CN114762682A - 一种普瑞巴林缓释片 - Google Patents
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Abstract
本公开提供一种普瑞巴林缓释片，含有作为活性成分的普瑞巴林或其盐或水合物、凝胶骨架材料以及溶胀材料；其中凝胶骨架材料含有海藻酸盐和钙盐，溶胀材料含有聚氧乙烯N60K，通过改善制剂处方在溶出介质pH6.8磷酸盐溶液中的释放速度和释放度，减小与溶出介质0.06mol/L盐酸溶液中的差异，提高药物在餐后和空腹下的生物利用度。
Description
技术领域
本公开属于药物制剂领域，具体涉及一种普瑞巴林缓释制剂，适合每日服用一次。
背景技术
普瑞巴林(Pregabalin)，化学名称为(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基已酸，是一种新型钙离子通道调节剂(非γ-丁酸(GABA)受体激动剂或拮抗剂)，能阻断电压依赖性钙通道，减少神经递质的释放，临床主要用于治疗外周神经痛以及辅助性治疗局限性部分癫痫发作。目前上市的普瑞巴林剂型为速释剂型(Lyrica)和缓释剂型
相比于速释剂型每日服用2-3次，缓释剂型每日服用一次可明显改善患者的服药依从性，降低或防止出现与剂量有关的不良反应(通过降低峰血药浓度Cmax)，并提高疗效(通过增加有效血药浓度维持的时间)。然而，在开发每日给药一次的普瑞巴林剂型时存在一些问题。首先，已上市产品缓释剂型
具有明显食物效应，较在进食后服用药物来说，空腹服药生物利用度明显降低，从非专利文献(Pharmacology Studies.Clin Drug Investig 34,617–626(2014).)的数据可以看出，晚上空腹服用后，缓释制剂的AUC相比于速释制剂AUC下降了40％，并且，说明书中还指出当患者错过晚餐后服用药物，应在睡前进食或早餐后补充服用
不仅导致患者的依从性下降，而且还会增加患者用药的安全有效的风险。其次，普瑞巴林是通过L-氨基酸输送系统进行吸收，其并不显示均匀的胃肠道吸收。临床研究表明，普瑞巴林在小肠和升结肠吸收良好，但是超过结肠肝曲以后，其吸收非常差。这表示普瑞巴林的平均吸收窗为6小时或更短，如果开发成普通缓释制剂，当其约6小时后转移至结肠肝曲，这些药物将被浪费，不能发挥任何作用。很显然，对于这样有吸收窗药物，应当设计出不仅能以控制的速率释放药物，并且能在很长的时间让药物保持在胃肠道上部的有效的缓释制剂。
专利CN101330907A公开了一种用于每日一次的含普瑞巴林、基质形成剂和溶胀剂的缓释剂型，该剂型通过溶胀后尺寸变化引起胃滞留。但是，该制剂存在着一定的突释效应，不利于控制药物缓慢平稳的释放；且该制剂快速溶胀后的尺寸并未显著大于人体幽门的直径，根据患者各自的肠胃条件，不能排除穿过幽门的可能性，由此导致未能出现缓释模式。此外，还存在剂型的基质刚性在24小时后显著降低的缺点。专利CN103702664A涉及一种具有两相控释系统的普瑞巴林缓释片，但由于其制备过程使用了湿法制粒工艺，不易放大，放大后产品的一致性也存在着一定的风险。专利CN103585098A公开了一种含有普瑞巴林的控释制剂及其制备方法。然而，由于所述剂型不是胃滞留型，可能会产生其不仅在小肠上段(普瑞巴林的主要吸收部位)释放普瑞巴林，而且在其他部位(如小肠下段)释放普瑞巴林。
发明内容
本公开的目的在于提供一种普瑞巴林的缓释制剂，通过改善制剂处方在溶出介质pH6.8磷酸盐溶液中的释放速度和释放度，减小与溶出介质0.06mol/L盐酸溶液中的差异，提高药物在餐后和空腹下的生物利用度。与上市产品
相比，空腹服用后生物利用度更高。
本公开提供的缓释制剂，含有作为活性成分的普瑞巴林或其盐或水合物、凝胶骨架材料以及溶胀材料；其中凝胶骨架材料含有海藻酸盐和钙盐，溶胀材料含有聚氧乙烯，所述聚氧乙烯的分子量为1×106～3×106，优选聚氧乙烯的分子量为2×106。在某些实施方案中，聚氧乙烯为聚氧乙烯N60K。
对于经口服的固体剂型，凝胶骨架材料可提供结构完整性并有助于控制或延长药物释放的速率及其他功用。海藻酸盐能在pH值较低时(即胃液环境下)形成凝胶层，利用海藻酸盐这种溶胀胶凝的特性，可以延长药物在胃中的滞留时间，从而增大某些药物的吸收窗，提高药物生物利用度。水溶性海藻酸盐与钙离子作用，可以迅速形成具有良好凝胶强度的热不可逆凝胶基质。
溶胀材料可从胃液吸水，溶胀到其原始体积的数倍，从而由于尺寸排斥，导致缓释片的胃内滞留，且还可以通过形成亲水胶体而影响药物释放速率。溶胀材料可溶于水或不溶于水。
在一些实施方案中，本公开所述的缓释制剂为胃滞留片。胃内滞留型缓(控)释制剂是指一类能滞留于胃液中，延长药物在消化道释放时间，改善药物吸收，利于提高生物利用度的释药系统。大多数的缓(控)释系统可较好的控制药物从系统中释放，却无法确保药物的有效吸收，因此会产生生物利用度不高的问题。本公开所述的胃滞留片主要是依靠服用药物后，可在胃内迅速发生膨胀的给药系统。体积以膨胀到无法通过幽门，可以延长药物在胃中的滞留时间，从而增大某些药物的吸收窗，提高药物生物利用度。
在一些实施方案中，本公开所述的缓释制剂，其中聚氧乙烯N60K的含量为所述缓释制剂的总重量10-50％，优选10-32％，更优选16-25％。
在一些实施方案中，本公开所述的缓释制剂，其中凝胶骨架材料的含量为所述缓释制剂的总重量的20-40％，优选20-35％。
在一些实施方案中，本公开所述的缓释制剂，其中所述的海藻酸盐选自海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵中的一种或多种，优选海藻酸钠。
在一些实施方案中，本公开所述的缓释制剂，其中所述钙盐优选磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸氢钙、硫酸钙、碳酸氢钠钙、碳酸钙、氯化钙中的一种或多种，优选磷酸氢钙。
在一些实施方案中，本公开所述的缓释制剂，其中所述海藻酸盐和钙盐的重量比是10:1-1:1，优选7:1-4:1；更优选6:1-4:1。
在一些实施方案中，本公开所述的缓释制剂，其中所述溶胀剂还包含交联聚维酮，优选交联聚维酮XL。
在一些实施方案中，本公开所述的缓释制剂，其中交联聚维酮的含量为所述缓释制剂的总重量10-30％，优选10-25％，更优选15-25％。
在一些实施方案中，本公开所述的缓释制剂，其中所述溶胀材料由聚氧乙烯和交联聚维酮组成，优选由聚氧乙烯N60K和交联聚维酮XL组成。
在一些实施方案中，本公开所述的缓释制剂，其中聚氧乙烯和交联聚维酮的重量比为3:1-1:2，优选3:1-7:9，更优选1:1-1:2。
在一些实施方案中，本公开所述的缓释制剂，还包含润滑剂，所述润滑剂选自滑石、硬脂酸镁、硬脂酸锌、月桂基硫酸钠、胶体二氧化硅，润滑剂的的含量为所述缓释制剂的总重量的0％-2％。
在某些实施方案中，本公开所述的缓释制剂不含有
SR，
SR为80％醋酸乙烯酯与19％聚乙烯吡咯烷酮物理混合而成的缓释骨架材料。
在某些实施方案中，本公开所述的缓释制剂不含有卡波姆。
在一些实施方案中，本公开所述的缓释制剂，其包含：
，优选本公开所述的缓释制剂由上述组分组成，所述制剂还可以进一步包含包衣等成分。
在一些实施方案中，本公开所述的缓释制剂，其包含：
| 组成 | 重量占比 |
| 普瑞巴林 | 16.50％±2％ |
| 聚氧乙烯N60K | 25.00％±2％ |
| 交联聚维酮XL | 24.00％±2％ |
| 海藻酸钠 | 28.00％±2％ |
| 磷酸氢钙 | 5.50％±2％ |
| 硬脂酸镁 | 1.00％ |
，优选本公开所述的缓释制剂由上述组分组成，所述制剂还可以进一步包含包衣等成分。
在一些实施方案中，本公开所述的缓释制剂，其包含：
| 组成 | 重量占比 |
| 普瑞巴林 | 8.25％±2％ |
| 聚氧乙烯N60K | 31.75％±2％ |
| 交联聚维酮XL | 25.00％±2％ |
| 海藻酸钠 | 28.00％±2％ |
| 磷酸氢钙 | 6.00％±2％ |
| 硬脂酸镁 | 1.00％ |
，优选本公开所述的缓释制剂由上述组分组成，所述制剂还可以进一步包含包衣等成分。
在一些实施方案中，本公开所述的缓释制剂，其包含：
| 组成 | 重量占比 |
| 普瑞巴林 | 27-31％ |
| 聚氧乙烯N60K | 15-19％ |
| 交联聚维酮XL | 20-24％ |
| 海藻酸钠 | 22-27％ |
| 磷酸氢钙 | 3-7％ |
| 硬脂酸镁 | 0.5-2％ |
，优选本公开所述的缓释制剂由上述组分组成，所述制剂还可以进一步包含包衣等成分。
在一些实施方案中，本公开所述的缓释制剂，其包含：
| 组成 | 重量占比 |
| 普瑞巴林 | 14-18％ |
| 聚氧乙烯N60K | 23-27％ |
| 交联聚维酮XL | 22-26％ |
| 海藻酸钠 | 26-30％ |
| 磷酸氢钙 | 3-7％ |
| 硬脂酸镁 | 0.5-2％ |
，优选本公开所述的缓释制剂由上述组分组成，所述制剂还可以进一步包含包衣等成分。
在一些实施方案中，本公开所述的缓释制剂，其包含：
，优选本公开所述的缓释制剂由上述组分组成，所述制剂还可以进一步包含包衣等成分。
在一些实施方案中，本公开所述的缓释制剂，其包含：
| 组成 | 重量占比 |
| 普瑞巴林 | 29.33％ |
| 聚氧乙烯N60K | 17.33％ |
| 交联聚维酮XL | 22.33％ |
| 海藻酸钠 | 25.00％ |
| 磷酸氢钙 | 5.00％ |
| 硬脂酸镁 | 1.00％ |
，优选本公开所述的缓释制剂由上述组分组成，所述制剂还可以进一步包含包衣等成分。
在一些实施方案中，本公开所述的缓释制剂，其包含：
| 组成 | 重量占比 |
| 普瑞巴林 | 16.50％ |
| 聚氧乙烯N60K | 25.00％ |
| 交联聚维酮XL | 24.00％ |
| 海藻酸钠 | 28.00％ |
| 磷酸氢钙 | 5.50％ |
| 硬脂酸镁 | 1.00％ |
，优选本公开所述的缓释制剂由上述组分组成，所述制剂还可以进一步包含包衣等成分。
在一些实施方案中，本公开所述的缓释制剂，其包含：
| 组成 | 重量占比 |
| 普瑞巴林 | 8.25％ |
| 聚氧乙烯N60K | 31.75％ |
| 交联聚维酮XL | 25.00％ |
| 海藻酸钠 | 28.00％ |
| 磷酸氢钙 | 6.00％ |
| 硬脂酸镁 | 1.00％ |
，优选本公开所述的缓释制剂由上述组分组成，所述制剂还可以进一步包含包衣等成分。
聚氧乙烯也被称为聚环氧乙烷和聚氧化乙烯，其分子量通常为约1×105～1×107。聚氧乙烯可购自Specialty Products US LLC，聚氧乙烯根据分子量具有各种等级，其中聚氧乙烯N60K的分子量为2×106，黏度为2000～4000mpa.s。交联聚维酮也被称为交联聚乙烯吡咯烷酮。交联聚乙烯吡咯烷酮不溶于水，可购自ISP，其商品名为Polyplasdone，根据粒度分布可以分为XL和XL-10型号。XL型的粒径分布D10应为15～60μm，D50应为65～175μm，D90应为270～385μm。
根据本公开所述的缓释制剂，将药物与凝胶骨架材料、溶胀材料、润滑剂及其他赋形剂干混来制备药物组合物，药物组合物被直接压成片剂。或者，为了改善产品的均一性，可分阶段合并并且混合组分。例如，药物可以首先与一种或多种凝胶骨架材料干混，而随后与其他赋形剂，诸如溶胀材料，稀释剂，润滑剂等，在一个或多个混合操作中混合。如果需要，在混合前，通过过筛或粉碎或两者，控制一种或多种组分的粒径。可用常规的包衣机对压制的片剂进行包衣，包衣后增重2-4％。
本公开所述的缓释制剂一旦接触存在于人类的胃液中的水时，可以溶胀或膨胀至13mm或更大，由此显示出更为优异的胃滞留性。通过尺寸排斥法、进餐服药、睡前服药或是这些方法的组合可使缓释片滞留在胃内数小时。本公开的缓释片在患者胃内的滞留时间通常在约3小时至11小时，约6小时至14小时或约8小时至14小时，由此最大化普瑞巴林在小肠上段的吸收。
本公开所述的缓释制剂在进行体外溶出实验时，在pH6.8磷酸盐溶液的介质中，1小时内活性成分(即普瑞巴林)的释放量高于9％，4至8小时的释放量(累计溶出率)为50％至70％，16小时的释放量(累计溶出率)超过80％，优选16小时的释放量(累计溶出率)超过90％，24小时的释放量(累计溶出率)超过95％。根据本公开的缓释片在口服时可以有效控制普瑞巴林的释放，同时显示出受控的且延长的释放曲线。
本公开的缓释制剂，空腹服用后，达到最高血药浓度的时间(Tmax)可以是口服后的3至12小时，优选3至10小时，更优选3-8小时，更优选4至6小时。饱腹服用后，达到最高血药浓度的时间(Tmax)可以是口服后的3至16小时，优选5-16小时，更优选6-16小时，更优选8至16小时，更优选8至12小时。
在一个实施方案中，口服330mg本公开所述的缓释制剂后，在患者体内提供在约80％至约125％的约66123.93±9308.48ng*hr/mL范围内的AUC0～∞；在另一个实施方案中，口服165mg本公开所述的缓释制剂，在患者体内提供在约80％至约125％的约36156.59±7965.33ng*hr/mL范围内的AUC0～∞；在另一个实施方案中，口服82.5mg本公开所述的缓释制剂，在患者体内提供在约80％至约125％的约16255.91±2995.52ng*hr/mL范围内的AUC0～∞。
在本公开的缓释制剂中，普瑞巴林的释放受控于凝胶骨架材料和溶胀材料。通过改变凝胶骨架材料和溶胀材料的量来控制释放时间和胃滞留特性。因此，通过控制具有有限吸收窗的普瑞巴林释放基质，本公开的缓释制剂可以一日给药一次。
具体实施方式
通过以下实施例和实验例进一步详细说明本公开。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本公开的范围。
参比制剂：普瑞巴林胶囊
辉瑞制药有限公司生产
普瑞巴林缓释片
辉瑞制药有限公司生产
采用高效液相色谱法测定释放度，检测参数为：
色谱柱：Sepax HP-C18柱(4.6mm×150mm，3μm)
柱温：30℃
流速：0.7ml/min
进样量：100μl
检测器：UV检测器
检测波长：210nm
流动相：0.02mol/L磷酸氢二铵溶液(磷酸调pH值至6.8)-乙腈(95:5)
采集时间：15分钟
实施例一
片芯制备方法：将普瑞巴林使用整粒机7L032R处理后，与除硬脂酸镁外的辅料混合15min，再加入润滑剂硬脂酸镁混合3min，压片即得，压片硬度调整到约16～20kg。
表1
粉末流动性检查法：用粉末堆密度测定仪测定颗粒的松密度和实密度，计算出评价颗粒流动性的卡尔指数。
取本品，照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)，仪器装置采用自制沉降篮，以0.06mol/L盐酸溶液或pH6.8磷酸盐溶液1000ml为释放介质，转速为每分钟50转，依法操作，经0.5、1、2、4、8、12、16、20、24小时分别取溶液5ml，并即时补充相同温度、相同体积的溶出介质。将上述时段内取得的溶出液作为供试品溶液。进行高效液相色谱方法测定，计算每片在不同时间的释放量。24小时从溶出介质中取出药品试样，并测量其尺寸，根据本公开制备的药片24h膨胀后的剂型尺寸已达13mm以上(该―尺寸”对应于剂型的具有最小面积的横截面的最长线性尺寸)，这种尺寸通过机械阻滞，可有效延缓该缓释片在胃部的停留时间。
表2
如表2所示，处方1在pH6.8磷酸盐溶液中与0.06mol/L盐酸溶液中溶出速度差异较大，在pH6.8磷酸盐溶液中溶出速度缓慢，8h时慢约20％，16h时慢约30％；并且在pH6.8磷酸盐溶液中溶出不完全，24h仅溶出了75％。并且，在溶出度试验过程中，我们发现，处方1在pH6.8磷酸盐溶液中后期变得非常粘，由此阻碍了原料的溶出。这可能会导致处方1经胃排空到达肠道后溶出变慢，吸收变差，同时由于人群胃排空能力的差异，导致该处方体内变异变大。
处方2、处方3和处方4在0.06mol/L盐酸溶液中的溶出速度以及溶胀性能相较于1处方和
无显著差异。处方2在pH6.8磷酸盐溶液和0.06mol/L盐酸溶液中的溶出速度差异仍较大，在pH6.8磷酸盐溶液中8h和16h慢约20％左右；处方3在pH6.8磷酸盐溶液和0.06mol/L盐酸溶液中的溶出速度8小时差异10％左右，12h及之后的溶出速度基本一致，24h也可溶出完全。处方4相比处方3，对聚氧乙烯N60K和交联聚维酮XL的用量进行了考察，将聚氧乙烯N60K的用量调大，交联聚维酮XL用量调低，该处方在pH6.8磷酸盐溶液中的溶出速度变慢，与0.06mol/L盐酸溶液中的溶出速度差异变大。
实施例二
参照实施例一的制备方法制备表3中的处方。
表3
粉末流动性检查法：用粉末堆密度测定仪测定颗粒的松密度和实密度，计算出评价颗粒流动性的卡尔指数。
照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)，仪器装置采用自制沉降篮，以0.06mol/L盐酸溶液或pH6.8磷酸盐溶液1000ml为释放介质，转速为每分钟50转，依法操作，经0.5、1、2、4、8、12、16、20、24小时分别取溶液5ml，并即时补充相同温度、相同体积的溶出介质。将上述时段内取得的溶出液作为供试品溶液。进行高效液相色谱方法测定，计算每片在不同时间的释放量。
表4
如表4中的数据可知，使用聚氧乙烯N60K作为溶胀材料可明显改善处方5和处方9在pH6.8磷酸盐溶液中溶出不完全的情况。
实施例三
1、330mg处方1和处方3空腹给药临床试验
本研究为单中心、随机、开放、三交叉试验设计。受试者9人(男性)，试验制剂(T1)为处方3样品(规格：330mg/片)，(T2)为处方1样品(规格：330mg/片)，参比制剂为普瑞巴林胶囊(R)(规格：150mg/粒)。受试者每周期分别晚上空腹单次给予试验制剂T1普瑞巴林缓释片330mg(330mg×1片，qd)或晚上空腹单次给予试验制剂T2普瑞巴林缓释片330mg(330mg×1片，qd)或者空腹给予参比制剂普瑞巴林胶囊300mg(150mg×1粒，bid)。周期间的清洗期为7天。采用HPLC-MS/MS法测定给药后不同时间普瑞巴林的血药浓度。受试者试验制剂及参比制剂后药代动力学参数对照结果见表5。
表5主要药动学参数对照表
处方3空腹的AUC显著高于处方1，处方3的吸收更好。处方3的个体间变异系数也较小。体内吸收的结果与体外溶出结果一致。处方1在pH6.8磷酸盐溶液中与0.06mol/L盐酸溶液中溶出速度差异较大，并且在pH6.8磷酸盐溶液中溶出不完全。而处方3在pH6.8磷酸盐溶液中的溶出速度和溶出程度显著增加。
2、330mg规格处方3餐后给药
本研究为单中心、随机、开放、三周期交叉试验设计。共入选24例健康男性受试者。按照随机表，受试者经晚餐后单剂量口服处方3(T1)普瑞巴林缓释片1片(330mg/片×1，qd)或分别早晚空腹单剂量口服参比制剂(R)普瑞巴林胶囊
1粒(150mg/粒×1粒，bid)。周期间的清洗期为7天。采用HPLC-MS/MS法测定给药后不同时间普瑞巴林的血药浓度。受试者口服试验制剂及参比制剂后药代动力学参数对照结果见表6。
表6主要药动学参数对照表
处方3的Tmax均延迟约7小时，330mg规格普瑞巴林缓释片较普瑞巴林胶囊具有明显缓释特征。
处方3的Cmax与参比制剂R的Cmax相比无显著性差异，T1和R的AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比分别为103.62％和103.64％，90％置信区间分别为99.24％～108.19％、99.30％～108.18％，均落在80.00％～125.00％范围内。处方3的体内暴露量与参比制剂相当。
3、330mg规格处方1餐后给药
本研究为单中心、随机、开放、双周期、交叉对照试验设计。受试者8人(男性)，每组分别餐后单次给予试验制剂(T)普瑞巴林缓释片660mg(330mg×2片，qd)，或者空腹给予参比制剂(R)普瑞巴林胶囊600mg(150mg×2，bid)。周期间的清洗期为7天。采用HPLC-MS/MS法测定给药后不同时间普瑞巴林的血药浓度。受试者口服试验制剂及参比制剂后药代动力学参数对照结果见表7。
表7处方1主要药动学参数对照表
| 参数 | 单位 | T | R | F％(T/R) | 90％置信区间 |
| C<sub>max</sub> | ng/mL | 5724±1252 | 8723±1496 | 67.5±19.6％ | 53.1～79.9 |
| AUC<sub>0～t</sub> | h*ng/mL | 99571±27032 | 120412±20041 | 83.0±18.5％ | 68.3～96.2 |
| AUC<sub>0～</sub>∞ | h*ng/mL | 100617±27711 | 121770±20787 | 82.9±18.4％ | 68.3～96.4 |
| T<sub>max</sub> | h | 10±2.1 | 1.4±0.55 | — | — |
与口服普瑞巴林普通片乐瑞卡(300mg,bid)相比，普瑞巴林缓释片(660mg，QD)Cmax显著降低，Tmax显著延迟，处方1具有良好的缓释特征。T和R的AUC0-t和AUC0-∞的几何均值比分别为83.0％和82.9％，90％置信区间分别为68.3％～96.2％、68.3％～96.4％，未均落在80.00％～125.00％范围内，处方1的体内暴露量低于参比制剂。
4、330mg规格处方3和辉瑞普瑞巴林缓释片
空腹给药
本研究为单中心、随机、开放、交叉试验设计。受试者9例健康成年受试者，，试验制剂(T1)为处方3样品(规格：330mg/片)，(T2)为辉瑞制药有限公司生产的普瑞巴林缓释片
受试者每周期分别晚上空腹单次给予试验制剂T1普瑞巴林缓释片330mg(330mg×1片，qd)或晚上空腹单次给予试验制剂T2普瑞巴林缓释片
330mg(330mg×1片，qd)。周期间的清洗期为4天。采用HPLC-MS/MS法测定给药后不同时间普瑞巴林的血药浓度。受试者试验制剂及参比制剂后药代动力学参数对照结果见表8。
表8主要药动学参数对照表
处方3和辉瑞
相比，空腹情况下的吸收更好，处方3的生物利用度受食物影响更小。
5、330mg规格处方3、165mg规格处方6、82.5mg规格处方10餐后单次给药
本研究为单中心、平行、开放性试验设计。研究分为A剂量组82.5mg(T1×1片)、B剂量组165mg(T2×1片)、C剂量组330mg(T3×1片)三个剂量组，入组36例健康受试者，每个剂量组12例，男女各半。受试者于每剂量组经晚餐后单剂量口服82.5mg(规格为82.5mg/片，1片)或165mg(规格为165mg/片，1片)或330mg(规格330mg/片，1片)普瑞巴林缓释片。周期间的清洗期为7天。采用HPLC-MS/MS法测定给药后不同时间普瑞巴林的血药浓度。药代动力学参数对照结果见表9。
表9主要药动学参数对照表
Claims (11)
1.一种缓释制剂，所述缓释制剂为胃滞留片，含有作为活性成分的普瑞巴林或其盐或水合物、凝胶骨架材料以及溶胀材料；其中凝胶骨架材料含有海藻酸盐和钙盐，溶胀材料含有聚氧乙烯，所述聚氧乙烯的分子量为1×106～3×106，优选聚氧乙烯的分子量为2×106，更优选聚氧乙烯为聚氧乙烯N60K。
2.根据权利要求1所述的缓释制剂，其中聚氧乙烯的含量为所述缓释制剂的总重量10-50％，优选10-32％，更优选16-25％。
3.根据权利要求1所述的缓释制剂，其中凝胶骨架材料的含量为所述缓释制剂的总重量的20-40％，优选20-35％。
4.根据权利要求1所述的缓释制剂，其中所述的海藻酸盐选自海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵中的一种或多种，优选海藻酸钠。
5.根据权利要求1所述的缓释制剂，其中所述钙盐优选磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸氢钙、硫酸钙、碳酸氢钠钙、碳酸钙、氯化钙中的一种或多种，优选磷酸氢钙。
6.根据权利要求1所述的缓释制剂，其中所述海藻酸盐和钙盐的重量比是10:1-1:1，优选7:1-4:1；更优选6:1-4:1。
7.根据权利要求1所述的缓释制剂，其中所述溶胀剂还包含交联聚维酮，优选交联聚维酮XL。
8.根据权利要求7所述的缓释制剂，其中交联聚维酮的含量为所述缓释制剂的总重量10-30％，优选10-25％，更优选15-25％。
9.根据权利要求1所述的缓释制剂，其中所述溶胀材料由聚氧乙烯和交联聚维酮组成，优选由聚氧乙烯N60K和交联聚维酮XL组成，更优选聚氧乙烯和交联聚维酮的重量比为3:1-1:2，优选3:1-7:9，更优选1:1-1:2。
10.根据权利要求1-9所述的缓释制剂，还包含润滑剂，所述润滑剂选自滑石、硬脂酸镁、硬脂酸锌、月桂基硫酸钠、胶体二氧化硅，润滑剂的的含量为所述缓释制剂的总重量的0％-2％。
11.根据权利要求1所述的缓释制剂，其包含：
；
或
；
或
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