CN114671822A - 一种制备α-杂原子官能团化2-噁唑啉的方法及化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备α‑杂原子官能团化2‑噁唑啉的方法，包括：芳基亚砜与2‑噁唑啉在活化剂作用下进行组装，在碱的作用下得到形成极性反转前体，极性反转前体在亲核试剂的作用下得到α‑杂原子官能团化2‑噁唑啉；与现有方法相比，本方法通过通过芳基亚砜与2‑噁唑啉在温和条件下合成α‑杂原子官能团化2‑噁唑啉，其优势在于：1)本方法反应条件温和、选择性好，收率高，产物易分离、操作简单；2)本方法所用原料价廉易得，避免了传统方法中碱性过强，反应条件要求严格，反应底物受到限制的缺点；3)本反应机理新颖，为2‑噁唑啉α‑杂原子官能团化的合成开辟新的合成途径。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，特别涉及一种制备α-杂原子官能团化 2-噁唑啉的新方法及制备得到的化合物。
背景技术
α-杂原子官能团化2-噁唑啉化合物作为重要的噁唑啉衍生物，被广泛用于天然产物、生物活性化合物和生物材料的合成中间体(J.Am.Chem. Soc.,2004,126,12888)，它们在过渡金属催化中也可以作为有用的配体(Angew.Chem.Int.Ed.,2016,55,7988)。此外，2-噁唑啉作为一种被掩蔽的羧酸等价物，可以很容易地转化为其他有价值的官能团，如酸、酰胺、酮和聚合物等(Angew.Chem.Int.Ed.,1976,15,270)。α-杂原子官能团化 2-噁唑啉的合成方法很大程度上依赖于α-杂原子官能团化羧酸的衍生物化，而这些羧酸通常在市场上无法获得或难以制备。因此，开发2-噁唑啉直接α-杂原子官能团化的方法是一种非常有实际意义的，在有机合成中有着重要作用。
2-噁唑啉化合物的α-杂原子官能团化，则将继续拓宽产物应用范围，可以被氧化为醛、可以进行双官能团化等一系列衍生化为制备药物以及天然产物中间体提供丰富的中间体。因此，研究开发制备α-杂原子官能团化 2-噁唑啉化合物的新方法具有重要的现实意义。
发明内容
为了克服现有技术中存在的缺陷，本发明提供了一种制备α-杂原子官能团化2-噁唑啉的新方法。该反应方法创新性高，条件温和，选择性好，收率高，官能团兼容性强。
一种制备α-杂原子官能团化2-噁唑啉的方法，包括：芳基亚砜与2- 噁唑啉在活化剂作用下组装形成极性反转前体，极性反转前体在亲核试剂的作用下得到α-杂原子官能团化2-噁唑啉；
所述芳基亚砜、2-噁唑啉以及α-杂原子官能团化2-噁唑啉的结构分别如下：
其中：Nu为烷基、烷胺基、环胺基、烷基取代的环胺基、苯并环胺基、杂环胺基、烷巯基、芳巯基、杂环巯基、酯基取代的烷巯基、苯基取代的烷巯基、苄巯基、对甲氧基苯氧基。
作为优选，一种制备α-杂原子官能团化2-噁唑啉的方法，包括如下步骤：
(1)在有机溶剂中加入芳基亚砜、2-噁唑啉，低温下加入活化剂， T1温度下至反应完成；
(2)将步骤(1)的反应液温度冷却至T2，加入碱，该温度下至反应完成；
(3)将步骤(2)的反应液温度调整至T3，加入亲核试剂，该温度下至反应完成，后处理得到所述的α-杂原子官能团化2-噁唑啉。
反应过程如下：
作为优选，所述活化剂选自三氟甲磺酸酐、三氟乙酸酐、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、三氯乙酸酐中的一种或多种；进一步优选三氟甲磺酸酐、三氟乙酸酐中的一种或两种混合物；更进一步优选为三氟乙酸酐。
作为优选，所述碱为三乙烯二胺、三乙胺、1，8-二氮杂二环十一碳-7- 烯，二异丙胺，碳酸钾，磷酸钾，叔丁醇钾中的一种或多种。进一步优选为三乙胺、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯；更进一步优选为1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
作为优选，反应溶剂为二氯甲烷。进一步优选，选择干燥后的二氯甲烷。
作为优选，所述活化剂加入的温度或者T1为-60～0℃；进一步优选为-40～0℃；更进一步优选为-20℃。
作为优选，所述制备极性反转前体的反应温度或者T2为-60～0℃，进一步优选为-60～-20℃；更进一步优选为-40℃。
作为优选，加入亲核试剂后的反应温度或者T3为-60～-20℃；进一步优选为-40℃。
作为优选，所述芳基亚砜与2-噁唑啉的摩尔比为1：(1～3)，进一步优选为1：(1～2)；所述芳基亚砜与活化剂的摩尔比为1：(1～2)；进一步优选为1:1.5；所述芳基亚砜与碱的摩尔比为1：(1～3)；进一步优选为1： (2～3)；所述芳基亚砜与亲核试剂的摩尔比为1：(1～3)；进一步优选为1： (2～3)。
作为优选，所述在活化剂的作用下反应活化的反应时间为5min～6小时，优选为1～3小时。所述在碱的作用下制备极性反转前体的反应时间为10min～3小时，优选为30min～1.5小时。
作为进一步优选，Nu为C1～C4的烷基、C1～C4烷基取代胺基、3～6 元环胺基、C1～C3烷基取代的3～6元环胺基、苯并3～6元环胺基、含有一个或多个N、O的3～6元杂环胺基、C1～C4烷基取代的哌嗪基、C1～C4 的烷巯基、C1～C3烷氧取代苯基巯基、C1～C3的烷基取代苯基巯基、噻吩巯基、苄基酯基取代的甲基、C1～C3烷基酯基取代的C1～C3烷基巯基、苯基取代的C1～C3烷基巯基、苄巯基、对甲氧基苯氧基。
作为更进一步优选，所述Nu为丁烷胺基、四氢吡咯-1-基、吗啉-4- 基、苄巯基、2-噻吩巯基、对甲氧基苯巯基、对甲氧基苯羟基、二苄基马来酸酯基。
作为优选，所述亲核试剂选自正丁胺、四氢吡咯、吗啉、苄硫醇、2- 噻吩硫醇、对甲氧基苯硫醇、对甲氧基苯酚、二苄基马来酸酯。
一种α-杂原子官能团化2-噁唑啉化合物，其特征在于，具有如下通式所示的化合物：
其中：Nu为烷基、烷胺基、环胺基、烷基取代的环胺基、苯并环胺基、杂环胺基、烷巯基、芳巯基、杂环巯基、酯基取代的烷巯基、苯基取代的烷巯基、苄巯基、对甲氧基苯氧基。
作为优选，α-杂原子官能团化2-噁唑啉化合物包括如下化合物：
与现有方法相比，本方法通过通过芳基亚砜与2-噁唑啉在温和条件下合成α-杂原子官能团化2-噁唑啉，其优势在于：
1)本方法反应条件温和、选择性好，收率高，产物易分离、操作简单；
2)本方法所用原料价廉易得，避免了传统方法中碱性过强，反应条件要求严格，反应底物受到限制的缺点；
3)本反应机理新颖，为苯环对位官能团化开辟新的合成途径。
具体实施方式
以下介绍本发明提供的制备α-杂原子官能团化2-噁唑啉的具体实施实例，共提供了8个具体实施例。应当指出的是，本发明的实施不局限于以下实施例。
实施例1：
在干燥的100mL Schlenk烧瓶中，氮气保护下依次加入上式所示的亚砜化合物(I，108mg,0.5mmol)，超干的DCM(5.0mL)和上式所示的 2-噁唑啉(II，70.6mg,0.5mmol)。搅拌均匀后，将反应器置于-20℃低温中平衡5min，然后低温下沿其壁加入三氟乙酸酐(104μL，0.75mmol)，在此温度下搅拌反应3h。然后将反应混合物冷却至-40℃，使用注射泵将溶解在1mL DCM中DBU(1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯)(228.4mg，1.5 mmol)溶液，在10min内将其逐滴添加到反应混合物中。在-40℃条件下，搅拌反应1h。随后，使用注射泵将溶解在1mL DCM中正丁胺(109.7mg， 1.5mmol)溶液在10min内将其逐滴添加到反应混合物中。在-40℃条件下，搅拌反应12h。混合物通过一个短的硅胶柱，收集滤液在真空下浓缩。将得到的残留物用硅胶柱层析法进一步纯化得到淡黄色液体产物，纯度大于99％，产率53％。(Rf＝0.17,展开剂:EtOAc)。
注：为保证加入物三氟乙酸酐、DBU溶液和正丁胺溶液在流入反应混合物之前可以得到充分的冷却，在所有情况下，Schlenk烧瓶要稍稍倾斜且加入点要比反应混合物液面高出几厘米。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.30–4.15(m,2H),3.88–3.76(m,2H), 3.31(t,J＝6.9Hz,1H),2.60–2.42(m,2H),1.67–1.55(m,3H),1.47–1.34 (m,2H),1.35–1.19(m,6H),0.92–0.78(m,6H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ169.7,67.4,56.7,54.2,47.6,33.4,32.4, 28.1,22.7,20.5,14.0。
IR(neat):3304,2927,2871,1720,1660,1464,1153,979,947。
HRMS(APCI-TOF):calculated for[C12H25N2O(M+H+)]:213.1961, found:213.1962。
实施例2：
在干燥的100mL Schlenk烧瓶中，氮气保护下依次加入上式所示的亚砜化合物(I，108mg,0.5mmol)，超干的DCM(5.0mL)和上式所示的2-噁唑啉(II，70.6mg,0.5mmol)。搅拌均匀后，将反应器置于-20℃低温中平衡5min，然后低温下沿其壁加入三氟乙酸酐(104μL，0.75mmol)，在此温度下搅拌反应3h。然后将反应混合物冷却至-40℃，使用注射泵将溶解在1mL DCM中DBU(1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯)(228.4mg，1.5 mmol)溶液，在10min内将其逐滴添加到反应混合物中。在-40℃条件下，搅拌反应1h。随后，使用注射泵将溶解在1mL DCM中四氢吡咯(71.1mg， 1.0mmol)溶液在10min内将其逐滴添加到反应混合物中。在-40℃条件下，搅拌反应12h。混合物通过一个短的硅胶柱，收集滤液在真空下浓缩。将得到的残留物用硅胶柱层析法进一步纯化得到淡黄色液体产物，纯度大于99％，产率77％。(Rf＝0.31,展开剂:DCM/MeOH＝15/1)。
注：为保证加入物三氟乙酸酐、DBU溶液和四氢吡咯溶液在流入反应混合物之前可以得到充分的冷却，在所有情况下，Schlenk烧瓶要稍稍倾斜且加入点要比反应混合物液面高出几厘米。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.29–4.16(m,2H),3.90–3.76(m,2H), 3.16–3.15(m,1H),2.72–2.59(m,2H),2.58–2.46(m,2H),1.82–1.67(m, 6H),1.35–1.20(m,4H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ168.0,67.2,62.3,54.0,51.3,315,28.4, 23.4,22.8,14.1。
IR(neat):2955,2873,1653,1458,1301,1231,1141,980,948,729。
HRMS(APCI-TOF):calculated for[C12H23N2O(M+H+)]:211.1805, found:211.1803。
实施例3：
在干燥的100mL Schlenk烧瓶中，氮气保护下依次加入上式所示的亚砜化合物(I，108mg,0.5mmol)，超干的DCM(5.0mL)和上式所示的 2-噁唑啉(II，70.6mg,0.5mmol)。搅拌均匀后，将反应器置于-20℃低温中平衡5min，然后低温下沿其壁加入三氟乙酸酐(104μL，0.75mmol)，在此温度下搅拌反应3h。然后将反应混合物冷却至-40℃，使用注射泵将溶解在1mL DCM中DBU(1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯)(228.4mg，1.5 mmol)溶液，在10min内将其逐滴添加到反应混合物中。在-40℃条件下，搅拌反应1h。随后，使用注射泵将溶解在1mL DCM中吗啉(87.1mg， 1.0mmol)溶液在10min内将其逐滴添加到反应混合物中。在-40℃条件下，搅拌反应12h。混合物通过一个短的硅胶柱，收集滤液在真空下浓缩。将得到的残留物用硅胶柱层析法进一步纯化得到淡黄色液体产物，纯度大于99％，产率65％。(Rf＝0.17,展开剂:EtOAc)。
注：为保证加入物三氟乙酸酐、DBU溶液和吗啉溶液在流入反应混合物之前可以得到充分的冷却，在所有情况下，Schlenk烧瓶要稍稍倾斜且加入点要比反应混合物液面高出几厘米。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ4.22(t,J＝9.6Hz,2H),3.87–3.79(m, 2H),3.74–3.59(m,4H),3.25–3.17(m,1H),2.62–2.48(m,4H),1.74– 1.61(m,2H),1.34–1.20(m,4H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ166.8,67.4,67.0,63.0,54.0,50.3,29.1, 28.5,22.7,14.1。
IR(neat):2954,2854,1653,1452,1351,1261,1114,982,949,856。
HRMS(ESI-TOF):calculated for[C12H23N2O2(M+H+)]:227.1754, found:227.1750。
实施例4：
在干燥的100mL Schlenk烧瓶中，氮气保护下依次加入上式所示的亚砜化合物(I，108mg,0.5mmol)，超干的DCM(5.0mL)和上式所示的 2-噁唑啉(II，70.6mg,0.5mmol)。搅拌均匀后，将反应器置于-20℃低温中平衡5min，然后低温下沿其壁加入三氟乙酸酐(104μL，0.75mmol)，在此温度下搅拌反应3h。然后将反应混合物冷却至-40℃，使用注射泵将溶解在1mL DCM中DBU(1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯)(228.4mg，1.5 mmol)溶液，在10min内将其逐滴添加到反应混合物中。在-40℃条件下，搅拌反应1h。随后，使用注射泵将溶解在1mL DCM中苄硫醇(124.2mg， 1.0mmol)溶液在10min内将其逐滴添加到反应混合物中。在-40℃条件下，搅拌反应12h。混合物通过一个短的硅胶柱，收集滤液在真空下浓缩。将得到的残留物用硅胶柱层析法进一步纯化得到淡黄色液体产物，纯度大于99％，产率60％。(Rf＝0.27,展开剂:PE/EtOAc＝5/1)。
注：为保证加入物三氟乙酸酐、DBU溶液和苄硫醇溶液在流入反应混合物之前可以得到充分的冷却，在所有情况下，Schlenk烧瓶要稍稍倾斜且加入点要比反应混合物液面高出几厘米。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.34(d,J＝7.4Hz,2H),7.32–7.27(m, 2H),7.24–7.20(m,1H),4.23–4.15(m,2H),3.82–3.73(m,4H),3.37(t,J＝ 7.6Hz,1H),1.86–1.77(m,1H),1.70–1.60(m,1H),1.38–1.20(m,4H), 0.84(t,J＝7.1Hz,3H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ167.8,138.2,129.1,128.5,127.0,67.6, 54.4,41.6,35.9,31.4,29.5,22.3,14.0。
IR(neat):2953,2870,1725,1653,1452,1242,983,951,699。
HRMS(ESI-TOF):calculated for[C15H22NOS(M+H+)]:264.1417, found:264.1432。
实施例5：
在干燥的100mL Schlenk烧瓶中，氮气保护下依次加入上式所示的亚砜化合物(I，108mg,0.5mmol)，超干的DCM(5.0mL)和上式所示的 2-噁唑啉(II，70.6mg,0.5mmol)。搅拌均匀后，将反应器置于-20℃低温中平衡5min，然后低温下沿其壁加入三氟乙酸酐(104μL，0.75mmol)，在此温度下搅拌反应3h。然后将反应混合物冷却至-40℃，使用注射泵将溶解在1mL DCM中DBU(1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯)(228.4mg，1.5 mmol)溶液，在10min内将其逐滴添加到反应混合物中。在-40℃条件下，搅拌反应1h。随后，使用注射泵将溶解在1mL DCM中2-噻吩硫醇(116.2 mg，1.0mmol)溶液在10min内将其逐滴添加到反应混合物中。在-40℃条件下，搅拌反应12h。混合物通过一个短的硅胶柱，收集滤液在真空下浓缩。将得到的残留物用硅胶柱层析法进一步纯化得到淡黄色液体产物，纯度大于99％，产率51％。(Rf＝0.28,展开剂:PE/EtOAc＝2/1)。
注：为保证加入物三氟乙酸酐、DBU溶液和2-噻吩硫醇溶液在流入反应混合物之前可以得到充分的冷却，在所有情况下，Schlenk烧瓶要稍稍倾斜且加入点要比反应混合物液面高出几厘米。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.39(d,J＝5.3Hz,1H),7.16(d,J＝3.5 Hz,1H),7.04–6.94(m,1H),4.27(t,J＝9.5Hz,2H),3.79(t,J＝9.5Hz,2H), 3.60(t,J＝7.5Hz,1H),1.93–1.81(m,1H),1.81–1.73(m,1H),1.51–1.29 (m,4H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ166.9,136.4,131.1,130.8,127.6,67.8, 54.6,48.5,31.4,29.4,22.4,14.0。
IR(neat):2953,2870,1655,1464,1215,1163,1104,982,847,700。
HRMS(ESI-TOF):calculated for[C12H18NOS2(M+H+)]:256.0824, found:256.0816。
实施例6：
在干燥的100mL Schlenk烧瓶中，氮气保护下依次加入上式所示的亚砜化合物(I，108mg,0.5mmol)，超干的DCM(5.0mL)和上式所示的 2-噁唑啉(II，70.6mg,0.5mmol)。搅拌均匀后，将反应器置于-20℃低温中平衡5min，然后低温下沿其壁加入三氟乙酸酐(104μL，0.75mmol)，在此温度下搅拌反应3h。然后将反应混合物冷却至-40℃，使用注射泵将溶解在1mL DCM中DBU(1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯)(228.4mg，1.5 mmol)溶液，在10min内将其逐滴添加到反应混合物中。在-40℃条件下，搅拌反应1h。随后，使用注射泵将溶解在1mL DCM中对甲氧基苯硫醇 (124.1mg，1.0mmol)溶液在10min内将其逐滴添加到反应混合物中。在-40℃条件下，搅拌反应12h。混合物通过一个短的硅胶柱，收集滤液在真空下浓缩。将得到的残留物用硅胶柱层析法进一步纯化得到淡黄色液体产物，纯度大于99％，产率68％。(Rf＝0.15,展开剂:PE/EtOAc＝3/1)。
注：为保证加入物三氟乙酸酐、DBU溶液和对甲氧基苯硫醇溶液在流入反应混合物之前可以得到充分的冷却，在所有情况下，Schlenk烧瓶要稍稍倾斜且加入点要比反应混合物液面高出几厘米。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.38(d,J＝8.8Hz,2H),6.81(d,J＝8.8 Hz,2H),4.22(t,J＝9.5Hz,2H),3.77(s,3H),3.76–3.71(m,2H),3.63(t,J＝ 7.5Hz,1H),1.87–1.68(m,2H),1.49–1.33(m,2H),1.33–1.27(m,2H), 0.87(t,J＝7.2Hz,3H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ167.5,160.0,136.2,123.6,114.4,67.6, 55.4,54.4,46.9,31.8,29.5,22.4,14.0。
IR(neat):2954,2871,1655,1590,1491,1241,1170,1028,982,827。
HRMS(ESI-TOF):calculated for[C15H22NO2S(M+H+)]:280.1366, found:280.1370。
实施例7：
在干燥的100mL Schlenk烧瓶中，氮气保护下依次加入上式所示的亚砜化合物(I，108mg,0.5mmol)，超干的DCM(5.0mL)和上式所示的 2-噁唑啉(II，70.6mg,0.5mmol)。搅拌均匀后，将反应器置于-20℃低温中平衡5min，然后低温下沿其壁加入三氟乙酸酐(104μL，0.75mmol)，在此温度下搅拌反应3h。然后将反应混合物冷却至-40℃，使用注射泵将溶解在1mL DCM中DBU(1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯)(228.4mg，1.5 mmol)溶液，在10min内将其逐滴添加到反应混合物中。在-40℃条件下，搅拌反应1h。随后，使用注射泵将溶解在1mL DCM中对甲氧基苯酚 (116.2mg，1.0mmol)溶液在10min内将其逐滴添加到反应混合物中。在-40℃条件下，搅拌反应12h。混合物通过一个短的硅胶柱，收集滤液在真空下浓缩。将得到的残留物用硅胶柱层析法进一步纯化得到淡黄色液体产物，纯度大于99％，产率48％。(Rf＝0.20,展开剂:PE/EtOAc＝2/1)。
注：为保证加入物三氟乙酸酐、DBU溶液和对甲氧基苯酚溶液在流入反应混合物之前可以得到充分的冷却，在所有情况下，Schlenk烧瓶要稍稍倾斜且加入点要比反应混合物液面高出几厘米。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ6.92(d,J＝9.1Hz,2H),6.79(d,J＝9.1 Hz,2H),4.73–4.69(m,1H),4.34–4.18(m,2H),3.92–3.81(m,2H),3.75(s, 3H),2.01–1.81(m,2H),1.58–1.32(m,4H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ167.2,154.4,152.3,116.8,114.7,74.6, 67.8,55.7,54.4,33.1,27.5,22.5,14.1。
IR(neat):2953,2871,1663,1504,1464,1213,1180,1035,954,823。
HRMS(APCI-TOF):calculated for[C15H22NO3(M+H+)]:264.1594, found:264.1583。
实施例8：
在干燥的100mL Schlenk烧瓶中，氮气保护下依次加入上式所示的亚砜化合物(I，108mg,0.5mmol)，超干的DCM(5.0mL)和上式所示的 2-噁唑啉(II，70.6mg,0.5mmol)。搅拌均匀后，将反应器置于-20℃低温中平衡5min，然后低温下沿其壁加入三氟乙酸酐(104μL，0.75mmol)，在此温度下搅拌反应3h。然后将反应混合物冷却至-40℃，使用注射泵将溶解在1mL DCM中DBU(1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯)(228.4mg，1.5 mmol)溶液，在10min内将其逐滴添加到反应混合物中。在-40℃条件下，搅拌反应1h。随后，使用注射泵将溶解在1mL DCM中二苄基马来酸酯 (284.3mg，1.0mmol)溶液在10min内将其逐滴添加到反应混合物中。在-40℃条件下，搅拌反应12h。混合物通过一个短的硅胶柱，收集滤液在真空下浓缩。将得到的残留物用硅胶柱层析法进一步纯化得到淡黄色液体产物，纯度大于99％，产率68％。(Rf＝0.22,展开剂:PE/EtOAc＝3/1)。
注：为保证加入物三氟乙酸酐、DBU溶液和二苄基马来酸酯溶液在流入反应混合物之前可以得到充分的冷却，在所有情况下，Schlenk烧瓶要稍稍倾斜且加入点要比反应混合物液面高出几厘米。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.39–7.27(m,10H),5.23–5.08(m, 4H),4.12–4.00(m,2H),3.87(d,J＝10.4Hz,1H),3.75–3.57(m,2H),3.25 –3.16(m,1H),1.57–1.46(m,2H),1.30–1.17(m,4H),0.81(t,J＝6.9Hz, 3H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ168.2,167.7,167.6,135.5,135.3,128.6, 128.5,128.4,128.34,128.32,67.4,67.3,67.2,54.7,54.2,38.5,30.2,28.7,22.5, 13.9。
IR(neat):3032,2955,2871,1731,1663,1454,1214,1154,981,732。
HRMS(APCI-TOF):calculated for[C25H30NO5(M+H+)]:424.2118, found:424.2127。
应用例1：
在25mL Schlenk烧瓶中，依次加入上式所示的化合物5r(0.5mmol， 162.6mg)，2mLEtOH,1mL H2SO4(3M)。搅拌均匀后，加热至100℃并回流12h。然后恢复至室温，用DCM稀释反应液，再用饱和NaHCO3水溶液使反应液呈碱性，随后用DCM(3mL×3)萃取。有机相用无水Na2SO4干燥并浓缩。残留物经硅胶柱层析法分离提纯，得到棕色油状液体产物6r，纯度大于99％，产率80％。(Rf＝0.22,展开剂:PE/EtOAc＝3/1)。
1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.36–7.31(m,2H),6.78–6.74(m,2H), 4.02(q,J＝7.2Hz,2H),3.41(dd,J＝6.6,8.5Hz,1H),1.82–1.75(m,1H),1.68– 1.59(m,1H),1.42–1.32(m,1H),1.30–1.21(m,3H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H), 0.82(t,J＝7.1Hz,3H)。
13C NMR(151MHz,CDCl3):δ172.2,160.1,136.2,123.4,114.4,60.7, 55.2,51.6,31.1,29.3,22.3,14.1,13.8。
由应用例1得到的化合物6r为一种已知的重要中间体，可用于多种中间体或者药物的合成。
Claims (10)
1.一种制备α-杂原子官能团化2-噁唑啉的方法，其特征在于，包括：芳基亚砜与2-噁唑啉在活化剂作用下进行组装在碱的作用下得到形成极性反转前体，极性反转前体在亲核试剂的作用下发生SN2反应得到α-杂原子官能团化2-噁唑啉；
所述芳基亚砜、2-噁唑啉以及α-杂原子官能团化2-噁唑啉的结构分别如下：
其中：Nu为烷基、烷胺基、环胺基、烷基取代的环胺基、苯并环胺基、杂环胺基、烷巯基、芳巯基、杂环巯基、酯基取代的烷巯基、苯基取代的烷巯基、苄巯基、对甲氧基苯氧基。
2.根据权利要求1所述的制备α-杂原子官能团化2-噁唑啉的方法，其特征在于，其特征在于，包括如下步骤：
(1)在有机溶剂中加入芳基亚砜、2-噁唑啉，低温下加入活化剂，T1温度下至反应完成；
(2)将步骤(1)的反应液温度冷却至T2，加入碱，该温度下至反应完成；
(3)将步骤(2)的反应液温度调整至T3，加入亲核试剂，该温度下至反应完成，后处理得到所述的α-杂原子官能团化2-噁唑啉。
3.根据权利要求1所述的制备α-杂原子官能团化2-噁唑啉的方法，其特征在于，所述活化剂选自三氟甲磺酸酐、三氟乙酸酐、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐、三氯乙酸酐中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备α-杂原子官能团化2-噁唑啉的方法，其特征在于，所述碱为三乙烯二胺、三乙胺、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯，二异丙胺，碳酸钾，磷酸钾，叔丁醇钾中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的制备α-杂原子官能团化2-噁唑啉的方法，其特征在于，反应溶剂为二氯甲烷。
6.根据权利要求2所述的制备α-杂原子官能团化2-噁唑啉的方法，其特征在于，T1为-60～0℃；T2为-60～-20℃；T3为-60～-20℃。
7.根据权利要求1所述的制备α-杂原子官能团化2-噁唑啉的方法，其特征在于，所述芳基亚砜与2-噁唑啉的摩尔比为1：(1～3)；所述芳基亚砜与活化剂的摩尔比为1：(1～2)；所述芳基亚砜与碱的摩尔比为1：(1～3)；
所述芳基亚砜与亲核试剂的摩尔比为1：(1～3)。
8.根据权利要求1所述的制备α-杂原子官能团化2-噁唑啉的方法，其特征在于：
Nu为C1～C4的烷基、C1～C4烷基胺基、3～6元环胺基、C1～C3烷基取代的3～6元环胺基、苯并3～6元环胺基、含有一个或多个N、O的3～6元杂环胺基、C1～C4烷基取代的哌嗪基、C1～C4的烷巯基、C1～C3烷氧取代苯基巯基、C1～C3的烷基取代苯基巯基、噻吩巯基、苄基酯基取代的甲基、C1～C3烷基酯基取代的C1～C3烷基巯基、苯基取代的C1～C3烷基巯基、苄巯基、对甲氧基苯氧基。
9.根据权利要求1所述的制备α-杂原子官能团化2-噁唑啉的方法，其特征在于：所述亲核试剂选自正丁胺、四氢吡咯、吗啉、苄硫醇、2-噻吩硫醇、对甲氧基苯硫醇、对甲氧基苯酚、二苄基马来酸酯。
10.一种α-杂原子官能团化2-噁唑啉化合物，其特征在于，具有如下通式所示的化合物：
其中：Nu为烷基、烷胺基、环胺基、烷基取代的环胺基、苯并环胺基、杂环胺基、烷巯基、芳巯基、杂环巯基、酯基取代的烷巯基、苯基取代的烷巯基、苄巯基、对甲氧基苯氧基。
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| CN202210305040.1A Pending CN114671822A (zh) | 2022-03-25 | 2022-03-25 | 一种制备α-杂原子官能团化2-噁唑啉的方法及化合物 |
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Citations (3)
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| CN113135869A (zh) * | 2020-01-20 | 2021-07-20 | 浙江师范大学 | 一种制备α-芳基羰基化合物的方法及产品 |
| CN114106046A (zh) * | 2020-08-31 | 2022-03-01 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 噁唑啉环5-位取代的手性螺环噁唑啉-胺基膦配体及其制备方法和应用 |
| CN114773285A (zh) * | 2022-03-25 | 2022-07-22 | 大连理工大学 | 一种高效的α-胺基噁唑啉化合物的制备方法 |
-
2022
- 2022-03-25 CN CN202210305040.1A patent/CN114671822A/zh active Pending
Patent Citations (3)
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
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| ZHANG, QIFENG，等: "Sulfur(IV)-mediated umpolung α-heterofunctionalization of 2-oxazolines", 《CHEMICAL SCIENCE》, vol. 13, no. 18, pages 5164 - 5170 * |
| 张其峰: "基于极性反转策略的唑啉α-C-H官能团化", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库工程科技Ⅰ辑》, no. 02, pages 014 - 29 * |
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