CN114656406A - 一种2-氟代嘧啶-4-羧酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学中间体技术领域，具体涉及一种2‑氟代嘧啶‑4‑羧酸的合成方法。本发明以化合物A作为基础原料，通过Sandmeyer反应，催化插羰，卤素交换，水解反应，四步反应从而制备得到2‑氟代嘧啶‑4‑羧酸，提供了2‑氟代嘧啶‑4‑羧酸的合成方法，且合成产率高，产品的纯度好，适合实际应用。
Description
技术领域
本发明属于化学中间体技术领域，具体涉及一种2-氟代嘧啶-4-羧酸的合成方法。
背景技术
嘧啶类化合物因其结构简单且具有广谱的生物活性等特点在农药和医药研究中占有非常重要的位置。三氟甲基具有强电负性、高稳定性和良好的脂溶性，将其引入化合物，往往使化合物的性质，特别是生理活性发生显著的改变，因此开发含三氟甲基的嘧啶类中间体有着重要的经济价值和社会价值。
2-氟代嘧啶-4-羧酸是一种重要的化工中间体，属于取代类嘧啶化合物，由于存在氟及羧基等取代基团的影响，其在农药及医药领域中的作用尤为突出。但是目前尚未有对2-氟代嘧啶-4-羧酸合成的报道，亟需2-氟代嘧啶-4-羧酸的合成方法，以供可以进行实际应用。
发明内容
针对上述所述的问题，本发明提供了一种合成效率高、纯度高，且经济可行的2-氟代嘧啶-4-羧酸。
本发明的采取的技术方案如下：
一种2-氟代嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：
（1）将化合物A、乙腈、碘化亚铜进行混合，在-2℃加入亚硝酸叔丁酯，搅拌，升温至70～75℃，反应，得化合物B
（2）将化合物B、甲醇、三乙醇胺、[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物放入反应釜，通CO压力达到0.5MPa，80～85℃反应，得化合物C
（3）将KF、DMSO、甲苯、四丁基溴化铵放入反应器，在140℃回流，降温至80～85℃，加入化合物C，反应，即得化合物D
（4）将化合物D、THF放入反应器中，在0℃加入氢氧化锂水溶液，并在0℃保温反应，即得2-氟代嘧啶-4-羧酸。
优选地，所述步骤（1）中化合物A、碘化亚铜、亚硝酸叔丁酯的质量比为25:50～55:30。
优选地，所述步骤（2）中化合物B、三乙醇胺、[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物的质量比为15～20:20:3。
优选地，所述步骤（3）中化合物C、KF、四丁基溴化铵的质量比为5:5:1～2。
优选地，所述步骤（4）中化合物D、氢氧化锂的质量比为3:1。
有益效果：
本发明以化合物A作为基础原料，通过Sandmeyer反应，催化插羰，卤素交换，水解反应，四步反应从而制备得到2-氟代嘧啶-4-羧酸，提供了2-氟代嘧啶-4-羧酸的合成方法，且合成产率高，产品的纯度好，适合实际应用。
附图说明
图1为2-氟代嘧啶-4-羧酸的核磁。
具体实施方式
一种2-氟代嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：
（1）按照化合物A、碘化亚铜、亚硝酸叔丁酯的质量比为25:50～55:30，进行取料，将化合物A、乙腈、碘化亚铜进行混合，在-2℃加入亚硝酸叔丁酯，搅拌，升温至70～75℃，反应，得化合物B；
（2）按照化合物B、三乙醇胺、[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物的质量比为15～20:20:3，进行取料，将化合物B、甲醇、三乙醇胺、[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物放入反应釜，通CO压力达到0.5MPa，80～85℃反应，得化合物C；
（3）按照化合物C、KF、四丁基溴化铵的质量比为5:5:1～2，进行取料，将KF、DMSO、甲苯、四丁基溴化铵放入反应器，在140℃回流，降温至80～85℃，加入化合物C，反应，即得化合物D；
（4）按照化合物D、氢氧化锂的质量比为3:1，将化合物D、THF放入反应器中，在0℃加入氢氧化锂水溶液，并在0℃保温反应，即得2-氟代嘧啶-4-羧酸。
实施例1
一种2-氟代嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：
（1）将25g化合物A、600mL乙腈、50g碘化亚铜进行混合，在-2℃加入30g亚硝酸叔丁酯，以300r/min搅拌5min，升温至70℃，反应3h，TLC检测，原料反应完毕。冷却至室温，加水400毫升，加100mL饱和碳酸钠溶液，过滤，乙酸乙酯洗涤2次，乙酸乙酯萃取（500mL*2），分液，浓缩有机相，加硅胶拌样，过柱，流动相：正己烷/乙酸乙酯=20/1，浓缩有机相，得到38.6g白色固体的化合物B，收率为83.2％，纯度为98.3％；
（2）将15g化合物B、400mL甲醇、20g三乙醇胺、3g[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物放入反应釜，通CO压力达到0.5MPa，80℃反应4h，TLC检测，原料基本反应完毕。取出反应液，浓缩甲醇，加入200毫升乙酸乙酯，过滤，乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液，加硅胶拌样，过柱，流动相：18%乙酸乙酯，浓缩有机相，得8.3g白色固体化合物C，收率为77.1％，纯度为98.7％；
（3）将5gKF、80mLDMSO、80mL甲苯、1g四丁基溴化铵放入反应器，在140℃回流，降温至80℃，加入5g化合物C，反应15h，HPLC检测，原料反应完毕。冷却至室温，加水100mL，加硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液分液，水相加乙酸乙酯洗涤（100mL*3），浓缩有机相，加硅胶拌样，过柱，流动相：18%乙酸乙酯。浓缩有机相，即得4.3g白色固体化合物D，收率为95.1％，纯度为99.2％；
（4）将3g化合物D、50mLTHF放入反应器中，在0℃加入10g质量分数为10％的氢氧化锂水溶液，并在0℃保温反应4h，TLC检测，原料反应完毕。加水20 mL，乙酸乙酯20毫升萃取杂质，分液，水相冰浴下滴加1M的盐酸PH调至1左右，有少量固体析出，加乙酸乙酯50 mL，过滤，滤饼几乎都为杂质，水相加乙酸乙酯萃取（50 mL *3），分液，浓缩有机相，加硅胶拌样，过柱，流动相：60%乙酸乙酯，浓缩有机相，即得2.6g白色固体2-氟代嘧啶-4-羧酸，收率为95.2％，纯度为99.3％。
实施例2
一种2-氟代嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：
（1）将25g化合物A、600mL乙腈、55g碘化亚铜进行混合，在-2℃加入30g亚硝酸叔丁酯，以300r/min搅拌5min，升温至75℃，反应3h，TLC检测，原料反应完毕。冷却至室温，加水400毫升，加100mL饱和碳酸钠溶液，过滤，乙酸乙酯洗涤2次，乙酸乙酯萃取（500mL*2），分液，浓缩有机相，加硅胶拌样，过柱，流动相：正己烷/乙酸乙酯=20/1，浓缩有机相，得到38.1g白色固体的化合物B，收率为82.1％，纯度为97.9％
（2）将20g化合物B、400mL甲醇、20g三乙醇胺、3g[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物放入反应釜，通CO压力达到0.5MPa，80℃反应4h，TLC检测，原料基本反应完毕。取出反应液，浓缩甲醇，加入200毫升乙酸乙酯，过滤，乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液，加硅胶拌样，过柱，流动相：18%乙酸乙酯，浓缩有机相，得9.3g白色固体化合物C，收率为64.8％，纯度为98.2％；
（3）将5gKF、80mLDMSO、80mL甲苯、2g四丁基溴化铵放入反应器，在140℃回流，降温至80℃，加入5g化合物C，反应15h，HPLC检测，原料反应完毕。冷却至室温，加水100mL，加硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液分液，水相加乙酸乙酯洗涤（100mL*3），浓缩有机相，加硅胶拌样，过柱，流动相：18%乙酸乙酯。浓缩有机相，即得4.1g白色固体化合物D，收率为90.6％，纯度为99.0％；
（4）将3g化合物D、50mLTHF放入反应器中，在0℃加入10g质量分数为10％的氢氧化锂水溶液，并在0℃保温反应4h，TLC检测，原料反应完毕。加水20 mL，乙酸乙酯20毫升萃取杂质，分液，水相冰浴下滴加1M的盐酸PH调至1左右，有少量固体析出，加乙酸乙酯50 mL，过滤，滤饼几乎都为杂质，水相加乙酸乙酯萃取（50 mL *3），分液，浓缩有机相，加硅胶拌样，过柱，流动相：60%乙酸乙酯，浓缩有机相，即得2.4g白色固体2-氟代嘧啶-4-羧酸，收率为87.9％，纯度为99.1％。
实施例3
一种2-氟代嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：
（1）将25g化合物A、600mL乙腈、53g碘化亚铜进行混合，在-2℃加入30g亚硝酸叔丁酯，以300r/min搅拌5min，升温至73℃，反应3h，TLC检测，原料反应完毕。冷却至室温，加水400毫升，加100mL饱和碳酸钠溶液，过滤，乙酸乙酯洗涤2次，乙酸乙酯萃取（500mL*2），分液，浓缩有机相，加硅胶拌样，过柱，流动相：正己烷/乙酸乙酯=20/1，浓缩有机相，得到39.8g白色固体的化合物B，收率为85.8％，纯度为98.8％；
（2）将17g化合物B、400mL甲醇、20g三乙醇胺、3g[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物放入反应釜，通CO压力达到0.5MPa，80℃反应4h，TLC检测，原料基本反应完毕。取出反应液，浓缩甲醇，加入200毫升乙酸乙酯，过滤，乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液，加硅胶拌样，过柱，流动相：18%乙酸乙酯，浓缩有机相，得10.8g白色固体化合物C，收率为88.5％，纯度为99.2％；（3）将5gKF、80mLDMSO、80mL甲苯、1.5g四丁基溴化铵放入反应器，在140℃回流，降温至80℃，加入5g化合物C，反应15h，HPLC检测，原料反应完毕。冷却至室温，加水100mL，加硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液分液，水相加乙酸乙酯洗涤（100mL*3），浓缩有机相，加硅胶拌样，过柱，流动相：18%乙酸乙酯。浓缩有机相，即得4.4g白色固体化合物D，收率为97.3％，纯度为99.5％；
（4）将3g化合物D、50mLTHF放入反应器中，在0℃加入10g质量分数为10％的氢氧化锂水溶液，并在0℃保温反应4h，TLC检测，原料反应完毕。加水20 mL，乙酸乙酯20毫升萃取杂质，分液，水相冰浴下滴加1M的盐酸PH调至1左右，有少量固体析出，加乙酸乙酯50 mL，过滤，滤饼几乎都为杂质，水相加乙酸乙酯萃取（50mL*3），分液，浓缩有机相，加硅胶拌样，过柱，流动相：60%乙酸乙酯，浓缩有机相，即得2.7g白色固体2-氟代嘧啶-4-羧酸，收率为98.9％，纯度为99.7％。
将上述制备的2-氟代嘧啶-4-羧酸进行核磁检测。
Claims (5)
1.一种2-氟代嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于，该合成方法包括如下步骤：
（1）将化合物A、乙腈、碘化亚铜进行混合，在-2℃加入亚硝酸叔丁酯，搅拌，升温至70～75℃，反应，得化合物B
（2）将化合物B、甲醇、三乙醇胺、[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物放入反应釜，通CO压力达到0.5MPa，80～85℃反应，得化合物C
（3）将KF、DMSO、甲苯、四丁基溴化铵放入反应器，在140℃回流，降温至80～85℃，加入化合物C，反应，即得化合物D
（4）将化合物D、THF放入反应器中，在0℃加入氢氧化锂水溶液，并在0℃保温反应，即得2-氟代嘧啶-4-羧酸
2.根据权利要求1所述的2-氟代嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中化合物A、碘化亚铜、亚硝酸叔丁酯的质量比为25:50～55:30。
3.根据权利要求1所述的2-氟代嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中化合物B、三乙醇胺、[1,1‘-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物的质量比为15～20:20:3。
4.根据权利要求1所述的2-氟代嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中化合物C、KF、四丁基溴化铵的质量比为5:5:1～2。
5.根据权利要求1所述的2-氟代嘧啶-4-羧酸的合成方法，其特征在于，所述步骤（4）中化合物D、氢氧化锂的质量比为3:1。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000047577A1 (en) * | 1999-02-12 | 2000-08-17 | Smithkline Beecham Plc | Phenyl urea and phenyl thiourea derivatives as orexin receptor antagonists |
| AU2003278025A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-05-13 | The University Of Western Ontario | Convenient and scalable synthesis of ethyl n-((2-boc-amino) ethyl) glycinate and its hydrochloride salt |
| WO2004085401A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Pfizer Products Inc. | 1,2,4-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-and 1,2 dihydro-quinoline and 1,2,3,4-tetrahydro-quinoxaline derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and obesity |
| CN104402830A (zh) * | 2014-11-27 | 2015-03-11 | 太仓运通生物化工有限公司 | 一种2-氯嘧啶的合成方法 |
| CN109467536A (zh) * | 2018-12-23 | 2019-03-15 | 沧州普瑞东方科技有限公司 | 2-氯/羟基嘧啶-5-羧酸的合成方法 |
-
2022
- 2022-01-25 CN CN202210081827.4A patent/CN114656406B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000047577A1 (en) * | 1999-02-12 | 2000-08-17 | Smithkline Beecham Plc | Phenyl urea and phenyl thiourea derivatives as orexin receptor antagonists |
| AU2003278025A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-05-13 | The University Of Western Ontario | Convenient and scalable synthesis of ethyl n-((2-boc-amino) ethyl) glycinate and its hydrochloride salt |
| WO2004085401A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Pfizer Products Inc. | 1,2,4-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-and 1,2 dihydro-quinoline and 1,2,3,4-tetrahydro-quinoxaline derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and obesity |
| CN104402830A (zh) * | 2014-11-27 | 2015-03-11 | 太仓运通生物化工有限公司 | 一种2-氯嘧啶的合成方法 |
| CN109467536A (zh) * | 2018-12-23 | 2019-03-15 | 沧州普瑞东方科技有限公司 | 2-氯/羟基嘧啶-5-羧酸的合成方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| EHESAN U. SHARIF ET AL.: ""Development of a Scalable and Practical Synthesis of AB928, a Dual A2a/A2b Receptor Antagonist"", 《ORG. PROCESS RES. DEV.》, vol. 24, pages 1254 - 1261, XP055846401, DOI: 10.1021/acs.oprd.0c00124 * |
| MINGJIE SUN ET AL.: ""A Catellani and retro-Diels–Alder strategy to access 1-amino phenanthrenes via ortho- and interannular C–H activation of 2-iodobiphenyls"", 《ORG. CHEM. FRONT.》, vol. 8, pages 6535 - 6540 * |
| 陈资衔: ""氟烷基亚胺酰卤衍生物合成含氟杂环化合物的反应研究"", 《中国博士学位论文全文数据库（电子期刊） 工程科技I辑》, pages 014 - 31 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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