CN114712348A - 靛玉红-3′-肟类化合物在制备抗菌剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药学技术领域，具体涉及靛玉红‑3′‑肟类化合物在制备抗菌剂中的应用，本发明不仅制备得到了靛玉红‑3′‑肟类化合物，并且将制得的靛玉红‑3′‑肟类化合物用于抑制几类病原菌的抗菌剂和抗多重耐药菌增效剂中，病原菌选自金黄葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞杆菌或多重耐药金黄色葡萄球菌。
Description
技术领域
本发明属于药学技术领域，具体来说是靛玉红-3′-肟类化合物在制备抗菌剂中的应用。
背景技术
病原菌主要包括金黄色葡萄球菌S.aureus ATCC25923、大肠杆菌E.coliATCC25922、铜绿假单胞杆菌P.aeruginosaATCC9027和临床分离的多重耐药金黄色葡萄球菌S.aureus(20151027077)。其中，金黄色葡萄球菌是临床感染中常见的革兰阳性菌之一，常见于上呼吸道黏膜和皮肤表面，能够生成肠毒素，导致机体食物中毒，是引起食物中毒的常见致病菌之一。大肠杆菌是临床感染中最常见的革兰阴性菌之一，通常以粪口等途径进行传播，在一定条件下可引起多种动物及人类的胃肠道、尿道等局部组织器官感染。
随着多重耐药细菌的日益增加和传播，加速了对新型抗生素的需求。天然产物由于其化学结构的多样性和来源广泛性，为人类生产发展提供了丰富的资源和灵感，尤其是在药物发现和创新中发挥着重要作用。靛玉红，也被称为炮弹树碱，是我国科学家首创的抗白血病药物，现代药理学研究表明，靛玉红具有止血、抗癌、解热、抗炎、镇静、抗菌和抗病毒等多种生物学特性。然而，由于靛玉红结构中氢键骨架的存在，已观察到在大多数溶剂中溶解度差，这也是靛玉红临床应用的主要障碍。
迄今为止，研究员们对靛玉红及其衍生物的结构优化进行了大量研究，研究主要集中在改善水溶性和细胞毒性方面，由此开发了具有更好的药效活性和良好的药代动力学特性的靛玉红衍生物。目前，仅有报道关于靛玉红和青黛提取物的抗菌活性的研究，而修饰后的靛玉红衍生物作为抗菌剂还未见报道。
靛玉红-3′-肟是靛玉红的一种衍生物，常作为合成水溶性和选择性靛玉红衍生物的关键中间体，已被证明具有抑制GSK-3β、CDKs、5-Lpoxygenase(5-LO)等活性。此外，靛玉红-3′-肟还表现出强大的抗HIV、抗HPV及抗炎活性，且能够阻止6-羟基多巴胺(6-0HDA)诱导的神经元凋亡，被认为是帕金森病的新型候选药物；但是通过文献调研，暂无关于靛玉红-3′-肟抗菌研究的报告。
发明内容
针对上述现有技术的不足，本发明的目的是提供靛玉红-3′-肟类化合物在制备抗菌剂中的应用，本发明旨在靛玉红-3′-肟类化合物对病原菌的抑制作用进行研究，以期将靛玉红-3′-肟类化合物用于制备金黄色葡萄球菌S.aureus ATCC25923、大肠杆菌E.coliATCC25922、铜绿假单胞杆菌P.aeruginosa ATCC9027和协同治疗多重耐药金黄色葡萄球菌S.aureus(20151027077)的抗菌剂和抗多重耐药菌增效剂。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
靛玉红-3′-肟类化合物在制备抗菌剂中的应用，所述靛玉红-3′-肟类化合物的结构如式(I)所示：
其中，R1选自氢、C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、卤素、硝基或氨基，取代位置是5′位，6′位或7′位；
R2选自氢、卤素、C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、硝基或三氟甲基，取代位置是5位，6位或7位。
优选的，所述R1选自氢、甲基、甲氧基、卤素原子或硝基，取代位置是5′位，6′位，7′位；所述R2选自氢、卤素、甲基、甲氧基、硝基或三氟甲基，取代位置是5位，6位或7位。
优选的，所述靛玉红-3′-肟类化合物的结构式为：
优选的，所述靛玉红-3′-肟类化合物用于制备抗多重耐药菌增效剂。
优选的，所述抗菌剂中包括化合物20和左氧氟沙星。
优选的，所述抗菌剂或抗多重耐药菌增效剂用于抑制病原菌。
优选的，所述病原菌选自金黄葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞杆菌。
优选的，所述金黄葡萄球菌为多重耐药金黄色葡萄球菌。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果是：
1、本发明以靛玉红为基础，对合成的一系列靛玉红-3′-肟衍生物进行抗菌活性测定，通过构效关系分析，筛选出活性较好的化合物，对使活性增强的化合物进一步优化结构和抗菌活性测定，以获得一类新型高效的靛玉红抗菌剂。
2、本发明首次将具有抗肿瘤活性的靛玉红-3′-肟类化合物用于抗菌剂和抗多重耐药菌增效剂方面的研究，制备得到的靛玉红-3′-肟类化合物均能够抑制病原菌或协同喹诺酮类抗生素抑制多重耐药病原菌的活性，且根据本发明对比验证后得出结构为：
的靛玉红-3′-肟类化合物均具有高效的抑制病原菌活性，且靛玉红-3′-肟类化合物20与左氧氟沙星对临床分离的耐多药金黄色葡萄球菌S.aureus(20151027077)具有一定的协同作用(FICI＝0.375)，可作为左氧氟沙星协同抗菌剂的先导化合物，用于联合治疗耐多药金黄色葡萄球菌感染。
3、本发明通过靛玉红-3′-肟类化合物20对处理金黄色葡萄球菌的相关实验，包括透射电镜分析、以及靛玉红-3′-肟类化合物20处理S.aureus ATCC25923后细胞外钾离子和核酸的渗漏，结果表明，靛玉红-3′-肟类化合物20通过改变金黄色葡萄球菌细胞膜透性来显示其抗菌活性。
附图说明
图1为本发明制得的化合物17、18和20以及阴性对照(a：5％的DMSO)，阳性对照(b：左氧氟沙星；c：靛玉红)抑菌圈直径对照图，图中17、18和20分别代表化合物17、化合物18和化合物20；
图2为本发明制得的化合物20对S.aureus ATCC25923细胞外部形态特征的影响图，图2中A图为空白对照(未经化合物20处理)；图2中B图为实验组(用12.8μg/mL的化合物20处理16h)；
图3为本发明制得的化合物20处理S.aureus ATCC25923后对细胞外漏钾量的影响图；
图4为本发明制得的化合物20处理S.aureus ATCC25923后260nm吸收处不同浓度核酸释放的影响图；
图5为本发明实施例17制得的化合物17的氢谱图；
图6为本发明实施例17制得的化合物17的碳谱图；
图7为本发明实施例18制得的化合物18的氢谱图；
图8为本发明实施例18制得的化合物18的碳谱图；
图9为本发明实施例20制得的化合物20的氢谱图；
图10为本发明实施例20制得的化合物20的碳谱图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。本发明各实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
靛玉红-3′-肟类化合物，其结构如下所示：
化合物1-20均按照如下步骤制备：
反应条件：(a)甘氨酸，甘氨酸氢氧化钾，碳酸钾，铜粉，100℃加热回流；(b)无水醋酸钠，乙酸酐，140℃加热回流；(c)冰醋酸，盐酸，室温下反应；(d)盐酸羟胺，吡啶，115℃加热回流.
实施例1
(1)称取KOH(1.92g，34mmol)、K2CO3(2.07g，15mmol)于250mL圆底烧瓶中，加入30mL水溶解，100℃搅拌条件下依次加入称量好的邻溴苯甲酸(3.0g,15mmol)、甘氨酸(1.69g,22.5mmol)，最后加入铜粉(4.8mg,0.08mmol)作催化剂，100℃条件下回流搅拌12h；反应毕，过滤除去铜粉，向滤液中加入配置好的1M的HCl，抽滤，将滤饼置于45℃烘箱中干燥得淡黄色固体化合物2-羧甲基氨基苯甲酸；收率为77％；
(2)取化合物2-羧甲基氨基苯甲酸(1.30g,20mmol)于250mL圆底烧瓶中，加入Ac2O(30mL)溶解完全，搅拌条件下加入无水NaOAc(0.83g,30mmol),140℃回流搅拌，TLC监测，反应毕；冷却，冰水浴中加入20mL水，搅拌30min；减压蒸除溶剂，加入100mL乙酸乙酯溶解，有机层用饱和NaHCO3(100mL×3)洗涤；收集有机层，无水Na2SO4干燥，减压浓缩有机层，得到粗产品，最后用溶剂(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)柱层析分离纯化，得化合物吲哚乙酸酯，产率为：80％；
(3)在100mL茄形瓶中加入化合物吲哚乙酸酯(0.87g,4mmol)和靛红d1-8(0.66g,4.5mmol)，氮气保护条件下加入冰醋酸(20mL)和浓盐酸(3.1mL)，室温下反应，TLC监测，反应毕，加水淬灭，体系用1M的盐酸乙醇溶液重结晶，过滤，洗涤，干燥得紫红色固体产物靛玉红e，收率为40％-90％；
(4)将靛玉红衍生物(5mmol)和盐酸羟胺(110mmol)加入250mL圆底烧瓶，加入一定量的吡啶进行溶解，115℃回流搅拌，TLC监测，反应完全后，将反应体系冷却至室温，并用2M的盐酸溶液(50mL)稀释，得到相应的靛玉红-3’-肟红色固体1-20，产率为59-97％。
实施例2
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于：步骤(1)中，将邻溴苯甲酸替换为等物质的量的2-溴-5-甲基-苯甲酸。
实施例3
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于：步骤(1)中，将邻溴苯甲酸替换为等物质的量的2-溴-5-甲氧基-苯甲酸。
实施例4
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于：步骤(1)中，将邻溴苯甲酸替换为等物质的量的2-溴-5-硝基-苯甲酸。
实施例5
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于：步骤(1)中，将邻溴苯甲酸替换为等物质的量的2-溴-5-氯-苯甲酸。
实施例6
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于：步骤(1)中，将邻溴苯甲酸替换为等物质的量的2-溴-5-溴-苯甲酸。
实施例7
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于：步骤(1)中，将邻溴苯甲酸替换为等物质的量的2-溴-6-氟-苯甲酸。
实施例8
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于：步骤(1)中，将邻溴苯甲酸替换为等物质的量的2-溴-6-甲氧基-苯甲酸。
实施例9
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于：步骤(1)中，将邻溴苯甲酸替换为等物质的量的2-溴-6-氯-苯甲酸。
实施例10
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于：步骤(1)中，将邻溴苯甲酸替换为等物质的量的2-溴-6-溴-苯甲酸。
实施例11
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于：步骤(1)中，将邻溴苯甲酸替换为等物质的量的2-溴-6-甲基-苯甲酸。
实施例12
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于：步骤(1)中，将邻溴苯甲酸替换为等物质的量的2-溴-7-氟-苯甲酸。
实施例13
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于：步骤(3)中，将靛红替换为等物质的量的5-甲基靛红。
实施例14
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于：步骤(3)中，将靛红替换为等物质的量的5-甲氧基靛红。
实施例15
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于：步骤(3)中，将靛红替换为等物质的量的5-硝基靛红。
实施例16
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于：步骤(3)中，将靛红替换为等物质的量的5-溴靛红。
实施例17
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于：步骤(3)中，将靛红替换为等物质的量的5-氟靛红；
(2Z,3E)-5'-fluoro-3-(hydroxyimino)-[2,3'-biindolinylidene]-2'-one(17):Red solid；Yield:85％；m.p.:295-297℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:13.68(s,1H),11.82(s,1H),10.85(s,1H),8.65(s,1H),8.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.45–7.38(m,2H),7.17–7.12(m,1H),7.08–7.02(m,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ170.7,151.4,146.4,144.7,136.8,132.2,128.0,125.1,124.7,124.3,122.1,121.9,116.5,111.8,109.9,97.8；HRMS(ESI)m/zcalcd for C16H10FN3O2[M+H]+296.08298,found296.08176。
实施例18
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于：步骤(3)中，将靛红替换为等物质的量的5-氯靛红；
(2Z,3E)-5'-chloro-3-(hydroxyimino)-[2,3'-biindolinylidene]-2'-one(18):Red solid；Yield:83％；m.p.:296-299℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.70(s,1H),11.84(s,1H),10.87(s,1H),8.77(d,J＝1.7Hz,1H),8.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(t,J＝9.1Hz,2H),7.27(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.05(t,J＝7.3Hz,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ170.8,151.5,146.4,144.7,136.9,132.2,128.0,125.2,124.7,124.3,122.2,122.0,116.5,111.9,110.0,97.8；HRMS(ESI)m/z calcd for C16H10ClN3O2[M+H]+312.05343,found 312.05257。
实施例19
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于：步骤(3)中，将靛红替换为等物质的量的6-甲氧基靛红。
实施例20
与实施例1的制备步骤相同，不同之处仅在于：步骤(3)中，将靛红替换为等物质的量的7-三氟甲基靛红；
(2Z,3E)-3-(hydroxyimino)-7'-(trifluoromethyl)-[2,3'-biindolinylidene]-2'-one(20):Red solid；Yield:85％；m.p.:>300℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ13.76(s,1H),11.92(s,1H),11.13(s,1H),8.94(d,J＝7.8Hz,1H),8.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.49–7.35(m,3H),7.14–7.04(m,2H)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6):δ171.2,151.4,147.0,144.6,134.6,132.2,127.9,126.0,124.6,124.1,122.2,121.5,120.2,116.5,112.0,109.9,96.6；HRMS(ESI)m/z calcd for C17H10F3N3O2[M+H]+346.07979,found 346.07883。
本发明实施例1-实施例20制备得到的靛玉红-3′-肟类化合物均能够对病原菌具有有效的抑制作用，下面对实施例1-20制得的化合物1-20的抑菌作用进行研究，具体如下：
(1)靛玉红-3′-肟衍生物对病原菌的活性测定
a、培养基的配置：
MH(B)培养基：称取MH(B)粉末24g于不锈钢奶锅中，加入1000mL蒸馏水，配置成2.4g/100mL的MH(B)，加热煮沸使之溶解，分装在500mL蓝盖瓶中，高压蒸汽灭菌(121℃，30min)，冷却后置于4℃冰箱保存备用。
MH(A)培养基：称取MH(A)粉末36.5g于不锈钢奶锅中，加入1000mL蒸馏水，配置成3.65g/100mL的MH(A)，电磁炉上加热煮沸使之溶解，分装在250mL蓝盖瓶中，高压蒸汽灭菌(121℃，30min)，冷却后置于4℃冰箱中保存备用。
b、样品的处理：
分别称取合成的20种靛玉红-3′-肟衍生物和阳性对照药左氧氟沙星于无菌EP管中，以生物级二甲基亚砜(DMSO)作为溶剂，配制成10.24mg/mL的高浓度样品备用。
c、菌悬液的制备：
从-80℃冰箱取出受试菌S.aureus ATCC25923、E.coli ATCC25922、P.aeruginosaATCC9027、S.aureus(20151027077)于超净台上，用10μL接种环在冻存管中取一环甘油菌液于装有8mL MH(B)培养基的离心管中，在37℃、120r/min振荡培养箱中振摇孵育18h，实验前取200μL于装有10mL MH(B)的离心管中振荡培养2-4h，实验时，分别取2mL菌液测OD600(以MH(B)作空白)，稀释成菌液浓度为5×105CFU/mL；
d、体外最低抑菌浓度(MIC)的测定：
本发明采用二倍稀释法筛选化合物的体外最低抑菌浓度(MIC)，按照美国临床和实验室标准协会(Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI)标准指南，采用96孔板微量二倍稀释法测定化合物抗试验菌株的最低抑菌浓度(MIC)。
在无菌超净台中，用移液枪吸取100μL MH(B)培养基加入到96孔聚苯乙烯板的第2到第10排；分别吸取100μL配制好的化合物1-20和左氧氟沙星加入孔板中的第1和第2排；设置2个平行实验，在第12排设置三个对照组，分别为无菌对照组(空白对照组)、菌液对照组(100μL菌液+100μLMH(B))和独立无药对照组(DMSO对照组)。从第二排开始，将化合物1-20和左氧氟沙星分别与培养基混匀后吸取100μL到第3排，依次操作至第11排，弃去100μL，稀释后96孔板中第1-11排的化合物1-20和左氧氟沙星浓度从高到低分别为204.8μg/mL、102.4μg/mL、51.2μg/mL、25.6μg/mL、12.8μg/mL、6.4μg/mL、3.2μg/mL、1.6μg/mL、0.8μg/mL、0.4μg/mL、0.2μg/mL。向所有孔中加入100μL稀释好的菌液，此时第1至第11排以及三组对照组的孔均含有200μL液体，各孔中的DMSO含量小于5％。置于37℃恒温培养箱中培养18-24h，每孔加入10μL刃天青显色剂(活细胞中的乳酸脱氢酶能够使原本显蓝色的刃天青转化为粉红色的荧光物质试卤灵，故可以依据颜色的变化来判断MIC的零界点)，37℃培养2h后，观察实验结果。在无细菌对照组的孔中无细菌生长情况下，以各试验孔内完全抑制细菌生长的最低浓度为最低抑菌浓度(MIC)，结果如表1所示：
表1.化合物1-20的MIC(μg/mL)
注：aLev是左氧氟沙星；bS.Aureus是临床分离的多重耐药菌。
由表1的测定结果可知，本发明涉及的靛玉红-3′-肟衍生物均具有一定的抑菌作用，且靛玉红-3′-肟衍生物与先导化合物靛玉红相比，对金黄色葡萄球菌的抑制作用更为突出，其中的化合物17，18，20最低抑菌浓度能够达到0.4μg/mL。
(2)靛玉红-3′-肟衍生物的抑菌圈测定：
抑菌圈采用滤纸片法测定，具体为：用打孔器将滤纸打成孔径为6mm的圆纸片，高压蒸汽灭菌(121℃，30min)。用微波炉加热凝固的MH(A)培养基使之溶化，在无菌超净台中将MH(A)倒入无菌培养皿中，每皿20mL。待培养皿中的培养基冷却凝固后，用无菌棉签蘸取稀释后的菌液均匀地涂布于平皿中。用无菌镊子夹取含待测化合物(12.8μg/mL)的滤纸片(每药2片)贴在含菌液的培养基表面，并轻轻按压，使滤纸片与培养基充分接触，每皿等距离放2片滤纸片，每皿再放入一个浸有左氧氟沙星的纸片(12.8μg/mL)作为该实验的阳性对照和一个浸有生物级DMSO的纸片作为该实验的阴性对照，平板倒置于37℃恒温培养箱培养18-20h后，观察并测定抑菌圈直径；结果如图1和表2所示：
表2化合物17、18、20、阳性对照阴性对照的抑菌圈直径对比表
体外最低杀菌浓度(MBC)的测定：
取MIC值、MIC值前一个浓度、MIC值前两个浓度各100μL均匀涂抹在琼脂平板上，倒置37℃恒温培养箱培养24h，以菌落数低于5个的稀释浓度作MBC，参考CLSI标准(杀菌活性：MBC/MIC＝1～2；抑菌活性：MBC/MIC≥8)。结果如表3所示，化合物的MBC/MIC值均大于8，表明靛玉红-3′-肟衍生物17、18和20能够作为抑菌剂。
表3化合物17、18和20抗S.aureus ATCC25923的MIC和MBC值比较
| Comp. | MBC(μg/mL) | MIC(μg/mL) | MBC/MIC |
| Lev | <0.4 | <0.2 | <2 |
| 20 | 6.4 | 0.4 | 16 |
| 17 | 12.8 | 0.4 | 32 |
| 18 | 12.8 | 0.4 | 32 |
注：杀菌作用：MBC/MIC＝1～2；抑菌作用：MBC/MIC≥8。
(3)靛玉红-3′-肟类衍生物联合左氧氟沙星抗多药耐药金黄色葡萄球菌抑菌实验的研究：
根据之前分别测得的靛玉红-3′-肟衍生物和左氧氟沙星单独对多重耐药菌S.aureus(20151027077)的MIC值，联合使用的两种药物于96孔板上以二维棋盘的横向(2至8)、纵向(B至H)两个方向分别进行二倍稀释。将药物浓度从2MIC依次稀释为MIC、1/2MIC、1/4MIC、1/8MIC、1/16MIC、1/32MIC进行联合用药。第A行和H行除A-1孔外，每孔50μLB药(左氧氟沙星)延X轴自左向右以2MIC从第2列开始依次自左向右加至1/32MIC，每列从上到下依次加8个孔；每孔50μLA药(靛玉红-3′-肟衍生物)延Y轴自下而上以2MIC从H行开始依次自下向上加至1/32MIC，每行从左到右依次加8个孔，各孔中DMSO的含量小于5％。向每个孔中加入100μL菌液，A-9到H-9孔中加200μL培养基作无菌对照组，A-10到H-10孔加入100μL菌液和100μL培养基作无药对照组，A-11到H-11孔中加入100μL DMSO和100μL菌液作对照组。置于37℃恒温培养箱中培养18-24h。每孔加10μL刃天青显色剂，37℃培养2h后，观察培养板中的颜色变化。在无细菌对照组的孔中无细菌生长情况下，以各试验孔内完全抑制细菌生长的最低浓度为最低抑菌浓度(MIC)，读取联合用药后各衍生物的MICA和抗生素的MICB，计算两药联合用药的部分抑菌浓度指数(FICI)。结果如表4所示。靛玉红-3'-肟衍生物17、18和20在单独使用时对多重耐药菌S.aureus(20151027077)没有抑制作用(MIC>200μg/mL)。但是，当7-三氟甲基靛玉红-3'-肟20与左氧氟沙星联合使用时表现出一定的协同作用，左氧氟沙星的MIC值从16μg/mL降至2μg/mL，相应的FICI值为0.375。化合物17和化合物18与左氧氟沙星联用后在抑制耐多药S.aureus(20151027077)的生长方面也表现出相加效应，相应的FICI值分别为0.75和1。因此，化合物20表现出的协同作用，说明其可以作为一种潜在抗菌增效剂先导化合物，用于联合治疗耐多药的金黄色葡萄球菌感染。
表4.靛玉红-3'-肟衍生物联合左氧氟沙星对耐多药菌S.aureus(20151027077)的体外抗菌活性
注：FICI指数＝A药联合时MIC/A药单独时MIC+B药联合时MIC/B药单独时MIC(FIC≤0.5为“协同作用”；0.5<FIC≤1为“相加作用”；1<FIC≤4为“无关作用”；FIC>4为“拮抗作用”)；
aFICI值表示两药的相互作用方式：FICI≤0.5为“协同作用”；0.5<FICI≤1为“相加作用”；1<FICI≤4为“无关作用”；FICI>4为“拮抗作用”；
(4)体外抗菌机制研究：
透射电镜观察细胞形态：取预先配置好的菌悬液，实验组中加入一定浓度的靛玉红-3′-肟类衍生物，对照组只加培养基不作任何处理，37℃恒温培养箱培养20h后，离心(5,000×g，10min)收集菌体，重复多次用PH为7.4的PBS缓冲液洗去药物，再悬浮离心收集菌体。将处理好的菌体转移到无菌EP管中，然后加入1mL、2.5％的戊二醛溶液将样品，在4℃条件下放置4小时；经过染色和脱色后，用超显微切片机切割样品，最后通过透射电镜TEM观察并记录细胞形态，结果如图2所示。在图2A中，未处理的金黄色葡萄球菌细胞呈球形圆润的固有形态，细胞形态正常，细胞质膜和细胞壁的肽聚糖层均保留。相反，经化合物20处理的金黄色葡萄球菌细胞出现空化，细胞膜破裂和解体(图2B)。对于20处理过的金黄色葡萄球菌细胞，在图2B中也可以清楚地看到细胞内容物释放到周围环境中。因此，以上的结果表明靛玉红-3'-肟衍生物20的抑菌活性可能与金黄色葡萄球菌细胞膜结构和通透性的变化有关。
(5)靛玉红-3′-肟类衍生物作用于金黄色葡萄球菌后胞外钾离子的测定：
钾离子(K+)渗出量根据文献中报告的方法测定；在24孔板中加入稀释好的金黄色葡萄球菌悬浮液，再加入不同浓度的化合物20，最终化合物浓度分别为0MIC、2MIC、4MIC和8MIC，置于37℃恒温培养箱培养，每30分钟取20μL培养液，加180μL蛋白沉淀剂处理，3500r/min离心10分钟，取上清液50μL用钾离子试剂盒进行测定，结果如图3所示。S.aureusATCC25923悬浮液经不同浓度20(0MIC、2MIC、4MIC和8MIC)处理后，细胞外K+显著升高，结果如图3所示。因此，靛玉红-3'-肟衍生物20可能通过改变细胞膜通透性，最终导致K+的泄漏而达到其抗菌活性。
(6)紫外吸收法测定细胞成分：
将含有不同浓度的靛玉红-3′-肟类衍生物作用于预先稀释好的S.aureusATCC25923细菌悬浮液，以不含药物的菌液作为对照组，37℃培养3h，3500r/min离心10分钟并取上清液，所有样品用0.85％无菌氯化钠溶液稀释100倍，测定260nm处测定核酸含量的OD值，结果如图4所示。细胞外核酸浓度显著升高，这些结果与文献报道的一致，这些报道揭示了微生物的膜结构可能会被抗菌剂破坏，这些抗菌剂也会促进核酸和蛋白质等细胞成分的丢失。因此，靛玉红-3'-肟衍生物20可能通过改变细胞膜通透性，最终细菌的核酸泄漏而达到其抗菌活性。
上述研究表明，靛玉红-3′-肟系列衍生物对金黄色葡萄球菌S.aureus ATCC25923具有良好的抑制作用。最低抑菌浓度达到0.4μg/mL。靛玉红-3′-肟类衍生物20与左氧氟沙星对临床分离的耐多药金黄色葡萄球菌S.aureus(20151027077)具有一定的协同作用(FICI＝0.375)，可作为左氧氟沙星协同抗菌剂的先导化合物，用于联合治疗耐多药金黄色葡萄球菌感染。另外，对靛玉红-3′-肟类衍生物20处理金黄色葡萄球菌的相关实验，包括透射电镜分析、以及靛玉红-3′-肟类衍生物20处理S.aureusATCC25923后细胞外钾离子和核酸的渗漏。结果表明，靛玉红-3′-肟类衍生物20可能通过改变金黄色葡萄球菌细胞膜透性来显示其抗菌活性。靛玉红-3′-肟衍生物作为抗菌剂的研究也是在抗菌剂研究领域中首次对靛玉红衍生物进行后修饰。
本发明还提供了化合物17、18和20的氢谱和碳谱图，如图5-10所示。
本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (8)
1.靛玉红-3′-肟类化合物在制备抗菌剂中的应用，其特征在于，所述靛玉红-3′-肟类化合物的结构如式(I)所示：
其中，R1选自氢、C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、卤素、硝基或氨基，取代位置是5′位，6′位或7′位；
R2选自氢、卤素、C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、硝基或三氟甲基，取代位置是5位，6位或7位。
2.根据权利要求1所述的靛玉红-3′-肟类化合物在制备抗菌剂中的应用，其特征在于，所述R1选自氢、甲基、甲氧基、卤素原子或硝基，取代位置是5′位，6′位，7′位；所述R2选自氢、卤素、甲基、甲氧基、硝基或三氟甲基，取代位置是5位，6位或7位。
3.根据权利要求1所述的靛玉红-3′-肟类化合物在制备抗菌剂中的应用，其特征在于，所述靛玉红-3′-肟类化合物的结构式为：
4.根据权利要求1所述的靛玉红-3′-肟类化合物在制备抗菌剂中的应用，其特征在于，所述靛玉红-3′-肟类化合物用于制备抗多重耐药菌增效剂。
5.根据权利要求1或4所述的靛玉红-3′-肟类化合物在制备抗菌剂中的应用，其特征在于，所述抗菌剂中包括化合物20和左氧氟沙星。
6.根据权利要求1或4所述的靛玉红-3′-肟类化合物在制备抗菌剂中的应用，其特征在于，所述抗菌剂或抗多重耐药菌增效剂用于抑制病原菌。
7.根据权利要求5所述的靛玉红-3′-肟类化合物在制备抗菌剂中的应用，其特征在于，所述病原菌选自金黄葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞杆菌。
8.根据权利要求5所述的靛玉红-3′-肟类化合物在制备抗菌剂中的应用，其特征在于，所述金黄葡萄球菌为多重耐药金黄色葡萄球菌。
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