CN114751948A - 一种双臂化异质含糖化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及二臂化含糖化合物合成技术领域，尤其是涉及一种双臂化异质含糖化合物及其制备方法。本发明首先利用外降冰片烯酸酐和4‑溴苯胺反应，用氨基取代外降冰片烯酸酐中的氧，接着利用Suzuki反应形成联苯化合物，随后利用酯化反应与异亚丙基‑2,2‑双(氧甲基)丙酸酐反应，酸性条件下脱保护引入双羟基；然后利用酯化反应与戊炔酸酐反应，得到了双炔烃化合物；进而与叠氮糖发生CuAAC反应制备出双臂化异质含糖化合物。与现有技术相比，本发明利用Suzuki反应的优点，合成了二臂化含端炔烃的化合物，对后期制备不同功能性含糖单体，对研究二臂化含糖聚物中同糖对蛋白质特异性识别作用的影响，具有重要的指导意义。
Description
技术领域
本发明涉及双臂化含糖化合物合成技术领域，尤其是涉及一种双臂化异质含糖化合物及其制备方法。
背景技术
点击化学(Click Chemistry)，又称“链接化学”、“动态组合化学”，是在温和条件下通过小单元的拼接的形式，高选择性的实现分子多样性构建。目前有机合成领域主要分四种点击化学反应：端基炔与叠氮之间的CuAAC反应；烯烃间的D-A反应；巯基-烯反应；以及自由基引发的巯基-炔反应。巯基-烯点击化学，能够充分的将光引发过程的优点和传统的点击反应的优点相结合，反应条件温和、产率高、具有高度的选择性、生物相容性和环境友好性，能广泛的应用于聚合物功能化、大分子构建、材料的设计和合成。
众所周知，蛋白质——碳水化合物相互作用在细胞外识别、细胞粘附、免疫反应或病原体感染中起着关键作用。因此，蛋白质——水合物相互作用已作为生物材料应用于药物递送、生物传感器、医学和组织工程单个碳水化合物倾向于弱结合到其互补蛋白质，因为蛋白质-碳水化合物相互作用具有弱相互作用，例如氢键和与离子的螯合作用。放大的蛋白质——碳水化合物相互作用可以通过使用多价相互作用来解决，这在本质上被称为“簇糖苷效应”。糖聚合物被定义为主链上带有糖基的合成大分子，由于其能够模拟天然糖蛋白的生物功能，已吸引了越来越多的生物应用兴趣。合成糖聚合物表现出较大的蛋白质结合能力。公开文献中有一些关于糖聚物平台内不同糖单元结合的研究，而糖聚物——凝集素结合行为的固有异质性的影响在工作中几乎没有得到系统的研究。因此，为了探索糖异质性在蛋白质——碳水化合物相互作用中的意义，非常有必要开发有效的方法来合成以受控方式显示不同糖基序的新型糖聚合物。目前人工合成的含糖化合物都是通过与含保护基的糖反应后再脱去保护基团，此法不仅增加反应步骤，而且大大降低了获得产物的产率。
发明内容
为了解决上述问题，本发明的目的是提供一种双臂化异质含糖化合物及其制备方法。本发明首先利用外降冰片烯酸酐和4-溴苯胺反应，用氨基取代外降冰片烯酸酐中的氧，接着利用Suzuki反应形成联苯化合物，随后利用酯化反应与异亚丙基-2,2-双(氧甲基)丙酸酐反应，酸性条件下脱保护引入双羟基；然后利用酯化反应与戊炔酸酐反应，得到了双炔烃化合物；进而与叠氮糖发生CuAAC反应制备出含刚性五元三唑环糖的单体衍生物：双臂化异质含糖化合物。与现有技术相比，本发明利用Suzuki反应的优点，合成了二臂化含端炔烃的化合物，对后期制备不同功能性含糖单体，对研究二臂化含糖聚物中同糖对蛋白质特异性识别作用的影响，具有重要的指导意义。
本发明创新性的将Suzuki反应和点击化学和联用，制备出一系列含有刚性五元三唑环的糖衍生物，可用于后期聚和物的合成，有利于探究不同的含糖聚合物特异性识别功能的影响。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明的第一个目的是提供一种双臂化异质含糖化合物，所述双臂化异质含糖化合物的化学结构式如式(I)所示：
式中，R1、R2独立的选自葡萄糖、甘露糖或半乳糖中的一种。
本发明的第二个目的是提供一种双臂化异质含糖化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)外降冰片烯二酸酐和对-溴苯胺发生苯胺取代反应，后处理得到第一化合物；
(2)步骤(1)得到的第一化合物，连同Pd(PPh3)4、无水碳酸钠和4-羟基苯基硼酸发生Suzuki偶联反应，后处理得到第二化合物；
(3)步骤(2)得到的第二化合物与三乙胺、异亚丙基-2,2-双(氧甲基)丙酸酐和4-二甲氨基吡啶发生羟基与酸酐的酯化反应，后处理得到第三化合物；
(4)步骤(3)得到的第三化合物与Dowex-H+发生缩酮的水解反应，后处理得到第四化合物；
(5)步骤(4)得到的第四化合物与三乙胺、4-二甲氨基吡啶和戊炔酸酐发生羟基与酸酐的酯化反应，后处理得到第五化合物；
(6)步骤(5)得到的第五化合物与叠氮糖、无水硫酸铜和抗坏血酸钠发生CuAAC反应，后处理得到第六化合物；
(7)步骤(6)得到的第六化合物与叠氮糖、无水硫酸铜和抗坏血酸钠发生CuAAC反应，后处理得到双臂化异质含糖化合物；
其中，叠氮糖类选自叠氮半乳糖、叠氮葡萄糖、叠氮甘露糖中的一种；
双臂化异质含糖化合物、第一化合物、第二化合物、第三化合物、第四化合物、第五化合物和第六化合物的化学结构式分别如式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)所示，
式中，R1、R2、R3独立的选自葡萄糖、甘露糖或半乳糖中的一种。
在本发明的一个实施方式中，步骤(1)中，外降冰片烯二酸酐和对-溴苯胺的摩尔比为1：1-1.4；
取代反应过程中，反应温度为120℃-140℃，反应时间为30min-60min。
在本发明的一个实施方式中，步骤(1)中，后处理为纯化处理。
在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，第一化合物、Pd(PPh3)4、无水碳酸钠和4-羟基苯基硼酸的摩尔比为1.0：0.03-0.08：2.0-2.4：1.0-1.5；
Suzuki偶联反应过程中，反应温度为95℃-115℃，反应时间为16h-24h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，所述后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，具体反应过程为为先用氮气吹扫具有第一化合物和Pd(PPh3)4和碳酸钠的两颈圆底烧瓶，并在烧瓶上安装冷凝器。用氮气吹扫另一种带有4-羟基苯基硼酸的圆底烧瓶，然后溶于脱气的甲醇中。将该硼酸溶液通过注射器加入两颈圆底烧瓶，将反应混合物在95℃条件下反应13h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(3)中，第二化合物、三乙胺、异亚丙基-2,2-双(氧甲基)丙酸酐和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1.5-2.5：1.5-2.5：0.05-0.1；
酯化反应过程中，反应温度为20℃-35℃，反应时间为12h-24h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(3)中，所述后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(4)中，第三化合物与Dowex-H+的摩尔比为1：0.01-0.1；
水解反应过程中，反应温度为20℃-40℃，反应时间为12h-24h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(4)中，所述后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(4)中，具体反应过程为：先在室温条件下使第三化合物溶于无水甲醇，搅拌反应10min后加Dowex-H+，随后继续在室温下反应24h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(5)中，第四化合物、三乙胺、4-二甲氨基吡啶和戊炔酸酐的摩尔比为1：2-4：0.05-0.15：2-4；
酯化反应过程中，反应温度为20℃-40℃，反应温度为24h-36h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(5)中，所述后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(5)中，具体的反应过程为：取第四化合物溶于干燥的DCM中，加入无水吡啶。在冰水浴下搅拌均匀，取戊炔酸酐溶于无水DCM，随后缓慢加入。室温下反应12h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(6)中，第五化合物、叠氮糖、无水硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为1：0.8-1.4：0.4-0.7：0.8-1.4；
CuAAC反应过程中，反应温度为20℃-40℃，反应时间为20h-28h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(6)中，所述后处理为过滤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(6)中，具体反应过程为：取第五化合物溶于干燥的二氯甲烷中，取叠氮甘露糖溶于无水甲醇，将叠氮甘露糖溶液加入二氯甲烷中。加入无水硫酸铜和抗坏血酸钠，室温下反应24h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(7)中，第六化合物、叠氮糖、无水硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为1：1-1.6：0.5-0.8：1-1.6。
在本发明的一个实施方式中，步骤(7)中，CuAAC反应过程中，反应温度为20℃-40℃，反应时间为20h-28h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(7)中，所述后处理为过滤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(7)中，具体反应过程为：取第六化合物溶于干燥的二氯甲烷中，取叠氮半乳糖溶于无水甲醇，将叠氮半乳糖溶液加入二氯甲烷中。加入无水硫酸铜和抗坏血酸钠，室温下反应24h。
在本发明中，反应过程如式(VIII)所示：
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明通过利用Suzuki反应和CuAAC反应合成无保基二臂化含糖化合物的方法，制备出一种可运用于ROMP聚合的含刚性五元三唑环的含糖衍生物，且合成方法稳定、高效。
(2)本发明所合成的含糖衍生物适用于ROMP聚合，可制备出能够与生物蛋白特异性识别、诊断的材料。
(3)本发明制备含糖衍生物的方法还可适用于同种类型的其它叠氮化合物与其它异糖物质的合成。
附图说明
图1为本发明实施例1中第一化合物的核磁氢谱图。
图2为本发明实施例1中第二化合物的核磁氢谱图。
图3为本发明实施例1中第三化合物的核磁氢谱图。
图4为本发明实施例1中第四化合物的核磁氢谱图。
图5为本发明实施例1中第五化合物的核磁氢谱图。
图6为本发明实施例1中第五化合物的核磁碳谱图。
图7为本发明实施例1中第六化合物的核磁氢谱图。
图8为本发明实施例1中第六化合物的核磁碳谱图。
图9为本发明实施例1中双臂化异质含糖化合物一的核磁氢谱图。
图10为本发明实施例1中双臂化异质含糖化合物一的核磁碳谱图。
图11为本发明实施例2中第七化合物的核磁氢谱图。
图12为本发明实施例2中第七化合物的核磁碳谱图。
图13为本发明实施例2中双臂化异质含糖化合物二的核磁氢谱图。
图14为本发明实施例2中双臂化异质含糖化合物二的核磁碳谱图。
图15为本发明实施例3中双臂化异质含糖化合物三的核磁氢谱图。
图16为本发明实施例3中双臂化异质含糖化合物三的核磁碳谱图。
具体实施方式
本发明提供一种双臂化异质含糖化合物，所述双臂化异质含糖化合物的化学结构式如式(I)所示：
式中，R1、R2独立的选自葡萄糖、甘露糖或半乳糖中的一种。
本发明提供一种双臂化异质含糖化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)外降冰片烯二酸酐和对-溴苯胺发生苯胺取代反应，后处理得到第一化合物；
(2)步骤(1)得到的第一化合物，连同Pd(PPh3)4、无水碳酸钠和4-羟基苯基硼酸发生Suzuki偶联反应，后处理得到第二化合物；
(3)步骤(2)得到的第二化合物与三乙胺、异亚丙基-2,2-双(氧甲基)丙酸酐和4-二甲氨基吡啶发生羟基与酸酐的酯化反应，后处理得到第三化合物；
(4)步骤(3)得到的第三化合物与Dowex-H+发生缩酮的水解反应，后处理得到第四化合物；
(5)步骤(4)得到的第四化合物与三乙胺、4-二甲氨基吡啶和戊炔酸酐发生羟基与酸酐的酯化反应，后处理得到第五化合物；
(6)步骤(5)得到的第五化合物与叠氮糖、无水硫酸铜和抗坏血酸钠发生CuAAC反应，后处理得到第六化合物；
(7)步骤(6)得到的第六化合物与叠氮糖、无水硫酸铜和抗坏血酸钠发生CuAAC反应，后处理得到双臂化异质含糖化合物；
其中，叠氮糖类选自叠氮半乳糖、叠氮葡萄糖、叠氮甘露糖中的一种；
双臂化异质含糖化合物、第一化合物、第二化合物、第三化合物、第四化合物、第五化合物和第六化合物的化学结构式分别如式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)所示，
式中，R1、R2、R3独立的选自葡萄糖、甘露糖或半乳糖中的一种。
在本发明的一个实施方式中，步骤(1)中，外降冰片烯二酸酐和对-溴苯胺的摩尔比为1：1-1.4；
取代反应过程中，反应温度为120℃-140℃，反应时间为30min-60min。
在本发明的一个实施方式中，步骤(1)中，后处理为纯化处理。
在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，第一化合物、Pd(PPh3)4、无水碳酸钠和4-羟基苯基硼酸的摩尔比为1.0：0.03-0.08：2.0-2.4：1.0-1.5；
Suzuki偶联反应过程中，反应温度为95℃-115℃，反应时间为16h-24h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，所述后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(2)中，具体反应过程为为先用氮气吹扫具有第一化合物和Pd(PPh3)4和碳酸钠的两颈圆底烧瓶，并在烧瓶上安装冷凝器。用氮气吹扫另一种带有4-羟基苯基硼酸的圆底烧瓶，然后溶于脱气的甲醇中。将该硼酸溶液通过注射器加入两颈圆底烧瓶，将反应混合物在95℃条件下反应13h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(3)中，第二化合物、三乙胺、异亚丙基-2,2-双(氧甲基)丙酸酐和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1.5-2.5：1.5-2.5：0.05-0.1；
酯化反应过程中，反应温度为20℃-35℃，反应时间为12h-24h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(3)中，所述后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(4)中，第三化合物与Dowex-H+的摩尔比为1：0.01-0.1；
水解反应过程中，反应温度为20℃-40℃，反应时间为12h-24h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(4)中，所述后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(4)中，具体反应过程为：先在室温条件下使第三化合物溶于无水甲醇，搅拌反应10min后加Dowex-H+，随后继续在室温下反应24h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(5)中，第四化合物、三乙胺、4-二甲氨基吡啶和戊炔酸酐的摩尔比为1：2-4：0.05-0.15：2-4；
酯化反应过程中，反应温度为20℃-40℃，反应温度为24h-36h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(5)中，所述后处理为洗涤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(5)中，具体的反应过程为：取第四化合物溶于干燥的DCM中，加入无水吡啶。在冰水浴下搅拌均匀，取戊炔酸酐溶于无水DCM，随后缓慢加入。室温下反应12h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(6)中，第五化合物、叠氮糖、无水硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为1：0.8-1.4：0.4-0.7：0.8-1.4；
CuAAC反应过程中，反应温度为20℃-40℃，反应时间为20h-28h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(6)中，所述后处理为过滤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(6)中，具体反应过程为：取第五化合物溶于干燥的二氯甲烷中，取叠氮甘露糖溶于无水甲醇，将叠氮甘露糖溶液加入二氯甲烷中。加入无水硫酸铜和抗坏血酸钠，室温下反应24h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(7)中，第六化合物、叠氮糖、无水硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为1：1-1.6：0.5-0.8：1-1.6。
在本发明的一个实施方式中，步骤(7)中，CuAAC反应过程中，反应温度为20℃-40℃，反应时间为20h-28h。
在本发明的一个实施方式中，步骤(7)中，所述后处理为过滤、干燥、纯化。
在本发明的一个实施方式中，步骤(7)中，具体反应过程为：取第六化合物溶于干燥的二氯甲烷中，取叠氮半乳糖溶于无水甲醇，将叠氮半乳糖溶液加入二氯甲烷中。加入无水硫酸铜和抗坏血酸钠，室温下反应24h。
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
以下各实施例中，三种叠氮糖(αMan-OH-N3、βGal-OH-N3、βGlu-OH-N3)，根据文献(Herzberger J,Leibig D,Langhanki J,Moers C,Opatz T,Frey H.“Clickable PEG”viaanionic copolymerization of ethylene oxide and glycidyl propargylether.Polymer Chemistry 2017,8(12):1882-1887.)的方法合成；顺-5-降冰片烯-外-2,3-二酸酐，上海阿达玛斯试剂有限公司产品；4-溴苯胺，上海阿达玛斯试剂有限公司产品；乙酸，上海探索科技股份有限公司；碳酸钠，上海探索科技股份有限公司；对羟基苯硼酸，上海阿达玛斯试剂有限公司产品；1-戊炔酸，三乙胺，上海探索科技股份有限公司；其余所用原料均为市售的分析纯试剂，其中无水甲醇、无水二氯甲烷(DCM)和无水甲苯(装有分子筛，含水量≤0.05％)均购于上海麦克林生化有限公司等以及其他未提及试剂和药品均购自上海探索科技股份有限公司。
实施例1
本实施例提供一种双臂化异质含糖化合物及其制备方法。
(1)第一化合物的合成
将顺-5-降冰片烯-外-2,3-二羧酸酐(20g，0.122mol)放入干燥的圆底烧瓶中加入，并加入乙酸140mL。将混合物加热至120℃待顺-5-降冰片烯-外-2,3-二羧酸酐溶解之后加入4-溴苯胺(25.2g，0.146mol)。在120℃条件下反应0.5h。反应结束后倒入冰水中，形成白色沉淀。用二氯甲烷提取单体，并用蒸馏水洗涤干燥。得到白色固体(即第一化合物)29g，产率为75％。
第一化合物的核磁氢谱图如图1所示；
第一化合物的化学结构式如下式所示：
第一化合物的核磁数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.7Hz,2H),7.16(d,J＝8.7Hz,2H),6.33(s,2H),3.37(s,2H),2.82(s,2H),1.60(d,J＝9.9Hz,1H),1.42(d,J＝9.9Hz,1H).
(2)第二化合物的合成
用氮气吹扫具有第一化合物(10g，31.4mmol)和Pd(PPh3)4(1.81g，1.57mmol)和无水碳酸钠(6.28g，62.8mmol)的250mL圆底烧瓶。然后加入100mL脱气的无水甲苯，并在烧瓶上安装冷凝器。用氮气吹扫另一种带有4-羟基苯基硼酸(5.28g，37.68mmol)的50mL圆底烧瓶，然后溶于20mL脱气的甲醇中。将该硼酸溶液通过注射器加入第一化合物和催化剂溶液中。将反应混合物在95℃加热16h。反应完成后，将反应混合物用碳酸氢钠溶液淬灭，并用盐水溶液洗涤。有机层用二氯甲烷萃取几次，并用无水硫酸钠干燥。然后在旋转蒸发仪上除去溶剂。通过柱色谱用乙酸乙酯-石油醚(体积比为1：4)洗脱液纯化产物。收集分离的产物溶液并浓缩得到白色固体(即第二化合物)6.55g，产率为63％。
第二化合物的核磁氢谱图如图2所示；
第二化合物的化学结构式如下式所示：
第二化合物的核磁数据如下所示：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(d,J＝8.6Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.5Hz,2H),6.48(s,2H),3.56(s,2H),2.97(s,2H),1.57(q,J＝9.7Hz,2H).
(3)第三化合物的合成
将第二化合物(5g，15.1mmol)，干燥的二氯甲烷50ml及新蒸馏的三乙胺(4.17ml，30mmol)置于洁净的圆底烧瓶中，在冰水浴下搅拌均匀。异亚丙基-2，2-双(氧甲基)丙酸酐(7.5g，22.65mmol)溶于二氯甲烷缓慢加入，加入4-二甲氨基吡啶(100mg，0.15mmol)，结束后维持0℃不变继续搅拌反应1h，然后35℃下反应12h。反应液依次使用饱和NH4Cl溶液和饱和NaHCO3洗涤，有机层用二氯甲烷萃取几次，并用无水硫酸钠干燥。然后在旋转蒸发仪上除去溶剂，通过柱色谱用乙酸乙酯-石油醚(体积比为1：2)洗脱液纯化产物。收集分离的产物溶液并浓缩得到白色固体(即第三化合物)5.74g，产率为78％。
第三化合物的核磁氢谱图如图3所示；
第三化合物的化学结构式如下式所示：
第三化合物的核磁数据如下所示：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.78(s,4H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),6.39(s,2H),4.20(d,J＝11.6Hz,2H),3.78(d,J＝11.5Hz,2H),3.23(s,2H),2.88(s,2H),1.48(d,J＝6.7Hz,2H),1.43(s,3H),1.34(s,3H),1.26(s,3H).
(4)第四化合物的合成
将第三化合物(5g，10.3mmol)和Dowex-H+(250mg，0.52mmol)溶于无水甲醇溶液中，40℃条件下搅拌24h，反应结束后浓缩滤液，通过柱色谱用乙酸乙酯-石油醚(体积比为1：2)洗脱液纯化产物。收集分离的产物溶液并浓缩得到白色固体(即第四化合物)4.24g，产率为92％。
第四化合物的核磁氢谱图如图4所示；
第四化合物的化学结构式如下式所示：
第四化合物的核磁数据如下所示：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.77(s,4H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),6.38(s,2H),3.70(d,J＝10.3Hz,2H),3.55(d,J＝10.3Hz,2H),3.25–3.21(m,2H),2.88(s,2H),1.47(d,J＝7.2Hz,2H),1.22(s,3H).
(5)第五化合物的合成
将第四化合物(4g，8.9mmol)溶于干燥的二氯甲烷50ml，加入三乙胺(4.2ml，30mmol)和4-二甲氨基吡啶(163mg，1.34mmol)置于洁净的圆底烧瓶中，在冰水浴下搅拌均匀。取戊炔酸酐(4.75g，26.7mmol)溶于无水二氯甲烷缓慢加入圆底烧瓶，20℃下搅拌36h，反应结束后浓缩滤液，通过柱色谱用乙酸乙酯-石油醚(体积比为1：4)洗脱液纯化产物。收集分离的产物溶液并浓缩得到白色固体(即第五化合物)3.62g，产率为67％。
第五化合物的核磁氢谱图与核磁碳谱图分别参见图5和图6所示；
第五化合物的化学结构式如下式所示：
第五化合物的核磁数据如下所示：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.15(d,J＝8.3Hz,2H),6.36(s,2H),4.44(q,J＝11.2Hz,4H),3.43(s,2H),2.89(s,2H),2.61(t,J＝7.2Hz,4H),2.53(d,J＝6.7Hz,4H),1.98(s,2H),1.65(s,1H),1.51(d,J＝9.7Hz,1H),1.45(s,3H).
(6)第六化合物的合成
将第五化合物(500mg，0.82mmol)和叠氮葡萄糖(170mg，0.82mmol)溶于甲醇和二氯甲烷混合溶液中，室温条件下搅拌10min，加入无水硫酸铜(67.2mg，0.42mmol)和抗坏血酸钠(162mg，0.82mmol)，30℃下搅拌24h，反应结束后过滤、浓缩滤液，通过柱色谱用甲醇-二氯甲烷(体积比为1：20)洗脱液纯化产物。收集分离的产物溶液并浓缩得到淡黄色固体(即第六化合物)250mg，产率为30％。
第六化合物的核磁氢谱图与核磁碳谱图分别参见图7和图8所示；
第六化合物的化学结构式如下式所示：
第六化合物的核磁数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.59(d,J＝7.1Hz,4H),7.53(d,J＝6.9Hz,2H),7.29(d,J＝7.3Hz,2H),7.09(d,J＝6.8Hz,2H),6.31(s,2H),6.02(s,1H),4.72(s,4H),4.34(s,8H),4.02(s,1H),3.71(s,2H),3.36(s,2H),2.97(s,1H),2.83(s,2H),2.74(s,1H),2.54(s,2H),2.44(s,2H),2.02(s,1H),1.58(d,J＝7.4Hz,1H),1.46(d,J＝9.6Hz,1H),1.35(s,3H),0.87(s,1H).
(7)双臂化异质含糖化合物一的合成
将第六化合物(200mg，0.25mmol)和叠氮半乳糖(50mg，0.25mmol)溶于甲醇和二氯甲烷混合溶液中，室温条件下搅拌10min，加入无水硫酸铜(19.2mg，0.12mmol)和抗坏血酸钠(49.5mg，0.25mmol)，30℃下搅拌24h，反应结束后过滤、浓缩滤液，通过柱色谱用甲醇-二氯甲烷(体积比为1：20)洗脱液纯化产物。收集分离的产物溶液并浓缩得到淡黄色固体(即双臂化异质含糖化合物一)，91mg，产率为36％。
双臂化异质含糖化合物一的核磁氢谱图与核磁碳谱图分别参见图9和图10所示；
双臂化异质含糖化合物一的化学结构式如下式所示：
双臂化异质含糖化合物一的核磁数据如下所示：
1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.94(s,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),6.38(s,2H),5.95(s,2H),4.64(s,2H),4.35(d,J＝8.2Hz,4H),4.05(s,2H),3.75(d,J＝11.9Hz,8H),3.64–3.57(m,2H),3.03(d,J＝6.7Hz,4H),2.90(s,2H),2.80(s,4H),1.58(s,1H),1.50(d,J＝9.5Hz,1H),1.36(s,3H).
实施例2
本实施例提供一种双臂化异质含糖化合物及其制备方法。
(1)第一化合物的合成
将顺-5-降冰片烯-外-2,3-二羧酸酐(20g，0.122mol)放入干燥的圆底烧瓶中加入，并加入乙酸140mL。将混合物加热至120℃待顺-5-降冰片烯-外-2,3-二羧酸酐溶解之后加入4-溴苯胺(20.74g，0.122mol)。在130℃条件下反应1h。反应结束后倒入冰水中，形成白色沉淀。用二氯甲烷提取单体，并用蒸馏水洗涤干燥。得到白色固体(即第一化合物)30g，产率为79％。
第一化合物的化学结构式如下式所示：
(2)第二化合物的合成
用氮气吹扫具有第一化合物(10g，31.4mmol)和Pd(PPh3)4(2.89g，2.51mmol)和无水碳酸钠(6.9g，69mmol)的250mL圆底烧瓶。然后加入100mL脱气的无水甲苯，并在烧瓶上安装冷凝器。用氮气吹扫另一种带有4-羟基苯基硼酸(4.3g，31.4mmol)的50mL圆底烧瓶，然后溶于20mL脱气的甲醇中。将该硼酸溶液通过注射器加入第一化合物和催化剂溶液中。将反应混合物在115℃加热20h。反应完成后，将反应混合物用碳酸氢钠溶液淬灭，并用盐水溶液洗涤。有机层用二氯甲烷萃取几次，并用无水硫酸钠干燥。然后在旋转蒸发仪上除去溶剂。通过柱色谱用乙酸乙酯-石油醚(体积比为1：4)洗脱液纯化产物。收集分离的产物溶液并浓缩得到白色固体(即第二化合物)6.9g，产率为66％。
第二化合物的化学结构式如下式所示：
(3)第三化合物的合成
将第二化合物(5g，15.1mmol)，干燥的二氯甲烷50ml及新蒸馏的三乙胺(3.13ml，22.5mmol)置于洁净的圆底烧瓶中，在冰水浴下搅拌均匀。异亚丙基-2，2-双(氧甲基)丙酸酐(6g，15.1mmol)溶于二氯甲烷缓慢加入，加入4-二甲氨基吡啶(100mg，0.15mmol)，结束后维持0℃不变继续搅拌反应1h，然后20℃下反应24h。反应液依次使用饱和NH4Cl溶液和饱和NaHCO3洗涤，有机层用二氯甲烷萃取几次，并用无水硫酸钠干燥。然后在旋转蒸发仪上除去溶剂，通过柱色谱用乙酸乙酯-石油醚(体积比为1：2)洗脱液纯化产物。收集分离的产物溶液并浓缩得到白色固体(即第三化合物)5.7g，产率为78％。
第三化合物的化学结构式如下式所示：
(4)第四化合物的合成
将第三化合物(5g，10.3mmol)和Dowex-H+(350mg，0.72mmol)溶于无水甲醇溶液中，20℃下搅拌24h，反应结束后浓缩滤液，通过柱色谱用乙酸乙酯-石油醚(体积比为1：2)洗脱液纯化产物。收集分离的产物溶液并浓缩以得到白色固体(即第四化合物)4g，产率为88％。
第四化合物的化学结构式如下式所示：
(5)第五化合物的合成
将第四化合物(4g，8.9mmol)溶于干燥的二氯甲烷50ml，加入三乙胺(2.5ml，17.8mmol)和4-二甲氨基吡啶(80mg，0.45mmol)置于洁净的圆底烧瓶中，在冰水浴下搅拌均匀。取戊炔酸酐(3.17g，17.8mmol)溶于无水二氯甲烷缓慢加入圆底烧瓶，40℃下搅拌24h，反应结束后浓缩滤液，通过柱色谱用乙酸乙酯-石油醚(体积比为1：4)洗脱液纯化产物。收集分离的产物溶液并浓缩得到白色固体(即第五化合物)3.7g，产率为68％。
第五化合物的化学结构式如下式所示：
(6)第七化合物的合成
将第五化合物(1g，1.64mmol)和叠氮甘露糖(341mg，1.64mmol)溶于甲醇和二氯甲烷混合溶液中，室温条件下搅拌10min，加入无水硫酸铜(104mg，0.65mmol)和抗坏血酸钠(257mg，1.3mmol)，20℃下搅拌28h，反应结束后过滤、浓缩滤液，通过柱色谱用甲醇-二氯甲烷(体积比为1：20)洗脱液纯化产物。收集分离的产物溶液并浓缩得到淡黄色固体(即第七化合物)517mg，产率为31％。
第七化合物的核磁氢谱图与核磁碳谱图分别参见图11和图12所示；
第七化合物的化学结构式如下式所示：
第七化合物的核磁数据如下所示：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.59(d,J＝7.1Hz,4H),7.53(d,J＝6.9Hz,2H),7.29(d,J＝7.3Hz,2H),7.09(d,J＝6.8Hz,2H),6.31(s,2H),6.02(s,1H),4.72(s,4H),4.34(s,8H),4.02(s,1H),3.71(s,2H),3.36(s,2H),2.97(s,1H),2.83(s,2H),2.74(s,1H),2.54(s,2H),2.44(s,2H),2.02(s,1H),1.58(d,J＝7.4Hz,1H),1.46(d,J＝9.6Hz,1H),1.35(s,3H),0.87(s,1H).
(7)双臂化异质含糖化合物二的合成
将第七化合物(200mg，0.25mmol)和叠氮葡萄糖(50mg，0.25mmol)溶于甲醇和二氯甲烷混合溶液中，室温条件下搅拌10min，加入无水硫酸铜(16mg，0.1mmol)和抗坏血酸钠(40mg，0.2mmol)，40℃下搅拌20h，反应结束后过滤、浓缩滤液，通过柱色谱用甲醇-二氯甲烷(体积比为1：20)洗脱液纯化产物。收集分离的产物溶液并浓缩以产生最终产物为淡黄色固体(即双臂化异质含糖化合物二)，86mg，产率为34％。
双臂化异质含糖化合物二的核磁氢谱图与核磁碳谱图分别参见图13和图14所示；
双臂化异质含糖化合物二的化学结构式如下式所示：
双臂化异质含糖化合物二的核磁数据如下所示：
1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.94(s,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),6.38(s,2H),5.95(s,2H),4.64(s,2H),4.35(d,J＝8.2Hz,4H),4.05(s,2H),3.75(d,J＝11.9Hz,8H),3.64–3.57(m,2H),3.03(d,J＝6.7Hz,4H),2.90(s,2H),2.80(s,4H),1.58(s,1H),1.50(d,J＝9.5Hz,1H),1.36(s,3H).
实施例3
本实施例提供一种双臂化异质含糖化合物及其制备方法。
(1)第一化合物的合成
将顺-5-降冰片烯-外-2,3-二羧酸酐(20g，0.122mol)放入干燥的圆底烧瓶中加入，并加入乙酸140mL。将混合物加热至120℃待顺-5-降冰片烯-外-2,3-二羧酸酐溶解之后加入4-溴苯胺(29.4g，0.17mol)。在140℃条件下反应45min。反应结束后倒入冰水中，形成白色沉淀。用二氯甲烷提取单体，并用蒸馏水洗涤干燥。得到白色固体(即第一化合物)29g，产率为76％。
第一化合物的化学结构式如下式所示：
(2)第二化合物的合成
用氮气吹扫具有第一化合物(10g，31.4mmol)和Pd(PPh3)4(1.1g，0.94mmol)和无水碳酸钠(7.54g，75.36mmol)的250mL圆底烧瓶。然后加入100mL脱气的无水甲苯，并在烧瓶上安装冷凝器。用氮气吹扫另一种带有4-羟基苯基硼酸(6.45g，47.1mmol)的50mL圆底烧瓶，然后溶于20mL脱气的甲醇中。将该硼酸溶液通过注射器加入第一化合物和催化剂溶液中。将反应混合物在100℃加热24h。反应完成后，将反应混合物用碳酸氢钠溶液淬灭，并用盐水溶液洗涤。有机层用二氯甲烷萃取几次，并用无水硫酸钠干燥。然后在旋转蒸发仪上除去溶剂。通过柱色谱用乙酸乙酯-石油醚(体积比为1：4)洗脱液纯化产物。收集分离的产物溶液并浓缩得到白色固体(即第二化合物)6.7g，产率为64％。
第二化合物的化学结构式如下式所示：
(3)第三化合物的合成
将第二化合物(5g，15.1mmol)，干燥的二氯甲烷50ml及新蒸馏的三乙胺(5.2ml，37.75mmol)置于洁净的圆底烧瓶中，在冰水浴下搅拌均匀。异亚丙基-2，2-双(氧甲基)丙酸酐(12.5g，37.75mmol)溶于二氯甲烷缓慢加入，加入4-二甲氨基吡啶(100mg，0.15mmol)，结束后维持0℃不变继续搅拌反应1h，然后30℃下反应20h。反应液依次使用饱和NH4Cl溶液和饱和NaHCO3洗涤，有机层用二氯甲烷萃取几次，并用无水硫酸钠干燥。然后在旋转蒸发仪上除去溶剂，通过柱色谱用乙酸乙酯-石油醚(体积比为1：2)洗脱液纯化产物。收集分离的产物溶液并浓缩得到白色固体(即第三化合物)5.6g，产率为76％。
第三化合物的化学结构式如下式所示：
(4)第四化合物的合成
将第三化合物(5g，10.3mmol)和Dowex-H+(500mg，1.03mmol)溶于无水甲醇溶液中，30℃下搅拌20h，反应结束后浓缩滤液，通过柱色谱用乙酸乙酯-石油醚(体积比为1：2)洗脱液纯化产物。收集分离的产物溶液并浓缩得到白色固体(即第四化合物)4.1g，产率为90％。
第四化合物的化学结构式如下式所示：
(5)第五化合物的合成
将第四化合物(4g，8.9mmol)溶于干燥的二氯甲烷50ml，加入三乙胺(4.9ml，35.6mmol)和4-二甲氨基吡啶(108mg，0.89mmol)置于洁净的圆底烧瓶中，在冰水浴下搅拌均匀。取戊炔酸酐(6.33g，35.6mmol)溶于无水二氯甲烷缓慢加入圆底烧瓶，30℃下搅拌28h，反应结束后浓缩滤液，通过柱色谱用乙酸乙酯-石油醚(体积比为1：4)洗脱液纯化产物。收集分离的产物溶液并浓缩得到白色固体(即第五化合物)3.6g，产率为67％。
第五化合物的化学结构式如下式所示：
(6)第七化合物的合成
将第五化合物(1g，1.64mmol)和叠氮甘露糖(341mg，1.64mmol)溶于甲醇和二氯甲烷混合溶液中，室温条件下搅拌10min，加入无水硫酸铜(184mg，1.15mmol)和抗坏血酸钠(455mg，2.3mmol)，40℃下搅拌20h，反应结束后过滤、浓缩滤液，通过柱色谱用甲醇-二氯甲烷(体积比为1：20)洗脱液纯化产物。收集分离的产物溶液并浓缩得到淡黄色固体(即第七化合物)413g，产率为33％。
第七化合物的化学结构式如下式所示：
(7)双臂化异质含糖化合物三的合成
将第七化合物(200mg，0.25mmol)和叠氮半乳糖(50mg，0.25mmol)溶于甲醇和二氯甲烷混合溶液中，室温条件下搅拌10min，加入无水硫酸铜(27mg，0.17mmol)和抗坏血酸钠(67mg，0.34mmol)，20℃下搅拌28h，反应结束后过滤、浓缩滤液，通过柱色谱用甲醇-二氯甲烷(体积比为1：20)洗脱液纯化产物。收集分离的产物溶液并浓缩以产生最终产物为淡黄色固体(即双臂化异质含糖化合物三)，87mg，产率为34％。
双臂化异质含糖化合物二的核磁氢谱图与核磁碳谱图分别参见图15和图16所示；
双臂化异质含糖化合物二的化学结构式如下式所示：
双臂化异质含糖化合物二的核磁数据如下所示：
1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.94(s,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),6.38(s,2H),5.95(s,2H),4.64(s,2H),4.35(d,J＝8.2Hz,4H),4.05(s,2H),3.75(d,J＝11.9Hz,8H),3.64–3.57(m,2H),3.03(d,J＝6.7Hz,4H),2.90(s,2H),2.80(s,4H),1.58(s,1H),1.50(d,J＝9.5Hz,1H),1.36(s,3H).
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种双臂化异质含糖化合物，其特征在于，所述双臂化异质含糖化合物的化学结构式如式(I)所示：
式中，R1、R2独立的选自葡萄糖、甘露糖或半乳糖中的一种。
2.一种双臂化异质含糖化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)外降冰片烯二酸酐和对-溴苯胺发生苯胺取代反应，后处理得到第一化合物；
(2)步骤(1)得到的第一化合物，连同Pd(PPh3)4、无水碳酸钠和4-羟基苯基硼酸发生Suzuki偶联反应，后处理得到第二化合物；
(3)步骤(2)得到的第二化合物与三乙胺、异亚丙基-2,2-双(氧甲基)丙酸酐和4-二甲氨基吡啶发生羟基与酸酐的酯化反应，后处理得到第三化合物；
(4)步骤(3)得到的第三化合物与Dowex-H+发生缩酮的水解反应，后处理得到第四化合物；
(5)步骤(4)得到的第四化合物与三乙胺、4-二甲氨基吡啶和戊炔酸酐发生羟基与酸酐的酯化反应，后处理得到第五化合物；
(6)步骤(5)得到的第五化合物与叠氮糖、无水硫酸铜和抗坏血酸钠发生CuAAC反应，后处理得到第六化合物；
(7)步骤(6)得到的第六化合物与叠氮糖、无水硫酸铜和抗坏血酸钠发生CuAAC反应，后处理得到双臂化异质含糖化合物；
其中，叠氮糖类选自叠氮半乳糖、叠氮葡萄糖、叠氮甘露糖中的一种；
双臂化异质含糖化合物、第一化合物、第二化合物、第三化合物、第四化合物、第五化合物和第六化合物的化学结构式分别如式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)所示，
式中，R1、R2、R3独立的选自葡萄糖、甘露糖或半乳糖中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种双臂化异质含糖化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，外降冰片烯二酸酐和对-溴苯胺的摩尔比为1：1-1.4；
取代反应过程中，反应温度为120℃-140℃，反应时间为30min-60min。
4.根据权利要求2所述的一种双臂化异质含糖化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，第一化合物、Pd(PPh3)4、无水碳酸钠和4-羟基苯基硼酸的摩尔比为1.0：0.03-0.08：2.0-2.4：1.0-1.5；
Suzuki偶联反应过程中，反应温度为95℃-115℃，反应时间为16h-24h。
5.根据权利要求2所述的一种双臂化异质含糖化合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，第二化合物、三乙胺、异亚丙基-2,2-双(氧甲基)丙酸酐和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1：1.5-2.5：1.5-2.5：0.05-0.1；
酯化反应过程中，反应温度为20℃-35℃，反应时间为12h-24h。
6.根据权利要求2所述的一种双臂化异质含糖化合物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，第三化合物与Dowex-H+的摩尔比为1：0.01-0.1；
水解反应过程中，反应温度为20℃-40℃，反应时间为12h-24h。
7.根据权利要求2所述的一种双臂化异质含糖化合物的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，第四化合物、三乙胺、4-二甲氨基吡啶和戊炔酸酐的摩尔比为1：2-4：0.05-0.15：2-4；
酯化反应过程中，反应温度为20℃-40℃，反应温度为24h-36h。
8.根据权利要求2所述的一种双臂化异质含糖化合物的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，第五化合物、叠氮糖、无水硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为1：0.8-1.4：0.4-0.7：0.8-1.4；
CuAAC反应过程中，反应温度为20℃-40℃，反应时间为20h-28h。
9.根据权利要求2所述的一种双臂化异质含糖化合物的制备方法，其特征在于，步骤(7)中，第六化合物、叠氮糖、无水硫酸铜和抗坏血酸钠的摩尔比为1：1-1.6：0.5-0.8：1-1.6。
10.根据权利要求2所述的一种双臂化异质含糖化合物的制备方法，其特征在于，步骤(7)中，CuAAC反应过程中，反应温度为20℃-40℃，反应时间为20h-28h。
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