CN114656347A - 一种钯催化c-1氘代芳香醛的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种钯催化芳基硫盐化合物合成C‑1氘代芳香醛类的方法，属于有机氘代化合物合成领域。本发明以芳基硫盐化合物、氘代甲酸钠和一氧化碳为原料，钯盐为催化剂，三(1‑萘基)膦为配体，加入三乙胺，在N，N‑二甲基甲酰胺溶剂中120℃下反应12小时，反应结束后得到C‑1氘代芳香醛类化合物。本发明的合成方法，底物和氘代试剂廉价易得，反应效率高，氘代率高，官能团的适应性很好，且反应条件操作简便，具有良好的工业应用前景。

Description

一种钯催化C-1氘代芳香醛的合成方法
技术领域
本发明属于有机氘代化合物合成领域，具体涉及一种钯催化C-1氘代芳香醛的合成方法。
背景技术
氘代技术对药学、材料科学、生物化学以及实验测试等领域都有很大的影响。2017年，梯瓦TEVA公司研发的Austedo成为美国食品与药品监督管理局获批的首个氘代药物。因此有关氘代化合物的合成深受有机化学工作者的关注。芳香醛是一类重要的有机化合物，不仅是众多具有生物活性分子的重要片段，还是合成材料、药物和农用化学品的重要中间体。
近些年，各国有机化学工作者投入到有关C-1氘代芳香醛的合成当中。生成C-1氘代芳香醛的经典方法主要依赖于羧酸酯或酰胺与氘代还原试剂的还原-(氧化)反应(Angew.Chem.Int.Ed.2015，54，15525，J.Am.Chem.Soc.2007，129，3408-3419)；光催化苯甲酸脱羟氘化反应(Angew.Chem.Int.Ed.2019，58，312-316)；钯/铑共催化芳基卤化物醛基化反应(Angew.Chem.Int.Ed.2018，57，10362-10367)以及自由基介导的醛类化合物氢/氘交换反应策略(Angew.Chem.Int.Ed.2017，56，7808-7812，Nature Catal.2019，2，1071-1077，ACS Catal.2021，11，14561-14569，Chem 2019，5，2484-2494，ACS Catal.2020，10，2226-2230，Chem.Sci.2020，11，1026-1031，Chem.Sci.2020，11，8912-8918)。然而，这些方法往往受限于苛刻的反应条件进而影响到底物适用范围，而且有些条件下产物氘代氯较低，且氘代选择性较差。很难应用于工业生产实际应用当中。所以开发一种原料易得、底物适用范围广，高效率、高选择性、高氘代率的合成C-1氘代芳香醛，在氘代化学品以及氘代药物的合成当中具有重要的实用意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种钯催化C-1氘代芳香醛的合成方法，该方法反应底物和氘代试剂廉价易得，反应效率高，氘代率高，官能团的适应性很好，且反应条件操作简便，具有良好的工业应用前景。
一种钯催化C-1氘代芳香醛的合成方法的方法，所述方法包括如下过程：
将芳基硫盐、氘带盐、钯催化剂、膦配体、碱分散到溶剂中在一氧化碳气氛中反应，反应结束后得到C-1氘代芳香醛；
所述的芳基硫盐化合物的结构式为：
Figure BSA0000269738980000011
氘代盐为氘代甲酸钠；C-1氘代芳香醛的结构式为：
Figure BSA0000269738980000021
其中R为取代或为取代的芳环、取代或者为取代的芳杂环；取代包括一至二取代，取代基选自：C1-2烷氧基、卤素(Cl、F)、羟基、乙酰基、苯基、C1-6烷基等。
在本发明的一种实施方式中，所述反应的温度是120℃；时间为12h。
在本发明的一种实施方式中，所述芳环为苯环或者杂环。
在本发明的一种实施方式中，所述芳杂环是5元或6元芳杂环，具有N、S中至少一种杂原子。具体可选：
Figure BSA0000269738980000022
在本发明的一种实施方式中，根据权利要求1所述的方法，其特征在于，芳基硫盐化合物、氘代甲酸钠的摩尔比为1∶3、1∶2或1∶1.5。
在本发明的一种实施方式中，所述配体包括如下结构中的任意一种或多种：三(1-萘基)膦为配体、三苯基膦、三(4-甲氧苯基)膦。
在本发明的一种实施方式中，配体相对芳基硫盐化合物的用量为20mol％。
在本发明的一种实施方式中，钯盐相对芳基硫盐化合物的用量为10mol％。
在本发明的一种实施方式中，所述的钯盐选自如下任意任一种或多种：PdCl2、PdCl2(PPh3)2、和Pd(OAc)2。
在本发明的一种实施方式中，所述的碱试剂选自如下任意任一种或多种：Na2CO3、iPr2NEt和Et3N。
在本发明的一种实施方式中，碱试剂与芳基硫盐化合物的摩尔比为2∶1。
在本发明的一种实施方式中，所述有机溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或甲苯。
在本发明的一种实施方式中，有机溶剂的用量为1mL/0.2mmol芳基硫盐化合物试剂。即，5mL/mmol芳基硫盐化合物。
在本发明的一种实施方式中，所述反应在一氧化碳气氛下进行。
在本发明的一种实施方式中，所述反应的合成路线如下所示：
Figure BSA0000269738980000023
在本发明的一种实施方式中，R为取代或为取代的芳环、取代或者为取代的芳杂环；取代包括一至三取代，取代基选自：C1-2烷氧基、卤素(Cl、F)、羟基、乙酰基、苯基、C1-6烷基等。
在本发明的一种实施方式中，芳香醛类化合物具体包括如下结构：
Figure BSA0000269738980000031
在本发明的一种实施方式中，所述方法具体步骤如下：
在有搅拌子中的反应管中，一氧化碳氛围下，依次加入PdCl2(PPh3)2、三(1-萘基)膦，芳基硫盐化合物，氘代甲酸钠，Et3N，溶剂N，N-二甲基甲酰胺，在120℃下搅拌12h。待反应结束后，将反应混合液用硅藻土过滤，乙酸乙酯冲洗，合并有机相，利用旋转蒸发仪除去溶剂得到粗产物，粗产物通过硅胶柱层析进行分离，使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，最终得到目标化合物。
有益效果：
本发明以芳基硫盐化合物、氘代甲酸钠和一氧化碳为原料，钯盐为催化剂，三(1-萘基)膦为配体，加入三乙胺，在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中120℃下反应12小时，反应结束后得到C-1氘代芳香醛类化合物。本发明的合成方法，底物和氘代试剂廉价易得，反应效率高，氘代率高，官能团的适应性很好，且反应条件操作简便，具有良好的工业应用前景。
附图说明
图1为本发明合成方法的路线示意图。
具体实施方式
下面为了使本发明所述的内容更加便于理解，结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中。
实施例1
在有搅拌子中的反应管中，一氧化碳氛围下，依次加入催化剂PdCl2(PPh3)2(0.02mmol，10mol％)、三(1-萘基)膦为配体(0.04mmol，20mol％)，芳基硫盐化合物(0.2mmol，1equiv)，氘代甲酸钠(0.6mmol，3equiv)，三乙胺(0.4mmol，2equiv)，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺溶剂，在120℃下搅拌12h。待反应结束后，将反应混合液用硅藻土过滤，乙酸乙酯冲洗，合并有机相，利用旋转蒸发仪除去溶剂得到粗产物，粗产物通过硅胶柱层析进行分离，使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，最终得到式1化合物(分离产率83％)。
Figure BSA0000269738980000041
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.82(m，2H)，7.02-6.99(m，2H)，3.89(s，3H)；13CNMR(151MHz，CDCl3)δ190.6(t，J＝26.5Hz)，164.6，132.0，129.9(t，J＝3.8Hz)，114.3，55.5.
实施例2
在有搅拌子中的反应管中，一氧化碳氛围下，依次加入催化剂PdCl2(PPh3)2(0.02mmol，10mol％)、三(1-萘基)膦为配体(0.04mmol，20mol％)，芳基硫盐化合物(0.2mmol，1equiv)，氘代甲酸钠(0.6mmol，3equiv)，三乙胺(0.4mmol，2equiv)，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺溶剂，在120℃下搅拌12h。待反应结束后，将反应混合液用硅藻土过滤，乙酸乙酯冲洗，合并有机相，利用旋转蒸发仪除去溶剂得到粗产物，粗产物通过硅胶柱层析进行分离，使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，最终得到式2化合物(分离产率64％)。
Figure BSA0000269738980000042
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.85-7.82(m，2H)，7.53-7.51(m，2H)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ190.6(t，J＝26.9Hz)，141.0，134.6(t，J＝4.0Hz)，130.9，129.5.
实施例3
在有搅拌子中的反应管中，一氧化碳氛围下，依次加入催化剂PdCl2(PPh3)2(0.02mmol，10mol％)、三(1-萘基)膦为配体(0.04mmol，20mol％)，芳基硫盐化合物(0.2mmol，1equiv)，氘代甲酸钠(0.6mmol，3equiv)，三乙胺(0.4mmol，2equiv)，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺溶剂，在120℃下搅拌12h。待反应结束后，将反应混合液用硅藻土过滤，乙酸乙酯冲洗，合并有机相，利用旋转蒸发仪除去溶剂得到粗产物，粗产物通过硅胶柱层析进行分离，使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，最终得到式3化合物(分离产率65％)。
Figure BSA0000269738980000051
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.96(s，0.01H)，7.82-7.79(m，2H)，7.37-7.35(m，2H)，2.61-2.55(m，1H)，1.91-1.74(m，5H)，1.49-1.35(m，4H)，1.30-1.24(m，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ191.9(t，J＝26.6Hz)，155.4，134.4(t，J＝3.5Hz)，129.9，127.5，44.9，34.0，26.7，26.0.
实施例4
在有搅拌子中的反应管中，一氧化碳氛围下，依次加入催化剂PdCl2(PPh3)2(0.02mmol，10mol％)、三(1-萘基)膦为配体(0.04mmol，20mol％)，芳基硫盐化合物(0.2mmol，1equiv)，氘代甲酸钠(0.6mmol，3equiv)，三乙胺(0.4mmol，2equiv)，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺溶剂，在120℃下搅拌12h。待反应结束后，将反应混合液用硅藻土过滤，乙酸乙酯冲洗，合并有机相，利用旋转蒸发仪除去溶剂得到粗产物，粗产物通过硅胶柱层析进行分离，使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，最终得到式4化合物(分离产率72％)。
Figure BSA0000269738980000052
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97-7.92(m，2H)，7.39-7.36(m，2H)，3.32(s，3H)，1.97(s，3H)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ190.6(t，J＝27.1Hz)，170.0，149.7，134.9，131.0，127.4，37.1，22.6.
实施例5
在有搅拌子中的反应管中，一氧化碳氛围下，依次加入催化剂PdCl2(PPh3)2(0.02mmol，10mol％)、三(1-萘基)膦为配体(0.04mmol，20mol％)，芳基硫盐化合物(0.2mmol，1equiv)，氘代甲酸钠(0.6mmol，3equiv)，三乙胺(0.4mmol，2equiv)，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺溶剂，在120℃下搅拌12h。待反应结束后，将反应混合液用硅藻土过滤，乙酸乙酯冲洗，合并有机相，利用旋转蒸发仪除去溶剂得到粗产物，粗产物通过硅胶柱层析进行分离，使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，最终得到式5化合物(分离产率61％)。
Figure BSA0000269738980000061
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝3.9Hz，1H)，7.37-7.35(m，2H)，7.25(d，J＝3.9Hz，1H)，7.09-7.07(m，1H)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ182.4(t，J＝27.6Hz)，147.2，141.7(t，J＝5.2Hz)，137.3，136.0，128.4，127.1，126.2，124.3.
实施例6
在有搅拌子中的反应管中，一氧化碳氛围下，依次加入催化剂PdCl2(PPh3)2(0.02mmol，10mol％)、三(1-萘基)膦为配体(0.04mmol，20mol％)，芳基硫盐化合物(0.2mmol，1equiv)，氘代甲酸钠(0.6mmol，3equiv)，三乙胺(0.4mmol，2equiv)，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺溶剂，在120℃下搅拌12h。待反应结束后，将反应混合液用硅藻土过滤，乙酸乙酯冲洗，合并有机相，利用旋转蒸发仪除去溶剂得到粗产物，粗产物通过硅胶柱层析进行分离，使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，最终得到式6化合物(分离产率64％)。
Figure BSA0000269738980000062
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.97-7.95(m，2H)，7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，7.66-7.63(m，2H)，7.49(t，J＝7.6Hz，2H)，7.44-7.42(m，1H)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ191.7(t，J＝26.6Hz)，147.2，139.7，135.1(t，J＝3.5Hz)，130.2，129.0，128.4，127.7，127.3.
实施例7
在有搅拌子中的反应管中，一氧化碳氛围下，依次加入催化剂PdCl2(PPh3)2(0.02mmol，10mol％)、三(1-萘基)膦为配体(0.04mmol，20mol％)，芳基硫盐化合物(0.2mmol，1equiv)，氘代甲酸钠(0.6mmol，3equiv)，三乙胺(0.4mmol，2equiv)，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺溶剂，在120℃下搅拌12h。待反应结束后，将反应混合液用硅藻土过滤，乙酸乙酯冲洗，合并有机相，利用旋转蒸发仪除去溶剂得到粗产物，粗产物通过硅胶柱层析进行分离，使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，最终得到式7化合物(分离产率52％)。
Figure BSA0000269738980000071
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ12.83(s，1H)，8.31(d，J＝2.0Hz，1H)，8.02-8.00(m，1H)，7.11(d，J＝8.6Hz，1H)，2.73(s，3H)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ204.5，189.3(t，J＝13.1Hz)，167.3，137.0，133.5，128.2(t，J＝3.8Hz)，119.5，110.8，26.7.
实施例8
在有搅拌子中的反应管中，一氧化碳氛围下，依次加入催化剂PdCl2(PPh3)2(0.02mmol，10mol％)、三(1-萘基)膦为配体(0.04mmol，20mol％)，芳基硫盐化合物(0.2mmol，1equiv)，氘代甲酸钠(0.6mmol，3equiv)，三乙胺(0.4mmol，2equiv)，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺溶剂，在120℃下搅拌12h。待反应结束后，将反应混合液用硅藻土过滤，乙酸乙酯冲洗，合并有机相，利用旋转蒸发仪除去溶剂得到粗产物，粗产物通过硅胶柱层析进行分离，使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，最终得到式8化合物(分离产率63％)。
Figure BSA0000269738980000072
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.42(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.34(d，J＝1.6Hz，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.08(s，2H)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ190.1(t，J＝26.4Hz)，153.1，148.7，131.8(t，J＝3.5Hz)，128.6，108.4，106.9，102.1.
实施例9
在有搅拌子中的反应管中，一氧化碳氛围下，依次加入催化剂PdCl2(PPh3)2(0.02mmol，10mol％)、三(1-萘基)膦为配体(0.04mmol，20mol％)，芳基硫盐化合物(0.2mmol，1equiv)，氘代甲酸钠(0.6mmol，3equiv)，三乙胺(0.4mmol，2equiv)，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺溶剂，在120℃下搅拌12h。待反应结束后，将反应混合液用硅藻土过滤，乙酸乙酯冲洗，合并有机相，利用旋转蒸发仪除去溶剂得到粗产物，粗产物通过硅胶柱层析进行分离，使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，最终得到式9化合物(分离产率46％)。
Figure BSA0000269738980000073
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17-8.14(m，1H)，7.83-7.80(m，2H)，7.59-7.55(m，1H)，7.03-6.96(m，6H)，6.88-6,85(m，1H)，6.76-6,73(m，1H)，5.64-5.56(m，1H)，4.23-4.08(m，2H)，1.49(d，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ183.6(t，J＝14.3Hz)，164.1，163.1，156.2，148.3，146.8，138.7，131.9，130.8，121.8，116.8，116.8，116.0，111.6，71.0，69.1，17.0.
实施例10
在有搅拌子中的反应管中，一氧化碳氛围下，依次加入催化剂PdCl2(PPh3)2(0.02mmol，10mol％)、三(1-萘基)膦为配体(0.04mmol，20mol％)，芳基硫盐化合物(0.2mmol，1equiv)，氘代甲酸钠(0.6mmol，3equiv)，三乙胺(0.4mmol，2equiv)，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺溶剂，在120℃下搅拌12h。待反应结束后，将反应混合液用硅藻土过滤，乙酸乙酯冲洗，合并有机相，利用旋转蒸发仪除去溶剂得到粗产物，粗产物通过硅胶柱层析进行分离，使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，最终得到式10化合物(分离产率73％)。
Figure BSA0000269738980000081
1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.96-7.94(m，2H)，7.71-7.69(m，2H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.20-7.15(m，2H)，3.78(q，J＝7.2Hz，1H)，3.70(s，3H)，1.54(d，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(151MHz，CDCl3)δ191.5(t，J＝26.5Hz)，174.2，159.7(d，J＝250.0Hz)，143.1(t，J＝7.8Hz)，141.6，135.3，130.7(d，J＝3.4Hz)，129.8，129.5(d，J＝3.3Hz)，126.5(d，J＝13.3Hz)，123.8(d，J＝3.9Hz)，115.5(d，J＝23.3Hz)，52.2，44.9，18.4，18.3；19F NMR(377MHz，CDCl3)δ-116.8.
实施例11 不同配体合成目标产物
在有搅拌子中的反应管中，一氧化碳氛围下，依次加入催化剂PdCl2(PPh3)2(0.02mmol，10mol％)、配体(0.04mmol，20mol％)，芳基硫盐化合物(0.2mmol，1equiv)，氘代甲酸钠(0.6mmol，3equiv)，三乙胺(0.4mmol，2equiv)，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺溶剂，在120℃下搅拌12h。反应结果见表1
表1 不同配体的合成结果
Figure BSA0000269738980000082
Figure BSA0000269738980000091
实施例12 不同钯盐合成目标产物
在有搅拌子中的反应管中，一氧化碳氛围下，依次加入催化剂(0.02mmol，10mol％)、三(1-萘基)膦为配体(0.04mmol，20mol％)，芳基硫盐化合物(0.2mmol，1equiv)，氘代甲酸钠(0.6mmol，3equiv)，三乙胺(0.4mmol，2equiv)，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺溶剂，在120℃下搅拌12h。
表2 不同钯盐的合成结果
钯盐 式1化合物的核磁产率
PdCl<sub>2</sub> 62％
Pd(PPh<sub>3</sub>)<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub> 90％
Pd(OAc)<sub>2</sub> 52％
实施例13 不同碱试剂合成目标产物
在有搅拌子中的反应管中，一氧化碳氛围下，依次加入催化剂PdCl2(PPh3)2(0.02mmol，10mol％)、三(1-萘基)膦为配体(0.04mmol，20mol％)，芳基硫盐化合物(0.2mmol，1equiv)，氘代甲酸钠(0.6mmol，3equiv)，碱(0.4mmol，2equiv)，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺溶剂，在120℃下搅拌12h。
表3 不同碱试剂的合成结果
Figure BSA0000269738980000092
Figure BSA0000269738980000101
实施例14 不同有机溶剂合成目标产物
在有搅拌子中的反应管中，一氧化碳氛围下，依次加入催化剂PdCl2(PPh3)2(0.02mmol，10mol％)、三(1-萘基)膦为配体(0.04mmol，20mol％)，芳基硫盐化合物(0.2mmol，1equiv)，氘代甲酸钠(0.6mmol，3equiv)，三乙胺(0.4mmol，2equiv)，溶剂1mL，在120℃下搅拌12h。
表4 不同有机溶剂的合成结果
有机溶剂 式1化合物的核磁产率
甲苯 30％
N，N-二甲基甲酰胺 90％
乙腈 35％
尽管本发明通过之前的特定实施例说明，但不应将其解释为受此限制；而是本发明涵盖之前公开的一般方面。可在不背离本发明的精神和范围下进行多种修饰并具有多种实施方案。

Claims (10)

1.一种钯催化芳基硫盐化合物合成C-1氘代芳香醛的方法，其特征在于，所述方法包括如下过程：
将芳基硫盐、氘带盐、钯催化剂、膦配体、碱分散到溶剂中在一氧化碳气氛中反应，反应结束后得到C-1氘代C-1氘代芳香醛；
所述的芳基硫盐化合物的结构式为：
Figure FSA0000269738970000011
氘代盐为氘代甲酸钠；C-1氘代芳香醛的结构式为：
Figure FSA0000269738970000012
其中R为取代或为取代的芳环、取代或者为取代的芳杂环；取代包括一至二取代，取代基选自：C1-2烷氧基、卤素(Cl、F)、羟基、乙酰基、苯基、C1-6烷基等。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的合成路线如下所示：
Figure FSA0000269738970000013
3.根据权利要求1所述的一种钯催化芳基硫盐化合物合成C-1氘代芳香醛的方法，其特征在于，所述的钯盐选自如下任意任一种或多种：PdCl2、PdCl2(PPh)2、和Pd(OAc)2。
4.根据权利要求1所述的一种钯催化芳基硫盐化合物合成C-1氘代芳香醛的方法，其特征在于，所述的碱试剂选自如下任意任一种或多种：Na2CO3、iPr2NEt和Et3N。
5.根据权利要求1所述的一种钯催化芳基硫盐化合物合成C-1氘代芳香醛的方法，其特征在于，所述的溶剂选自如下任意任一种或多种：乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或甲苯。
6.根据权利要求1所述的一种钯催化芳基硫盐化合物合成C-1氘代芳香醛的方法，其特征在于，所述配体包括如下结构中的任意一种或多种：三(1-萘基)膦、三苯基膦、三(4-甲氧苯基)膦。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述芳基硫盐化合物、甲酸钠-D的摩尔比为1∶3、1∶2或1∶1.5。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，配体相对芳基硫盐化合物的用量为20mol％。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，钯盐相对芳基硫盐化合物的用量为10mol％。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，碱试剂与芳基硫盐化合物的摩尔比为2∶1。
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