intensity focused ultrasound (LIFU)-activated nanodroplets as a theranostic agent for noninvasive cancer molecular imaging and drug delivery | |
| ES2784646T3 (es) | Método y dispositivo para producir micro/nano-burbujas a base de lípidos optimizadas | |
| CN104826140B (zh) | 一种载药硅脂质超声造影剂的制备方法和应用 | |
| Zhou et al. | Folate-targeted perfluorohexane nanoparticles carrying bismuth sulfide for use in US/CT dual-mode imaging and synergistic high-intensity focused ultrasound ablation of cervical cancer | |
| CN106267241A (zh) | 一种多功能多模态肿瘤特异性靶向相变型纳米微球光声造影剂及其应用 | |
| Eggen et al. | Ultrasound improves the uptake and distribution of liposomal Doxorubicin in prostate cancer xenografts | |
| Shen et al. | FA-NBs-IR780: Novel multifunctional nanobubbles as molecule-targeted ultrasound contrast agents for accurate diagnosis and photothermal therapy of cancer | |
| JP4773458B2 (ja) | 高密度焦点式超音波療法のための増強剤および同剤のスクリーニングの方法 | |
| CN108014349B (zh) | 一种载基因的多功能造影剂的制备方法及其应用 | |
| JPH07507778A (ja) | カラードップラーソノグラフィー用の造影剤としてのマイクロカプセルの使用 | |
| CN105664188A (zh) | 一种子宫输卵管腔道超声造影剂及其制备方法 | |
| CN110639032B (zh) | 一种高频超声造影剂及其制备方法 | |
| US20070110674A1 (en) | Sono-active liposomes and lipid particles and use thereof as contrast agents and active-agent delivery systems | |
| CN114767886A (zh) | 一种新型适用于乳腺超声造影剂及其应用 | |
| JP5491067B2 (ja) | リポソーム、リポソームの製造方法、及び医薬組成物 | |
| WO2019198461A1 (ja) | 超音波造影及び近赤外蛍光造影の両方が可能な造影剤 | |
| CN115970010A (zh) | 脂质微泡冻干粉组合物及其制备方法 | |
| Zhang et al. | Nanobubbles loaded with carbon quantum dots for ultrasonic fluorescence dual detection | |
| CN101596322B (zh) | 气乳剂型超声造影剂微球及其制备方法 | |
| CN115487321B (zh) | 一种用于宫颈癌超声造影的造影剂及其制备方法 | |
| Chen et al. | Application of Targeted Nano-Bubble Ultrasound Contrast Agent in the Detection of Arterial Intima Inflammation in Rats | |
| EP1875928A1 (en) | Novel method of using triacetin and auxiliary agent for ultrasonic diagnostic examination | |
| JP6443907B2 (ja) | 造影剤の腫瘍への集積を促進するための集積促進剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |