CN114699562A - 一种水凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents
一种水凝胶及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114699562A CN114699562A CN202210186234.4A CN202210186234A CN114699562A CN 114699562 A CN114699562 A CN 114699562A CN 202210186234 A CN202210186234 A CN 202210186234A CN 114699562 A CN114699562 A CN 114699562A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydrogel
- drug
- solvent
- dissolving
- phospholipid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title claims abstract description 88
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 88
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 70
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 34
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 claims description 29
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 claims description 25
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 17
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 17
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 17
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 17
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 claims description 15
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 15
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 10
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 claims description 10
- 108010010779 glutamine-pyruvate aminotransferase Proteins 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 8
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008439 repair process Effects 0.000 claims description 6
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 claims description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 claims description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AZKVWQKMDGGDSV-BCMRRPTOSA-N Genipin Chemical compound COC(=O)C1=CO[C@@H](O)[C@@H]2C(CO)=CC[C@H]12 AZKVWQKMDGGDSV-BCMRRPTOSA-N 0.000 claims description 3
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AZKVWQKMDGGDSV-UHFFFAOYSA-N genipin Natural products COC(=O)C1=COC(O)C2C(CO)=CCC12 AZKVWQKMDGGDSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010022355 Fibroins Proteins 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 claims description 2
- YMBXTVYHTMGZDW-UHFFFAOYSA-N loxoprofen Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 YMBXTVYHTMGZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 2
- SLUINPGXGFUMLL-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-phenylphenyl)carbamoyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 SLUINPGXGFUMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 6
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 6
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- 206010072970 Meniscus injury Diseases 0.000 description 4
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 4
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 4
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 230000005499 meniscus Effects 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000003917 TEM image Methods 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000003848 cartilage regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001516 effect on protein Effects 0.000 description 1
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010603 microCT Methods 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- IYDGMDWEHDFVQI-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxotungsten Chemical compound O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.OP(O)(O)=O IYDGMDWEHDFVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004353 tibial menisci Anatomy 0.000 description 1
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001132 ultrasonic dispersion Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
一种水凝胶及其制备方法,水凝胶包括:天然高分子化合物、磷脂、交联剂。本发明选用的磷脂分子可降低材料的摩擦系数,减轻关节磨损。
Description
技术领域
本发明涉及生物材料技术领域,具体涉及一种水凝胶及其制备方法与应用。
背景技术
随着我国人口老龄化的加剧以及生活方式的改变,半月板损伤患者数量逐年增加。目前, 半月板损伤的发生率为12~14%,患病率为万分之六左右。除带来运动功能障碍外,半月板损 伤常并发膝关节骨性关节炎(OA),给患者带来巨大痛苦。骨关节炎是一种退行性关节疾病, 涉及关节软骨破坏并可导致残疾。由于OA发病机制复杂,目前尚无积极有效的治疗手段。 2012年,Kristen Johnson课题组在《Science》上报道了一种小分子化合物KGN,研究者通过 高通量筛选出的KGN在体外可促进干细胞向软骨细胞分化,并且局部注射KGN可有效促进 骨关节炎小鼠的软骨再生。但是,KGN水溶性差,易被组织清除,难以在关节腔内长期维持 有效浓度。类似的问题也存在于其他软骨损伤治疗药物如非甾体类抗炎药物上。
目前,尽管已有研究者提出将软骨损伤治疗药物结合生物医用高分子提高药物长期释放 性能,但是现有研究缺乏材料对关节支撑保护、材料润滑性能和治疗药物长期缓释的综合考 量。明胶和胶原是蛋白质类天然高分子,具有良好的生物活性和可生物降解外性,在骨和软 骨组织工程中展现出优异的应用前景。磷脂是含有磷酸的脂类,是组成生物膜的主要成分, 具有优异的疏水药物负载能力。然而,现有技术中,有的水凝胶在制备时需要进行紫外光光 照,并且,制得的水凝胶对关节缺乏润滑保护作用;有的水凝胶不具有生物活性,无法用于 软骨损伤修复。非生物医用领域的水凝胶中加有多种化学成分,生物安全性低,无法用于负 载软骨损伤治疗药物,不适用于生物医用领域。
发明内容
根据第一方面,在一实施例中,提供一种水凝胶,包括:天然高分子化合物、磷脂、交 联剂,所述交联剂包括谷氨酰胺转氨酶、京尼平、戊二醛中的至少一种。
根据第二方面,在一实施例中,提供第一方面所述水凝胶的制备方法,包括:
一次溶解步骤,包括按配方量取磷脂与药物,将所述磷脂、药物溶解于第一溶剂中,得 到溶解液;
溶剂去除步骤,包括去除所述溶解液中的第一溶剂,得到膜材料;
二次溶解步骤,包括将所述膜材料溶于第二溶剂中,得到载药脂质体;
天然高分子化合物加入步骤,包括按配方量将天然高分子化合物加入所述载药脂质体中, 得到含脂质体的天然高分子溶液;
交联步骤,包括将交联剂加入所述含脂质体的天然高分子溶液中,得到所述水凝胶。
根据第三方面,在一实施例中,提供第一方面所述水凝胶在制备组织修复和/或疾病治疗 药剂中的应用。
依据上述实施例的一种水凝胶及其制备方法与应用,本发明选用磷脂分子作为软骨损伤 治疗药物的载体,制备方法简单,药物负载效率高,可实现药物的长期释放。
在一实施例中,本发明选用的磷脂分子可降低材料的摩擦系数,减轻关节磨损。
在一实施例中,本发明制备的载药水凝胶可原位注射成型,使用简单方便。
在一实施例中,本发明制备的载药水凝胶具有良好的生物相容性和可控的生物降解性。
附图说明
图1是实施例1中载药脂质体的透射电镜照片。
图2是实施例1~3中载药脂质体的粒径分布图。
图3是实施例2中载药脂质体对双氯芬酸钠的缓释曲线。
图4是实施例3中载药脂质体对KGN的缓释曲线。
图5是实施例3中包载载药脂质体的可注射水凝胶的冷冻电镜照片。
图6是进行大鼠半月板切除手术并注射PBS、实施例2制得的水凝胶、实施例3制得的 水凝胶后12周的CT结果图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式结合附图对本发明作进一步详细说明。其中不同实施方式中类似 元件采用了相关联的类似的元件标号。在以下的实施方式中,很多细节描述是为了使得本申 请能被更好的理解。然而,本领域技术人员可以毫不费力的认识到,其中部分特征在不同情 况下是可以省略的,或者可以由其他元件、材料、方法所替代。在某些情况下,本申请相关 的一些操作并没有在说明书中显示或者描述,这是为了避免本申请的核心部分被过多的描述 所淹没,而对于本领域技术人员而言,详细描述这些相关操作并不是必要的,他们根据说明 书中的描述以及本领域的一般技术知识即可完整了解相关操作。
另外,说明书中所描述的特点、操作或者特征可以以任意适当的方式结合形成各种实施 方式。同时,方法描述中的各步骤或者动作也可以按照本领域技术人员所能显而易见的方式 进行顺序调换或调整。因此,说明书和附图中的各种顺序只是为了清楚描述某一个实施例, 并不意味着是必须的顺序,除非另有说明其中某个顺序是必须遵循的。
本文中为部件所编序号本身,例如“第一”、“第二”等,仅用于区分所描述的对象,不具 有任何顺序或技术含义。
本文中,“mmol/L”简写为“mM”。
根据第一方面,在一实施例中,提供一种水凝胶,包括:天然高分子化合物、磷脂、交 联剂,所述交联剂包括但不限于谷氨酰胺转氨酶、京尼平、戊二醛中的至少一种。本发明选 用的交联剂主要对蛋白类天然高分子化合物起到交联作用。
在一实施例中,本发明选用的磷脂分子可降低材料的摩擦系数,减轻关节磨损。
在一实施例中,天然高分子化合物为天然材料来源,生物活性良好,部分天然高分子如 明胶和胶原的成分与半月板和关节软骨的成分类似,从成分上起到仿生的效果;交联后起到 支撑关节的作用。
在一实施例中,交联剂的作用包括:(1)可原位交联水凝胶,使水凝胶与缺损半月板复 杂形状贴合,更好地保护关节软骨;(2)使用的交联剂由微生物发酵获取,生物安全性较高。
在一实施例中,所述水凝胶中含有1~20wt%天然高分子化合物、5~50mmol/L磷脂、 5~40U/g交联剂。水凝胶中天然高分子化合物的浓度包括但不限于1wt%、2wt%、3wt%、4wt%、 5wt%、6wt%、7wt%、8wt%、9wt%、10wt%、11wt%、12wt%、13wt%、14wt%、15wt%、16wt%、 17wt%、18wt%、19wt%、20wt%。水凝胶中磷脂的浓度包括但不限于5mmol/L、10mmol/L、 15mmol/L、20mmol/L、25mmol/L、30mmol/L、35mmol/L、40mmol/L、45mmol/L、50mmol/L。 水凝胶中交联剂的浓度包括但不限于5U/g、10U/g、15U/g、20U/g、25U/g、30U/g、35U/g、 40U/g。
在一实施例中,所述水凝胶中含有5~20wt%天然高分子化合物、5~50mmol/L磷脂、 5~40U/g交联剂。
在一实施例中,天然高分子化合物包括但不限于蛋白质。
在一实施例中,所述蛋白质包括但不限于明胶、胶原、丝素蛋白中的至少一种。
在一实施例中,所述磷脂包括但不限于氢化大豆磷脂(CAS号:92128-87-5;亦称氢化 卵磷脂)、蛋黄卵磷脂(CAS:93685-90-6)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(CAS:18194-24-6)中的至少一种。
在一实施例中,所述水凝胶负载有药物。
在一实施例中,所述药物在所述水凝胶中的浓度可以为1~10mg/mL。药物在所述水凝胶 中的浓度包括但不限于1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL。
在一实施例中,所述药物包括但不限于软骨损伤治疗药物。
在一实施例中,所述软骨损伤治疗药物包括但不限于Kartogenin(KGN)、非甾体类抗炎 药物中的至少一种。
在一实施例中,所述非甾体类抗炎药物包括但不限于双氯芬酸钠、吲哚美辛、洛索洛芬、 萘普生中的至少一种。
在一实施例中,所述水凝胶为可注射型水凝胶。
在一实施例中,所述水凝胶还含有水。
根据第二方面,在一实施例中,提供第一方面所述水凝胶的制备方法,包括:
一次溶解步骤,包括按配方量取磷脂与药物,将所述磷脂、药物溶解于第一溶剂中,得 到溶解液;
溶剂去除步骤,包括去除所述溶解液中的第一溶剂,得到膜材料;
二次溶解步骤,包括将所述膜材料溶于第二溶剂中,得到载药脂质体;
天然高分子化合物加入步骤,包括按配方量将天然高分子化合物加入所述载药脂质体中, 得到含脂质体的天然高分子溶液;
交联步骤,包括将交联剂加入所述含脂质体的天然高分子溶液中,得到所述水凝胶。
在一实施例中,一次溶解步骤中,所述第一溶剂包括但不限于二氯甲烷、乙醇中的至少 一种。
在一实施例中,一次溶解步骤中,所述第一溶剂过量。
在一实施例中,具体可以加入第一溶剂溶解至磷脂浓度为1mg/mL。
在一实施例中,溶剂去除步骤中,去除所述溶解液中的溶剂的方法包括但不限于旋转蒸 发、真空干燥中的至少一种。
在一实施例中,溶剂去除步骤中,所述旋转蒸发的温度为30~40℃。旋转蒸发的温度包 括但不限于30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃。
在一实施例中,二次溶解步骤中,所述第二溶剂包括但不限于水、PBS缓冲液、生理盐 水中的至少一种。
在一实施例中,二次溶解步骤中,所述第二溶剂的温度为55~65℃。第二溶剂的温度包 括但不限于55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃。
在一实施例中,二次溶解步骤中,加入第二溶剂后,磷脂在所得溶液中的浓度为5~50 mmol/L。
在一实施例中,二次溶解步骤中,所得的载药脂质体的载药量为1~10mg/mL。
在一实施例中,天然高分子化合物加入步骤中,按配方量将天然高分子化合物加入所述 载药脂质体时,所述载药脂质体的温度为40~60℃。载药脂质体的温度包括但不限于40℃、 45℃、50℃、55℃、60℃。
在一实施例中,天然高分子化合物加入步骤中,得到的含脂质体的天然高分子溶液中, 天然高分子化合物在所述溶液中的质量百分比为1~20wt%。
在一实施例中,交联步骤中,将交联剂加入所述含脂质体的天然高分子溶液时,所述含 脂质体的天然高分子溶液的温度为37~40℃。含脂质体的天然高分子溶液的温度包括但不限 于37℃、38℃、39℃、40℃。
在一实施例中,交联步骤中,得到的所述水凝胶中含有5~40U/g交联剂。
根据第三方面,在一实施例中,提供第一方面所述水凝胶在制备组织修复和/或疾病治疗 药剂中的应用。
在一实施例中,所述组织包括但不限于骨组织、软骨组织。
在一实施例中,所述疾病包括但不限于软骨损伤。
在一实施例中,本发明的目的在于克服现有技术的不足,提供一种具有摩擦响应释放软 骨损伤治疗药物和润滑特性的可注射型水凝胶及其制备方法,该可注射水凝胶可解决现有支 架材料摩擦系数大和软骨损伤治疗药物难以长期稳定缓释的技术问题。
在一实施例中,本发明提供一种具有摩擦响应释放软骨损伤治疗药物和润滑特性的可注 射型水凝胶,其主要原料包括蛋白质类天然高分子、磷脂、软骨损伤治疗药物和交联剂。
在一实施例中,所述负载软骨损伤治疗药物的载药脂质体制备方法如下:磷脂和软骨损 伤治疗药物加入过量溶剂中,超声振荡溶解。将所得溶液旋转蒸发除去溶剂,得到磷脂和药 物均匀混合的膜材料。在膜材料中加入超纯水,在特定温度的水浴条件下超声振荡制得负载 软骨损伤治疗药物的载药脂质体。
在一实施例中,所述可注射水凝胶的制备方法如下:将明胶或胶原溶解制备预溶液,与 含载药脂质体的溶液混合。在混合溶液中加入交联剂,超声振荡溶解制备得到可注射水凝胶。
在一实施例中,本发明选用磷脂分子作为软骨损伤治疗药物的载体,制备方法简单,药 物负载效率高,可实现药物的长期释放。
在一实施例中,本发明制备的载药水凝胶可原位注射成型,使用简单方便。
在一实施例中,本发明制备的载药水凝胶具有良好的生物相容性和可控的生物降解性。
在一实施例中,本发明综合蛋白质类天然高分子、磷脂和软骨损伤治疗药物的优势,制 备用于软骨修复的可注射水凝胶。该水凝胶可原位成型,为关节提供支撑和保护作用,包载 的脂质体可减轻水凝胶和关节软骨间的磨损,同时缓释软骨损伤治疗药物,起到保护关节和 治疗软骨损伤的作用。
实施例1
本实施例提供的可注射水凝胶的制备方法如下:
(1)准确称量156.8mg氢化大豆磷脂和40mg KGN,加入过量二氯甲烷中,超声振荡5min溶解。
(2)旋转蒸发仪温度设置为30℃,将步骤(1)所得溶液旋转蒸发除去溶剂,得到氢化大豆磷脂和KGN均匀混合的膜材料。
(3)在步骤(2)所得膜材料中加入40mL温度为55℃的超纯水,55℃水浴条件下超声振荡10min,制得脂质体浓度为5mM、KGN载药量为1mg/mL的载药脂质体。
(4)将明胶在40℃条件下溶于步骤(3)制得的溶液中,得到明胶终浓度为5wt%的含 脂质体明胶溶液。
(5)将谷氨酰胺转氨酶在37℃条件下超声振荡溶于步骤(4)制得的含脂质体明胶溶 液中,制备得到谷氨酰胺转氨酶浓度为5U/g的负载KGN的可注射水凝胶。
实施例2
本实施例提供的可注射水凝胶的制备方法如下:
(1)准确称量627.0mg氢化大豆磷脂和200mg双氯芬酸钠,加入过量二氯甲烷中,超声振荡10min溶解。
(2)旋转蒸发仪温度设置为35℃,将步骤(1)所得溶液旋转蒸发除去溶剂,得到氢化大豆磷脂和双氯芬酸钠载均匀混合的膜材料。
(3)在步骤(2)所得膜材料中加入40mL温度为60℃的超纯水,60℃水浴条件下超声振荡15min,制得脂质体浓度为20mM、双氯芬酸钠载药量为5mg/mL的载药脂质体。
(4)将明胶在50℃条件下溶于步骤(3)制得的溶液中,得到明胶终浓度为10wt%的含脂质体明胶溶液。
(5)将谷氨酰胺转氨酶在37℃条件下超声振荡溶于步骤(4)制得的含脂质体明胶溶 液中,制备得到谷氨酰胺转氨酶浓度为10U/g的负载双氯芬酸钠的可注射水凝胶。
实施例3
本实施例提供的可注射水凝胶的制备方法如下:
(1)准确称量1410.8mg二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱和400mg KGN,加入过量二氯甲烷中, 超声振荡15min溶解。
(2)旋转蒸发仪温度设置为40℃,将步骤(1)所得溶液旋转蒸发除去溶剂,得到氢化大豆磷脂和KGN均匀混合的膜材料。
(3)在步骤(2)所得膜材料中加入40mL温度为65℃的超纯水,65℃水浴条件下超声振荡20min,制得脂质体浓度为50mM、KGN载药量为10mg/mL的载药脂质体。
(4)将明胶在60℃条件下溶于步骤(3)制得的溶液中,得到明胶终浓度为20wt%的含脂质体明胶溶液。
(5)将谷氨酰胺转氨酶在37℃条件下超声振荡溶于步骤(4)制得的含脂质体明胶溶 液中,制备得到谷氨酰胺转氨酶浓度为40U/g的负载KGN的可注射水凝胶。
可注射水凝胶性能测试
对各实施例中制备的载药脂质体进行形貌、粒径表征及药物释放实验,对各实施例中制 备的包载载药脂质体的水凝胶进行形貌观察和用于大鼠半月板损伤模型修复实验。详细试验 方法如下:
脂质体透射电镜表征
使用磷钨酸对实施例1中制备的脂质体染色,样品稀释至合适浓度后,用毛细管滴加至 铜网上,使用透射电镜观察脂质体形貌。结果如图1所示,所制备脂质体大小均匀,形状规 则。
脂质体粒径表征
使用马尔文纳米粒度仪表征实施例1~3中制备的脂质体。图2(a)、图2(b)所示分别 为实施例1、实施例2制得的氢化大豆磷脂脂质体粒径分布图,可见,粒径分布均匀,平均粒径在260nm左右;图2(c)所示为实施例3制得的二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱脂质体粒径分 布图,存在两个主要粒径分布峰,平均粒径在450nm左右。
脂质体药物释放实验
本实验以亲水性药物双氯芬酸钠和疏水性药物KGN为例,说明各实施例所制备脂质体 对药物缓释的普适性。取1mL实施例2或实施例3中制备的载药脂质体,转移至3500Da透析袋中。透析袋置于10mL PBS中,放入37℃摇床孵育。每隔特定时间取出1mL PBS并 补充1mL新鲜PBS,使用紫外分光光度计测量PBS的吸光度。根据标准曲线计算双氯芬酸 钠或KGN含量并绘制药物的累积释放曲线。实施例2制得的载药脂质体中双氯芬酸钠缓释 结果如图3所示,所制备的脂质体可缓释双氯芬酸钠,48h时释放总含量的50%左右。实施 例3制得的载药脂质体中KGN缓释结果如图4所示,所制备的脂质体可缓释KGN,400h 时释放总含量的65%左右。
包载载药脂质体水凝胶形貌观察
取实施例3中制备的包载载药脂质体水凝胶,冷冻干燥后使扫描电镜观察水凝胶的微观 形貌。结果如图5所示,水凝胶具有连通的微观孔结构,且脂质体均匀地分布在水凝胶表面。
大鼠半月板损伤模型修复实验
本实验以12~16周龄的大鼠为动物模板,将大鼠分为实验组和对照组。每组4只大鼠, 术前禁食12小时。实验时,切开关节处皮肤暴露关节腔,切除半月板内侧1/4制造半月板缺 损模型。分别使用实施例2中制备的负载双氯芬酸钠水凝胶(简称HDG)和实施例3中制备 的负载KGN水凝胶(简称HKG)对缺损部位填充治疗,在缺损部位填充相同体积的PBS作为对照组。大鼠喂养12周后,使用micro-CT对损伤部位观察,结果如图6所示。图6所示 的负载双氯芬酸钠水凝胶组(HDG)和图6所示的负载KGN水凝胶组(HKG)的关节间隙 正常,软骨部位光滑完整;而图6所示的对照组的关节间隙明显变窄,软骨部位较为粗糙。 CT结果说明该可注射水凝胶可以起到保护软骨的作用。
综上,本发明提供了一种具有摩擦响应释放软骨损伤治疗药物和润滑特性的可注射型水 凝胶及其制备方法。该可注射型水凝胶以蛋白质类天然高分子、磷脂和软骨损伤治疗药物为 主要原料,采用旋转蒸发和超声分散等简单方法制备负载软骨损伤治疗药物的载药脂质体, 并进一步将载药脂质体和高分子溶液复合,通过原位交联的方式制备可注射水凝胶。本发明 制备的可注射水凝胶生物相容性良好,释放的脂质体具有润滑作用,可减轻关节磨损。该水 凝胶可以有效延长药物在关节腔内的释放时间,提高药物的生物利用率,对软骨损伤具有修 复作用。
以上应用了具体个例对本发明进行阐述,只是用于帮助理解本发明,并不用以限制本发 明。对于本发明所属技术领域的技术人员,依据本发明的思想,还可以做出若干简单推演、 变形或替换。
Claims (10)
1.一种水凝胶,其特征在于,包括:天然高分子化合物、磷脂、交联剂,所述交联剂包括谷氨酰胺转氨酶、京尼平、戊二醛中的至少一种。
2.如权利要求1所述的水凝胶,其特征在于,所述水凝胶中含有1~20wt%天然高分子化合物、5~50mmol/L磷脂、5~40U/g交联剂;
优选地,所述水凝胶中含有5~20wt%天然高分子化合物、5~50mmol/L磷脂、5~40U/g交联剂。
3.如权利要求1或2所述的水凝胶,其特征在于,天然高分子化合物包括蛋白质;
优选地,所述蛋白质包括明胶、胶原、丝素蛋白中的至少一种。
4.如权利要求1或2所述的水凝胶,其特征在于,所述磷脂包括氢化大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱中的至少一种。
5.如权利要求1或2所述的水凝胶,其特征在于,所述水凝胶负载有药物;
优选地,所述药物在所述水凝胶中的浓度为1~10mg/mL;
优选地,所述药物包括软骨损伤治疗药物;
优选地,所述软骨损伤治疗药物包括Kartogenin、非甾体类抗炎药物中的至少一种;
优选地,所述非甾体类抗炎药物包括双氯芬酸钠、吲哚美辛、洛索洛芬、萘普生中的至少一种;
优选地,所述水凝胶为可注射型水凝胶;
优选地,所述水凝胶还含有水。
6.如权利要求1至5中任一项所述水凝胶的制备方法,其特征在于,包括:
一次溶解步骤,包括按配方量取磷脂与药物,将所述磷脂、药物溶解于第一溶剂中,得到溶解液;
溶剂去除步骤,包括去除所述溶解液中的第一溶剂,得到膜材料;
二次溶解步骤,包括将所述膜材料溶于第二溶剂中,得到载药脂质体;
天然高分子化合物加入步骤,包括按配方量将天然高分子化合物加入所述载药脂质体中,得到含脂质体的天然高分子溶液;
交联步骤,包括将交联剂加入所述含脂质体的天然高分子溶液中,得到所述水凝胶。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,一次溶解步骤中,所述第一溶剂包括二氯甲烷、乙醇中的至少一种;
优选地,溶剂去除步骤中,去除所述溶解液中的溶剂的方法包括旋转蒸发、真空干燥中的至少一种;
优选地,溶剂去除步骤中,所述旋转蒸发的温度为30~40℃。
8.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,二次溶解步骤中,所述第二溶剂包括水、PBS缓冲液、生理盐水中的至少一种;
优选地,二次溶解步骤中,所述第二溶剂的温度为55~65℃;
优选地,二次溶解步骤中,加入第二溶剂后,磷脂在所得溶液中的浓度为5~50mmol/L;优选地,二次溶解步骤中,所得的载药脂质体的载药量为1~10mg/mL。
9.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,天然高分子化合物加入步骤中,按配方量将天然高分子化合物加入所述载药脂质体时,所述载药脂质体的温度为40~60℃;
优选地,天然高分子化合物加入步骤中,得到的含脂质体的天然高分子溶液中,天然高分子化合物在所述溶液中的质量百分比为1~20wt%;
优选地,交联步骤中,将交联剂加入所述含脂质体的天然高分子溶液时,所述含脂质体的天然高分子溶液的温度为37~40℃;
优选地,交联步骤中,得到的所述水凝胶中含有5~40U/g交联剂。
10.如权利要求1至5中任一项所述水凝胶在制备组织修复和/或疾病治疗药剂中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210186234.4A CN114699562B (zh) | 2022-02-28 | 2022-02-28 | 一种水凝胶及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210186234.4A CN114699562B (zh) | 2022-02-28 | 2022-02-28 | 一种水凝胶及其制备方法与应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114699562A true CN114699562A (zh) | 2022-07-05 |
CN114699562B CN114699562B (zh) | 2023-03-24 |
Family
ID=82166770
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210186234.4A Active CN114699562B (zh) | 2022-02-28 | 2022-02-28 | 一种水凝胶及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114699562B (zh) |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050287180A1 (en) * | 2004-06-15 | 2005-12-29 | Chen Andrew X | Phospholipid compositions and methods for their preparation and use |
CN105597156A (zh) * | 2015-12-25 | 2016-05-25 | 深圳清华大学研究院 | 水凝胶及其制备方法和应用 |
US20160175488A1 (en) * | 2013-07-04 | 2016-06-23 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Low friction hydrogels and hydrogel-containing composite materials |
CN110448734A (zh) * | 2019-09-03 | 2019-11-15 | 深圳市第二人民医院 | 基于水凝胶和脂质体的复合载药递送材料的制备方法 |
US20200069696A1 (en) * | 2018-08-30 | 2020-03-05 | Yunxiang Liu | Ophthalmic injectable formulation preparing and oculopathy treating and preventing |
CN111317709A (zh) * | 2020-03-20 | 2020-06-23 | 西安理工大学 | 一种可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶及其制备方法 |
-
2022
- 2022-02-28 CN CN202210186234.4A patent/CN114699562B/zh active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050287180A1 (en) * | 2004-06-15 | 2005-12-29 | Chen Andrew X | Phospholipid compositions and methods for their preparation and use |
US20160175488A1 (en) * | 2013-07-04 | 2016-06-23 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Low friction hydrogels and hydrogel-containing composite materials |
CN105597156A (zh) * | 2015-12-25 | 2016-05-25 | 深圳清华大学研究院 | 水凝胶及其制备方法和应用 |
US20200069696A1 (en) * | 2018-08-30 | 2020-03-05 | Yunxiang Liu | Ophthalmic injectable formulation preparing and oculopathy treating and preventing |
CN110448734A (zh) * | 2019-09-03 | 2019-11-15 | 深圳市第二人民医院 | 基于水凝胶和脂质体的复合载药递送材料的制备方法 |
CN111317709A (zh) * | 2020-03-20 | 2020-06-23 | 西安理工大学 | 一种可注射载双药物复合壳聚糖水凝胶及其制备方法 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
BOGDANC.CIOBANU ET AL: "Modulated release from liposomes entrapped in chitosan/gelatin hydrogels", 《MATERIALS SCIENCE AND ENGINEERING: C》 * |
奚廷斐等: "《壳聚糖基海洋生物医用材料》", 31 March 2020, 上海:上海科学技术出版社 * |
孙少平等: "《高分子材料在纳米给药系统中的应用》", 31 August 2017, 黑龙江大学出版社 * |
杨明等: "《中药药剂学》", 31 July 2016, 北京:中国中医药出版社 * |
黄兴等: "《润滑技术手册》", 31 December 2019, 北京:机械工业出版社 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN114699562B (zh) | 2023-03-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Tajdaran et al. | A glial cell line-derived neurotrophic factor delivery system enhances nerve regeneration across acellular nerve allografts | |
Liu et al. | Tendon healing and anti-adhesion properties of electrospun fibrous membranes containing bFGF loaded nanoparticles | |
JP6456355B2 (ja) | 細胞の封入および細胞集合体のための多層ヒドロゲルカプセル | |
US7163545B2 (en) | Spinal cord surgical implant | |
AU663328B2 (en) | Pharmaceutical formulations of osteogenic proteins | |
Shultz et al. | Hydrogel-based local drug delivery strategies for spinal cord repair | |
García-García et al. | Alginate-hydrogel versus alginate-solid system. Efficacy in bone regeneration in osteoporosis | |
KR20170075747A (ko) | 양막 분말 및 상처 치유 및 조직 공학 구축물에서의 그의 용도 | |
US20220233454A1 (en) | Tunable degradation in hydrogel microparticles | |
CN111184910A (zh) | 一种可注射软骨修复水凝胶及其制备方法 | |
Feng et al. | Cooperative assembly of a designer peptide and silk fibroin into hybrid nanofiber gels for neural regeneration after spinal cord injury | |
Zolfagharzadeh et al. | Sustain release of loaded insulin within biomimetic hydrogel microsphere for sciatic tissue engineering in vivo | |
CN114642765B (zh) | 一种治疗软组织损伤的可注射水凝胶细胞支架材料及其制备方法和应用 | |
CN114699562B (zh) | 一种水凝胶及其制备方法与应用 | |
CN111686075B (zh) | 一种以纳米胶束为交联剂的原位水凝胶组合物及其应用 | |
Singh et al. | Uric acid released from poly (ε‐caprolactone) fibers as a treatment platform for spinal cord injury | |
CN115282288B (zh) | Ros响应性软骨靶向水凝胶微球及其制备方法和应用 | |
EP3880234A1 (en) | Liquid crystalline collagen materials and use in connective tissue repair | |
CN116098856B (zh) | 光固化水凝胶复合核酸传递系统及治疗脊髓损伤的药物 | |
Li et al. | Alginate-Based Hydrogels Composited with Tenocyclidine-Loaded Chitosan Nanoparticles, a Sophisticated Delivery System for Transplantation of Allogenic Schwan Cells Through Cellulose Acetate Neural Guidance Channels: A Preclinical Study | |
US20240091413A1 (en) | Hydrogel microparticle-based lubricant | |
CN118178353A (zh) | 一种靶向软骨细胞的仿生纳米药物递送载体及其制备方法和应用 | |
JP6564983B2 (ja) | 薬剤徐放デバイス | |
CN116617263A (zh) | 一种治疗骨关节炎的组合物及负载该组合物的微针贴片 | |
CN114072163A (zh) | 皮肤伤口愈合和瘢痕预防的新材料 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |