CN114716417A - 化合物与富马酸的结晶形式的原料药及其药物组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种原料药，其包括式(I)化合物与富马酸的结晶形式，其特征在于的其粒径D90为5‑60μm；
Figure 37716DEST_PATH_IMAGE001
式(I)一种药物组合物，其包含所述原料药以及生理上可接受的/可药用的赋形剂，其中，所述生理上可接受的/可药用的赋形剂包括填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、增溶剂、助流剂中的一种或多种；所述药物组合物的制备方法；和/或，所述原料药或所述药物组合物在制备用于在受试者（包括儿童、成年人或老年人）中治疗冠状病毒引起的疾病的药物中的用途。本发明的原料药能够使包含其的药物组合物具有较快的溶出速率和较高的溶出度。

Description

化合物与富马酸的结晶形式的原料药及其药物组合物和用途
技术领域
本发明涉及化合物与富马酸的结晶形式的原料药，包含其的药物组合物及其在制备用于在受试者中治疗冠状病毒引起的疾病的药物中的用途。
背景技术
由于2003年严重急性呼吸综合征（Severe Acute Respiratory Syndrome,SARS）、2012年中东呼吸综合征（Middle East Respiratory Syndrome, MERS）以及2019年新型冠状病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019）的爆发，冠状病毒逐渐成为病毒学领域的一个研究热点。
现有技术公开了一些对冠状病毒（尤其是新型冠状病毒）引起的疾病具有治疗潜力的化合物，但是，现阶段仍需要一种用于治疗冠状病毒（尤其是新型冠状病毒）引起的疾病的药物组合物，来满足临床治疗的迫切需求。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了解决上述问题的技术方案。
在本发明的第一方面，提供了一种原料药，其包括式(I)化合物与富马酸的结晶形式，
Figure 606679DEST_PATH_IMAGE001
式(I)
其特征在于，其粒径D90为5-60μm。
在本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，包含本发明的原料药，以及生理上可接受的/可药用的赋形剂；其中，所述生理上可接受的/可药用的赋形剂包括填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂中的一种或多种。
在本发明的第三方面，提供了一种本发明的药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：
(i) 将本发明的原料药以及生理上可接受的/可药用的赋形剂混合；
(ii) 将步骤(i)所得的混合物进行制粒，过筛；
(iii) 任选地将步骤(ii)所得的颗粒与除步骤(i)中所述的生理上可接受的/可药用的赋形剂以外的一种或多种其他的生理上可接受的/可药用的赋形剂混合。
在本发明的第四方面，提供了本发明的原料药或本发明的药物组合物在制备用于在受试者中治疗冠状病毒引起的疾病的药物中的用途。
本发明通过创造性的研究发现，本发明的原料药能够使包含其的药物组合物具有较快的溶出速率和较高的溶出度。
附图说明
图1是式(I)化合物与富马酸的结晶形式A的X射线粉末衍射图。其中，横坐标为2θ(º)，纵坐标为强度(计数)。
图2是式(I)化合物与富马酸的结晶形式A的差示扫描量热(DSC)图谱和热重分析(TGA)图谱。
图3是式(I)化合物与富马酸的结晶形式B的X射线粉末衍射图。其中，横坐标为2θ(º)，纵坐标为强度(计数)。
图4是式(I)化合物与富马酸的结晶形式B的差示扫描量热(DSC)图谱。
图5是式(I)化合物与富马酸的结晶形式B的热重分析(TGA)图谱。
图6是本发明实施例制得的包含式(I)化合物与富马酸的结晶形式A的原料药6的偏光显微镜（PLM）图。
图7是本发明实施例制得的包含式(I)化合物与富马酸的结晶形式A的原料药5的粒度分布图，其中D50为18.6μm，D90为34.2μm。
具体实施方式
术语“原料药”指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份（也称为活性成分），由化学合成或者生物技术等方法制备的用来作为药用的粉末、结晶等形式，但受试者无法直接服用的物质。
在一个具体实施方案，本发明的原料药，其特征在于，其粒径D50≤30μm，优选D50≤20μm。
在一个具体实施方案，本发明的原料药，其特征在于，其粒径D90为10-40μm。
在又一个具体实施方案中，本发明的原料药，其特征在于，其粒径D50≤30μm（优选D50≤20μm）且其粒径D90为5-60μm（优选10-40μm）。
式(I)化合物与富马酸的结晶形式用X射线粉末衍射仪PANalytical Empyrean（PANalytical，NL）进行表征分析，其中2θ扫描角度从3º到45º，扫描步长为0.013º，测试时间为5分8秒，测试时光管电压和电流分别为45 kV和40 mA，样品盘为零背景样品盘。
在一个具体实施方案中，使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括9.5、13.81、18.61、22.59、23.8中的任意一个或多个，优选地还进一步包括7.81、10.14、11.50、11.93、12.31中的任意一个或多个，更优选地还进一步包括14.73、20.87、21.49、21.97、25.39中的任意一个或多个。
在一个具体实施方案中，式(I)化合物与富马酸的结晶形式使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰在10.94、19.06、23.50、24.66、9.5、13.81、18.61、22.59、23.8处；优选地，其使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱特征峰如下表所示。
式(I)化合物与富马酸的结晶形式A的XRPD衍射峰数据
Figure 470730DEST_PATH_IMAGE002
Figure 878578DEST_PATH_IMAGE003
具体地，式(I)化合物与富马酸的结晶形式A的XRPD图谱如图1所示。
在一个具体实施方案中，式(I)化合物与富马酸的结晶形式的差示扫描量热图谱在274℃±2℃范围内具有吸热峰；优选地，其差示扫描量热图谱如图2所示。
在一个具体实施方案中，式(I)化合物与富马酸的结晶形式的热重分析图谱在150℃范围内基本无失重或小于0.5%的失重，在240℃±2℃发生分解；更优选地，其热重分析图谱如图2所示。
在一个具体实施方案中，式(I)化合物与富马酸的结晶形式中式(I)化合物与富马酸的比例是1:1。
在本申请中，本发明中的式(I)化合物与富马酸的结晶形式有时也称为式(I)化合物与富马酸的结晶形式A，其区别于式(I)化合物与富马酸的其他结晶形式，如本申请提及的式(I)化合物与富马酸的结晶形式B。
具体地，式(I)化合物与富马酸的结晶形式B使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括14.74、22.80、28.80和29.42中任意三个或者包括14.74、22.80、28.80和29.42。具体地，式(I)化合物与富马酸的结晶形式B使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括7.37、10.68、12.13、19.26、19.68、25.03、31.80、37.30和37.85中的任意一个或多个。优选地，式(I)化合物与富马酸的结晶形式B使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱特征峰如下表所示。
式(I)化合物与富马酸的结晶形式B的XRPD衍射峰数据
Figure 169882DEST_PATH_IMAGE004
具体地，式(I)化合物与富马酸的结晶形式A的XRPD图谱如图3所示。
具体地，式(I)化合物与富马酸的结晶形式B的差示扫描量热图谱在132℃开始相变，在266.4℃左右具有熔融吸热峰；更优选地，其热重分析图谱如图4所示。
具体地，式(I)化合物与富马酸的结晶形式B的热重分析图谱在被加热至110℃开始失去少量吸附水或溶剂，至140℃，失重0.737%；更优选地，其热重分析图谱如图5所示。
本发明人还发现，在加速稳定性实验条件（40℃、75%相对湿度(RH)）下，式(I)化合物与富马酸的结晶形式A稳定性良好，在2个月内均保持稳定的外观和纯度，式(I)化合物与富马酸的结晶形式A未发生解离或转晶；与之相比，式(I)化合物与富马酸的结晶形式B则不稳定性，发生解离或转晶。
术语“生理上可接受的/可药用的赋形剂”指不对生物体引起显著的刺激并且不妨碍被给予的活性成分（如本发明所述的原料药）的生物学活性和特性的赋形剂。
与本发明所述的原料药混合以形成本发明的药物组合物的生理上可接受的/可药用的赋形剂可取决于给予所述药物组合物的预期方法而定。
本发明的药物组合物优选为固体制剂。
本发明的药物组合物可制成适合于口服、吸入、局部、鼻、直肠、经皮或注射给药的形式。
本发明的药物组合物可经口服给药。口服给药包括吞咽，从而所述活性成分（如本发明所述的原料药）从肠被吸收并经由门脉循环被递送到肝(肝脏首过代谢)，最终进入胃肠(GI)道。
本发明的药物组合物优选被制备成口服制剂的剂型。口服制剂的形状没有特别的限制，且可以为圆形、小胶囊、环形(doughnut)、长方形等中的任何一种。
对于固体制剂，可以涉及例如，片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、锭剂等。
固体制剂可以被包衣剂包衣，且可以具有用于鉴别的标示和字母和进一步用于分开的刻线。包衣是在添加本领域技术人员熟悉的常规包衣介质和成膜剂（通常统称为包衣材料）的条件下进行。包衣可以使用例如，糖包衣基质、水溶性膜包衣基质、肠溶性膜包衣基质、缓释膜包衣基质等进行。对于糖包衣基质，可以使用蔗糖和一种或多种选自下述物质的组合：滑石粉、沉淀的碳酸钙、明胶、阿拉伯胶、支链淀粉、巴西棕榈蜡等。对于水溶性膜包衣基质，可以使用例如，纤维素聚合物，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素等；合成聚合物，如聚乙烯乙缩醛二乙氨基乙酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E [Eudragit E(商品名)]、聚乙烯吡咯烷酮等；多糖，如支链淀粉等。对于肠溶性膜包衣基质，可以使用例如，纤维素聚合物，如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯等；丙烯酸聚合物，如甲基丙烯酸共聚物L [Eudragit L(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物LD [Eudragit L-30 D55(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物S [Eudragit S(商品名)]等；天然存在的物质，如虫胶等；等。对于缓释膜包衣基质，可以使用例如，纤维素聚合物，如乙基纤维素、醋酸纤维素等；丙烯酸聚合物，如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS [Eudragit RS(商品名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液 [Eudragit NE(商品名)]等。两种以上的上述包衣基质可以以适合比例混合使用。而且，包衣时也可以使用包衣添加剂。对于包衣添加剂，可以使用例如，光掩蔽剂和/或着色剂，如氧化钛、滑石粉、氧化铁等；增塑剂，如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、蓖麻油、聚山梨酯等；有机酸，如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸等。
固体制剂可被配制为立即释放（即，速释）和/或改进释放。改进释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序化释放。
当固体制剂是片剂时，可使用任何通常用于制备固体制剂的可药用的赋形剂。片剂可通过压缩或成型来制备，任选地使用一种或多种生理上可接受的/可药用的赋形剂。压缩片剂也可通过在适合的机器中压缩自由流动形式(例如粉末或胶囊)的活性成分来制备，所述活性成分任选地与粘合剂、润滑剂、填充剂、增溶剂或崩解剂混合。成型片剂可通过在适合的机器中使润湿的粉末状化合物与惰性液体分散介质的混合物成型来制备。所述片剂可任选地被包衣或刻痕，并且可被配制以提供其中活性成分的缓释或受控释放。片剂的配制在"Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1″，by H. Lieberman and L.Lachman，Marcel Dekker，N.Y.，1980中详细讨论。
当固体制剂是胶囊剂时，任何常规包封是适合的，例如在硬明胶胶囊中使用上文提及的载体。当组合物是软明胶胶囊的形式时，可以考虑通常用于制备分散剂或悬浮剂的任意生理上可接受的/可药用的赋形剂，并且所述生理上可接受的/可药用的赋形剂被掺入到软明胶胶囊中。
药物制剂可便利地呈现于单位剂量形式中，并且可通过药学领域公知的任何方法来制备，从而可以给予受试者单位剂量。优选地，所述药物组合物为单位剂量形式，例如单位剂量形式的固体制剂（如片剂、散剂、干混悬剂、颗粒剂或胶囊剂）。
术语“受试者”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。具体地，所述受试者是0岁或更大、1岁或更大、2岁或更大、4岁或更大、5岁或更大、10岁或更大、12岁或更大、13岁或更大、15岁或更大、16岁或更大、18岁或更大、20岁或更大、25岁或更大、30岁或更大、35岁或更大、40岁或更大、45岁或更大、50岁或更大、55岁或更大、60岁或更大、65岁或更大、70岁或更大、75岁或更大、80岁或更大、85岁或更大、90岁或更大、95岁或更大、100岁或更大、或105岁或更大。
术语“新型冠状病毒”是指国际病毒分类委员会于2020年2月发表的2019新型冠状病毒（2019-nCoV）或SARS-CoV-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2），本申请SARS-CoV-2与2019-nCoV具有相同的含义，其还包括2019新型冠状病毒其所有的变异株，例如NCBI或GISAID（全球共享流感数据倡议组织）收录的所有变异株，尤其包括传播性、致病性或免疫逃逸性等较强的重要变异株，例如WHO指定的 Alpha、Beta、Gamma、Delta，Eta、Iota、Kappa 或 Lambda变异株，及后续被指定的重要变异株。
术语“淀粉”通常表示具有经验式(C6H10O5)n（其中n为300-1000）且分子量为50,000-160,000的物质且其由直链淀粉和支链淀粉组成，这两种淀粉都是基于α-葡萄糖单元的多糖。淀粉来自植物材料，且通常以由在核周围形成的淀粉分子分层层状物组成的极微小颗粒（直径5-25微米）的形式存在。淀粉颗粒可以是圆形、椭圆形或角形，且由两种无水D-葡萄糖聚合物（直链淀粉和支链淀粉）的放射性取向的结晶聚集体组成。直链淀粉是通过α-1-4糖苷键连接的数百个葡萄糖单元的直链聚合物。支链淀粉是在支链位点具有α-1-6糖苷键连接以及在直链区域具有α-1-4连接的数千个葡萄糖单元的支链聚合物。个别的分支可具有20-30个葡萄糖残基。具体地，淀粉选自具有直链淀粉的含量在10重量%至40重量%范围内的淀粉。通常的实例为玉米淀粉、马铃薯淀粉、大米淀粉、木薯淀粉和小麦淀粉。
术语“预胶化淀粉”旨在定义在水的存在下被化学和/或机械加工破裂全部或部分颗粒并随后被干燥的淀粉。一些类型的预胶化淀粉可被改性以使其具有改善的压缩性和流动性特征。通常的预胶化淀粉含有5%的游离直链淀粉、15%的游离支链淀粉和80%的未改性淀粉。预胶化淀粉可以是以上文描述的化学和/或机械方法加工的玉米淀粉。除玉米淀粉外其他类型的淀粉可被预胶化，例如大米或马铃薯淀粉。
在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物由本发明所述的原料药和生理上可接受的/可药用的赋形剂组成。
在一个具体实施方案中，原料药在药物组合物中的重量百分比为15%-60%，优选为25%-45%。
在一个具体实施方案中，所述生理上可接受的/可药用的赋形剂选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂中的一种或多种。具体地，所述生理上可接受的/可药用的赋形剂由填充剂、崩解剂、润滑剂、和助流剂组成。
在一个具体实施方案中，原料药与填充剂的重量比在1:5至1:1范围内，优选在1:2至1:1范围内。
在一个具体实施方案中，崩解剂与润滑剂的重量比在1:0.5至1:1范围内，优选在1:0.7至1:0.8范围内。
在一个具体实施方案中，助流剂与润滑剂的重量比在1:0.5至1:1范围内，优选在1:0.7至1:0.8范围内。
在一个具体实施方案中，助流剂与润滑剂的重量比在1:2至2:1范围内，优选在1:1.5至1.5:1范围内。
在一个具体实施方案中，填充剂在药物组合物中的重量百分比为10%-80%，优选40%-60%。
在一个具体实施方案中，崩解剂在药物组合物中的重量百分比为1%-10%，优选2%-3%。
在一个具体实施方案中，润滑剂在药物组合物中的重量百分比为0.5%-5%，优选1-2%。
在一个具体实施方案中，助流剂在药物组合物中的重量百分比为0.5%-5%，优选2-3%。
在一个具体实施方案中，所述生理上可接受的/可药用的赋形剂还包括粘合剂和/或增溶剂。
具体地，增溶剂——如果存在的话——与润滑剂的重量比在1:3至3:1范围内，优选在1:1至1:1范围内。
具体地，粘合剂——如果存在的话——与润滑剂的重量比在1:3至3:1范围内，优选在1:1至1:1范围内。
具体地，粘合剂在药物组合物中的重量百分比为0%-10%，优选1-2%。
具体地，增溶剂在药物组合物中的重量百分比为0%-5%，优选0.5-2%。
具体地，粘合剂包括羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、共聚维酮和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。更具体地，粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、共聚维酮和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，优选为羟丙甲纤维素、羟丙纤维素和/或共聚维酮。
具体地，增溶剂包括十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油和泊洛沙姆中的一种或多种。更具体地，增溶剂选自十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油和泊洛沙姆中的一种或多种，优选为十二烷基硫酸钠。
在一个具体实施方案中，填充剂包括乳糖、无水碳酸氢钙、糖醇类、纤维素类和淀粉类中的一种或多种。例如，所述糖醇类填充剂包括甘露醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇、山梨醇和木糖醇中的一种或多种。例如，所述纤维素类填充剂包括微晶纤维素、粉末状纤维素和硅化微晶纤维素中的一种或多种。例如，所述淀粉类填充剂包括玉米淀粉、土豆淀粉、红薯淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种，优选为预胶化淀粉。
具体地，填充剂选自乳糖、无水碳酸氢钙、糖醇类、纤维素类和淀粉类中的一种或多种。例如，所述糖醇类填充剂选自甘露醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇、山梨醇和木糖醇中的一种或多种，优选为甘露醇。例如，所述纤维素类填充剂选自微晶纤维素、粉末状纤维素和硅化微晶纤维素中的一种或多种，优选为微晶纤维素和/或硅化微晶纤维素。例如，所述淀粉类填充剂选自玉米淀粉、土豆淀粉、红薯淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种，优选为预胶化淀粉。
在一个具体实施方案中，崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉和土豆淀粉中的一种或多种。具体地，崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉和土豆淀粉中的一种或多种，优选为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和/或羟丙基纤维素。
在一个具体实施方案中，润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、氢化植物油、山嵛酸甘油酯、硬脂酸和硬脂富马酸钠中的一种或多种。具体地，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、氢化植物油、山嵛酸甘油酯、硬脂酸和硬脂富马酸钠中的一种或多种，优选为硬脂酸镁和/或硬脂富马酸钠。
在一个具体实施方案中，助流剂包括胶态二氧化硅和/或滑石粉。具体地，助流剂选自胶态二氧化硅和/或滑石粉。
在一个具体实施方案中，所述药物组合物为口服制剂，优选为口服固体制剂（例如片剂、散剂、干混悬剂、颗粒剂或胶囊剂）。
在一个具体实施方案中，所述药物组合物为单位剂量形式，例如单位剂量形式的固体制剂（如片剂、散剂、干混悬剂、颗粒剂或胶囊剂）。
当本发明的口服固体制剂优选是片剂时，片剂可具有为易于吞咽所述片剂的膜包衣。所述膜包衣可包含膜包衣剂（例如羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇（macrogol）、滑石）和着色剂（例如二氧化钛、氧化铁颜料黄）。
本发明人还通过创造性的研究发现，在特定粒径（如D50和/或D90）范围内的本发明的原料药能够使包含其的药物组合物具有较快的溶出速率和较高的溶出度。而且，当本发明的药物组合物是片剂时，在赋形剂相同的情况下，在特定粒径（如D50和/或D90）范围内的本发明所述的原料药能够使片剂具有可接受的脆碎度，并且在片剂制备过程（如压片过程）中无明显粘冲或涩冲。
在一个具体实施方案中，当本发明药物组合物为单位剂量形式的固体制剂（如片剂、散剂、干混悬剂、颗粒剂或胶囊剂）时，每单位剂量的所述药物组合物中包含活性成分（即，本发明所述的原料药）1mg-500mg，优选为10mg-300mg，更优选为50mg-200mg；例如，每单位剂量的所述药物组合物中包含活性成份50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg或200mg。
当本发明的药物组合物为口服制剂（如片剂、散剂、干混悬剂、颗粒剂、胶囊剂）时，方便受试者给药，或提高受试者（尤其是儿童、老年人或吞咽困难者）的用药顺应性，还避免注射用药物用药过量可能带来的风险。
本发明人还考察了包含式(I)化合物与富马酸的结晶形式A的药物组合物（如片剂）和包含式(I)化合物富马酸晶体形式B的药物组合物（如片剂）的制剂参数（如体外溶出度）。具体地，包含式(I)化合物与富马酸的结晶形式A的药物组合物与包含式(I)化合物富马酸晶体形式B的药物组合物的区别仅在于晶体形式不同（即，结晶形式A和结晶形式B的差异），其他组分和含量均相同，并且制备方法也相同。结果表明，在相同溶出介质中，包含结晶形式A的药物组合物（具体为片剂）溶出速率更快且体外溶出度更高，能够满足溶出要求。包含结晶形式B的药物组合物（具体为片剂）溶出度较低且不能满足60min溶出度≥75%的溶出要求，不适用后续制剂开发。
在一个具体实施方案中，在本发明的药物组合物的制备方法中，步骤(i)是通过以下操作实现：将本发明所述的原料药以及填充剂、崩解剂、任选的粘合剂、任选的增溶剂、助流剂依次混合。具体地，步骤(i)是通过以下操作实现：首先将本发明所述的原料药以及填充剂混合，然后加入崩解剂、任选的粘合剂、任选的增溶剂、助流剂进行混合。优选地，步骤(i)是通过以下操作实现：首先将本发明的原料药以及第一填充剂混合，然后加入第二填充剂、崩解剂、任选的粘合剂、任选的增溶剂、助流剂进行混合。其中，第一填充剂和第二填充剂可相同或不同，优选地，第一填充剂为本申请所述的纤维素类填充剂，第二填充剂为本申请所述的淀粉类填充剂。优选地，混合通过搅拌实现，优选地通过手动搅拌或者在混合装置（如料斗混合机）中搅拌实现。
在一个具体实施方案中，在本发明的药物组合物的制备方法中，步骤(ii)是通过以下操作实现：将步骤(i)所得的混合物进行湿法制粒或干法制粒，过筛。具体地，湿法制粒或干法制粒是本领域技术人员可以根据制剂要求进行。优选地，湿法制粒是将步骤步骤(i)所得的混合物与水混合，通过湿法制粒机进行制粒；或者，干法制粒是将步骤步骤(i)所得的混合物通过干法制粒机进行制粒。优选地，过筛是通过20-80目筛（例如40-60目筛）实现。
在一个具体实施方案中，在本发明的药物组合物的制备方法中，步骤(iii)是通过以下操作实现：将步骤(ii)所得的颗粒与润滑剂混合。优选地，混合通过搅拌实现，优选地通过手动搅拌或者在混合装置（如料斗混合机）中搅拌实现。
在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物的制备方法还包括以下步骤：(iv)将步骤(iii)所得的混合物压片。
在一个具体实施方案中，所述受试者为人，优选为儿童、成年人或老年人，例如年龄为0-18岁（如0-12岁）的儿童、19-59岁的成年人或60岁以上的老年人。具体地，当本发明的药物组合物为颗粒剂或干混悬剂时，受试者优选为儿童（如0-12岁的儿童）；当本发明的药物组合物为片剂或胶囊剂时，受试者优选为成年人或老年人；当本发明的药物组合物为口服液体制剂时，受试者优选为儿童（如0-12岁的儿童）（如0-12岁的儿童）、老年人或吞咽困难者。
在一个方面，本发明还提供了本发明所述的原料药的制备方法，其包括以下步骤：
将式(I)化合物的富马酸固体形式加入有机溶剂（如C1-C6烷基酮，具体为丙酮）中，先升温（例如升温至55-70℃）搅拌，再降温（例如降温至20-30℃）搅拌，过滤，得到本发明所述的包含式(I)化合物与富马酸的结晶形式（如式(I)化合物与富马酸的结晶形式A）的原料药。
具体地，本发明所述的原料药的制备方法还包括将过滤得到的固体干燥（如真空干燥）的步骤。
具体地，C1-C6烷基酮是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基醇，即具有酮基（C=O）的C1-C6烷基。其实例包括但不限于丙酮、甲基异丁基酮。
在另一方面，本发明还提供了本发明所述的原料药在制备药物组合物中的用途，其中所述药物组合物包括本发明所述的原料药以及生理上可接受的/可药用的赋形剂。具体地，所述生理上可接受的/可药用的赋形剂如上文所定义。具体地，所述药物组合物用于在受试者中治疗冠状病毒引起的疾病（优选新型冠状病毒引起的疾病）。
在又一方面，本发明还提供了另一种制备本发明药物组合物的方法，其包括以下步骤：(i) 将本发明的原料药以及生理上可接受的/可药用的赋形剂混合；(ii) 将步骤(i)所得的混合物进行压片。具体地，所述生理上可接受的/可药用的赋形剂如上文所定义。
本文述及的各实施方案或者不同优选级别的方案，除非另有说明，均可任意组合。
以下通过实施例形式举例说明本发明，但不应将此理解为本发明主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中使用的化合物或试剂可通过商业途径购得，或者通过本领域技术人员已知的常规方法制备得到；所使用的实验仪器可通过商业途径购得。
具体地，在制剂实施例中，甘露醇购自青岛双成海藻有限公司，微晶纤维素购自西安天正药用辅料有限公司，交联羧甲基纤维素钠购自江西阿尔法高科药业有限公司，胶态二氧化硅购自上海风泓药用辅料技术有限公司，硬脂酸镁购自河北鹏宇生物科技有限公司，预胶化淀粉购自河北创之源生物科技有限公司，羟丙纤维素购自亚什兰化工（南京）有限公司，乳糖购自上海煜涛实业有限公司，共聚维酮购自海临辰医药科技有限公司。
实施例
I. 制备实施例
实施例1
取(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮富马酸固体形式 (45 g)加入450 mL丙酮配置得到悬浮液，按照下表所示先升温至55-70℃搅拌，再降温至20-30℃搅拌，分离悬浮液，固体真空干燥，得到白色固体的具有如下表所示粒径的包含化合物与富马酸的结晶形式A的原料药（42.8 g ~ 43.7 g）。
具体的反应温度和搅拌条件以及所得原料药的粒径（D50和/或D90）
Figure 781123DEST_PATH_IMAGE005
Figure 448864DEST_PATH_IMAGE006
本发明实施例制得的原料药的形貌通过取少量本发明实施例制得的原料药（如原料药6）放置在载玻片上通过偏光显微镜（型号为Nikon Ci-POL，Nikon，JP）观察。结果如图6所示。
本发明实施例制得的原料药的粒径分布通过使用激光粒度分析仪型号为Mastersizer 3000（Malvern Panalytical，UK）来测定。具体地，取约20 mg本发明实施例制得的原料药（如原料药5），分散于8 mL正庚烷中，超声10秒后加入样品分散单元直到遮光度为10-20%开始测量，分散室搅拌速度为2000 rpm，持续时间10s。结果如图7所示。
对比例1
将(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮 (1.17 g, 2.2 mmol)与富马酸 (278 mg, 2.4 mmol)在EtOAc (5.9 mL)中的混合物在室温下搅拌45 min。将悬浮液过滤得到白色固体的(6E)-6-[(6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基]-3-[(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮富马酸共晶，在本申请中称为式(I)化合物与富马酸的结晶形式B (1.37 g)。
将实施例1和对比例1所得的固体样品用X射线粉末衍射仪PANalytical Empyrean（PANalytical，NL）进行表征分析。2θ扫描角度从3º到45º，扫描步长为0.013º，测试时间为5分8秒。测试样品时光管电压和电流分别为45 kV和40 mA，样品盘为零背景样品盘。
结论：经XRPD特征峰对比，结晶形式A和结晶形式B具有明显区别的特征峰，可确定为两种不同晶型。
此外，本发明人还发现：式(I)化合物与富马酸的结晶形式A的稳定性优于式(I)化合物与富马酸的结晶形式B的稳定性；而且，包含式(I)化合物与富马酸的结晶形式B的药物组合物（具体为片剂）的体外溶出度不满足60min溶出度≥75%的溶出要求，不适用后续制剂开发。
因此，本发明人继续研究包含式(I)化合物与富马酸的结晶形式A的原料药的制剂及其效果。
II.制剂实施例
实施例1
Figure 383322DEST_PATH_IMAGE007
制备方法：
(1) 将包含的式(I)化合物与富马酸的结晶形式A的原料药1-3或原料药16与微晶纤维素混合均匀；
(2) 向步骤(1)所得的混合物中加入乳糖、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅混合均匀；
(3) 将步骤(2)所得的混合物用纯化水34.9874g进行湿法制粒，循环制粒，过40-60目筛，在60℃干燥2h；
(4) 将步骤(3)所得的颗粒与硬脂酸镁混合均匀；
(5) 将步骤(4)所得的混合物压片，采用9.5 mm圆冲，控制平均重量差异±3％，压片硬度70N-80N，得到片重为375mg的片剂。
实施例2
Figure 970162DEST_PATH_IMAGE008
制备方法：
(1) 将包含式(I)化合物与富马酸的结晶形式A的原料药4-6或原料药17与微晶纤维素混合均匀；
(2) 向步骤(1)所得的混合物中加入预胶化淀粉、共聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅混合均匀；
(3) 将步骤(2)所得的混合物用干法制粒机进行制粒，循环制粒，过40-60目筛；
(4) 将步骤(3)所得的颗粒与硬脂酸镁混合均匀；
(5) 将步骤(4)所得的混合物压片，采用9.5 mm圆冲，控制平均重量差异±3％，压片硬度70N-80N，得到片重为375mg的片剂。
实施例3
Figure 193332DEST_PATH_IMAGE009
制备方法：
(1) 将包含式(I)化合物与富马酸的结晶形式A的原料药7-9与乳糖混合均匀；
(2) 向步骤(1)所得混合物中加入微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合均匀；
(3) 将步骤(2)所得混合物研磨成细粉；
(4) 将步骤(3)所得的细粉过100-120目筛，装入包材（如小袋），得到每包重量为375mg的散剂或干混悬剂。
实施例4
Figure 274552DEST_PATH_IMAGE010
制备方法：
(1) 将包含式(I)化合物与富马酸的结晶形式A的原料药10-12与乳糖混合均匀；
(2) 向步骤(1)所得混合物中加入微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合均匀；
(3) 将步骤(2)所得混合物研磨成细粉；
(4) 将步骤(3)所得的细粉过100-120目筛，装入包材（如小袋），得到每包重量为375mg的散剂或干混悬剂。
实施例5
Figure 266779DEST_PATH_IMAGE011
制备方法：
(1) 将包含式(I)化合物与富马酸的结晶形式A的原料药13-15与甘露醇混合均匀；
(2) 向步骤(1)所得混合物中加入微晶纤维素和十二烷基硫酸钠混合均匀；
(3) 将步骤(2)所得混合物研磨成细粉；
(4) 将步骤(3)所得的细粉过100-120目筛，装入包材（如小袋），得到每包重量为375mg的散剂或干混悬剂。
III. 效果实施例
1. 体外溶出实验
实验方法如下：采用桨法，转速为每分钟75转，900ml溶出介质。分别测定本发明制剂1-6和制剂16-17在溶出介质即纯化水pH1.2+0.2％吐温80中的溶出曲线。分别于5min、10min、15min、30min、45min、60min时取溶出液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液，测定体外溶出度。
具体测定结果如下表所示：
Figure 290099DEST_PATH_IMAGE012
结论：在纯化水pH1.2+0.2％吐温80的溶出介质中，本发明制剂1-6溶出速率更快且体外溶出度更高，而制剂16-17溶出速度慢且体外溶出度相对较低。
2. 片剂主要参数考察
本研究重点考察在本发明制剂1-6和制剂16-17在片剂压片过程中是否出现粘冲或涩冲，以及片剂的脆碎度。具体地，在压片条件（包括压片时的温度、湿度等条件）相同的情况下，通过肉眼观察在压片过程中是否出现粘冲或涩冲，并且根据2020版中国药典（第四部 片剂脆碎度检查法）规定每种制剂取18片根据制剂实施例1和2制得的片剂通过片剂脆碎度测定仪（CS-3脆碎度测试仪，购自天津市拓普仪器有限公司）测定来统计脆碎度参数（即，重量减少百分比）。
具体结果如下表所示：
Figure 566DEST_PATH_IMAGE013
粘冲现象：
--代表基本无粘冲或粉末附着；
+代表有微量粉末附着，无明显粘冲或涩冲；
++代表冲面有明显附着；
+++代表有明显粘冲或涩冲。
结论：在片剂粘冲方面，本发明制剂1-6在压片过程中基本无粘冲或无明显粘冲或涩冲。在片剂脆碎度方面，本发明制剂1-6的片剂脆碎度参数符合药典规定（重量减少百分比不超过1%），而制剂16-17的片剂则不符合药典规定（重量减少百分比远超过1%）。本发明人发现，在特定粒径范围（如D50≤30μm和/或D90在5μm-60μm）内的包含式(I)化合物与富马酸的结晶形式A的原料药适合制成片剂。
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，应理解，以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明的保护范围，凡在本发明的精神和主旨之内所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种原料药，其包括式(I)化合物与富马酸的结晶形式，
Figure 441398DEST_PATH_IMAGE001
式(I)
其特征在于，其粒径D90为5-60μm。
2.根据权利要求1的原料药，其特征在于，其粒径D50≤30μm。
3.根据权利要求1的原料药，其特征在于，式(I)化合物与富马酸的结晶形式使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括10.94、19.06、23.50、24.66中任意三个。
4.一种药物组合物，包含权利要求1-3中任一项的原料药，以及生理上可接受的/可药用的赋形剂；其中，所述生理上可接受的/可药用的赋形剂包括填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂中的一种或多种。
5.根据权利要求4的药物组合物，其中，原料药在药物组合物中的重量百分比为15%-60%。
6.根据权利要求4的药物组合物，其中，原料药与填充剂的重量比在1:5至1:1范围内；
其中，崩解剂与润滑剂的重量比在1:0.5至1:1范围内；
和/或
其中，助流剂与润滑剂的重量比在1:0.5至1:1范围内。
7.根据权利要求4的药物组合物，其中，填充剂包括乳糖、无水碳酸氢钙、糖醇类、纤维素类和淀粉类中的一种或多种；
其中，崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲淀粉钠、玉米淀粉和土豆淀粉中的一种或多种；
其中，润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、氢化植物油、山嵛酸甘油酯、硬脂酸和硬脂富马酸钠中的一种或多种；
和/或
其中，助流剂包括胶态二氧化硅和/或滑石粉。
8.根据权利要求4的药物组合物，其中，所述药物组合物为口服制剂；和/或，其中，所述药物组合物为单位剂量形式。
9.一种根据权利要求4-8中任一项的药物组合物的制备方法，其包括以下步骤：
(i) 将根据权利要求1-3中任一项的原料药以及生理上可接受的/可药用的赋形剂混合；
(ii) 将步骤(i)所得的混合物进行制粒，过筛；
(iii) 任选地将步骤(ii)所得的颗粒与除步骤(i)中所述的生理上可接受的/可药用的赋形剂以外的一种或多种其他的生理上可接受的/可药用的赋形剂混合。
10.权利要求1-3中任一项的原料药或权利要求4-8中任一项的药物组合物在制备用于在受试者中治疗冠状病毒引起的疾病的药物中的用途。
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