CN1147465C - 从线型或有支链的 ( c 5 － c 6 )醇或其混合物晶化 ( s ) － n , n'－双 [ 2 －羟基 － 1 － (羟甲基 )乙基 ] －5－[2－羟基－1－氧丙基）氨基]－2，4，6－三碘－1，3－苯二甲酰胺的方法 - Google Patents
从线型或有支链的 ( c 5 － c 6 )醇或其混合物晶化 ( s ) － n , n'－双 [ 2 －羟基 － 1 － (羟甲基 )乙基 ] －5－[2－羟基－1－氧丙基）氨基]－2，4，6－三碘－1，3－苯二甲酰胺的方法Info
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Abstract
公开了一种应用线型或有支链的(C5～C6)醇或其混合物来晶化(S)-N，N’-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(I)的新方法。
Description
本发明涉及一种应用线型或有支链的(C5～C6)醇或其混合物晶化(S)-N，N’-双[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-5-[(2-羟基-1-氧丙基)氨基]-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(I)的新方法。
人们最常将化合物(I)称为碘帕醇，它是非离子X射线造影剂领域中世界上最主要的化合物之一。
文献中已知的碘帕醇的合成(例如GB 1472050中描述的那种)预知在该方法结束时的最后纯化，是通过应用离子交换树脂以及接着从EtOH或iso-PrOH中重结晶而进行的。
近期专利申请WO-A-95/04031提及使碘帕醇从中结晶的不同溶剂(n-BuOH、sec-BuOH、iso-BuOH和/或t-BuOH)。以与上述有关乙醇相似的方式应用了丁醇类(尤其是2-丁醇)。据称在干燥步骤中丁醇类比乙醇更容易从终产品中除去。
更近的申请EP-A-0 747 344公开了丙醇或异丙醇作为结晶溶剂在克服结晶过程中糊状产物的形成这个问题中的应用。
另一份近期申请IT 95A001429公开了乙二醇的单醚(例如Cellosolve或Metilcellosolve)作为碘帕醇的结晶溶剂的应用。该方法能够从纯度为99～99.5％的产品开始晶化碘帕醇。
我们现已意外地发现(这是本发明的一部分)，可轻易地以工业上可接受的产率从同系(C5～C6)醇溶剂晶化碘帕醇，并且给出的产品符合药典标准。
这些溶剂作为结晶溶剂极为少见，这是由于它们的高沸点和低水溶性特性，尤其对于象碘帕醇这样很容易溶于水的化合物。因此，技术人员不会发现在现有技术中应用这些醇的启示。
优选的溶剂选自：己醇，戊醇，2-戊醇和3-戊醇混合物，以及异戊醇。
本发明的改进之处在于，使用能与水给出共沸物而形成独立两层的溶剂；下层具有最小可除去的溶剂含量，而上层则可再循环。
从工业角度来看该改善是显著的，因为它减少了应用的溶剂量，并且同时给出符合近几年来已改动了的药典标准(参见欧洲药典(第1II版，1997)或者USP XXIII-NF，1996，V°suppl.)的产品，使相关物质的含量从0.5％降到0.25％。
同前面提及的专利中已应用的溶剂相比，已达到的改善与所述共沸混合物中的水百分含量和该共沸物给出独立两层的能力有关。
尽管WO-A-95/04031描述了使通过蒸馏得到的共沸混合物的组分分离的可能性，但它只对于n-BuOH和iso-BuOH来说是真的，而不是对所有声称的C4醇都这样，例如下面得自“化学和物理手册(HANDBOOK OF CHEMISTRY AND PHYSICS)”(第68版)有关与水的共沸物的数据中提及的醇。
当这些数据欠缺时，报道了按如下方法获得的实验数据：将50g溶剂和50g水在装有搅拌器、Markusson沉降器的反应器中混合。然后将该混合物回流加热，收集共沸层，通过费歇尔法(Karl-Fishermethod)测定水含量。
| 溶剂 | 共沸物中水％ | 水％上层 | 水％下层 | 共沸物类型 |
| 乙醇 | 4.4％ | 均匀的 | ||
| 1-丙醇 | 28.2％ | 均匀的 | ||
| 异丙醇 | 12.2％ | 均匀的 | ||
| 1-丁醇 | 44.5％ | 20.1％ | 92.3％ | 非均匀的 |
| 2-丁醇 | 32％ | 均匀的 | ||
| 异丁醇 | 30％ | 15.O％ | 91.3％ | 非均匀的 |
| 叔丁醇 | 11.75％ | 均匀的 | ||
| 1-戊醇 | 55％ | 12.4％(exp.) | 95.05％(exp.) | 非均匀的 |
| 2-戊醇 | 36.5％ | 12.8％(exp.) | 86.2％(exp.) | 非均匀的 |
| 异戊醇 | 49.6％ | 12.7％(exp.) | 81.2％(exp.) | 非均匀的 |
| 3-戊醇 | 35％ | 9.9％ | 94.5％ | 非均匀的 |
| 正己醇 | 67.2％ | 7.2％ | 99.42％ | 非均匀的 |
容易认识到，本发明的溶剂是那些上层中水百分含量更高并形成独立的层的溶剂，但n-BuOH和iso-BuOH例外。按本发明的方法，相对于n-BuOH和iso-BuOH的残余水含量来说，再循环的上层具有很低的残余水含量。
此外，本发明的溶剂上层中存在的残余水含量低于15％(w/w)，所以，如果需要的话，不用干燥它们即可将碘帕醇结晶。
所以，按本发明，从工业角度考虑，有机层的再循环变得更为有利，因为限制了溶剂费用并减少了结晶时间。
此外，如实施例中所述，可将上层冷却并用于洗涤湿的滤饼。该方法完全是新的，并且从工业角度考虑是一个很大的改进。
所述溶剂的回收容易，并且上层可被直接用于本发明的方法中而不用干燥它。
这样，回收所述溶剂的工业方法不需复杂的体系或处理(例如全蒸发)或者简单添加少量第三种溶剂至二元共沸混合物中，例如能与水形成三元共沸物的甲苯或环己烷。
如果应用(C2～C4)醇，就需要应用例如上面提到的方法之一干燥回收的溶剂。
在本发明的方法中，在压力为3～12mmHg(400-1600Pa)的真空下或常压下，在50～100℃的温度下浓缩5～25％(w/w)的碘帕醇粗水溶液使残余水含量为15～35％(w/w)。然后根据具体情况加热或冷却该混合物，并在85～95℃的温度下添加结晶溶剂，在添加过程中保持该温度。
应用的溶剂量是碘帕醇理论量的0.8～6倍(w/w)。优选地，溶剂量是碘帕醇理论量的0.8～4.5倍(w/w)。不考虑水含量，因为可应用水饱和的溶剂。
然后将该混合物共沸蒸馏，再循环上层直至两层被溶解。有时可进行蒸馏使浮动液体中残余水含量为4％～10％。在此步骤中固体可最终通过晶核化而沉淀。在一些情况下可分两或三个连续部分添加溶剂。
在某些情况下，悬于溶剂中，当下层中的固体开始结晶时，可停止蒸馏，在60～80℃的温度下冷却该混合物，然后使之长晶粒。
在固体析出后，可再继续蒸馏直至达到浮动液体中的最终水含量。
然后将温度调至17～25℃并保持1～5小时。
接着将固体过滤，用干溶剂或者用一定量得自蒸馏过的共沸混合物上层的湿的再循环溶剂洗涤。
溶剂的量是碘帕醇理论量的0.4～2倍(w/w)，优选是0.4～1倍。
在至少16小时期间，在1～10mmHg(133.3～1333Pa)、优选在3～7mmHg(400～933.2Pa)的压力下，在75℃～95℃的温度下将湿产物干燥。
该方法对产品的质量无影响，并且这样容易除去残余的溶剂。该产品很稳定，并且在约300℃下未熔化而分解(例如参见默克索引(Merck Index)第12版)。干燥后，没有可检测到的气味，意外地，所述结晶溶剂的残余含量低于60ppm。
下表阐明了终产物中和引述的参考文献中残余结晶溶剂的含量，与本发明的实施例比较。尤其，应用引述的专利的方法获得了有关乙醇作为结晶溶剂的数据。
| 溶剂 | 残余含量 | 参考文献 |
| 乙醇 | 490ppm | GB 1472050 |
| 乙醇 | 270ppm | GB 1472050 |
| 乙醇 | 370ppm | GB 1472050 |
| 仲丁醇 | 200ppm | WO-A-9504031(EX.1) |
| 仲丁醇 | 180ppm | WO-A-9504031(EX.2) |
| 仲丁醇 | 100ppm | WO-A-9504031(EX.3) |
| 正丁醇 | 70ppm | WO-A-9504031(EX.4) |
| 正丁醇 | 80ppm | WO-A-9504031(EX.5) |
| 仲丁醇 | 1300ppm | WO-A-9504031(EX.6) |
| 叔丁醇 | 150ppm | WO-A-9504031(EX.8) |
| 正戊醇 | 40ppm | 实施例1 |
| 异戊醇 | 30ppm | 实施例2 |
| 2-戊醇/3-戊醇 | 25ppm | 实施例3 |
| 正己醇 | 25ppm | 实施例4 |
| 正己醇 | 35ppm | 实施例5 |
在实验部分中报道了工业规模的两个制备以阐述本发明方法的改进之处。
所有报道的实施例给出的产品中残余有机副产物的含量都低于0.25％，符合最近的药典。
如下实施例起阐释本发明的作用，不能认为是以任何方式对它的限制。共沸物和终产物中的水含量是通过费歇尔法测定的，而终产物中溶剂的含量则是通过气相色谱法测定的。
实施例1
在常压和100℃下浓缩1000g含0.4％有机副产物的50％(w/w)粗碘帕醇水溶液至获得22％～26％(w/w)的水含量。
在冷却到约95℃后，未冷却该溶液而在一小时内添加600g正戊醇。然后将该溶液回流加热，再循环共沸混合物的上层。产物在此步骤中沉淀出。
然后蒸馏该混合物至浮动液体中具有7～8％的残余水含量。接着回流加热该混合物达60分钟，再冷却至25℃并保持该温度达两小时。将产品过滤，用正戊醇洗涤，在80℃、12mmHg(1600Pa)下干燥12小时。
产率：94％
残余溶剂：40ppm
实施例2
在12mmHg压力和50℃下浓缩800kg含0.3％有机副产物的70％(w/w)粗碘帕醇水溶液至获得由费歇尔滴定法测定的25％～30％(w/w)的水含量。然后在常压和100℃下浓缩该混合物至获得20％～25％(w/w)的残余水含量。在2小时内(并且在前15分钟内很缓慢地)往该溶液中添加400kg异戊醇。应用装有沉降器(再循环上相)的蒸馏装置蒸馏该共沸物。继续蒸馏至由费歇尔滴定法测定的残余水含量为10％(w/w)。在该步骤中产品未晶核化而自发地呈晶形沉淀出。再添加200kg干异戊醇，保持共沸蒸馏，至浮动液体中达到4～5％(w/w)的残余水含量。将该混合物回流加热1小时，在3小时内冷却到15～20℃，最后离心过滤，用两份100kg得自共沸物上相的再循环溶剂洗涤。然后在3mmHg(400Pa)下，在60℃下将该产品干燥8小时，并在75℃下又干燥8小时。
产率：95％
残余溶剂：30ppm
实施例3
在常压和100℃下浓缩10000g含0.4％有机副产物的50％(w/w)粗碘帕醇水溶液至获得22％～26％(w/w)的水含量。在冷却到约95℃后，未将该溶液冷却到92℃而在3小时内添加4000g 30％2-戊醇和70％3-戊醇的混合物。然后回流加热该溶液，再循环该共沸混合物的上层。产品在该步骤中沉淀出。接着蒸馏该混合物，使浮动液体中达5％的残余水含量。然后回流加热该混合物达60分钟，再冷却到25℃并保持该温度达3小时。将产品过滤，用2000g所述共沸混合物的上相洗涤。然后在12小时期间，在80℃和12mmHg(1600Pa)的压力下将该产品干燥。
产率：93％
残余溶剂：25ppm
实施例4
在常压和100℃下浓缩100g含0.3％有机副产物的70％(w/w)粗碘帕醇水溶液至获得22％～35％(w/w)的水含量。在冷却到约95℃后，未冷却该溶液而在约1小时内添加300g用水饱和的正己醇。然后回流加热该溶液，再循环该共沸混合物的上层。产品在该步骤中沉淀出。接着蒸馏该混合物，使浮动液体中达7.2％的残余水含量。然后回流加热该混合物达60分钟，再冷却到25℃并保持该温度达2小时。将产品过滤，用50g所述共沸物的上相洗涤。然后在12小时期间内，在80℃和12mmHg(1600Pa)的压力下将该产品干燥。
产率：90％
残余溶剂：25ppm
实施例5
在常压和100℃下浓缩200kg含0.3％有机副产物的70％(w/w)粗碘帕醇水溶液至获得22％～35％(w/w)的水含量。在冷却到约95℃后，未冷却该溶液而在约1小时内添加100kg用水饱和的正己醇。然后回流加热该溶液，再循环该共沸混合物的上层而得两层体系，此时碘帕醇开始在下层中结晶。接着将该混合物冷却到50～80℃的温度，并往该混合物中添加一些晶种。然后在此温度下搅拌该混合物直至产品停止其结晶(约1小时)。再次回流加热该混合物，再循环该经蒸馏的共沸混合物的上层，至浮动液体中达到7.2％的残余水含量。回流加热该混合物达60分钟，然后冷却到25℃并保持该温度达3小时。将产品过滤，用两份50kg所述共沸物的上相洗涤。
在20小时期间，在95℃和3mmHg(400Pa)的压力下将该产品干燥。
产率：93％
残余溶剂：35ppm
实施例6
在一个装有高速搅拌器、应用蒸汽的加热系统的300L分批蒸馏器中蒸馏200kg得自实施例5中所述结晶作用的、含7％水的母液，给出约50kg残余物。在冷凝器中回收130kg含7％水和少于1％副产物(由GC测定的)的上层并且再循环。
Claims (12)
1.一种用于碘帕醇结晶作用的方法，该方法包括如下步骤：
将碘帕醇的粗固体溶解于作为结晶溶剂的线型或有支链的C5～C6醇或其混合物，并且从中结晶出纯的碘帕醇。
2.权利要求1的方法，其中该结晶溶剂选自：己醇，戊醇，2-戊醇和3-戊醇混合物以及异戊醇。
3.权利要求1的方法，其中所述结晶溶剂是己醇。
4.权利要求1的方法，其中所述结晶溶剂是戊醇。
5.权利要求1的方法，其中所述结晶溶剂是2-戊醇和3-戊醇混合物。
6.权利要求1的方法，其中所述结晶溶剂是异戊醇。
7.用于碘帕醇的结晶作用以给出呈晶形并符合药典标准的所述化合物的、权利要求1～6之一的方法，该方法包括如下步骤：
a)在50～100℃的温度下，在常压或减压下浓缩5～25％(w/w)的碘帕醇水溶液至残余水含量为15～35％；
b)在85～95℃下添加所述结晶溶剂，在添加期间保持该温度；
c)蒸馏该共沸混合物，再循环上层直至两层被溶解；或者当混合物中固体开始结晶时终止蒸馏，在60～80℃的温度下冷却该混合物，然后晶核化；
d)可再继续蒸馏至浮动液体中的最终残余水含量为4～10％；
e)然后将温度调到17～25℃并保持1～5小时；
f)将形成的沉淀过滤，用所述溶剂洗涤；
g)在至少16小时期间，在75～95℃的温度下在减压下真空干燥该固体。
8.权利要求7的方法，其中所述结晶溶剂被添加的量是碘帕醇理论量的0.8～6倍。
9.权利要求7的方法，其中所述结晶溶剂被添加的量是碘帕醇理论量的0.8～4.5倍。
10.权利要求7的方法，其中用于洗涤滤液的溶剂是得自冷却至室温的共沸混合物上层的湿的循环溶剂。
11.权利要求10的方法，其中用于洗涤滤液的溶剂被添加的量是碘帕醇理论量的0.4～2倍。
12.权利要求10的方法，其中用于洗涤滤液的溶剂被添加的量是碘帕醇理论量的0.4～1倍。
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