CN1146535C - 叠氮化物衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备用作药物、香料或染料中间体的叠氮化物衍生物的工业化新方法。该方法采用醇衍生物与叠氮基膦酸二对硝基苯酯在1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯存在下进行反应来制备所述叠氮化物衍生物。

Description

叠氮化物衍生物的制备方法
本发明涉及一种制备用作药物、香料或染料中间体的叠氮化物衍生物的工业化新方法。
目前，叠氮化物衍生物是用叠氮化钠与卤化物、磺酰酯或磷酸酯反应而制备的。
WO 95/01970公开了一种在1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯存在下，各种醇与叠氮基膦酸二苯酯反应的方法，该方法可直接将醇转化为叠氮化物，无需采用卤化物等。
上述叠氮化钠与卤化物或其类似物反应的方法存在的问题是，由于作为原料的叠氮化钠具有爆炸性，因而必须极其小心地操作，同时，由仲醇得到叠氮化物的收率很低，并且反应的立体选择性也较差。
尽管WO 95/01970所述方法克服了叠氮化钠的安全问题与立体选择性差等缺陷，但该方法由仲醇得到的叠氮化物的收率仍然较低。
如上所述，迄今为止，还未能找到一种具有工业安全性的叠氮化物衍生物的制备方法。因此，人们仍试图寻求新的更具优越性的制备方法。
本发明的发明人通过深入研究解决了上述问题。研究结果发现，在1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯存在下，通过与叠氮基膦酸二对硝基苯酯(di-p-nitrophenyl phosphorazidate)反应可以高收率和高立体选择性地制备出目的物叠氮化物衍生物。据此，完成了本发明。
下面将对本发明进行详细的描述。
本发明涉及一种通过下述反应式从醇衍生物(I)制备叠氮化物衍生物(II)的方法，其特征在于，醇衍生物(I)与叠氮基膦酸二对硝基苯酯在1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯存在下进行反应，
                    ROH→RN3
                    (I)   (II)
其中R为由下述通式表示的基团：
其中，R1为氢、低级烷基或低级烷氧羰基；R2为直链或支链烷基、直链或支链链烯基、直链或支链链炔基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、氰基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、烯丙基、取代或未取代的芳基烯丙基；R3为氢、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧羰基、取代或未取代的芳烷基；
或者，R为被低级烷基或低级烷氧羰基取代或未取代的C3-C8环烷基、被低级烷基或低级烷氧羰基取代或未取代的C3-C8环烯基、其中部分羟基被保护的糖残基或与取代或未取代的芳环稠合的C3-C8环烷基。
用于上述通式(I)或(II)中定义R1的术语“低级烷基”是指C1-C6烷基，其实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、己基。
本文中术语“低级烷氧羰基”是指烷氧基部分为C1-C6低级烷氧基的烷氧羰基，烷氧基选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。这种烷氧羰基的具体实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和己氧羰基，但低级烷氧羰基并不限于这些基团。
用于上述定义R2的术语“直链或支链烷基”是指至多具有50个碳原子的烷基，即，甲基至五十烷基中的任一种，所述烷基可具有多于一个的支链。R2优选为C1-C20直链或支链烷基。
术语“直链或支链链烯基”是指至多具有50个碳原子的链烯基，即，乙烯基或丙烯基至五十碳烯基中的任一种，所述链烯基可具有多于一个的双键或支链。
术语“直链或支链链炔基”是指至多具有50个碳原子的链炔基，即，乙炔基或丙炔基至五十碳炔基中的任一种，所述链炔基可具有多于一个的叁键或支链。
术语“烷氧基烷基”是指具有一个C1-C6低级烷氧基的直链或支链的如上所述的C3-C50的烷基。其具体实例包括甲氧基丙基、乙氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丙氧基戊基和己氧基五十烷基，但烷氧基烷基并不限于这些基团。
术语“氰基烷基”是指具有氰基的直链或支链的C1-C50的烷基。其具体实例包括氰基丙基、氰基丁基、氰基戊基、氰基己基和氰基五十烷基，但氰基烷基并不限于这些基团。
术语“取代或未取代的芳基”是指苯基、萘基等，它们可被卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基等取代。
术语“取代或未取代的芳烷基”是指苄基、苯乙基等，它们可被卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基等取代。
术语“取代或未取代的杂芳基”是指吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基等，它们可被卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基等取代。
术语“取代或未取代的杂芳基烷基”是指吡啶基甲基、吡嗪基乙基、嘧啶基丙基、呋喃基丁基、吡咯基戊基、噻吩基己基等，它们可被卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基等取代。
术语“烯丙基”是指由下式表示的基团：CH2＝CHCH2-。
术语“取代或未取代的芳基烯丙基”是指被如上所述取代或未取代的芳基取代的烯丙基，如肉桂基。
术语“被低级烷基或低级烷氧羰基取代或未取代的C3-C8环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，它可被上述低级烷基或低级烷氧羰基取代。
术语“被低级烷基或低级烷氧羰基取代或未取代的C3-C8环烯基”是指环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等，它可被上述低级烷基或低级烷氧羰基取代。
术语“其中部分羟基被保护的糖残基”是指其中至少一个羟基仍为游离状态而其它羟基被常规用于有机合成的羟基-保护基保护的单糖(如核糖、木糖、葡萄糖、半乳糖或甘露糖)、二糖(如蔗糖或乳糖)或其它寡糖。优选的保护基团的实例包括乙酰基、苯甲酰基、苄基、二甲基酮缩醇残基(亚异丙基)和苯基乙缩醛残基(亚苄基)，但所述保护基可为对本发明的反应惰性的任一种基团。
术语“与取代或未取代的芳环稠合的C3-C8环烷基”包括2，3-二氢化茚基、四氢萘基、苯并环庚基、苯并环辛基和四氢蒽基，它们在芳环上可被低级烷基、低级烷氧基、卤素、低级卤代烷基等取代。
在本发明中，使用1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯[CAS登记号6674-22-2]和叠氮基膦酸二对硝基苯酯[CAS登记号51250-91-0]，它们均是已知的化合物，可作为试剂或工业化学品商购。此外，后一种化合物也可以根据JP-A 48-80545或JP-A 48-67202等所述的方法制备。
本发明按照下述过程进行。
醇衍生物(I)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯和叠氮基膦酸二对硝基苯酯的添加次序并不重要。也就是说，三种化合物可以一起混合，或者先将两种化合物预混合，再加入另一种化合物。为了达到更高的收率和立体选择性，优选将1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯加至醇衍生物(I)与叠氮基膦酸二对硝基苯酯的混合物中。
以每当量醇衍生物(I)计，叠氮基膦酸二对硝基苯酯的用量通常为1.0-10当量，优选为1.05-5当量，特别优选为1.1-2当量，当然该用量是非限定性的。
以每当量醇衍生物(I)计，1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯的用量通常为1.0-10当量，优选为1.05-5当量，特别优选为1.1-2当量，当然该用量是非限定性的。
反应可在溶剂存在下进行，使用溶剂可有效而便利地对反应温度进行控制。用于本发明的溶剂是非限定性的，但它应是对醇衍生物(I)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯和叠氮基膦酸二对硝基苯酯惰性的任一种溶剂。其实例包括苯、甲苯、二甲苯、石油醚(petroleum benzine)、戊烷、己烷、石油醚(petroleum ether)、乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃(以下简称“THF”)、二氧杂环己烷、二氧戊环、乙二醇二甲醚、氯仿、二氯甲烷、1，2--二氯乙烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、  N，N-二甲基甲酰胺(以下简称“DMF”)、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜(以下简称“DMSO”)和六甲基膦酰胺(以下简称“HMPA”)，其中，优选甲苯、THF和DMF。
以1g醇衍生物(I)计，溶剂的用量通常为0-100ml，优选为0.5-50ml，特别优选为1-20ml，当然该用量是非限定性的。
反应温度是非限定性的，但通常最高可至所用溶剂的回流温度。具体而言，根据起始化合物的反应活性，温度可为-78至150℃，优选为-50至100℃，特别优选为-30至50℃。
虽然反应时间取决于所用溶剂的用量、反应温度等，但反应通常在24小时内完成。在完成反应后，向反应混合物中加入水，将形成的混合物静置进行相分离；回收的有机相适宜用水洗涤、干燥和/或浓缩，再通过重结晶、各种柱色谱、蒸馏等进行纯化。
下述实施例和比较例用于更具体地说明本发明，但它们并不构成对本发明的限定。
实施例1  合成1-叠氮基癸烷
向1-癸醇(1.58g，10mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入叠氮基膦酸二对硝基苯酯(4.38g，12mmol)。搅拌下将形成的混合物冷却至0℃，再向其中滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(1.8ml，12mmol)。将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟，再在25℃下搅拌16小时。
将形成的反应混合物用50ml的乙醚稀释，用20ml的水洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷)纯化，得到1.40g的标题化合物，为无色液体(收率：76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.25(2H，t，J＝6.8Hz)，1.60(2H，tt，J＝7.2，6.8Hz)，1.22-1.40(14H，m)，0.88(3H，t，J＝7.2Hz).
IRνmax(neat)；2927，2856，2096，1466，1261cm-1.
实施例2  合成2-叠氮基癸烷
Figure C9810095800101
向2-癸醇(1.58g，10mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入叠氮基膦酸二对硝基苯酯(4.38g，12mmol)。搅拌下将形成的混合物冷却至0℃，再向其中滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(1.8ml，12mmol)。将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟，再在50℃下搅拌6小时。
将形成的反应混合物用50ml的乙醚稀释，用20ml的水洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷)纯化，得到1.49g的标题化合物，为无色液体(收率：81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.41(1H，tq，J＝6.8，6.4Hz)，1.24(3H，d，J＝6.4Hz)，1.23-1.56(14H，m)，0.88(3H，t，J＝7.2Hz).
IRνmax(neat)；2927，2856，2099，1465，1248cm-1.
实施例3  合成3-叠氮基癸烷
向3-癸醇(1.58g，10mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入叠氮基膦酸二对硝基苯酯(4.38g，12mmol)。搅拌下将形成的混合物冷却至0℃，再向其中滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(1.8ml，12mmol)。将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟，再在50℃下搅拌6小时。
将形成的反应混合物用50ml的乙醚稀释，用20ml的水洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷)纯化，得到1.59g的标题化合物，为无色液体(收率：87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.18(1H，tt，J＝7.6，6.4Hz)，1.22-1.63(14H，m)，0.98(3H，t，J＝7.6Hz)，0.89(3H，t，J＝6.8Hz).
IRνmax(neat)；2929，2857，2096，1463，1273cm-1.
实施例4  合成(S)-(+)-2-叠氮基辛烷
向(R)-(-)-2-辛醇(1.30g，10mmol)(e.e.(GC)：96.5％)的THF(10ml)溶液中加入叠氮基膦酸二对硝基苯酯(4.38g，12mmol)。搅拌下将形成的混合物冷却至0℃，再向其中滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(1.8ml，12mmol)。将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟，再在50℃下搅拌6小时。
将形成的反应混合物用50ml的乙醚稀释，用20ml的水洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷)纯化，得到1.40g的标题化合物，为无色液体(e.e.(GC)：96.3％，收率：90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.41(1H，tq，J＝6.8，6.4Hz)，1.24(3H，d，J＝6.4Hz)，1.22-1.56(10H，m)，0.89(3H，t，J＝6.8Hz).
IRνmax(neat)；2930，2858，2100，1468，1249cm-1.
[α]20 D；+39.6°(c＝1.25，CHCl3).
实施例5  合成(2R，3S)-2-叠氮基-3-甲基戊酸甲酯
Figure C9810095800121
向(2S，3S)-2-羟基-3-甲基戊酸甲酯(1.46g，10mmol)(d.e.(NMR)：97.4％)的THF(10ml)溶液中加入叠氮基膦酸二对硝基苯酯(4.38g，12mmol)。搅拌下将形成的混合物冷却至0℃，再向其中滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(1.8ml，12mmol)。将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟，再在50℃下搅拌6小时。
将形成的反应混合物用50ml的乙醚稀释，用20ml的水洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1.21g的标题化合物，为无色液体(d.e.(NMR)：92.4％，收率：71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.90(1H，d，J＝4.8Hz)，3.80(3H，s)，1.92-2.02(1H，m)，1.40-1.51(1H，m)，1.24-1.36(1H，m)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz)，0.92(3H，d，J＝6.8Hz).
IRνmax(neat)；2967，2109，1745，1204cm-1.
[α]20 D；+54.9°(c＝1.40，CHCl3).
实施例6  合成(2S，3S)-2-叠氮基-3-甲基戊酸甲酯
Figure C9810095800131
向(2R，3S)-2-羟基-3-甲基戊酸甲酯(731mg，5.0mmol)(d.e.(NMR)：97.4％)的THF(5ml)溶液中加入叠氮基膦酸二对硝基苯酯(2.20g，6.0mmol)。搅拌下将形成的混合物冷却至0℃，再向其中滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(900μl，6.0mmol)。将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟，再在50℃下搅拌6小时。
将形成的反应混合物用30ml的乙醚稀释，用10ml的水洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到578mg的标题化合物，为无色液体(d.e.(NMR)：93.4％，收率：68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.80(3H，s)，3.72(1H，d，J＝6.4Hz)，1.91-2.01(1H，m)，1.48-1.57(1H，m)，1.21-1.32(1H，m)，0.97(3H，d，J＝6.8Hz)，0.92(3H，t，J＝7.6Hz).
IRνmax(neat)；2967，2109，1745，1202cm-1.
[α]20 D；-22.6°(c＝0.86，CHCl3).
实施例7  合成2-叠氮基苯基乙酸乙酯
Figure C9810095800141
向扁桃酸乙酯(1.80g，10mmol)的THF(10ml)溶液中加入叠氮基膦酸二对硝基苯酯(4.38g，12mmol)。搅拌下将形成的混合物冷却至0℃，再向其中滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(1.8ml，12mmol)。将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟，再在25℃下搅拌1小时。
将形成的反应混合物用50ml的乙醚稀释，用20ml的水洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1.99g的标题化合物，为无色液体(收率：97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.37-7.44(5H，m)，4.94(1H，s)，4.17-4.31(2H，m)，1.26(3H，dd，J＝7.6，6.8Hz).
IRνmax(neat)；2984，2112，1738，1244，1198cm-1.
实施例8  合成2，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖叠氮化物
(其中Bn为苄基)
向2，3，4，6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖(540mg，1.0mmol)的DMF(2ml)溶液中加入叠氮基膦酸二对硝基苯酯(438mg，1.2mmol)。搅拌下将形成的混合物冷却至-20℃，再向其中滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(180μl，1.2mmol)。将形成的混合物在-20℃下搅拌30分钟，再在25℃下搅拌2小时。
将形成的反应混合物用20ml的乙酸乙酯稀释，用10ml的水洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱(甲苯/乙酸乙酯)纯化，得到428mg的标题化合物，为无色浆液(收率：76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.25-7.35(18H，m)，7.12-7.16(2H，m)，4.89(1H，d，J＝11.2Hz)，4.87(1H，d，J＝10.4Hz)，4.82(1H，d，J＝11.2Hz)，4.80(1H，d，J＝10.8Hz)，4.75(1H，d，J＝10.4Hz)，4.62(1H，d，J＝8.8Hz)，4.62(1H，d，J＝12.0Hz)，4.54(1H，d，J＝12.0Hz)，4.54(1H，d，J＝10.8Hz)，3.62-3.76(4H，m)，3.50-3.56(1H，m)，3.33-3.41(1H，m).
IRνmax(neat)；2115，1092，736，697cm-1.
[α]20 D；+6.6°(c＝0.91，CHCl3).
实施例9  合成2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖叠氮化物
(其中Ac为乙酰基)
向2，3，4，6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖(348mg，1.0mmol)的DMF(2ml)溶液中加入叠氮基膦酸二对硝基苯酯(438mg，1.2mmol)。搅拌下将形成的混合物冷却至-20℃，再向其中滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(180μl，1.2mmol)。将形成的混合物在-20℃下搅拌30分钟，再在25℃下搅拌2小时。
将形成的反应混合物用20ml的乙酸乙酯稀释，用10ml的水洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱(甲苯/乙酸乙酯)纯化，得到128mg的标题化合物，为无色粉末，以及195mg的原料化合物(收率：78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.22(1H，dd，J＝9.6，9.2Hz)，5.11(1H，dd，J＝10.0，9.6Hz)，4.96(1H，dd，J＝9.2，8.8Hz)，4.65(1H，d，J＝8.8Hz)，4.28(1H，dd，J＝12.4，4.8Hz)，4.18(1H，dd，J＝12.4，2.4Hz)，3.80(1H，ddd，J＝10.4，4.8，2.4Hz)，2.11(3H，s)，2.08(3H，s)，2.04(3H，s)，2.01(3H，s).
IRνmax(neat)；2120，1753，1369，1229，1040cm-1.mp；125℃
[α]20 D；-19.1°(c＝0.90，CHCl3).
实施例10  合成2，3，4，6-四-O-苄基-D-吡喃半乳糖叠氮化物
Figure C9810095800161
(其中Bn为苄基)
向2，3，4，6-四-O-苄基-D-吡喃半乳糖(540mg，1.0mmol)的DMF(2ml)溶液中加入叠氮基膦酸二对硝基苯酯(438mg，1.2mmol)。搅拌下将形成的混合物冷却至-20℃，再向其中滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(180μl，1.2mmol)。将形成的混合物在-20℃下搅拌30分钟，再在25℃下搅拌2小时。
将形成的反应混合物用20ml的乙酸乙酯稀释，用10ml的水洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱(甲苯/乙酸乙酯)纯化，得到534mg的标题化合物，为无色浆液(α/β：1/9，收率：94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.25-7.38(20H，m)，5.29(1/10H，d，J＝4.0Hz)，4.59(9/10H，d，J＝4.0Hz)，4.39-4.95(8H，m)，4.11(1/10H，dd，J＝10.0，4.0Hz)，4.02(1/10H，brdd，J＝6.8，6.0Hz)，3.92-3.96(1H，m)，3.74-3.81(1H，m)，3.50-3.64(1H，m).
IRνmax(neat)；2113，1102，735，697cm-1.
[α]20 D；+4.0°(c＝1.00，CHCl3).
实施例11  合成2，3，4，6-四-O-苄基-α-D-吡喃甘露糖叠氮化物
(其中Bn为苄基)
向2，3，4，6-四-O-苄基-D-吡喃甘露糖(540mg，1.0mmol)的DMF(2ml)溶液中加入叠氮基膦酸二对硝基苯酯(438mg，1.2mmol)。搅拌下将形成的混合物冷却至-20℃，再向其中滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(180μl，1.2mmol)。将形成的混合物在-20℃下搅拌30分钟，再在25℃下搅拌2小时。
将形成的反应混合物用20ml的乙酸乙酯稀释，用10ml的水洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到427mg的标题化合物，为无色浆液(收率：75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.25-7.37(18H，m)，7.15-7.18(2H，m)，5.04(1H，d，J＝2.4Hz)，4.86(1H，d，J＝10.4Hz)，4.73(1H，d，J＝12.4Hz)，4.69(1H，d，J＝12.4Hz)，4.67(1H，d，J＝12.0Hz)，4.61(1H，d，J＝11.6Hz)，4.58(1H，d，J＝11.6Hz)，4.54(1H，d，J＝12.0Hz)，4.51(1H，d，J＝10.4Hz)，4.02(1H，dd，J＝9.6，9.6Hz)，3.89(1H，ddd，J＝9.6，4.4，2.0Hz)，3.78-3.83(2H，m)，3.74(1H，dd，J＝11.2，2.0Hz)，3.63(1H，dd，J＝2.8，2.4Hz).
IRνmax(neat)；2111，1099，737，697cm-1.
[α]20 D；+100.7°(c＝1.28，CHCl3).
实施例12：合成(E)-2-辛烯-1-基叠氮化物/1-辛烯-3-基 叠氮化物混合物
Figure C9810095800181
向(E)-2-辛烯-1-醇(1.28g，10mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入叠氮基膦酸二对硝基苯酯(4.38g，12mmol)。搅拌下将形成的混合物冷却至0℃，再向其中滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(1.8ml，12mmol)。将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟，再在25℃下搅拌2小时。
将形成的反应混合物用50ml的乙醚稀释，用20ml的水洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷)纯化，得到1.26g的标题化合物混合物(即，1∶1(E)-2-辛烯-1-基叠氮化物/1-辛烯-3-基叠氮化物混合物)，为无色液体(收率：82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.69-5.80(1H，m)，5.52(1/2H，dtt，J＝14.8，6.8，1.2Hz)，5.23-5.29(1H，m)，3.80(1/2H，dt，J＝7.6，7.2Hz)，3.69(1H，d，J＝6.4Hz)，2.08(1H，dt，J＝7.2，6.8Hz)，1.24-1.58(7H，m)，0.89(3H，t，J＝6.8Hz).
IRνmax(neat)；2958，2929，2098，1237，971cm-1.
实施例13：合成2-环己烯-1-基叠氮化物
向2-环己烯-1-醇(980mg，10mmol)的THF(10ml)溶液中加入叠氮基膦酸二对硝基苯酯(4.38g，12mmol)。搅拌下将形成的混合物冷却至0℃，再向其中滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(1.8ml，12mmol)。将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟，再在25℃下搅拌2小时。
将形成的反应混合物用50ml的乙醚稀释，用20ml的水洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷)纯化，得到913mg的标题化合物，为无色液体(收率：74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.98-6.03(1H，m)，5.68-5.73(1H，m)，3.88(1H，brs)，1.56-2.14(6H，m).
IRνmax(neat)；2941，2029，2098，1257，1230，894cm-1.
实施例14：合成3-甲基-2-环己烯-1-基叠氮化物/1-甲基-2- 环己烯-1-基叠氮化物混合物
Figure C9810095800201
向3-甲基-2-环己烯-1-醇(1.12g，10mmol)的THF(10ml)溶液中加入叠氮基膦酸二对硝基苯酯(4.38g，12mmol)。搅拌下将形成的混合物冷却至0℃，再向其中滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(1.8ml，12mmol)。将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟，再在25℃下搅拌2小时。
将形成的反应混合物用50ml的乙醚稀释，用20ml的水洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷)纯化，得到1.06g的标题化合物混合物(即，8∶13-甲基-2-环己烯-1-基叠氮化物/1-甲基-2-环己烯-1-基叠氮化物混合物)，为无色液体(收率：77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.96(1/9H，ddd，J＝10.0，4.0，3.6Hz)，5.60(1/9H，ddd，J＝10.0，3.2，2.4Hz)，5.45-5.47(8/9H，m)，3.88(8/9H，brs)，1.73(24/9H，s)，1.54-2.08(6H，m)，1.30(3/9H，s).
IRνmax(neat)；2936，2093，1447，1247，890cm-1.
实施例15：合成(E)-3-叠氮基-5-甲氧羰基-1-环己烯
Figure C9810095800211
向(Z)-3-羟基-5-甲氧羰基-1-环己烯(1.56g，10mmol)的THF(10ml)溶液中加入叠氮基膦酸二对硝基苯酯(4.38g，12mmol)。搅拌下将形成的混合物冷却至0℃，再向其中滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(1.8ml，12mmol)。将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟，再在25℃下搅拌1小时。
将形成的反应混合物用50ml的乙醚稀释，用20ml的水洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1.53g的标题化合物，为无色液体(E/Z：97/3，收率：84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)6.05(1H，dddd，J＝10.0，5.2，2.8，1.2Hz)，5.80(1H，m)，4.03(1H，brm)，3.71(3H，s)，2.77(1H，dddd，J＝11.6，10.0，5.2，2.8Hz)，2.40(1H，brddd，J＝18.4，5.2，5.2Hz)，2.24(1H，dddd，J＝18.4，10.0，4.4，2.8Hz)，2.14(1H，dm，J＝13.6Hz)，1.89(1H，ddd，J＝13.6，11.6，4.8Hz).
IRνmax(neat)；2953，2100，1732，1435，1254cm-1.
实施例16：合成香叶基叠氮化物/橙花基叠氮化物/里那基 叠氮化物混合物
Figure C9810095800221
向香叶醇(1.54g，10mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入叠氮基膦酸二对硝基苯酯(4.38g，12mmol)。搅拌下将形成的混合物冷却至0℃，再向其中滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(1.8ml，12mmol)。将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟，再在25℃下搅拌2小时。
将形成的反应混合物用50ml的乙醚稀释，用20ml的水洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷)纯化，得到1.68g的标题混合物(即，9∶5∶2香叶基叠氮化物/橙花基叠氮化物/里那基叠氮化物混合物)，为无色液体(收率：94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.78(2/16H，dd，J＝17.2，10.4Hz)，5.31-5.36(14/16H，m)，5.23(2/16H，dd，J＝17.2，0.8Hz)，5.21(2/16H，dd，J＝10.4，0.8Hz)，5.06-5.12(16/16H，m)，3.77(18/16H，d，J＝7.6Hz)，3.75(10/16H，J＝7.2Hz)，2.05-2.17(56/16H，m)，1.97-2.03(4/16H，m)，1.80(15/16H，d，J＝1.2Hz)，1.71(27/16H，d，J＝0.8Hz)，1.69(48/16H，s)，1.61(48/16H，s)，1.52-1.60(4/16H，m)，1.36(6/16H，s).
IRνmax(neat)；2969，2928，2097，1250cm-1
实施例17：合成香叶基叠氮化物/橙花基叠氮化物/里那基 叠氮化物混合物
Figure C9810095800231
向橙花醇(1.54g，10mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入叠氮基膦酸二对硝基苯酯(4.38g，12mmol)。搅拌下将形成的混合物冷却至0℃，再向其中滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(1.8ml，12mmol)。将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟，再在25℃下搅拌30分钟。
将形成的反应混合物用50ml的乙醚稀释，用20ml的水洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷)纯化，得到1.70g的标题混合物(即，3∶4∶1香叶基叠氮化物/橙花基叠氮化物/里那基叠氮化物混合物)，为无色液体(收率：95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.78(1/8H，dd，J＝17.2，10.4Hz)，5.31-5.36(7/8H，m)，5.23(1/8H，dd，J＝17.2，0.8Hz)，5.21(1/8H，dd，J＝10.4，0.8Hz)，5.06-5.12(8/8H，m)，3.77(6/8H，d，J＝7.6Hz)，3.75(8/8H，J＝7.2Hz)，2.05-2.17(28/8H，m)，1.97-2.03(2/8H，m)，1.80(12/8H，d，J＝1.2Hz)，1.71(9/8H，d，J＝0.8Hz)，1.69(24/8H，s)，1.61(24/8H，s)，1.52-1.60(2/8H，m)，1.36(3/8H，s).
IRνmax(neat)；2969，2928，2097，1250cm-1.
实施例18：合成香叶基叠氮化物/橙花基叠氮化物/里那基 叠氮化物混合物
向里那醇(1.54g，10mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入叠氮基膦酸二对硝基苯酯(4.38g，12mmol)。搅拌下将形成的混合物冷却至0℃，再向其中滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(1.8ml，12mmol)。将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟，再在25℃下搅拌2小时。
将形成的反应混合物用50ml的乙醚稀释，用20ml的水洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷)纯化，得到537mg的标题混合物(即，7∶10∶3香叶基叠氮化物/橙花基叠氮化物/里那基叠氮化物混合物)，为无色液体，以及936mg的原料化合物(收率为77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.78(3/20H，dd，J＝17.2，10.4Hz)，5.31-5.36(17/20H，m)，5.23(3/20H，dd，J＝17.2，0.8Hz)，5.21(3/20H，dd，J＝10.4，0.8Hz)，5.06-5.12(20/20H，m)，3.77(14/20H，d，J＝7.6Hz)，3.75(20/20H，J＝7.2Hz)，2.05-2.17(68/20H，m)，1.97-2.03(6/20H，m)，1.80(30/20H，d，J＝1.2Hz)，1.71(21/20H，d，J＝0.8Hz)，1.69(60/20H，s)，1.61(60/20H，s)，1.52-1.60(6/20H，m)，1.36(9/20H，s).
IRνmax(neat)；2969，2928，2097，1250cm-1
实施例19：合成(S)-1-苯乙基叠氮化物
向(R)-1-苯乙醇(611mg，5.0mmol)(e.e.(GC)：100％)的THF(5ml)溶液中加入叠氮基膦酸二对硝基苯酯(2.20g，6.0mmol)。搅拌下将形成的混合物冷却至0℃，再向其中滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(900μl，6.0mmol)。将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟，再在25℃下搅拌1小时。
将形成的反应混合物用30ml的乙醚稀释，用10ml的水洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到691mg的标题化合物，为无色液体(e.e.(GC)：100％，收率：94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.29-7.41(5H，m)，4.61(1H，q，J＝6.8Hz)，1.53(3H，d，J＝6.8Hz).
IRνmax(neat)；2980，2105，1454，1248，699cm-1.
[α]20 D；-105.0°(c＝1.10，CHCl3).
实施例20：合成(S)-1-叠氮基二氢化茚
Figure C9810095800261
向(R)-1-茚满醇(671mg，5.0mmol)(e.e.(GC)：100％)的THF(5ml)溶液中加入叠氮基膦酸二对硝基苯酯(2.20g，6.0mmol)。搅拌下将形成的混合物冷却至0℃，再向其中滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(900μl，6.0mmol)。将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟，再在25℃下搅拌2小时。
将形成的反应混合物用30ml的乙醚稀释，用10ml的水洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷)纯化，得到654mg的标题化合物，为无色液体(e.e.(GC)：81.3％，收率：82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.39(1H，dd，J＝7.2，0.4Hz)，7.23-7.31(3H，m)，4.86(1H，dd，J＝7.2，4.4Hz)，3.07(1H，ddd，J＝16.08.4，6.4Hz)，2.87(1H，ddd，J＝16.0，8.4，5.2Hz)，2.44(1H，dddd，J＝13.2，8.4，7.2，6.4Hz)，2.12(1H，dddd，J＝13.2，8.4，5.2，4.4Hz).
IRνmax(neat)；2946，2092，1325，1287，755cm-1.
[α]20 D；-9.0°(c＝0.99，CHCl3).
实施例21：合成(S)-2-苯基-1-(2-噻唑基)-乙基叠氮化物
向(R)-2-苯基-1-(2-噻唑基)-乙醇(103mg，0.5mmol)(e.e.(HPLC)：95.9％)的THF(0.5ml)溶液中加入叠氮基膦酸二对硝基苯酯(219mg，0.6mmol)。搅拌下将形成的混合物冷却至0℃，再向其中滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(90μl，0.6mmol)。将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟，再在25℃下搅拌3小时。
将形成的反应混合物用20ml的乙醚稀释，用10ml的水洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到105mg的标题化合物，为无色液体(e.e.(HPLC)：95.6％，收率：91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.81(1H，d，J＝3.2Hz)，7.22-7.33(6H，m)，5.01(1H，dd，J＝8.8，4.8Hz)，3.42(1H，dd，J＝14.0，4.8Hz)，3.17(1H，dd，J＝14.0，8.8Hz).
IRνmax(neat)；3029，2105，1497，1308，1247，732，700cm-1.
[α]20 D；-36.2°(c＝1.03，CHCl3).
比较例1：合成1-叠氮基癸烷(根据采用叠氮基膦酸二苯酯的方法)
向1-癸醇(1.58g，10mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入叠氮基膦酸二苯酯(2.59ml，12mmol)。搅拌下将形成的混合物冷却至0℃，再向其中滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(1.8ml，12mmol)。将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟，再在25℃下搅拌24小时。
将形成的反应混合物用50ml的乙醚稀释，用20ml的水洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷)纯化，得到95mg的标题化合物，为无色液体(收率：5％)。
比较例2：合成2-叠氮基癸烷(根据采用叠氮基膦酸二苯酯的方法)
向2-癸醇(1.58g，10mmol)的甲苯(10ml)溶液中加入叠氮基膦酸二苯酯(2.59ml，12mmol)。搅拌下将形成的混合物冷却至0℃，再向其中滴加1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(1.8ml，12mmol)。将形成的混合物在0℃下搅拌30分钟，再在50℃下搅拌6小时。
将形成的反应混合物用50ml的乙醚稀释，用20ml的水洗涤三次，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱(己烷)纯化，得到63mg的标题化合物，为无色液体(收率：3％)。

Claims (5)

1、一种通式为RN3的叠氮化物衍生物(II)的制备方法，其中R为由下述通式表示的基团：
Figure C9810095800021
其中，R1为氢、低级烷基或低级烷氧羰基；R2为直链或支链烷基、直链或支链链烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基烯丙基；R3为氢、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧羰基、取代或未取代的芳烷基；
或者，R为被低级烷基或低级烷氧羰基取代或未取代的C3-C8环烷基、被低级烷基或低级烷氧羰基取代或未取代的C3-C8环烯基、其中部分羟基被保护的糖残基或与取代或未取代的芳环稠合的C3-C8环烷基，
其特征在于，使通式为ROH的醇衍生物(I)，R定义如前，与叠氮基膦酸二对硝基苯酯在1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯存在下进行反应。
2、根据权利要求1的制备叠氮化物衍生物(II)的方法，其中将1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯加至醇衍生物(I)与叠氮基膦酸二对硝基苯酯的混合物中。
3、根据权利要求1或2的制备叠氮化物衍生物(II)的方法，其中R为由下述通式表示的基团：
其中，R1为氢、低级烷基或低级烷氧羰基；R2为C1-C50直链或支链烷基、C2-C50直链或支链链烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基；R3为氢、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧羰基、取代或未取代的芳烷基；或者，R为被低级烷基或低级烷氧羰基取代或未取代的C3-C8环烯基、其中部分羟基被保护的吡喃糖基或与取代或未取代的芳环稠合的C3-C8环烷基。
4、根据权利要求1的制备叠氮化物衍生物(II)的方法，其中R为由下述通式表示的基团：
其中，R1为氢、低级烷基或低级烷氧羰基；R2为C1-C20直链或支链烷基、C2-C50直链或支链链烯基、芳基或杂芳基；R3为氢、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧羰基、芳烷基；或者，R为C3-C8环烯基、其中部分羟基被乙酰基、苯甲酰基、苄基、二甲基乙缩酮基残基或苯基乙缩醛残基保护的吡喃糖基，或与芳环稠合的C3-C8环烷基。
5、根据权利要求1的制备叠氮化物衍生物(II)的方法，其中醇衍生物(I)为1-癸醇、3-癸醇、2-辛醇、2-羟基-3-甲基戊酸酯、扁桃酸酯、2，3，4，6-四-O-苄基-D-吡喃葡萄糖、2，3，4，6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖、2，3，4，6-四-O-苄基-D-吡喃半乳糖、2，3，4，6-四-O-苄基-D-吡喃甘露糖、2-辛烯-1-醇、2-环己烯-1-醇、甲基-2-环己烯-1-醇、3-羟基-5-烷氧羰基-1-环己烯、香叶醇、橙花醇、里那醇、1-苯基乙醇、1-茚满醇或2-苯基-1-(2-噻唑基)乙醇。
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