CN114746135A - 减轻剂量测量误差的药物递送装置 - Google Patents

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Abstract

一种药物递送装置(100)，其包括：壳体(102，104)，包括一个或多个桥接接触器(304)；可移动拨盘(108)，至少部分地位于所述壳体内并且被布置成相对于所述一个或多个桥接接触器(304)移动，所述拨盘包括在所述拨盘(108)的外表面上的一系列导电条(306，310，314)，其中所述一个或多个桥接接触器(304)在所述可移动拨盘(108)移动时选择性地与所述一系列导电条(306，310，314)中的导电条(306，310，314)连接和断开，从而提供交变电信号；至少一个电子部件(202，218)，被配置成检测所述交变电信号、确定所述电信号是否指示导电条与桥接接触器之间的接触、并且基于所述电信号来确定被编程到所述药物递送装置中的药剂剂量。

Description

减轻剂量测量误差的药物递送装置
技术领域
本发明涉及一种减轻药物递送装置中的由用户身体连接电传感器接触器造成的剂量测量误差的药物递送装置、特别是注射装置。
背景技术
笔式药物递送装置适用于未经正式医疗培训的人员进行常规注射的情况。这在患有糖尿病的患者中越来越常见，对于这些患者而言，自我治疗使得这些患者能够对其糖尿病进行有效的管理。
对于良好或最好的血糖控制，必须针对每个个体根据要获得的血糖水平调整胰岛素或甘精胰岛素的剂量。本发明涉及注射器，例如，手持式注射器，尤其是笔式注射器；即，本发明涉及通过从多剂量药筒注射医药产品来提供施用的这种注射器。特别地，本发明涉及用户可以设定剂量的这种注射器。可以例如在注射器处通过转动剂量旋钮并从注射装置的剂量窗口或显示器观察实际剂量来手动选择要注射的剂量。
自行施用胰岛素的用户将通常需要施用1与80之间个国际单位。为了能够监测剂量，例如为了防止错误地操纵装置或为了记录已施加的剂量，令人期望的是测量与药物递送装置(例如，注射装置)的状况和/或使用相关的信息，诸如关于所注射的剂量的信息。
发明内容
提供了一种药物递送装置，其包括：壳体，所述壳体包括一个或多个桥接接触器；可移动拨盘，所述可移动拨盘至少部分地位于所述壳体内并且被布置成相对于所述一个或多个桥接接触器移动，所述拨盘包括在所述拨盘的外表面上的一系列导电条，其中所述一个或多个桥接接触器在所述可移动拨盘移动时选择性地与所述一系列导电条中的导电条连接和断开，从而提供交变电信号；至少一个电子部件，所述至少一个电子部件被配置成检测所述交变电信号、确定所述电信号是否指示导电条与桥接接触器之间的接触、并且基于所述电信号来确定被编程到所述药物递送装置(尤其是注射装置)中的药剂剂量。
在所述药物递送装置的一个或多个实施方案中，可以利用以下特征中的一个或多个特征：
-所述信号是数字信号；
-所述拨盘被布置成在剂量编程事件的过程中相对于所述壳体和所述一个或多个桥接接触器旋转和/或其中所述拨盘被布置成在剂量编程事件的过程中螺旋地移出所述壳体；
-其中所述至少一个电子部件包括以下中的至少一个：微控制器、比较器、模数转换器；
-由所述至少一个电子部件检测所述交变电信号包括：检测在所述一系列导电条中的至少一个导电条处的电压；
-所述至少一个电子部件适于将在所述一系列导电条中的所述至少一个导电条处检测的电压与阈值电压进行比较；
-所述至少一个电子部件适于将在所述一系列导电条中的所述至少一个导电条处检测的模拟电压与阈值电压进行比较；
-所述至少一个电子部件适于在检测到的电压高于所述阈值电压的情况下增加剂量计数；
-所述至少一个电子部件适于在检测到的电压低于所述阈值电压的情况下不增加剂量计数；
-所述一系列导电条包括连接到电池的至少一个源条以及连接到所述至少一个电子部件的至少一个传感器条；
-所述装置包括微控制器，并且其中所述微控制器具有低功率模式并且被配置成在接收电信号时从所述低功率模式唤醒；
-所述微控制器被配置成在从与所述导电条的电连接处接收电信号时从所述低功率模式唤醒；
-所述装置进一步包括电阻元件和开关，所述开关基于所述微控制器是否处于所述低功率模式来选择性地将所述电阻连接到所述一系列导电条中的至少一个导电条；
-所述电阻被选择性地连接到一个传感器条或多个传感器条；
-所述一系列导电条包括至少两个传感器条(306)和至少两个源条；
-对所述剂量进行编程包括拨选所述剂量；
-所述一系列导电条包括连接到电池的至少一个源条(310)以及连接到至少一个电子部件的至少一个传感器条(306)；
-所述一个或多个桥接接触器(304)不连接到所述电子部件，所述桥接接触器(304)在所述可移动拨盘(108)移动时选择性地将源条(310)与传感器条(306)连接和断开，从而提供交变电信号。
在另一方面，提供了一种操作药物递送装置的方法，所述方法包括：检测交变电信号；确定所述电信号是否指示导电条与桥接接触器之间的接触；以及基于所述电信号，确定被编程到所述药物递送装置(尤其是注射装置)中的药剂剂量。
所述方法可以进一步包括：检测在所述一系列导电条中的至少一个导电条处的电压；以及将在所述至少一个导电条处检测的电压与阈值电压进行比较。
所述方法可以进一步包括：响应于确定检测到的电压高于所述阈值电压，在这种情况下增加剂量计数。
所述方法可以进一步包括：响应于确定检测到的电压低于所述阈值电压，在检测到的电压低于所述阈值电压的情况下不增加剂量计数。
所述方法可以进一步包括：利用微控制器进入低功率模式；以及在接收电信号时将所述微控制器从所述低功率模式唤醒。
所述方法可以进一步包括：基于响应于确定所述微控制器处于所述低功率模式，将电阻连接到所述一系列导电条中的至少一个导电条；以及响应于确定所述微控制器从所述低功率模式唤醒，将电阻元件与所述一系列导电条中的至少一个导电条断开。
在本发明的一些实施方案中，可以实现以下特征中的一个或多个特征：
-所述拨盘被布置成在剂量编程事件的过程中相对于所述壳体和所述一个或多个桥接接触器旋转；
-所述拨盘被布置成在剂量编程事件的过程中螺旋地移出所述壳体；
-所述导电条被布置成在所述拨盘与所述一个或多个桥接接触器的第一组相对取向下与所述一个或多个桥接接触器电接触，并且在所述拨盘与所述一个或多个桥接接触器的第二组相对取向下断开与所述一个或多个桥接接触器的电接触，其中所述第一组与所述第二组是不同的；
-所述导电条被印刷、镀在或蚀刻在所述外表面上；
-所述导电条被布置成使得所述条包括源条和传感器条，所述源条被连接到电位，所述传感器条包括到处理器的输入；
-所述源条和所述传感器条围绕拨盘以交替的方式布置；
-所述桥接接触器交替地将源条耦接到传感器条，以在条之间提供导电路径，并且解耦电接触；
-所述源条、所述传感器条和所述桥接接触器被布置成允许实现格雷码以记录拨选的剂量；
-所述格雷码是2位格雷码或3位格雷码；
-所述拨盘进一步包括邻近于剂量递送按钮定位的0U检测条；
-所述微控制器被配置成：进入低功率模式；并且在接收电信号时从所述低功率模式唤醒。
在一个实施方案中，所述药物递送装置包括电子部件，所述电子部件适于：检测在所述一系列导电条中的至少一个导电条处检测的电压；将在所述至少一个导电条处检测的电压与阈值电压进行比较；并且在检测到的电压高于所述阈值的情况下增加剂量计数、或者在检测到的电压低于所述阈值的情况下不增加剂量计数。
附图说明
以下说明参照以下附图：
图1示出了适用于实现本发明的药物递送装置100的外形视图；
图2示出了存在于图1的药物递送装置100中的电子部件的示意图；
图3A和图3B示出了适用于本发明的药物递送装置100的剂量设定机构108的一部分的透视图；
图4A和图4B示出了适用于本发明的药物递送装置100的剂量设定机构108的一部分的平面视图；
图5A和图5B展示了示例导电条布置；
图6A和图6B示出了导电条的示例连接；
图7A和图7B示出了从导电条接收的示例信号；
图8示出了根据本发明的电路系统的实施方案；
图9示出了根据本发明的电路系统的实施方案；
图10是根据本发明的示例方法的流程图。
具体实施方式
首先参考图1，示出了根据本发明的实施方案的药物递送装置100的外形视图。图1所示的装置100是笔式注射装置，具有细长的圆柱形形状，用于设定和递送药剂(诸如胰岛素)。装置100包括壳体102，所述壳体具有第一壳体部分104和第二壳体部分106。可旋转拨盘108位于第一壳体部分104的第一(或近)端处。可旋转拨盘108具有与第一壳体部分104基本上相同的外径。第二壳体部分106可以可拆卸地连接到第一壳体部分104的第二端。第二壳体部分106被配置成具有与其附接的针(未示出)或类似的药物递送设备。为了实现这一点，第二壳体部分106的第二(或远)端可以具有螺纹部分110。螺纹部分110可以具有比第二壳体部分106的其余部分更小的直径。
显示器安装座112位于第一壳体部分104上。显示器可以被支撑在显示器安装座112上。显示器可以是LCD显示器、分段式显示器或任何其他合适类型的显示器。显示器安装座112可以覆盖第一壳体部分104中的凹部(未示出)。多个电子部件(参照图2更详细地进行描述)可以设置在显示器安装座112下方。
第一壳体部分104包含药物剂量设定和递送机构。第二壳体部分106包含药物药筒(未示出)。包含在药物药筒中的药物可以是任何种类的药剂并且可以优选地为液态。第一壳体部分104的药物递送机构可以被配置成与第二壳体部分106的药物药筒接合以便于排出药物。第二壳体部分106可以从第一壳体部分104拆卸下来，以便插入药物药筒或移除用过的药筒。第一壳体部分104和第二壳体部分106可以以任何合适的方式连接在一起，例如，利用螺钉或卡口类型的连接。第一壳体部分104和第二壳体部分106可以不可逆地连接在一起，其方式使得药物药筒被永久地包含在药物递送装置100内。进一步地，第一壳体部分104和第二壳体部分106可以形成单个壳体部分的一部分。
可旋转拨盘108被配置成由药物递送装置100的用户用手旋转，以便设定要递送的药物剂量。拨盘108(在图3A、图3B、图4A、图4B中详细示出)包括内螺纹系统(未示出)，当拨盘沿第一方向旋转时，所述内螺纹系统使拨盘108从壳体102轴向移位。拨盘108可以沿两个方向或仅沿第一方向可旋转。优选地，拨盘108可沿两个方向旋转以允许增加(通过沿第一方向旋转)和减少(通过沿第二方向旋转)所需剂量。
装置100被配置成一旦已经通过旋转可旋转拨盘108设定了药物剂量就递送设定的药物剂量。例如，当用户在装置的近端施加轴向力时，递送设定的药物剂量。可旋转拨盘108可以支撑剂量递送按钮308，所述剂量递送按钮被按下以便递送设定的药物剂量。在一个实施方案中，当剂量递送按钮308被按下时，拨盘108不旋转。当剂量递送按钮308被按下时，拨盘108朝向装置100的本体104移动并因此分配药物。
显示器112可以被配置成显示关于已经设定和/或递送的药物剂量的信息。显示器112可以进一步显示附加信息，诸如实际时间、最后一次使用/注射的时间、剩余电池容量、指示拨选的剂量尚未完全分配的一个或多个警告标志等。
现在参考图2，示出了形成药物递送装置100的一部分的示例电路系统200的示意图。电路系统200包括微控制器202、诸如ROM 204的非易失性存储器、诸如闪速存储器205的可写非易失性存储器、诸如RAM 206的易失性存储器、显示器210、接触器212(例如，如下所述的导电条306、310)和连接这些部件中的每一个部件的总线208。电路系统200还包括用于为每个部件提供功率的电池214或一些其他合适的电源以及开关216，如下文更详细地描述的。电路系统200还包括另外的部件218。在一个实施方案中，另外的部件218是比较器。在一个实施方案中，另外的部件218是模数转换器(下文中也称为AD转换器)。
电路系统200可以与装置100集成。替代性地，电路系统200可以被包含在可以附接到装置100的电子模块内。此外，电路系统200可以包括附加传感器，诸如光学传感器或声学传感器。电路系统200可以包括声音警报器(未示出)，处理器202可以控制所述声音警报器以在所拨选的剂量没有被完全分配时发出警报。
ROM 204可以被配置成存储软件和/或固件。这种软件/固件可以控制处理器202的操作。处理器202利用RAM 206来执行存储在ROM中的软件/固件，以控制显示器210的操作。因此，处理器202也可以包括显示驱动器。处理器202利用闪速存储器205来存储确定的拨选剂量和/或确定的分配剂量，如下文将更详细地描述的。处理器202可以是微控制器或微控制器单元。
电池214可以为包括接触器212的每个部件提供功率。对接触器212的供电可以由处理器202控制。处理器202可以接收来自接触器212的信号。处理器202可以确定接触器212何时通电，并且可以被配置成解读这些信号。通过软件/固件和处理器202的操作，可以在合适的时间在显示器210上提供信息。这种信息可以包括从来自接触器212的被处理器202接收的信号确定的测量。包含电路系统200的电子模块可以嵌入在拨盘108内。例如，电子模块可以嵌入在按钮308内，当与一次性笔式注射器或其他一次性药物递送装置结合使用时，这可以消除移除和重新使用电子模块的需要。嵌入式电子模块可以能够记录从笔拨选和递送的剂量。此功能作为记忆辅助或支持详细记录剂量历史记录而言对许多装置用户可能是有价值的。可以设想电子模块可以被配置成可连接到移动装置或类似装置，以使得能够定期地从所述模块下载剂量历史。
现在将参照图3至图10描述拨盘108的示例操作。
图3A和图3B示出了适用于本发明的药物递送装置100的拨盘108的一部分的透视图。图3A示出了按钮308被取下的拨盘108。图3B示出了按钮308就位的拨盘108以及装置100的本体104的周围部件。图4A和图4B示出了适用于本发明的药物递送装置100的拨盘108的一部分的平面视图。
拨盘108包括套筒302。在一个实施方案中，套筒302是圆柱形的并且被布置成在编程剂量的过程中相对于壳体104的第一部分旋转(但在递送所述剂量的过程中不相对于壳体104旋转)。
在一个实施方案中，套筒302包括导电条306、310、314。导电条可以被印刷、镀在或蚀刻在可移动剂量编程部件302的外表面上(当没有设定剂量时，所述外表面可以被包含在壳体104内，如图1所示的布置)。例如，导电条306、310、314可以由导电墨水形成。例如，导电条306、310、314可以通过电镀形成。如果用导电墨水印刷，则导电条306、310、314的电阻可以在100Ω至1kΩ的范围内(取决于选择的墨水)。在导电条306、310、314被电镀的情况下，它们的电阻可以在0至10Ω的范围内。
一些导电条306、310是带电源条310，所述带电源条电连接到电压供应以提供电位。带电源条310可以经由串联电阻器电连接到电压供应以限制可以在此电路中流动的电流。其他导电条306、310是传感器条306，所述传感器条电连接到处理器202的输入端子。
套筒302可以包括至少一个源条310和至少一个传感器条306。在一个实施方案中，套筒302包括分别多于一个的源条310和传感器条306。例如，套筒302可以包括两个源条310和两个传感器条306。原则上，套筒302可以包括任何合适数量的导电条306、310，例如每个套筒三个导电条、每个套筒四个导电条、每个套筒五个导电条、每个套筒六个导电条等。套筒302可以包括相同数量的各种类型的导电条306、310。源条310可以被形成为连续条。连续条可以是例如W形的(或多个互连的U形形状)，其中传感器条306定位在W形形成的间隙中。
条306、310可以被定位成使得在每两个源条310之间存在一个传感器条306，并且反之亦然。优选地，导电条306、310由非导电间隙316分开。优选地，在每个传感器条306和导电条310对之间存在非导电间隙。间隙316可以由与套筒302相同的材料(例如，非导电塑料)制成。替代性地，间隙316可以由合适的电绝缘材料制成。
在一个实施方案中，传感器条通过导电接触器312电连接到嵌入在按钮308中的处理器202。接触器312被定位在套筒302内。接触器312由导电材料(例如，金属)形成。在一个实施方案中，每个源导电条310提供一个接触器312，并且每个传感器导电条306提供一个接触器312。因此，接触器312的数量可以对应于所有导电条306、310的总数量。如上所述，在源条被设置为U形、W形或连续的W形的情况下，接触器312的数量可以少于所有导电条306、310的总数量。接触器312可以被固定到套筒302，其方式为与相应的邻近导电条306、310永久接触。
装置100的本体104包括桥接接触器304。桥接接触器304由导电材料(例如，金属)形成。桥接接触器304被定位在本体104内邻近于壳体104的第一(近)端。桥接接触器304被固定在本体104内并且被配置成允许传感器条306与源条310之间、传感器条306与间隙316之间、或源条310与间隙316之间的接触，这取决于拨盘108和因此还有套筒302的转动。桥接接触器304不电连接到处理器202。
优选地，每个桥接接触器304具有比间隙316窄的触点304a，以确保当触点304a与任何非导电间隙316接触时，没有从周围的导电条306、310传输的信号。
在一个实施方案中，桥接接触器304使用金属压制(例如，使用不锈钢)形成，其中三个触点304a被形成为凸块。这种制造方法可以便于提供低成本的桥接接触器。凸块触点304a被形成在悬臂构件的一端以允许实现预加载，以确保即使在最坏的容差状况下也能与导电条306、310具有良好的径向接触压力。桥接接触器304可以在圆柱形壳体104内沿转向和轴向对齐。
拨盘108的旋转通过选择性地连接和断开剂量编程部件上的接触器212(导电条306、310)来编码，由此使由处理器202接收的电信号是交变的。处理器202可以在包含电路系统200的任何合适的电子模块内实现。转动拨盘108并因此转动套筒302使桥接接触器与导电条306、310相接触。传感器条306与源条310之间的经由桥接接触器304的接触使传感器条306与源条310之间的电路闭合，桥接接触器304和接触器312与相应的导电条306、310相关联。因此对电压进行检测。这可以被记录为“1”(逻辑高)。源条310或传感器条306与间隙316之间的经由桥接接触器304的接触使电路断开。这可以被检测为“0”(逻辑低)。
以此方式，使用导电条306、310和间隙316的已知定位，可以检测拨盘108和套筒302相对于本体104和桥接接触器304的转动。然后可以将拨盘108和套筒302的已知移动转换成拨选的剂量，然后在适当的情况下可以将所述拨选的剂量存储在存储器中和/或显示和/或传输到外部装置。可以使用编码信息的各种方式；例如，可以使用格雷码。例如，可以考虑导电条306、310的数量、每个导电条306、310和间隙316的宽度、桥接接触器的配置等，以在旋转的过程中生成循环格雷码。
图3A、图3B和图4A、图4B以及图5A展示了包括四个竖直导电条306、310(交替布置的两个带电源条310和两个传感器条306)的实施方案，其适用于编码24个单位的剂量。替代性地或除了印刷在套筒302上的代码(例如，数字)之外，本发明的实施方案使用导电条306、310本身的电状态来形成到微控制器202的输入。可以对拨盘108的旋转进行电子编码，以在递送剂量之前识别选定的剂量值。可以用于计数剂量和检测旋转方向的最简单的格雷码是2位格雷码。以上所示的实施方案使用三个桥接接触器304，这些桥接接触器围绕套筒302的圆周等距间隔开。在这个实施方案中，桥接接触器304的触点304a分别在圆柱体上相隔60°的两个点之间延伸。
其他布置是可能的，如图5B中的2D所示。例如，导电图案可以具有可变的条宽度和间隙比，并且与如上所述的三个等间距的桥接接触器304相结合在旋转的过程中形成2位正交信号。黑色区域代表导电材料(导电条306、310)的区域，而白色区域代表没有沉积导电材料的区域(间隙316)。然而，导电条306、310和桥接接触器304由许多配置将在旋转的过程中生成循环格雷码，并因此可用于编码期望的剂量设置。
通常，所有传感器条306可以具有相同的宽度，或者它们的宽度可以不同。替代性地或另外地，源条310可以具有相同的宽度，或者它们的宽度可以不同。如从图5A显而易见的，间隙316中的一个间隙可以比其余间隙更宽。图5B示出了可以用于生成3位格雷码的图案。
套筒302可以进一步包括0U检测条314。0U检测条314可以定位在套筒302上邻近于剂量递送按钮308。在分配拨选的剂量的过程中，0U检测条通常是接触器212与桥接接触器304接触的最后部分。因此，可以提供0U检测条314以确保一旦将按钮308一直向下推向本体104并且分配了拨选的剂量，则将这个事实记录为单独的信号。换言之，0U检测条314被配置成如果剂量没有分配或没有完全分配，则不被桥接接触器314接合。
图6A、图6B中示出了要使用的电子电路的两个实施方案。在两个实施方案中，源条310被连接到给定的电位，如上所述。在两个实施方案中，测量传感器条306的电位并将其用作微控制器202的输入。
在图6A的实施方案中，传感器条306在没有通过桥接接触器304连接到源条310时，处于低电压(相对于电池214)。一旦传感器条306通过桥接接触器304连接到源条310，传感器条306就处于接近电池214的电位。这个较高电位被用作微控制器202的输入。在图6B的实施方案中，传感器条在没有连接到源条310时处于高电压(即，接近电池电位的电位)。一旦传感器条306通过桥接接触器304连接到源条310，传感器条306上的电位就降低。然后将这个较低电位用作微控制器202的输入。
在下文中，关于图6A的实施方案来描述本发明。对本领域技术人员显而易见的是，本发明适用于图6B的实施方案。
电阻R1(参见图6A)确保了传感器条306处于稳定的电位，直到通过桥接接触器304连接到源条310。优选地，为了限制从电池汲取的电流，电阻R1尽可能高。例如，电阻R1可以在1MΩ的量级。电阻R1可以为例如0.5MΩ至1.5MΩ、0.8MΩ至1.2MΩ、0.9MΩ至1.1MΩ、或1MΩ。R1的相对较高的值(例如，在1MΩ的量级)可以帮助限制流入意外触摸条306、310、314的用户的电流。
桥接接触器304的电阻优选是低的，例如，在1Ω的量级。桥接接触器304的电阻可以为例如0.5Ω至1.5Ω、0.8Ω至1.2Ω、0.9Ω至1.1Ω、1MΩ。因此，与桥接接触器304的电阻相比，电阻R1较高。因此，微控制器202可以读取传感器条上的电压。这种配置是有利的，因为它降低了功耗并因此限制了必要的电池尺寸。优选地，每当装置100不被使用时(即，理想地大部分时间)，微控制器202处于低功率模式，以便进一步节省电池。微控制器202优选地使用由传感器条306上的电位变化生成的数字信号来将微控制器202从低功率模式唤醒而不消耗额外的功率。
如上所述，在拨盘108旋转时，套筒302从装置100的本体104轴向(螺旋地)向外延伸。这露出导电条306、310。导电条306、310因此可能通过桥接接触器304之外的其他方式而意外地连接在一起。例如，在不小心触摸到套筒302和导电条306、310时，用户可能用他们的手指连接导电条306、310。如果这种意外连接发生在有效的接触序列中(即，在转动拨盘108并因此设定剂量时桥接接触器304可以进行的序列)，这种接触可能引起重新编码拨选和/或分配的剂量中的误差。
在图7A和图7B中展示了这种情况。优选地，微控制器202被配置成检测值为“1”(即，高电位)的范围以及值为“0”(即，低电位)的范围。这由线702和706示意性地示出。高于高电位值706的任何信号都被检测为高电位，即，“1”。低于低电位值702的任何信号都被检测为低电位，即，“0”。线702与706之间的区域不被定义。
图7A示出了在转动拨盘108并且导电条306、310与用户的手指没有发生接触的情况下的读数。如上所讨论的，桥接接触器304的电阻低。因此，在传感器条306与源条310之间没有经由桥接接触器304的接触的情况下，传感器条306上的电位接近0V(即，低于低电位线702)。因此，在传感器条306与源条310之间存在经由桥接接触器304的接触的情况下，传感器条306上的电位接近电池电压708(即，高于高电位线706)。
图7B示出了在转动拨盘108并且在点712与714之间导电条306、310与用户的手指发生接触的情况下的读数。除了由桥接接触器形成的任何电路之外，导电条306、310与用户的手指也可能发生接触。用户的手指的电阻高于桥接接触器304的电阻。当桥接接触器304连接传感器条306和源条310时，对传感器条306的影响可以忽略不计。然而，当桥接接触器304没有连接传感器条306和源条310时，对传感器条306的电位的影响是不可忽略的，并且在点712与714之间的电位落在线702与706之间的未定义区域内。在未定义值被解读为不再低于低电位线702(逻辑低，“0”)并因此是高电位值(逻辑高，“1”)的情况下，这可能会引入测量误差。
为了减轻上述问题，电路系统200被配置成检测由桥接接触器304连接的导电条306、310引起的电位变化，并且拒绝由用户手指连接的导电条306、310引起的任何电位变化。
在图8所示的实施方案中，提供了比较器218。比较器具有两个模拟输入端(在图8中示出为+和-)和一个数字输出端。传感器条306连接到比较器的第一输入端。比较器的第二输入端连接到恒定参考电压220。这个参考电压可以被设定为接近高电位值706的值。只有在传感器条306上的电位高于参考值(例如，高于设定为接近高电位值706的参考值)的情况下，比较器的数字输出才为逻辑高(“1”)。否则，比较器的输出为逻辑低(“0”)。
这允许区分图7A和图7B所示的情况。在图7A的情况下，比较器的输出每次都是“1”。然而，在图7B中，比较器的输出仅在点712和714之外(即，仅当来自传感器条306的信号704不仅升高高于低电位值702而且高于高电位值时706时)才为“1”。通常，比较器的容差可以远小于线702与706之间的未定义区域的宽度。此外，因为可以设定参考值，所以比较器允许更高的灵活性(例如，与低/高电位值702、706是所使用的特定微控制器的属性的实施方案相比)。
在2位旋转编码器(即，具有两个传感器条306、两个源条310和一个0U条314的套筒302，如上所述)的情况下，优选使用三个比较器，到微控制器202的每个输入各有一个比较器。第一比较器和第二比较器与两条编码器线(传感器条306和源条310)相关联，而第三比较器与0U条314相关联。这种布置有益于减轻用用户的手指连接相应的传感器条306、源条310或0U条314的风险。
如上所述的比较器的另一个优点是它的数字输出，在微控制器202处于低功率模式的情况下，所述数字输出可以用作微控制器202的数字输入和唤醒信号。
在一个实施方案中，可以使用AD转换器(未示出)来代替比较器。AD转换器可以用于将传感器条306电压从模拟信号转换为数字信号。然后可以将数字信号与软件设定的阈值进行比较。以此方式，AD转换器在软件中复制了外部电子比较器的行为。由于许多微控制器包含嵌入式AD转换器，因此这种布置消除了对附加部件(诸如实现上述实施方案的比较器的附加集成电路)的需要。因此，这种解决方案特别适用于成本成问题的装置。
为了减少连续运行(读取)的AD转换器的功耗并因此减少必要的电池尺寸，可以实施以下方法。在图10中展示了所述方法的示例实现方式。
通过重新配置微控制器202的引脚，可以将来自传感器条306的信号(电压)配置为数字输入以将微控制器从低功率模式唤醒。在源条310、传感器条306与用户的一根或多根手指之间的接触可能导致检测到引起微控制器离开低功率模式的转变。随后，可以由AD转换器读取信号以确定电压是否高于阈值(例如，高电位值706)，并且因此确定信号对应于源条310和传感器条306是被桥接接触器304连接还是被用户的一根或多根手指连接。
特别地，在进入低功率模式之前，微控制器202(其优选地包括嵌入式AD转换器)可以将连接到两个传感器条306和0U条314(未示出)中的每一个的输入引脚配置为具有中断的数字输入，以在逻辑电平转变时唤醒微控制器(步骤S1)。然后微控制器可以进入低功率模式(步骤S2)。因此，当在传感器条306和/或0U条314的输入引脚上检测到转变时，微控制器202从低功率模式唤醒(步骤S3)。微控制器202然后可以将连接到三个传感器条306中的每一个的输入引脚重新配置为模拟输入(步骤S4)。可以使用AD转换器来读取对应于传感器条306和/或0U条314的输入引脚上的电压(步骤S5)。可以将获得的电压与软件设定的阈值进行比较(步骤S6)。微控制器202因此可以确定转变是否由源条310和传感器条306和/或0U条314被桥接接触器304连接引起(步骤S8)。在确定转变不是由源条310和传感器条306和/或0U条314被桥接接触器304连接引起的情况下，微控制器202可以等待合适的延迟，返回到将连接到两个传感器条306和0U条314(未示出)中的每一个的输入引脚配置为具有中断的数字输入，以在逻辑电平转变时唤醒微控制器，并继续上述步骤序列(步骤S9')。在确定转变是由源条310和传感器条306和/或0U条314被桥接接触器304连接引起的情况下，微控制器202可以递增或递减所选剂量的当前计数(步骤S9)。然后，它可以继续轮询与传感器条306和/或0U条314对应的输入引脚上的模拟电压并记录拨选的剂量，直到在适当的延迟时间内没有检测到活动，并且微控制器返回到这个序列中的第一步，即，步骤S1(步骤S10)。
如上所述，从电池寿命的角度来看，使电阻R1的值尽可能高、并且特别是与桥接接触器304的电阻相比显著更高是有利的。然而，电阻R1越低，导致测量误差的将源条与传感器条桥接的电阻值就越低。
为了解决这个问题，在一个实施方案中(其可以与上述任何实施方案结合)，可以采用图9的布置。图9所示的电路系统包括附加的电阻元件R8。电阻元件可以例如是电阻器。电阻元件R8的电阻值比电阻R1低。例如，电阻R8的值可以在100kΩ的量级。例如，电阻R8的值可以小于200kΩ、小于180kΩ、或小于170kΩ。例如，电阻R8的值可以是164kΩ。通常，R8的值被选择为使得其与电阻R1(如上所述)相比足够低，但又足够高，以使其符合任何给定的安全限制，所述安全限制对如果用户意外地触摸接触器则可能流过用户手指的电流进行限制。
电阻R8被设置为与电阻R1并联。Q1是由微控制器202操作的开关。开关Q1可以是例如晶体管。当微控制器202处于低功率模式时，开关Q1断开。连接到传感器条306的电阻因此很高(例如在1MΩ的量级；R1的可能值在上面讨论)。当微控制器202从低功率模式唤醒时，微控制器202闭合开关Q1。电阻的有效值从R1降低到R1和R8的并联组合，因此使电路容忍较小的桥接源条和传感器条的电阻指。
提供图9的布置可以帮助节省电池寿命。因为微控制器202预期在其寿命的大部分时间都处于低功率状态，所以在R1与R1和R8的并联组合之间的这种电阻切换可能对电池寿命只有微不足道的影响。
术语“药物”或“药剂”在本文中同义使用，并且描述了如下药学制剂，其包含一种或多种活性药学成分或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及可选地药学上可接受的载剂。从最广义上来说，活性药学成分(“API”)是对人或动物具有生物学效应的化学结构。在药理学中，将药物或药剂用于医治、治愈、预防或诊断疾病或者用于以其他方式增强身体或精神健康。可以将药物或药剂使用有限的持续时间，或者定期用于慢性障碍。
如下文所述，药物或药剂可以包括用于医治一种或多种疾病的在各种类型的制剂中的至少一种API或其组合。API的例子可以包括小分子(具有500Da或更小的分子量)；多肽、肽和蛋白质(例如，激素、生长因子、抗体、抗体片段和酶)；碳水化合物和多糖；以及核酸、双链或单链DNA(包括裸露和cDNA)、RNA、反义核酸诸如反义DNA和RNA、小干扰RNA(siRNA)、核酶、基因和寡核苷酸。可以将核酸掺入分子递送系统(诸如载体、质粒或脂质体)中。还设想了一种或多种药物的混合物。
在适于用于药物递送装置的初级包装或“药物容器”中可以包含药物或药剂。药物容器可以是例如药筒、注射筒、储器或其他坚固或柔性的器皿，其被配置成提供用于储存(例如，短期或长期储存)一种或多种药物的合适腔室。例如，在一些情况下，可以将腔室设计成将药物储存至少一天(例如，1天到至少30天)。在一些情况下，可以将腔室设计成将药物储存约1个月至约2年。可以在室温(例如，约20℃)或冷藏温度(例如，从约-4℃至约4℃)下进行储存。在一些情况下，药物容器可以是或可以包括双腔室药筒，其被配置成单独储存要施用的药学制剂的两种或更多种组分(例如，API和稀释剂、或两种不同的药物)，每个腔室中存储一种。在这种情况下，双腔室药筒的两个腔室可以被配置成在分配到人体或动物体内之前和/或期间允许两种或更多种组分之间的混合。例如，两个腔室可以被配置成使得它们彼此处于流体连通(例如，通过两个腔室之间的导管)，并且允许用户在分配之前在需要时混合两种组分。替代性地或另外地，两个腔室可以被配置成允许在将组分分配到人体或动物体内时进行混合。
在本文所述的药物递送装置中包含的药物或药剂可以用于医治和/或预防许多不同类型的医学疾病。障碍的例子包括例如糖尿病或与糖尿病相关的并发症(诸如糖尿病视网膜病变)、血栓栓塞障碍(诸如深静脉或肺血栓栓塞)。障碍的另外例子是急性冠状动脉综合征(ACS)、心绞痛、心肌梗塞、癌症、黄斑变性、炎症、枯草热、动脉粥样硬化和/或类风湿性关节炎。API和药物的例子是如以下手册中所述的那些：诸如Rote Liste2014(例如但不限于，主要组(main group)12(抗糖尿病药物)或86(肿瘤药物))和Merck Index，第15版。
用于医治和/或预防1型或2型糖尿病或与1型或2型糖尿病相关的并发症的API的例子包括胰岛素(例如人胰岛素、或人胰岛素类似物或衍生物)；胰高血糖素样肽(GLP-1)、GLP-1类似物或GLP-1受体激动剂、或其类似物或衍生物；二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂、或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或其任何混合物。如本文所用，术语“类似物”和“衍生物”是指具有如下分子结构的多肽，所述分子结构可以通过缺失和/或交换在天然存在的肽中存在的至少一个氨基酸残基和/或通过添加至少一个氨基酸残基而在形式上衍生自天然存在的肽的结构(例如人胰岛素的结构)。所添加和/或交换的氨基酸残基可以是可编码氨基酸残基或其他天然残基或纯合成氨基酸残基。胰岛素类似物还被称为“胰岛素受体配体”。特别地，术语“衍生物”是指具有如下分子结构的多肽，所述分子结构在形式上可以衍生自天然存在的肽的结构(例如人胰岛素的结构)，其中一个或多个有机取代基(例如脂肪酸)与一个或多个氨基酸结合。可选地，天然存在的肽中存在的一个或多个氨基酸可能已被缺失和/或被其他氨基酸(包括不可编码的氨基酸)替代，或者氨基酸(包括不可编码的氨基酸)已被添加到天然存在的肽中。
胰岛素类似物的例子是Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰岛素(甘精胰岛素)；Lys(B3)、Glu(B29)人胰岛素(谷赖胰岛素)；Lys(B28)、Pro(B29)人胰岛素(赖脯胰岛素)；Asp(B28)人胰岛素(门冬胰岛素)；人胰岛素，其中在位置B28处的脯氨酸被Asp、Lys、Leu、Val或Ala替代并且其中在位置B29处的Lys可以被Pro替代；Ala(B26)人胰岛素；Des(B28-B30)人胰岛素；Des(B27)人胰岛素和Des(B30)人胰岛素。
胰岛素衍生物的例子是例如B29-N-肉豆蔻酰-des(B30)人胰岛素，Lys(B29)(N-十四酰)-des(B30)人胰岛素(地特胰岛素，
Figure BDA0003640373410000101
)；B29-N-棕榈酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-肉豆蔻酰人胰岛素；B29-N-棕榈酰人胰岛素；B28-N-肉豆蔻酰LysB28ProB29人胰岛素；B28-N-棕榈酰-LysB28ProB29人胰岛素；B30-N-肉豆蔻酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B30-N-棕榈酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B29-N-(N-棕榈酰-γ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素，B29-N-ω-羧基十五酰-γ-L-谷氨酰-des(B30)人胰岛素(德谷胰岛素(insulindegludec)，
Figure BDA0003640373410000102
)；B29-N-(N-石胆酰-γ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(ω-羧基十七酰)-des(B30)人胰岛素和B29-N-(ω-羧基十七酰)人胰岛素。
GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂的例子是例如利西拉肽
Figure BDA0003640373410000103
艾塞那肽(毒晰外泌肽-4，
Figure BDA0003640373410000104
由毒蜥(Gila monster)的唾液腺产生39个氨基酸的肽)、利拉鲁肽
Figure BDA0003640373410000105
索马鲁肽(Semaglutide)、他司鲁肽(Taspoglutide)、阿必鲁肽
Figure BDA0003640373410000106
杜拉鲁肽(Dulaglutide)
Figure BDA0003640373410000107
rExendin-4、CJC-1134-PC、PB-1023、TTP-054、兰格拉肽(Langlenatide)/HM-11260C、CM-3、GLP-1Eligen、ORMD-0901、NN-9924、NN-9926、NN-9927、Nodexen、Viador-GLP-1、CVX-096、ZYOG-1、ZYD-1、GSK-2374697、DA-3091、MAR-701、MAR709、ZP-2929、ZP-3022、TT-401、BHM-034、MOD-6030、CAM-2036、DA-15864、ARI-2651、ARI-2255、Exenatide-XTEN和Glucagon-Xten。
寡核苷酸的例子是例如：米泊美生钠
Figure BDA0003640373410000108
它是一种用于医治家族性高胆固醇血症的胆固醇还原性反义医治剂。
DPP4抑制剂的例子是维达列汀、西他列汀、地那列汀(Denagliptin)、沙格列汀、小檗碱。
激素的例子包括垂体激素或下丘脑激素或调节活性肽及其拮抗剂，诸如促性腺激素(促滤泡素、促黄体素、绒毛膜促性腺激素、促生育素)、促生长激素(Somatropine)(生长激素)、去氨加压素、特利加压素、戈那瑞林、曲普瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、那法瑞林和戈舍瑞林。
多糖的例子包括葡糖胺聚糖(glucosaminoglycane)、透明质酸、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物、或硫酸化多糖(例如上述多糖的多硫酸化形式)、和/或其药学上可接受的盐。多硫酸化低分子量肝素的药学上可接受的盐的例子是依诺肝素钠。透明质酸衍生物的例子是Hylan G-F 20
Figure BDA0003640373410000109
它是一种透明质酸钠。
如本文所用，术语“抗体”是指免疫球蛋白分子或其抗原结合部分。免疫球蛋白分子的抗原结合部分的例子包括F(ab)和F(ab')2片段，其保留结合抗原的能力。抗体可以是多克隆抗体、单克隆抗体、重组抗体、嵌合抗体、去免疫或人源化抗体、完全人抗体、非人(例如鼠类)抗体或单链抗体。在一些实施方案中，抗体具有效应子功能，并且可以固定补体。在一些实施方案中，抗体具有降低的或没有结合Fc受体的能力。例如，抗体可以是同种型或亚型、抗体片段或突变体，其不支持与Fc受体的结合，例如，它具有诱变的或缺失的Fc受体结合区。术语抗体还包括基于四价双特异性串联免疫球蛋白(TBTI)的抗原结合分子和/或具有交叉结合区取向(CODV)的双可变区抗体样结合蛋白。
术语“片段”或“抗体片段”是指衍生自抗体多肽分子的多肽(例如，抗体重链和/或轻链多肽)，其不包括全长抗体多肽，但仍包括能够结合抗原的全长抗体多肽的至少一部分。抗体片段可以包括全长抗体多肽的切割部分，尽管所述术语不限于此类切割片段。可用于本发明的抗体片段包括例如Fab片段、F(ab')2片段，scFv(单链Fv)片段、线性抗体、单特异性或多特异性抗体片段(诸如双特异性、三特异性、四特异性和多特异性抗体(例如，双链抗体、三链抗体、四链抗体))、单价或多价抗体片段(诸如二价、三价、四价和多价抗体)、微型抗体、螯合重组抗体、三抗体或双抗体、胞内抗体、纳米抗体，小模块化免疫药物(SMIP)、结合域免疫球蛋白融合蛋白、骆驼化抗体和包含VHH的抗体。抗原结合抗体片段的另外的例子在本领域中是已知的。
术语“互补决定区”或“CDR”是指重链多肽和轻链多肽两者的可变区内的短多肽序列，其主要负责介导特异性抗原识别。术语“框架区”是指重链多肽和轻链多肽两者的可变区内的氨基酸序列，其不是CDR序列，并且主要负责维持CDR序列的正确定位以允许抗原结合。尽管框架区本身通常不直接参与抗原结合，如本领域中已知的，但是某些抗体的框架区内的某些残基可以直接参与抗原结合或可以影响CDR中的一个或多个氨基酸与抗原相互作用的能力。
抗体的例子是抗PCSK-9mAb(例如，阿利库单抗(Alirocumab))、抗IL-6mAb(例如，萨瑞鲁单抗(Sarilumab))和抗IL-4mAb(例如，度匹鲁单抗(Dupilumab))。
本文所述的任何API的药学上可接受的盐也设想用于药物递送装置中的药物或药剂。药学上可接受的盐是例如酸加成盐和碱性盐。
本领域技术人员将理解，在不偏离本发明的全部范围和精神的情况下，可以对本文所述的API、制剂、仪器、方法、系统和实施方案的各种组分进行修改(添加和/或去除)，本发明涵盖包括这些修改及其任何和所有等同物。

Claims (24)

1.一种药物递送装置(100)，其包括：
壳体(102，104)，所述壳体包括一个或多个桥接接触器(304)；
可移动拨盘(108)，所述可移动拨盘至少部分地位于所述壳体内并且被布置成相对于所述一个或多个桥接接触器(304)移动，所述拨盘包括在所述拨盘(108)的外表面上的一系列导电条(306，310，314)，其中所述一个或多个桥接接触器(304)在所述可移动拨盘(108)移动时选择性地与所述一系列导电条(306，310，314)中的导电条(306，310，314)连接和断开，从而提供交变电信号；
至少一个电子部件(202，218)，所述至少一个电子部件被配置成：
检测所述交变电信号；
确定所述电信号是否指示导电条与桥接接触器之间的接触；并且
基于所述电信号，确定被编程到所述药物递送装置中的药剂剂量。
2.根据权利要求1所述的药物递送装置，其中所述信号是数字信号。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的药物递送装置，其中所述拨盘被布置成在剂量编程事件的过程中相对于所述壳体和所述一个或多个桥接接触器旋转和/或其中所述拨盘被布置成在剂量编程事件的过程中螺旋地移出所述壳体。
4.根据前述权利要求中任一项所述的药物递送装置，其中所述至少一个电子部件(202，218)包括以下中的至少一个：微控制器(202)、比较器(218)、模数转换器(218)。
5.根据前述权利要求中任一项所述的药物递送装置，其中由所述至少一个电子部件(202，218)检测所述交变电信号包括：检测在所述一系列导电条(306，310，314)中的至少一个导电条处的电压。
6.根据权利要求5所述的药物递送装置，其中所述至少一个电子部件(202，218)适于将在所述一系列导电条(306，310)中的所述至少一个导电条处检测的电压与阈值电压进行比较。
7.根据权利要求5所述的药物递送装置，其中所述至少一个电子部件(202，218)适于将在所述一系列导电条(306，310)中的所述至少一个导电条处检测的模拟电压与阈值电压进行比较。
8.根据权利要求6或权利要求7所述的药物递送装置，其中所述至少一个电子部件(202，218)适于在检测到的电压高于所述阈值电压的情况下增加剂量计数。
9.根据权利要求5至8中任一项所述的药物递送装置，其中所述至少一个电子部件(202，218)适于在检测到的电压低于所述阈值电压的情况下不增加剂量计数。
10.根据前述权利要求中任一项所述的药物递送装置，其中所述一系列导电条包括连接到电池的至少一个源条(310)以及连接到所述至少一个电子部件的至少一个传感器条(306)。
11.根据权利要求10所述的药物递送装置，其中所述装置包括微控制器(208)，并且其中所述微控制器具有低功率模式并且被配置成在接收电信号时从所述低功率模式唤醒。
12.根据权利要求11所述的药物递送装置，其中所述微控制器被配置成在从与所述导电条的电连接处接收电信号时从所述低功率模式唤醒。
13.根据权利要求11或权利要求12所述的药物递送装置，其中所述装置进一步包括电阻元件和开关，所述开关基于所述微控制器是否处于所述低功率模式来选择性地将所述电阻连接到所述一系列导电条中的至少一个导电条。
14.根据权利要求13所述的药物递送装置，其中所述电阻被选择性地连接到一个传感器条(306)或多个传感器条(306)。
15.根据前述权利要求中任一项所述的药物递送装置，其中所述一系列导电条包括至少两个传感器条(306)和至少两个源条(310)。
16.根据前述权利要求中任一项所述的药物递送装置，其中对所述剂量进行编程包括拨选所述剂量。
17.根据前述权利要求中任一项所述的药物递送装置，其中所述一系列导电条包括连接到电池的至少一个源条(310)以及连接到至少一个电子部件的至少一个传感器条(306)。
18.根据前述权利要求中任一项所述的药物递送装置，其中所述一个或多个桥接接触器(304)不连接到所述电子部件，所述桥接接触器(304)在所述可移动拨盘(108)移动时选择性地将源条(310)与传感器条(306)连接和断开，从而提供交变电信号。
19.一种操作根据权利要求1至18中任一项所述的药物递送装置的方法，所述方法包括：
检测所述交变电信号；
确定所述电信号是否指示导电条与桥接接触器之间的接触；以及
基于所述电信号，确定被编程到所述药物递送装置中的药剂剂量。
20.根据权利要求19所述的方法，其进一步包括：
检测在所述一系列导电条中的至少一个导电条处的电压；以及
将在所述至少一个导电条处检测的电压与阈值电压进行比较。
21.根据权利要求20所述的方法，其进一步包括：
响应于确定检测到的电压高于所述阈值电压，在这种情况下增加剂量计数。
22.根据权利要求29或权利要求21所述的方法，其进一步包括：
响应于确定检测到的电压低于所述阈值电压，在检测到的电压低于所述阈值电压的情况下不增加剂量计数。
23.根据权利要求19至22中任一项所述的方法，其进一步包括：
利用微控制器进入低功率模式；以及
在接收电信号时将所述微控制器从所述低功率模式唤醒。
24.根据权利要求23所述的方法，其进一步包括：
基于响应于确定所述微控制器处于所述低功率模式，将电阻连接到所述一系列导电条中的至少一个导电条；以及
响应于确定所述微控制器从所述低功率模式唤醒，将电阻元件与所述一系列导电条中的至少一个导电条断开。
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