CN114748689A - 一种乳腺重建植入假体水凝胶材料及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种乳腺重建植入假体水凝胶材料及其制备方法与应用，属于生物医药技术领域。本发明以海藻酸钠为基底，将聚乙烯醇互穿到基底中，并掺杂改性后的极化压电纳米颗粒，以阳离子交联，冷冻、解冻得到乳腺重建植入假体水凝胶材料。本发明的植入假体水凝胶材料具有优异的生物相容性，能够响应外界超声刺激(1.0～3.0MHz,0.2～3.0W/cm2,10～30min)产生活性氧杀灭三阴性乳腺癌细胞(MDA‑MB‑231)，并且能抑制MDA‑MB‑231细胞的迁移。本发明制备的乳腺重建植入假体水凝胶材料实现了兼具填充效果和预防肿瘤复发的目的，在乳腺癌术后修复治疗中具有潜在的应用意义。

Description

一种乳腺重建植入假体水凝胶材料及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及生物医学工程材料技术领域，具体涉及一种乳腺重建植入假体水凝胶材料及其制备方法与应用。
背景技术
乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤，根据全球癌症项目(GLOBOCAN 2020)统计数据表明，乳腺癌现已超过肺癌，位居2020年全球癌症发病率的首位，且呈年轻化趋势，严重危害女性健康。手术治疗是乳腺癌治疗中最常见的治疗手段，目前临床上主要以保乳手术为主。然而，在保乳手术中，不论是肿块扩大切除还是象限切除，切除腺体组织的体积超过70cm3或者标本/总腺体容积比超过1/10的患者会出现美观评分的下降。因此，保乳治疗术后出现局部组织缺损，不仅触觉上很明显，甚至会造成乳头乳晕的塌陷或偏移，致使乳房两侧严重的畸形不对称，这些都对患者构成很大的心理负担。
硅胶假体已广泛用于乳腺隆胸和全乳切除后的整形，但是极容易引起并发症，尤其是感染。此外，在接受手术治疗的乳腺癌患者往往会面临肿瘤复发和远端转移的风险，这主要归因于术后残留癌细胞的增殖和转移。市面上现行的生理盐水假体和硅胶假体都不具备抗癌活性。Zhu等人将钛酸钡纳米颗粒负载到gel水凝胶中，在体内体外均具有优异的抗肿瘤效果，但是该水凝胶的存在易降解、机械强度差等问题无法满足乳腺癌术后重建植入假体的要求，并且该治疗方法对癌细胞迁移效果不明，存在潜在的复发转移风险(Piezocatalytic Tumor Therapy by Ultrasound-Triggered and BaTiO3-MediatedPiezoelectricity)。因此，构建一种兼具填充效果和杀灭术后残留癌细胞的生物安全性植入假体极具市场前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种兼具填充效果和高效抑制术后残留癌细胞的新型乳腺重建植入假体及其制备方法。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种乳腺重建植入假体水凝胶材料的制备方法，包括以下步骤：
以海藻酸钠为基底，将聚乙烯醇互穿到基底中，并掺杂改性后的极化压电纳米颗粒，以阳离子交联，冷冻、解冻得到乳腺重建植入假体水凝胶材料。
优选的，所述制备方法具体包括如下步骤：
(1)先将聚乙烯醇粉末溶解在去离子水中，再将海藻酸钠和改性后的极化压电纳米颗粒加入到聚乙烯醇溶液中，充分搅拌至其完全溶解，得混合溶液；
(2)室温下，将步骤(1)得到的混合溶液滴加到阳离子交联剂溶液中，搅拌得到交联的水凝胶球；
(3)将步骤(2)得到的交联的水凝胶球冷冻、解冻处理得到乳腺重建植入假体水凝胶材料。
进一步优选的，步骤(1)所述混合溶液中聚乙烯醇的浓度为0.1～0.3g/mL，海藻酸钠的浓度为0.3～0.9g/mL，改性后的极化压电纳米颗粒的浓度为0.01～0.1g/mL；
进一步优选的，步骤(1)所述聚乙烯醇粉末溶解在去离子水中的温度为80～120℃；更优选的，温度为95℃；
进一步优选的，步骤(2)所述阳离子交联剂溶液的质量体积浓度为3～7％；所述搅拌的速率为50～150r/min。更优选的，步骤(2)所述阳离子交联剂溶液的质量体积浓度为5％；所述搅拌的速率为100r/min。
优选的，所述压电纳米颗粒至少包括钛酸钡、铌酸钾钠、氧化锌中的一种；
进一步优选的，所述压电纳米颗粒选择具有高介电常数、高生物相容性的钛酸钡纳米颗粒。
优选的，所述聚乙烯醇、海藻酸钠和改性后的极化压电纳米颗粒的质量用量比为(0.1～0.3):(0.3～0.9):(0.01～0.1)；
进一步优选的，所述聚乙烯醇和海藻酸钠的质量比具体可为：1:1、1:2或1:3；所述聚乙烯醇和改性后的极化压电纳米颗粒的质量比具体可为：12:1、6:1或4:1。
优选的，所述阳离子交联使用钙离子交联剂；
优选的，所述海藻酸钠为天然高分子海藻酸钠。
优选的，所述改性后的极化压电纳米颗粒的制备方法为：压电纳米颗粒经过极化处理并且通过表面改性，使颗粒表面带有双键。
进一步优选的，所述极化处理的温度为70～90℃、电压为2.0～3.0kV、时间为20～40min；更优选的，所述极化处理的温度为90℃、电压为2.5kV、时间为25min；
进一步优选的，所述表面改性的表面改性剂为硅烷偶联剂；所述表面改性具体为：在硅烷偶联剂的乙酸和无水乙醇混合溶液中，加入极化处理后的压电纳米颗粒，60～80℃回流3～6h；所述硅烷偶联剂∶乙酸∶无水乙醇的体积比为(0.8～1):(5～15):(40～70)。更优选的，70℃回流4h；所述硅烷偶联剂∶乙酸∶无水乙醇的体积比为1:10:50。
优选的，所述冷冻、解冻的冷冻的条件是-18～-20℃、36～50h，解冻的条件是20～30℃、3～6h，重复两次以上；进一步优选的，所述冷冻、解冻的冷冻的条件是-20℃、48h，解冻的条件是25℃、4h，重复两次；
优选的，所述阳离子交联的温度为50～70℃，时间为3～10min；
进一步优选的，所述阳离子交联的温度为60℃，时间为5min；
优选的，制备过程均为无菌环境，所用原料都经过灭菌处理。
一种乳腺重建植入假体水凝胶材料，由上述的制备方法制备得到。
上述的乳腺重建植入假体水凝胶材料在制备乳腺癌术后重建植入假体中的应用。
优选的，所述乳腺癌术后重建植入假体和脉冲超声治疗仪配合使用；具体为：所述脉冲超声治疗仪的探头对准乳腺癌术后重建植入假体部位，其中脉冲超声频率为1.0～3.0MHz，超声强度为0.2～3.0w/cm2，超声治疗的时间为10～30min。
本发明与现有技术相比，具有如下突出优点和显著效果：
1、本发明制备的新型乳腺重建植入假体水凝胶材料具有高度生物相容性，不会对人体产生毒副作用；
2、本发明制备的新型乳腺重建植入假体水凝胶材料可在外场(如超声治疗仪)刺激下抑制癌细胞增殖和迁移；
3、本发明制备的新型乳腺重建植入假体水凝胶材料其硬度和机械强度与市场上现有的假体材料相近。
附图说明
图1为实施例2和对比例制备的植入假体水凝胶材料的实物图。
图2为实施例2和对比例制备的植入假体水凝胶材料的生物相容性。
图3为实施例2和对比例制备的植入假体水凝胶材料的抗癌活性。
图4为实施例2和对比例制备的植入假体水凝胶材料抑制MDA-MB-231癌细胞迁移图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
本发明下述实施例中涉及的改性后的极化钛酸钡按照以下方法制得：
钛酸钡压电纳米颗粒都经过极化和改性处理，具体操作为将钛酸钡粉体置于模具中，在高压极化装置中设置90℃、2.5kV的极化条件，极化时长为25min；紧接着，配置硅烷偶联剂，将1mL硅烷偶联剂溶解在50mL的无水乙醇中，再与10mL乙酸溶液混合均匀；最后将极化后的钛酸钡与配置好的硅烷偶联剂倒入三口烧瓶中，70℃回流4h；得到改性后的极化钛酸钡。
对比例
先将0.6g聚乙烯醇粉末于95℃溶解的2mL去离子水中，再将1.2g海藻酸钠加入到已冷却至室温的聚乙烯醇溶液中，充分搅拌至其完全溶解；室温下，将上述溶液滴加到5％(w/v)氯化钙溶液中，60℃下100r/min搅拌5min可得钙离子交联的水凝胶球；将上述制得的水凝胶球在-20℃下进行冷冻48h，随后，将冷冻的水凝胶球在25℃下解冻4h。冻融循环两次，即可得到具有半互穿网络结构的植入假体水凝胶材料。
实施例1
先将0.6g聚乙烯醇粉末于95℃溶解于2mL去离子水中，再将1.2g海藻酸钠和0.05g改性后的极化钛酸钡加入到已冷却至室温的聚乙烯醇溶液中，充分搅拌至其完全溶解。室温下，将上述溶液滴加到5％(w/v)氯化钙溶液中，60℃下100r/min搅拌5min可得钙离子交联的水凝胶球。将上述制得的水凝胶球在-20℃下进行冷冻48h，随后，将冷冻的水凝胶球在25℃下解冻4h。冻融循环两次，即可得到具有半互穿网络结构的植入假体水凝胶材料。
实施例2
先将0.6g聚乙烯醇粉末于95℃溶解于2mL去离子水中，再将1.2g海藻酸钠和0.10g改性后的极化钛酸钡加入到已冷却至室温的聚乙烯醇溶液中，充分搅拌至其完全溶解。室温下，将上述溶液滴加到5％(w/v)氯化钙溶液中，60℃下100r/min搅拌5min可得钙离子交联的水凝胶球。将上述制得的水凝胶球在-20℃下进行冷冻48h，随后，将冷冻的水凝胶球在25℃下解冻4h。冻融循环两次，即可得到具有半互穿网络结构的植入假体水凝胶材料。
生物相容性评价
使用CCK8试剂盒来评价植入假体水凝胶材料的生物相容性。将对比例和实施例2的植入假体水凝胶材料紫外灭菌30min，置于48孔板中，将人乳腺内皮细胞MCF-10A(细胞密度：3×104个/孔)接种于材料表面。共培养12h后，对超声组(对比例+US和实施例2+US)进行脉冲超声干预，详细步骤是将超声处理组孔板周围一圈封上封口膜，底部均匀涂抹耦合剂，超声探头紧贴孔板底部进行超声处理，超声参数为1.0MHz，2.25W/cm2，10min。超声结束后清洗孔板底部，撕去封口膜，放入37℃培养箱中继续培养12h。共培养结束后，吸出培养基，PBS润洗一次，加入200μL的CCK8工作液，在培养箱中避光孵育2h，吸取120μL的CCK8工作液于96孔板中测定450nm处的吸光值。细胞存活率＝(OD样品－OD空白)/(OD对照－OD空白)×100％。OD空白是CCK8工作液的OD值，OD对照是纯细胞的OD值。
细胞毒性评价
使用CCK8试剂盒来评价植入假体水凝胶材料的生物相容性。将对比例和实施例2的植入假体水凝胶材料紫外灭菌30min，置于48孔板中，将人乳腺癌细胞MDA-MB-231(细胞密度：3×104个/孔)接种于材料表面。共培养12h后，对超声组(对比例+US和实施例2+US)进行脉冲超声干预，详细步骤是将超声处理组孔板周围一圈封上封口膜，底部均匀涂抹耦合剂，超声探头紧贴孔板底部进行超声处理，超声参数为1.0MHz，2.25W/cm2，10min。超声结束后清洗孔板底部，撕去封口膜，放入37℃培养箱中继续培养12h。共培养结束后，吸出培养基，PBS润洗一次，加入200μL的CCK8工作液，在培养箱中避光孵育2h，吸取120μL的CCK8工作液于96孔板中测定450nm处的吸光值。细胞存活率＝(OD样品－OD空白)/(OD对照－OD空白)×100％。OD空白是CCK8工作液的OD值，OD对照是纯细胞的OD值。
细胞迁移能力评价
将对比例和实施例2的植入假体水凝胶材料紫外灭菌30min，置于48孔板中，将人乳腺癌细胞MDA-MB-231(细胞密度：5×104个/孔)接种于材料表面，每组6个平行。培养12h待细胞贴壁后，弃培养基，用1mL枪头在每孔中划一道平行的伤口，并用PBS清洗漂浮的细胞团，最后将细胞用Calcein-AM染液染色后于倒置荧光显微镜记录伤口大小，记为0h组。另外一批孔板继续培养12h后对超声组进行脉冲超声干预，继续培养12h后用Calcein-AM染液染色后于倒置荧光显微镜中记录伤口大小，记为24h。该实验中细胞培养采用的培养基为DMEM高糖培养基，不添加胎牛血清。
图1为实施例2和对比例制备的植入假体水凝胶材料的实物图。
图2为实施例2和对比例制备的植入假体水凝胶材料的生物相容性。
图3为实施例2和对比例制备的植入假体水凝胶材料的抗癌活性。
图4为实施例2和对比例制备的植入假体水凝胶材料抑制MDA-MB-231癌细胞迁移图。
从图1可以看出，成功制备了负载压电纳米颗粒的水凝胶材料；从图2可以看出，本实施例中得到的乳腺重建植入假体材料具备良好的生物相容性，MCF-10A正常细胞的存活率均在90％左右；从图3可以看出，在脉冲超声(US)的刺激下，可显著抑制MDA-MB-231细胞活性，其癌细胞存活率仅有20％；从图4可以看出，该假体材料与癌细胞共培养24h能显著抑制癌细胞的迁移。
实施例3
先将0.6g聚乙烯醇粉末于95℃溶解于2mL去离子水中，再将1.2g海藻酸钠和0.15g改性后的极化钛酸钡加入到已冷却至室温的聚乙烯醇溶液中，充分搅拌至其完全溶解。室温下，将上述溶液滴加到5％(w/v)氯化钙溶液中，60℃下100r/min搅拌5min可得钙离子交联的水凝胶球。将上述制得的水凝胶球在-20℃下进行冷冻48h，随后，将冷冻的水凝胶球在25℃下解冻4h。冻融循环两次，即可得到具有半互穿网络结构的植入假体水凝胶材料。
以上实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种乳腺重建植入假体水凝胶材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
以海藻酸钠为基底，将聚乙烯醇互穿到基底中，并掺杂改性后的极化压电纳米颗粒，以阳离子交联，冷冻、解冻得到乳腺重建植入假体水凝胶材料。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括如下步骤：
(1)先将聚乙烯醇粉末溶解在去离子水中，再将海藻酸钠和改性后的极化压电纳米颗粒加入到聚乙烯醇溶液中，充分搅拌至其完全溶解，得混合溶液；
(2)室温下，将步骤(1)得到的混合溶液滴加到阳离子交联剂溶液中，搅拌得到交联的水凝胶球；
(3)将步骤(2)得到的交联的水凝胶球冷冻、解冻处理得到乳腺重建植入假体水凝胶材料。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述混合溶液中聚乙烯醇的浓度为0.1～0.3g/mL，海藻酸钠的浓度为0.3～0.9g/mL，改性后的极化压电纳米颗粒的浓度为0.01～0.1g/mL；
步骤(1)所述聚乙烯醇粉末溶解在去离子水中的温度为80～120℃；
步骤(2)所述阳离子交联剂溶液的质量体积浓度为3～7％；所述搅拌的速率为50～150r/min。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述压电纳米颗粒至少包括钛酸钡、铌酸钾钠、氧化锌中的一种；所述聚乙烯醇、海藻酸钠和改性后的极化压电纳米颗粒的质量用量比为(0.1～0.3):(0.3～0.9):(0.01～0.1)；
所述阳离子交联使用钙离子交联剂；
所述海藻酸钠为天然高分子海藻酸钠。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述改性后的极化压电纳米颗粒的制备方法为：压电纳米颗粒经过极化处理并且通过表面改性，使颗粒表面带有双键。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述极化处理的温度为70～90℃、电压为2.0～3.0kV、时间为20～40min；
所述表面改性的表面改性剂为硅烷偶联剂；
所述表面改性具体为：在硅烷偶联剂的乙酸和无水乙醇混合溶液中，加入极化处理后的压电纳米颗粒，60～80℃回流3～6h；所述硅烷偶联剂∶乙酸∶无水乙醇的体积比为(0.8～1):(5～15):(40～70)。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻、解冻的冷冻的条件是-18～-20℃、36～50h，解冻的条件是20～30℃、3～6h，重复两次以上；
所述阳离子交联的温度为50～70℃，时间为3～10min；
制备过程均为无菌环境，所用原料都经过灭菌处理。
8.一种乳腺重建植入假体水凝胶材料，其特征在于，由权利要求1～7任一项所述的制备方法制备得到。
9.权利要求8所述的乳腺重建植入假体水凝胶材料在制备乳腺癌术后重建植入假体中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述乳腺癌术后重建植入假体和脉冲超声治疗仪配合使用；具体为：所述脉冲治疗仪探头对准乳腺癌术后重建植入假体部位，其中脉冲超声频率为1.0～3.0MHz，超声强度为0.2～3.0W/cm2，超声治疗的时间为10～30min。
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