CN114748704A - 一种促进神经修复防粘连膜及其制备方法 - Google Patents
一种促进神经修复防粘连膜及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种促进神经修复防粘连膜及其制备方法。本发明提供的制备方法包括：a)将可降解聚合物和药物，或将可降解聚合物‑药物键合物，溶解于有机溶剂A中，得到前体溶液；b)将所述前体溶液涂覆于底板上成膜，在底板上形成湿膜；c)将步骤b)所得带有湿膜的底板浸入溶剂B中移除有机溶剂A，干燥，得到防粘连膜；其中：所述有机溶剂A选自N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、N‑甲基吡咯烷酮和1,4‑二氧六环中的一种或几种；所述溶剂B为水，或为水与有机溶剂A的混合物；所述药物为促进神经修复的药物。本发明所得防粘连膜能够有效防止周围组织和神经之间发生粘连，并促进神经细胞和组织的生长与修复，还保证力学性能。
Description
技术领域
本发明涉及医疗材料领域，特别涉及一种促进神经修复防粘连膜及其制备方法。
背景技术
针对由各种原因造成的周围神经完全断裂或部分断裂，并可克服缺损达到断端靠拢者，临床上主要采用神经缝合术的方法进行治疗。然而，神经吻合口处瘢痕组织的增生以及其与周围组织的粘连，不仅会影响局部的微循环，还会阻碍再生轴突向远端延伸，由此造成神经显微排列结构紊乱，妨碍神经功能的彻底恢复，最终直接影响神经再生及功能恢复的效果。因此如何解决周围神经修复过程中的增生与粘连是亟待解决的问题。
目前主要采取以下措施解决上述问题：(1)吻合口周围局部注射药物；(2)自体或异体生物膜包裹神经吻合口(如静脉、羊膜)；(3)以可吸收防粘连材料包裹神经吻合口(如壳聚糖、纤维素、聚乳酸等)。然而，局部给药的方式不能起到长期屏障作用，自体或异体生物膜存在来源有限的问题，因此可吸收防粘连材料自问世以来便受到广泛关注。如专利CN103055354 B提供一种了生物可降解的医用手术防粘连膜及其制备方法，该方法将聚乙二醇类聚合物与丙交酯和己内醋中的至少一种以及乙交醋进行共聚反应得到聚乙二醇类聚合物-聚醋嵌段共聚物，进一步将包含所述共聚物的聚合物材料制备得到可降解的防粘连膜。
然而，临床数据表明仅靠局部简单的物理阻隔并不能使神经实现完全的再生。由神经功能恢复不理想而造成的肌肉萎缩、运动感觉功能障碍、神经瘤等并发症，仍然会给患者带来身体和精神上的严重创伤。研究发现，当周围神经发生损伤断裂后，神经断端和损伤神经元发生剧烈的局部炎性反应，免疫细胞迁入并清理坏死细胞及髓鞘碎片，这个过程会对神经轴突造成炎性损伤和过氧化物损伤，影响周围神经再生。
现有技术中也有试图将药物与防粘连膜复合来使防粘连膜发挥药用作用的，例如将药物与聚合物共同溶于溶剂中，再成膜干燥，得到载有药物的防粘连膜。但是，现有技术中的上述方法，在负载药物后，容易使防粘连膜变硬变脆；而且，所负载的药物一般为消炎药物，不同药物的成分结构不同，与防粘连膜的结合性及匹配性不同，不是任意药物都能与防粘连膜之间较好的结合并充分发挥药用作用，目前在可降解防粘连膜中加入促进神经生长的药物尚未见相关报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种促进神经修复防粘连膜及其制备方法。本发明制得的促进神经修复防粘连膜能够有效防止周围组织和神经之间发生粘连，而且，能够有效促进神经细胞和组织的生长与修复，同时还能保证防粘连膜的力学性能。
本发明提供了一种促进神经修复防粘连膜的制备方法，包括以下步骤：
a)将可降解聚合物和药物溶解于有机溶剂A中，得到前体溶液；
或
将可降解聚合物-药物键合物溶解于有机溶剂A中，得到前体溶液；
b)将所述前体溶液涂覆于底板上成膜，在底板上形成湿膜；
c)将步骤b)所得带有湿膜的底板浸入溶剂B中移除有机溶剂A，干燥，得到防粘连膜；
其中：
所述有机溶剂A选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和1,4-二氧六环中的一种或几种；
所述溶剂B为水，或为水与有机溶剂A的混合物；
所述药物为促进神经修复的药物。
优选的，所述水与有机溶剂A的混合物中，有机溶剂A的体积百分比为≤35％。
优选的，所述可降解聚合物为聚乙二醇与物质C的共聚物；
所述物质C选自丙交酯、乙交酯、己内酯、对二氧环己酮、乳酸和乙醇酸中任意一种单体的均聚物，或选自丙交酯、乙交酯、己内酯、对二氧环己酮、乳酸和乙醇酸中任意两种以上单体的共聚物。
优选的，所述药物为雷帕霉素和/或虾青素。
优选的，所述可降解聚合物的数均分子量为20000～250000。
优选的，所述步骤a)中，可降解聚合物在有机溶剂A中的浓度为0.001～0.7g/mL。
优选的，所述步骤a)中，药物在有机溶剂A中的浓度为0.1～500mg/mL。
优选的，所述步骤b)中，所述成膜的方式为刮膜。
优选的，所述防粘连膜的厚度为0.0001～1mm。
本发明还提供了一种上述技术方案中所述的制备方法制得的促进神经修复防粘连膜。
本发明提供的制备方法，先将可降解聚合物和药物、或者将可降解聚合物-药物键合物，溶解于特定的有机溶剂A中，形成前体溶液；再于底板上形成湿膜，然后浸入溶剂B中移除有机溶剂A，使薄膜定型，最后干燥，得到防粘连膜。其中，在移除有机溶剂的过程中，随着有机溶剂A的移出，聚合物薄膜逐渐定型，形成光滑致密的上表面(即面向环境的一面)，同时脂溶性药物在膜中逐渐析出并沉积聚集，形成粗糙且富含药物的下表面(即与底板接触的一面)，所得防粘连膜具有多孔结构，利于组织液的交换和伤口愈合、营养物质的交换，良好的透气性，利于组织康复。在使用该防粘连膜时，将光滑致密的上表面朝向周围组织，能够有效防止周围组织和神经之间发生粘连；将粗糙且富含药物的下表面朝向吻合的神经，能够满足神经修复前期对药物快速大量释放的需求，所构成的粗糙表面可以促进神经细胞和组织的生长与修复。而且，本发明特定原料的选择搭配，不会破坏防粘连膜的力学性能。本发明提供的制备方法简单易行，所制备的可降防粘连膜可以同时实现防粘连和促进神经再生的两重作用。
试验结果表明，本发明制得的防粘连膜的断裂伸长率在390％以上，杨氏模量在195MPa以下，表现出优异的韧性和柔顺性。药物释放测试显示，在初始的24小时内，RAPA释放率在27％以下，并且整个释放过程平缓，2～3周内基本释放完毕，因此，本发明提供的防粘连膜可以在神经损伤的早期，实现对RAPA局部持续有效的释放。动物实验显示，12周后，本发明提供的防粘连膜的CMAP值达到45mV以上，NCV值达到29m/s以上，能够有效促进神经修复。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为实施例1所得载药防粘连膜的上表面SEM图；
图2为实施例1所得载药防粘连膜的剖面SEM图；
图3为实施例1所得载药防粘连膜的下表面SEM图；
图4为实施例1所得载药防粘连膜的下表面放大SEM图；
图5为实施例1所得载药防粘连膜的药物释放曲线图；
图6为实施例1所得载药防粘连膜的CMAP测试结果图(*p<0.05)；
图7为实施例1所得载药防粘连膜的NCV测试结果图(*p<0.05，#p<0.01)。
具体实施方式
本发明提供了一种促进神经修复防粘连膜的制备方法，包括以下步骤：
a)将可降解聚合物和药物溶解于有机溶剂A中，得到前体溶液；
或
将可降解聚合物-药物键合物溶解于有机溶剂A中，得到前体溶液；
b)将所述前体溶液涂覆于底板上成膜，在底板上形成湿膜；
c)将步骤b)所得带有湿膜的底板浸入溶剂B中移除有机溶剂A，干燥，得到防粘连膜；
其中：
所述有机溶剂A选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和1,4-二氧六环中的一种或几种；
所述溶剂B为水，或为水与有机溶剂A的混合物；
所述药物为促进神经修复的药物。
本发明提供的制备方法，先将可降解聚合物和药物溶解于特定的有机溶剂A中，形成前体溶液；再于底板上形成湿膜，然后浸入溶剂B中移除有机溶剂A，使薄膜定型，最后干燥，得到防粘连膜。其中，在移除有机溶剂的过程中，随着有机溶剂A的移出，聚合物薄膜逐渐定型，形成光滑致密的上表面(即面向环境的一面)，同时脂溶性药物在膜中逐渐析出并沉积聚集，形成粗糙且富含药物的下表面(即与底板接触的一面)，所得防粘连膜具有多孔结构，利于组织液的交换和伤口愈合、营养物质的交换，良好的透气性，利于组织康复。在使用该防粘连膜时，将光滑致密的上表面朝向周围组织，能够有效防止周围组织和神经之间发生粘连；将粗糙且富含药物的下表面朝向吻合的神经，能够满足神经修复前期对药物快速大量释放的需求，所构成的粗糙表面可以促进神经细胞和组织的生长与修复。而且，本发明特定原料的选择搭配，不会破坏防粘连膜的力学性能。本发明提供的制备方法简单易行，所制备的可降防粘连膜可以同时实现防粘连和促进神经再生的两重作用。
关于步骤a)：
本发明中，所述可降解聚合物(包括前文所述可降解聚合物和所述可降解聚合物-药物键合物中的可降解聚合物)优选为聚乙二醇(PEG)与物质C的共聚物。其中，所述物质C选自丙交酯、乙交酯、己内酯、对二氧环己酮、乳酸和乙醇酸中任意一种单体的均聚物，或选自丙交酯、乙交酯、己内酯、对二氧环己酮、乳酸和乙醇酸中任意两种以上单体的共聚物。其中，所述均聚物如聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚己内酯(PCL)、聚对二氧环己酮(PPDO)；所述任意两种以上单体的共聚物包括但不限于聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA，通过丙交酯与乙交酯共聚得到)等。本发明中，所述可降解聚合物具体可为PLA-PEG共聚物、PLGA(即聚乳酸-羟基乙酸共聚物)-PEG共聚物、PCL-PEG共聚物、PPDO-PEG共聚物或PCLA-PEG共聚物。本发明对所述可降解聚合物的来源没有特殊限制，为市售商业品或按照本领域常规制备方法制得。
本发明中，所述可降解聚合物的数均分子量优选为20000～250000，若分子量过低或过高时，易导致薄膜易碎、太硬、没有韧性和柔顺性、或难以成膜。所述分子量具体可为20000、30000、40000、50000、60000、70000、80000、90000、100000、110000、120000、130000、140000、150000、160000、170000、180000、190000、200000、210000、220000、230000、240000、250000。本发明中，所述可降解聚合物中，PEG结构片段的质量百分比优选为0.01％～50％，具体可为0.01％、0.1％、5％、10％、50％，更优选为5％～50％。
本发明中，所述药物优选为雷帕霉素和/或虾青素。雷帕霉素(RAPA)是一种大环内酯类免疫抑制剂，在神经损伤的早期，RAPA的局部释放能够减轻由免疫排斥反应所造成的继发损伤，起到免疫抑制促进神经生长的作用。虾青素(ATX)是一种萜烯类不饱和化合物，具有极强的抗氧化能力，能够清除体内自由基、保护神经细胞、减少炎症反应。本发明采用上述药物与防粘连膜结合，所得防粘连材料能够产生特异性促进周围神经再生功能，而且，与上述可降解聚合物之间有较好的结合性及匹配性，不会使防粘连膜变硬变脆。
本发明中，所述有机溶剂A选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和1,4-二氧六环中的一种或几种；现有技术中有机溶剂种类众多，用于溶解原料制备防粘连膜的溶剂有二氯甲烷、氯仿等等，而与其它溶剂相比，本发明采用上述特定有机溶剂，能够有利于制备出形貌、结构和性能良好的防粘连膜。
本发明中，所述可降解聚合物在有机溶剂A中的浓度优选为0.001～0.7g/mL，若浓度过低或过高，均难以得到均匀稳定的薄膜。所述浓度具体可为0.001g/mL、0.005g/mL、0.01g/mL、0.05g/mL、0.1g/mL、0.2g/mL、0.3g/mL、0.4g/mL、0.5g/mL、0.6g/mL、0.7g/mL。本发明中，所述药物在有机溶剂A中的浓度优选为0.1～500mg/mL，更优选为0.1～200mg/mL，具体可为0.1mg/mL、10mg/mL、50mg/mL、100mg/mL、150mg/mL、200mg/mL。
本发明中，将可降解聚合物和药物溶解于有机溶剂A中的溶解方式没有特殊限制，能够将物料混合均匀即可，如搅拌溶解，具体的，将可降解聚合物、药物和有机溶剂A混合，搅拌均匀。本发明中，所述溶解的温度没有特殊限制，在室温下进行即可，具体可为10～40℃，具体可为10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃。经上述溶解后，得到前体溶液。
本发明中，所述可降解聚合物-药物键合物通过以下制备方法制得：
将药物、端羧基修饰的可降解聚合物与有机溶剂混合反应，形成可降解聚合物-药物键合物。
其中，所述端羧基修饰的可降解聚合物中，端羧基修饰在PEG片段上。以可降解聚合物PLA-PEG为例，端羧基修饰的PLA-PEG即为HOOC-PEG-PLA。上述端羧基修饰的可降解聚合物的来源没有特殊限制，按照本领域技术人员熟知的常规制备方法制得或直接购买获得。其中，所述有机溶剂优选为二氯甲烷、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或几种。其中，所述反应的温度优选为10～50℃。经上述反应后，药物与可降解聚合物键合，具体的，药物上的羟基与可降解聚合物上的羧基发生酯化反应，药物通过酯键连接到了聚合物上。以HOOC-PEG-PLA为例，所得键合物表示为PLA-PEG-药物。
本发明中，可降解聚合物-药物键合物中，可降解聚合物以及药物的用量均与前文第一种方案中的用量一致，在此不再赘述。
关于步骤b)：
本发明中，所述底板的种类没有特殊限制，为常规平板基材即可，如玻璃底板。本发明中，将前体溶液涂覆于底板上成膜的方式没有特殊限制，为本领域常规方式即可，例如将前体溶液倾倒于底板上，刮膜而形成湿膜。所述刮膜可通过平板刮膜机进行，刮膜的条件优选为：膜厚设置为0.0001～1mm，刮刀速度设置为≤50m/min。经上述处理，在底板上形成湿膜。
关于步骤c)：
本发明中，在步骤b)形成湿膜后，不进行干燥，直接将带湿膜的底板浸入溶剂B中来移除有机溶剂A。
本发明中，所述溶剂B为水，或为水与有机溶剂A的混合物。其中，溶剂B为水与有机溶剂A的混合物时，有机溶剂A在溶剂B中的体积百分比优选为≤35％，更优选为≤20％。其中，所述水优选为去离子水；所述有机溶剂A的种类与前文所述一致，在此不再赘述。本发明中，所述溶剂B的用量没有特殊限制，能够完全浸没步骤b)所得带湿膜的底板即可。利用溶剂B浸渍移除有机溶剂A时，浸泡过程中每隔一段时间更换一次溶剂B来不断更新浸泡液，直至有机溶剂A被完全去除。检测有机溶剂A是否完全去除的方式为：测试浸泡液中有机溶剂A的含量，当浸泡液中有机溶剂A的含量极度接近0时，认为有机溶剂A被完全去除。通过上述处理，聚合物薄膜逐渐定型，得到成型膜。
本发明中，经上述处理后，将带有薄膜的底板取出，将成型的膜从底板上剥离，进行干燥。本发明中，所述干燥的温度优选为10～80℃。经干燥后，得到防粘连膜。
本发明提供的制备方法，先将可降解聚合物和药物溶解于特定的有机溶剂A中，形成前体溶液；再于底板上形成湿膜，然后浸入溶剂B中移除有机溶剂A，使薄膜定型，最后干燥，得到防粘连膜。其中，在移除有机溶剂的过程中，随着有机溶剂A的移出，聚合物薄膜逐渐定型，形成光滑致密的上表面(即面向环境的一面)，同时脂溶性药物在膜中逐渐析出并沉积聚集，形成粗糙且富含药物的下表面(即与底板接触的一面)，所得防粘连膜具有多孔结构，多为垂直于薄膜上下表面的径向指状孔，利于组织液的交换和伤口愈合、营养物质的交换，良好的透气性，利于组织康复。在使用该防粘连膜时，将光滑致密的上表面朝向周围组织，能够有效防止周围组织和神经之间发生粘连；将粗糙且富含药物的下表面朝向吻合的神经，能够满足神经修复前期对药物快速大量释放的需求，所构成的粗糙表面可以促进神经细胞和组织的生长与修复。而且，本发明特定原料的选择搭配，不会破坏防粘连膜的力学性能。本发明提供的制备方法简单易行，所制备的可降防粘连膜可以同时实现防粘连和促进神经再生的两重作用。
本发明还提供了一种上述技术方案中所述的制备方法制得的促进神经修复防粘连膜。
本发明中，所述防粘连膜的厚度优选为0.0001～1mm，具体可为0.0001mm、0.0005mm、0.001mm、0.005mm、0.01mm、0.05mm、0.1mm、0.5mm、1mm。
本发明中，所述防粘连膜具有多孔结构，并且薄膜两面的亲水性和表面形貌不同，一面为光滑致密的表面，另一面为粗糙表面，药物沉积在膜的一侧而构成所述粗糙表面。
试验结果表明，本发明制得的防粘连膜的断裂伸长率在390％以上，杨氏模量在195MPa以下，表现出优异的韧性和柔顺性。药物释放测试显示，在初始的24小时内，RAPA释放率在27％以下，并且整个释放过程平缓，2～3周内基本释放完毕，因此，本发明提供的防粘连膜可以在神经损伤的早期，实现对RAPA局部持续有效的释放。动物实验显示，12周后，本发明提供的防粘连膜的CMAP值达到45mV以上，NCV值达到29m/s以上，能够有效促进神经修复。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
实施例1
1、制备
分别称取0.5g PLGA-PEG共聚物(数均分子量为10万，PEG结构片段的质量占比为5％)和25mg药物RAPA溶解于2mL的N,N-二甲基乙酰胺中，搅拌均匀后，得到前体溶液。对平板刮膜机参数进行设置：膜厚为0.05mm，刮刀速度为1m/min。向玻璃板上倒入上述前体溶液并打开设备进行刮膜，然后迅速将玻璃板浸入过量去离子水中，半小时后更换去离子水，反复上述操作直至防粘连膜中的有机溶剂被完全去除。最终从玻璃板上取出成型的膜，室温下晾干，得到载药防粘连膜。
2、表征
对所得载药防粘连膜的上表面、剖面和下表面分别进行扫描电子显微镜(SEM)观测，结果分别如图1～图4所示，其中，图1为实施例1所得载药防粘连膜的上表面SEM图，图2为实施例1所得载药防粘连膜的剖面SEM图，图3为实施例1所得载药防粘连膜的下表面SEM图，图4为实施例1所得载药防粘连膜的下表面放大SEM图。可以看出，由图1可以看出，载药防粘连膜的上表面光滑致密。由图2可以看出，载药防粘连膜内部具有多孔结构，多为垂直于薄膜上下表面的径向指状孔。对比图1和图3可以看出，防粘连膜上下表面的形貌结构完全不同，上表面为致密光滑结构，下表面为粗糙结构。图4进一步放大的照片显示药物RAPA富集于膜的下表面，形成更为粗糙的下表面。
3、测试
(1)力学性能测试
将载药防粘连膜制成哑铃型样条(厚度为37μm)，通过万能试验机进行断裂伸长率和杨氏模量测试。结果显示，断裂伸长率为447.27％，杨氏模量为176.82MPa。
(2)药物释放测试
将载药防粘连膜切成直径15mm×37μm厚度的圆形，并浸入1mL的PBS缓冲液中，每组取3个平行样。将上述样品放入水平摇床中，于37℃、55rpm条件下振荡。每隔24h取出1mL上清液，再补充1mL新鲜的PBS缓冲液。将取出的上清液冷冻干燥后，再用乙腈与水的混合液(体积比为9:1)溶解，用高效液相测量RAPA的最大吸光度值，计算释放浓度，绘制释放曲线，其中流动相为乙腈:水(体积比为9:1)，流动速度1mL/min，柱温：62℃。具体的药物释放结果如图5所示，图5为实施例1所得载药防粘连膜的药物释放曲线图。可以看出，在初始的24小时内，RAPA只释放了13％，没有突释现象，证明薄膜对药物有控制缓释作用，不会导致药物突释而造成局部浓度过高而影响治疗效果；并且整个释放过程平缓，15天内基本释放完毕(理想的释放时间为2～3周)，能够在神经修复早期让药物充分释放出来发挥作用。因此，把防粘连膜作为药物载体，可以在神经损伤的早期，实现对RAPA局部持续有效的释放。
(3)动物实验
将SD大鼠分为四组，每组10只，即假手术组(sham组)，手术对照组(control组)，防粘连膜组(pure membranes)，与载RAPA防粘连膜组(Crush+Rapa)。其中，防粘连膜组(puremembranes)是指采用防粘连膜包裹处理的组别，其中的防粘连膜通过以下方法制得：按照实施例1的制备过程进行，不同的是，不添加药物。
将大鼠用异氟烷吸入麻醉之后，无菌条件下暴露右侧坐骨神经，在坐骨神经分叉处近端5mm处用刀片横断坐骨神经，用8-0可吸收线缝合一针，后按照分组情况在吻合口处包裹薄膜，用10-0不可吸收缝线标记吻合口，逐层缝合后常规饲养。
分别于术后第4、8、12周，用肌电图仪器测量肌肉复合动作电位(CMAP)和神经传导速度(NCV)，评估神经损伤后功能恢复情况。具体操作如下：将大鼠吸入异氟烷麻醉，按原切口切开，暴露坐骨神经。连接接收电极，分别插入跟腱及腓肠肌中端，地极插入皮下。调节刺激电极为10mA，分别刺激坐骨神经神经吻合口远端与近端，记录电位，计算CMAP和NCV值。
CMAP反映新生轴突的数量，其结果如图6所示，图6为实施例1所得载药防粘连膜的CMAP测试结果图(*p<0.05)。可见术后4周时，各组之间无统计学意义。术后8周时，载药膜组CMAP与对照组相比明显升高，纯膜与对照组无统计学意义。术后12周时，纯膜与载药膜均比对照组显著升高，两组之间无统计学差异，载药膜的CMAP值达到55±5mV。
NCV反映髓鞘的成熟度，其结果如图7所示，图7为实施例1所得载药防粘连膜的NCV测试结果图(*p<0.05，#p<0.01)。可见术后第4、8、12周时，载RAPA防粘连膜组高于防粘连膜组，防粘连膜组高于对照组，均有显著性差异，12周时，载药防粘连膜的NCV值达到31±1.5m/s。
以上图6-7的测试结果证明，在促进损伤神经修复方面，防粘连膜具有明显效果，而载RAPA防粘连膜则具有更为优异的效果。
实施例2
1、制备
分别称取0.002g PLA-PEG共聚物(数均分子量为25万，PEG结构片段的质量占比为10％)和400mg药物RAPA溶解于2mL的N,N-二甲基乙酰胺和1,4-二氧六环混合溶剂(体积比为1:3)中，搅拌均匀后，得到前体溶液。对平板刮膜机参数进行设置：膜厚为1mm，刮刀速度为0.1m/min。向玻璃板上倒入上述前体溶液并打开设备进行刮膜，然后迅速将玻璃板浸入过量去离子水中，半小时后更换去离子水，反复上述操作直至防粘连膜中的有机溶剂被完全去除。最终从玻璃板上取出成型的膜，室温下晾干，得到载药防粘连膜。
2、表征
按照实施例1的表征方式对所得载药防粘连膜的上表面、剖面和下表面分别进行扫描电子显微镜(SEM)观测，结果显示与实施例1类似，载药防粘连膜的上表面光滑致密，沉积药物的下表面比较粗糙。
3、测试
按照实施例1的测试方法进行测试，结果参见表1。
按照实施例1的测试方法进行药物释放测试，结果显示，在初始的24小时内，RAPA只释放了12％，并且整个释放过程平缓，21天内基本释放完毕。因此，把防粘连膜作为药物载体，可以在神经损伤的早期，实现对RAPA局部持续有效的释放。
按照实施例1的方法进行动物实验，结果显示，载药防粘连膜能够有效促进损伤神经的修复，CMAP值和NCV值参见表1。
实施例3
1、制备
分别称取0.02g PCL-PEG共聚物(数均分子量为20万，PEG结构片段的质量占比为50％)和100mg药物RAPA溶解于2mL的N-甲基吡咯烷酮中，搅拌均匀后，得到前体溶液。对平板刮膜机参数进行设置：膜厚为0.1mm，刮刀速度为0.5m/min。向玻璃板上倒入上述前体溶液并打开设备进行刮膜，然后迅速将玻璃板浸入过量去离子水中，半小时后更换去离子水，反复上述操作直至防粘连膜中的有机溶剂被完全去除。最终从玻璃板上取出成型的膜，室温下晾干，得到载药防粘连膜。
2、表征
按照实施例1的表征方式对所得载药防粘连膜的上表面、剖面和下表面分别进行扫描电子显微镜(SEM)观测，结果显示与实施例1类似，载药防粘连膜的上表面光滑致密，沉积药物的下表面比较粗糙。
3、测试
按照实施例1的测试方法进行测试，结果参见表1。
按照实施例1的测试方法进行药物释放测试，结果显示，在初始的24小时内，RAPA只释放了17％，并且整个释放过程平缓，18天内基本释放完毕。因此，把防粘连膜作为药物载体，可以在神经损伤的早期，实现对RAPA局部持续有效的释放。
按照实施例1的方法进行动物实验，结果显示，载药防粘连膜能够有效促进损伤神经的修复，CMAP值和NCV值参见表1。
实施例4
1、制备
分别称取1g PPDO-PEG共聚物(数均分子量为5万，PEG结构片段的质量占比为0.1％)和6mg药物RAPA溶解于2mL的1,4-二氧六环中，搅拌均匀后，得到前体溶液。对平板刮膜机参数进行设置：膜厚为0.005mm，刮刀速度为2m/min。向玻璃板上倒入上述前体溶液并打开设备进行刮膜，然后迅速将玻璃板浸入过量去离子水中，半小时后更换去离子水，反复上述操作直至防粘连膜中的有机溶剂被完全去除。最终从玻璃板上取出成型的膜，室温下晾干，得到载药防粘连膜。
2、表征
按照实施例1的表征方式对所得载药防粘连膜的上表面、剖面和下表面分别进行扫描电子显微镜(SEM)观测，结果显示与实施例1类似，载药防粘连膜的上表面光滑致密，沉积药物的下表面比较粗糙。
3、测试
按照实施例1的测试方法进行测试，结果参见表1。
按照实施例1的测试方法进行药物释放测试，结果显示，在初始的24小时内，RAPA只释放了19％，并且整个释放过程平缓，13天内基本释放完毕。因此，把防粘连膜作为药物载体，可以在神经损伤的早期，实现对RAPA局部持续有效的释放。
按照实施例1的方法进行动物实验，结果显示，载药防粘连膜能够有效促进损伤神经的修复，CMAP值和NCV值参见表1。
实施例5
1、制备
分别称取1.4g PCLA-PEG共聚物(数均分子量为2万，PEG结构片段的质量占比为0.01％)和0.2mg药物虾青素(ATX)溶解于2mL的N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌均匀后，得到前体溶液。对平板刮膜机参数进行设置：膜厚为0.0005mm，刮刀速度为50m/min。向玻璃板上倒入上述前体溶液并打开设备进行刮膜，然后迅速将玻璃板浸入过量去离子水和N,N-二甲基乙酰胺(体积比90:10)的混合溶液中，半小时后更换去离子水，反复上述操作直至防粘连膜中的有机溶剂被完全去除。最终从玻璃板上取出成型的膜，室温下晾干，得到载药防粘连膜。
2、表征
按照实施例1的表征方式对所得载药防粘连膜的上表面、剖面和下表面分别进行扫描电子显微镜(SEM)观测，结果显示与实施例1类似，载药防粘连膜的上表面光滑致密，沉积药物的下表面比较粗糙。
3、测试
按照实施例1的测试方法进行测试，结果参见表1。
按照实施例1的测试方法进行药物释放测试，结果显示，在初始的24小时内，ATX只释放了27％，并且整个释放过程平缓，10天内基本释放完毕。因此，把防粘连膜作为药物载体，可以在神经损伤的早期，实现对ATX局部持续有效的释放。
按照实施例1的方法进行动物实验，结果显示，载药防粘连膜能够有效促进损伤神经的修复，CMAP值和NCV值参见表1。
实施例6
1、制备
向反应瓶中加入虾青素ATX 0.1194g(0.2mmol)、HOOC-PEG-PLA5g(0.1mmol)、DCC0.021g(0.1mmol)、DMAP0.001g(0.01mmol)，20mL二氯甲烷，搅拌反应48小时后，过滤除去副产物，溶液滴入大量的乙醚中沉淀，反复使用二氯甲烷溶解和乙醚沉淀，最终经过抽滤和真空干燥后得到PLA-PEG-虾青素的键合物。
分别称取0.5g PLA-PEG-虾青素键合物(其中，聚合物PLA-PEG的数均分子量为5万，PEG结构片段的质量占比为5％)溶解于2mL的N,N-二甲基乙酰胺中，搅拌均匀后，得到前体溶液。对平板刮膜机参数进行设置：膜厚为0.05mm，刮刀速度为1m/min。向玻璃板上倒入上述前体溶液并打开设备进行刮膜，然后迅速将玻璃板浸入过量去离子水中，半小时后更换去离子水，反复上述操作直至防粘连膜中的有机溶剂被完全去除。最终从玻璃板上取出成型的膜，室温下晾干，得到载药防粘连膜。
2、表征
按照实施例1的表征方式对所得载药防粘连膜的上表面、剖面和下表面分别进行扫描电子显微镜(SEM)观测，结果显示与实施例1类似，载药防粘连膜的上表面光滑致密，沉积药物的下表面比较粗糙。
3、测试
按照实施例1的测试方法进行测试，结果参见表1。
按照实施例1的测试方法进行药物释放测试，结果显示，在初始的24小时内，ATX只释放了27％，并且整个释放过程平缓，18天内基本释放完毕。因此，把防粘连膜作为药物载体，可以在神经损伤的早期，实现对ATX局部持续有效的释放。
按照实施例1的方法进行动物实验，结果显示，载药防粘连膜能够有效促进损伤神经的修复，CMAP值和NCV值参见表1。
对比例1
1、制备
按照实施例1的制备过程进行，不同的是：①将有机溶剂N,N-二甲基乙酰胺替换为氯仿；②在刮膜后，不浸入去离子水中移除有机溶剂，而是直接于20℃干燥，得到载药防粘连膜。
2、表征
按照实施例1的表征方式对所得载药防粘连膜的上表面、剖面和下表面分别进行扫描电子显微镜(SEM)观测，结果显示，载药防粘连膜的上下表面均为致密光滑结构。由于在膜的制备过程中没有相分离定型步骤，因此RAPA分布于防粘连膜中，并没有形成颗粒析出。
3、测试
按照实施例1的测试方法进行测试，结果参见表1。
按照实施例1的测试方法进行药物释放测试，结果显示，RAPA在14天时释放了31％，直到75天时才基本释放完毕。证明，本对比例1中的防粘连膜作为药物载体，不能使药物在神经修复的早期(2-3周)让药物充分释放出来发挥其作用。
按照实施例1的方法进行动物实验，结果参见表1。
表1实施例1～6及对比例1所得载药防粘连膜的性能
由表1测试结果可以看出，与对比例1相比，本发明实施例1～6所得载药防粘连膜的断裂伸长率明显提升，而杨氏模量明显降低，表现出更加优异的韧性和柔顺性。同时，由实施例1～6及对比例1中的药物释放测试和动物实验可知，本发明实施例1～6所得载药防粘连膜表现出更佳的药物释放性以及更好的促进神经修复效果，实施例1～6的力学性能、释药时间和修复性的综合性能进一步显著提升。
本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，包括最佳方式，并且也使得本领域的任何技术人员都能够实践本发明，包括制造和使用任何装置或系统，和实施任何结合的方法。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。本发明专利保护的范围通过权利要求来限定，并可包括本领域技术人员能够想到的其他实施例。如果这些其他实施例具有近似于权利要求文字表述的结构要素，或者如果它们包括与权利要求的文字表述无实质差异的等同结构要素，那么这些其他实施例也应包含在权利要求的范围内。
Claims (10)
1.一种促进神经修复防粘连膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a)将可降解聚合物和药物溶解于有机溶剂A中，得到前体溶液；
或
将可降解聚合物-药物键合物溶解于有机溶剂A中，得到前体溶液；
b)将所述前体溶液涂覆于底板上成膜，在底板上形成湿膜；
c)将步骤b)所得带有湿膜的底板浸入溶剂B中移除有机溶剂A，干燥，得到防粘连膜；
其中：
所述有机溶剂A选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和1,4-二氧六环中的一种或几种；
所述溶剂B为水，或为水与有机溶剂A的混合物；
所述药物为促进神经修复的药物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水与有机溶剂A的混合物中，有机溶剂A的体积百分比为≤35％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述可降解聚合物为聚乙二醇与物质C的共聚物；
所述物质C选自丙交酯、乙交酯、己内酯、对二氧环己酮、乳酸和乙醇酸中任意一种单体的均聚物，或选自丙交酯、乙交酯、己内酯、对二氧环己酮、乳酸和乙醇酸中任意两种以上单体的共聚物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述药物为雷帕霉素和/或虾青素。
5.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，所述可降解聚合物的数均分子量为20000～250000。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中，可降解聚合物在有机溶剂A中的浓度为0.001～0.7g/mL。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a)中，药物在有机溶剂A中的浓度为0.1～500mg/mL。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b)中，所述成膜的方式为刮膜。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述防粘连膜的厚度为0.0001～1mm。
10.一种权利要求1～9中任一项所述的制备方法制得的促进神经修复防粘连膜。
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