CN114652722A - 一种化合物在制备治疗Alport综合征的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种化合物在制备治疗Alport综合征的药物中的应用。该化合物选自如下化合物中的一种或几种：羟氯喹；羟氯喹衍生物；前述化合物的药学上可接受的盐。本发明实验结果提示羟氯喹或其衍生物、药学上可接受的盐对Alport综合征具有治疗作用。

Description

一种化合物在制备治疗Alport综合征的药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种化合物在制备治疗Alport综合征的药物中的应用。
背景技术
Alport综合征(Alport Syndrome,AS)又称遗传性肾炎，由于编码肾小球基底膜(glomerular basement membrane,GBM)Ⅳ型胶原(Collagen typeⅣ,COLⅣ)α3/α4/α5链的COL4A3/COL4A4/COL4A5基因突变所致。Alport综合征患儿临床主要表现为血尿、蛋白尿以及进行性肾功能减退，部分患儿可合并眼晶状体病变、感音神经性耳聋等肾外症状，是一种严重影响患者身心健康的单基因遗传性肾脏病。X连锁Alport综合征占约80％的病例，其余是由于常染色体隐性遗传和常染色体显性突变所致。随着肾脏受损的加剧，患有Alport综合征的人经常会发展为终末期肾脏疾病(ESRD)。据报道，Alport综合征患者的肾脏平均存活时间为25年，约12％的女性、90％男性X连锁Alport综合征在40岁前可进展至终末期肾病。Alport综合征占儿童终末期肾病的12.9％，是儿童终末期肾病的主要原因之一。
对于Alport综合征的治疗，由于基因突变所致没有根治方法，近年来未见突破性进展，目前主要是对症支持及延缓疾病进展为目的的系统治疗。2013年国际Alport综合征专家组诊治建议将AS治疗药物分为一线和二线用药，其中一线治疗药物推荐ACEI类，包括依那普利、雷米普利等，二线治疗药物为ARB类(如缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦等)和醛固酮受体拮抗剂。目前建议的开始用药指症为：尿蛋白比肌酐>0.2mg/mg或尿蛋白定量大于4mg/m2.h的Alport综合征患儿。此外，对于微量白蛋白尿的男性Alport综合征患儿，若存在缺失突变、无义突变、剪接突变或家系成员30岁前肾衰竭家族史建议接受治疗。治疗目的主要减低尿蛋白排泄量，延缓肾脏病慢性进展，但并不能改变进展至终末期肾病的最终结局。目前尚无其他有效治疗方法。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种化合物在制备治疗Alport综合征的药物中的应用。本发明人意外发现经HCQ治疗后，X连锁Alport综合征模型小鼠尿蛋白排泄量、血肌酐水平可显著下降，生存时间显著延长。通过临床研究发现，HCQ治疗可缓解X连锁Alport综合征患儿血尿蛋白尿情况。本发明的研究结果可知，HCQ今后有望应用于X连锁Alport综合征的临床治疗。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种化合物在制备治疗Alport综合征的药物中的应用，该化合物选自如下化合物中的一种或几种：
a)、羟氯喹；
b)、羟氯喹衍生物；
c)、a)或b)化合物的药学上可接受的盐。
本发明为治疗遗传性肾炎的治疗提供了新的有效治疗方法。本发明人意外发现HCQ显著降低X连锁Alport综合征小鼠尿蛋白排泄量情况，降低X连锁Alport综合征模型小鼠血肌酐水平，显著延长X连锁Alport综合征模型小鼠生存时间。HCQ还可显著降低X连锁Alport综合征患儿血尿、蛋白尿情况。提示HCQ今后有望应用于X连锁Alport综合征的临床治疗。
在本发明提供的具体实施例中，羟氯喹衍生物的结构式如式I所示：
Figure BDA0003587866880000021
其中，R基团选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基。
在本发明提供的具体实施例中，卤素包括但不限于F、Cl、Br或I中的一种或几种。
在本发明提供的具体实施例中，C1～C6烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基中的一种或几种。其中任何残基是直链、支链、支链-直链或支链-非直链的。
在本发明提供的具体实施例中，C2～C6链烯基选自乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、丙二烯基、丁二烯基中的一种或几种。
在本发明提供的具体实施例中，C2～C6炔基选自乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基中的一种或几种。
在本发明提供的具体实施例中，C1～C6烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基中的一种或几种。
在本发明提供的具体实施例中，药学上可接受的盐为无机酸盐和/或有机酸盐。
在本发明提供的具体实施例中，无机酸盐包括硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐中的一种或几种。
在本发明提供的具体实施例中，有机酸盐包括柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、焦谷氨酸盐、乳酸盐、马来酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐中的一种或几种。
在本发明提供的具体实施例中，Alport综合征为X连锁Alport综合征。
本发明中的化合物可单独施用，或与其它药物联合施用。
在本发明提供的具体实施例中，治疗Alport综合征的药物还包括其它药物，其它药物包括ACEI类药物(血管紧张素转化酶抑制剂)、ARB类药物(血管紧张素受体拮抗剂)、环孢素A、他汀类降脂药物、醛固酮受体拮抗剂中的一种或几种。
优选地，ACEI类药物包括贝那普利、雷米普利、依那普利、卡托普利、培哚普利、阿拉普利、莫维普利、佐芬普利、西拉普利、奎那普利、螺普利、咪达普利、地拉普利、赖诺普利、福辛普利、群多普利中的一种或几种。
优选地，ARB类药物包括氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦中的一种或几种。
优选地，他汀类降脂药物包括基质金属蛋白酶、血管肽酶抑制剂AVE7688中的一种或两种。
优选地，醛固酮受体拮抗剂包括螺内酯、依普利酮中的一种或两种。
在本发明提供的具体实施例中，药物的剂型为胶囊、片剂、丸剂、霜剂、乳剂、软膏剂、混悬剂、冻干剂、缓释剂、颗粒剂、冲剂、注射剂或喷剂。
根据本发明的药物的给药途径可以是本领域普通技术人员普遍知道的任何一种。
本发明的药物可以通过任何适当的方式给药，包括胃肠道、静脉内、肌内、腹腔内给药，或者也可以通过用导管直接灌注给药。给药的剂量和频率依据年龄、性别、病人状态、同时服用其它药物、不良反应和临床医师考虑到的其它因素而定。
在本发明提供的具体实施例中，药物还包括药学上可接受的辅料。药学上可接受的辅料包括载体、赋形剂、稀释剂中的一种或几种；适宜作为载体、赋形剂和稀释剂的一些实例包括：乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、树脂、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、尼泊金甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和液状石蜡中的一种或几种。
在本发明提供的具体实施例中，药学上可接受的辅料还包括：润滑剂、润湿剂、乳化和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂等助剂。
在本发明提供的具体实施例中，本发明化合物的有效剂量为1～500mg/kg/d，优选1～200mg/kg/d，进一步优选5～150mg/kg/d。
在本发明提供的具体实施例中，实验对象为动物，本发明化合物的剂量优选5～500mg/kg/d，优选5～200mg/kg/d，进一步优选50～150mg/kg/d。
在本发明提供的具体实施例中，实验对象为人，本发明化合物的剂量优选1～100mg/kg/d，优选1～50mg/kg/d，进一步优选5～10mg/kg/d。
在本发明提供的具体实施例中，X连锁Alport综合征的基本特征是主要表现为血尿、蛋白尿以及进行性肾功能减退。
在本发明提供的具体实施例中，治疗Alport综合征的表现包括但不限于降低尿蛋白排泄量、降低血肌酐水平、延长生存时间、降低血尿及蛋白尿水平。
相较于现有技术，本发明的有益效果为：
本发明首次发现HCQ可降低X连锁Alport综合征模型小鼠尿蛋白排泄量、降低血肌酐水平，显著延长X连锁Alport综合征模型小鼠生存时间，可降低X连锁Alport综合征血尿蛋白尿水平，本发明实验结果提示HCQ或其衍生物、药学上可接受的盐对Alport综合征(尤其是X连锁Alport综合征)具有治疗作用。
附图说明
图1示HCQ治疗COL4A5 XG5X/Xw小鼠尿蛋白/肌酐情况(*P<0.05，**P<0.01；n＝6)；
图2示HCQ治疗COL4A5 XG5X/Y小鼠尿蛋白/肌酐情况(*P<0.05，**P<0.01；n＝6)；
图3示HCQ治疗COL4A5 XG814fs/Xw小鼠尿蛋白/肌酐情况(*P<0.05，**P<0.01；n＝6)；
图4示HCQ治疗COL4A5 XG814fs/Y小鼠尿蛋白/肌酐情况(*P<0.05，**P<0.01；n＝6)；
图5示HCQ治疗COL4A5 XG5X/Xw小鼠血肌酐情况(*P<0.05，**P<0.01；n＝6)；
图6示HCQ治疗COL4A5 XG5X/Y小鼠血肌酐情况(*P<0.05，**P<0.01；n＝6)；
图7示HCQ治疗COL4A5 XG814fs/Xw小鼠血肌酐情况(*P<0.05，**P<0.01；n＝6)；
图8示HCQ治疗COL4A5 XG814fs/Y小鼠血肌酐情况(*P<0.05，**P<0.01；n＝6)；
图9示HCQ治疗COL4A5 XG5x/Y小鼠生存分析(Log-Rank检验,P<0.01；n＝6)；
图10示HCQ治疗COL4A5 XG814fs/Y小鼠生存分析(Log-Rank检验,P<0.01；n＝6)。
具体实施方式
本发明公开了一种化合物在制备治疗Alport综合征的药物中的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
术语解释：
羟氯喹(Hydroxychloroquine,HCQ)，中文别名：羟基氯喹、2-[[4-[(7-氯喹啉-4-基)氨基]戊基](乙基)氨基]乙醇，CAS号为118-42-3，分子式为C18H26ClN3O。羟氯喹适用于疟疾、过敏性及自身免疫性疾病。
X连锁Alport综合征：Alport综合征(Alport syndrome,AS)是最常见的遗传性肾脏疾病，临床主要表现为血尿和进行性肾功能减退，常伴随感音神经性耳聋和眼部异常等。AS是一个遗传异质性疾病，X﹣连锁显性(X-linked dominant,XLAS)是其主要遗传方式，因COL4A5和(或)COL4A6基因突变所致。
移码突变：在正常的DNA分子中，某位点插入或者缺失的碱基数目为非3的倍数，造成该点之后的蛋白质三联体密码子阅读框发生改变，从而使一系列基因编码序列产生移位错误的改变，这种现象被称为移码突变。
半合子：虽然具有二组相同的染色体组，但有一个或多个基因是单价的，没有与之相对应的等位基因，这种合子称为半合子。
杂合子：某一特定基因座上带有不同等位基因的细胞或个体。
本发明通过前期药物筛选发现氯喹可能有效，随后首次在临床诊疗中意外发现羟氯喹(hydroxychloroquine,HCQ)可改善X连锁Alport综合征患儿血尿蛋白尿症状。1例X连锁Alport综合征患儿使用HCQ治疗1周后肉眼血尿明显改善，1月后肉眼血尿消失转变为镜下血尿，治疗3月后患儿镜检红细胞数目、蛋白尿水平均明显下降。随后通过动物实验以及病人对照研究发现HCQ能够有效减少尿蛋白排泄以及血尿程度，从而保护肾脏功能达到治疗效果，具体如下：
(1)HCQ能够明显减轻遗传性肾炎小鼠蛋白尿水平及改善肾组织病变：为了验证HCQ治疗遗传性肾炎效果，以最常见的国际公认的小鼠模型为对象进行分组研究，方案为：
(a)实验以2种X连锁Alport综合征(XLAS)小鼠模型为基础。一种为经典小鼠模型(COL4A5 p.G5X)XLAS小鼠模型，购自Jackson实验室(JAX STOCK#3376)已在国内外多项研究中广泛验证使用。另外一种通过CRISPR/Cas9基因编辑技术构建的首次国际COL4A5新发移码突变小鼠模型，并完成表型评估；
(b)分组：高剂量HCQ治疗组(150mg/kg.d)(雄性半合子、雌性杂合子、野生型对照)、低剂量HCQ治疗组(50mg/kg.d)(雄性半合子、雌性杂合子、野生型对照)、贝那普利治疗组(雄性半合子、雌性杂合子、野生型对照)、安慰剂对照组(雄性半合子、雌性杂合子、野生型对照)。共计12组；
(c)结果：低剂量HCQ治疗组与贝那普利治疗组均能明显减少XG5X/Xw小鼠尿蛋白/肌酐水平(P<0.01)，且两组间疗效相仿，而高剂量HCQ组较低剂量HCQ组、贝那普利治疗组效果更明显；且对肾脏功能、生存曲线均明显改善且与HCQ剂量相关。见图1-图10。
(2)HCQ对遗传性肾炎患者治疗效果。HCQ治疗6个月，尿红细胞镜检水平以及24小时尿蛋白定量水平显著降低，治疗效果与传统治疗提高90％以上。见表1-4。
本发明中所用实验动物、试剂或仪器等均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1 HCQ治疗X连锁Alport综合征(XLAS)小鼠的疗效
实验设置2种X连锁Alport综合征(XLAS)小鼠模型。第一种XLAS小鼠模型为经典小鼠模型(COL4A5 p.G5X)，购自Jackson实验室(JAX STOCK#3376)，遗传背景：C57BL/6J；基因名称：COL4A5；突变类型：无义突变(c.G213T,p.Gly5X)，基因型：XG5X/Xw(雌性杂合子)、XG5X/XG5X或XG5X/Y(雄性半合子)，已在国内外多项研究中广泛验证使用。第二种XLAS小鼠模型为研究第一部分描述构建之模型小鼠，参照临床发现的可疑致病基因变异使用CRISPR/Cas9基因编辑技术构建的COL4A5新发移码突变小鼠模型，并完成表型评估。遗传背景：C57BL/6；基因名称：COL4A5；突变类型：移码突变(c.2440delG,p.Gly814fs)；基因型：XG814fs/Xw(雌性杂合子)、XG814fs/XG814fs或XG814fs/Y(雄性半合子)。
研究分组设置如下：高剂量HCQ(150mg/kg/d)治疗组(雄性半合子、雌性杂合子、野生型对照)、低剂量HCQ(50mg/kg/d)治疗组(雄性半合子、雌性杂合子、野生型对照)、贝那普利(10mg/kg/d)治疗组(雄性半合子、雌性杂合子、野生型对照)、安慰剂(等量生理盐水)对照组(雄性半合子、雌性杂合子、野生型对照)。共计12组。
结果：
(1)比较COL4A5 G5X小鼠HCQ及贝那普利治疗后尿蛋白情况。
XG5X/Xw小鼠在14周龄(治疗第6周)，HCQ高剂量治疗组尿蛋白/肌酐水平较HCQ低剂量治疗组明显降低(P<0.01)。XG5X/Xw小鼠在16周龄(治疗第8周)，HCQ高剂量治疗组尿蛋白/肌酐水平较安慰剂对照组、HCQ低剂量治疗组及贝那普利治疗组均显著下降(P<0.01)。此外，HCQ低剂量治疗组XG5X/Xw小鼠尿蛋白/肌酐水平较安慰剂对照组明显降低(P<0.05)；贝那普利治疗组XG5X/Xw小鼠尿蛋白/肌酐水平较安慰剂对照组明显降低(P<0.01)。见图1。
XG5X/Y小鼠在12周龄(治疗第4周)，HCQ高剂量治疗组尿蛋白/肌酐水平较安慰剂对照组明显降低(P<0.05)。在16周龄(治疗第8周)，HCQ高剂量治疗组及贝那普利治疗组XG5X/Y小鼠尿蛋白/肌酐水平均较安慰剂对照组显著下降(P<0.01)。HCQ低剂量治疗组尿蛋白/肌酐水平较安慰剂对照组无明显统计学差异。见图2。
(2)比较COL4A5 G814fs小鼠HCQ治疗后蛋白尿情况。
XG814fs/Xw小鼠在16周龄(治疗第8周)，HCQ高剂量治疗组尿蛋白/肌酐水平较HCQ低剂量治疗组及安慰剂对照组均明显降低(P<0.01)。见图3。
XG814fs/Y小鼠在14周龄出现(治疗第6周)，HCQ高剂量治疗组尿蛋白/肌酐水平较对照组明显降低(P<0.01)；在16周龄(治疗第8周)，HCQ高剂量治疗组及低剂量组XG814fs/Y小鼠尿蛋白/肌酐水平均较对照组明显降低(P<0.01)。见图4。
(3)比较COL4A5 G5X小鼠HCQ及贝那普利治疗后血肌酐水平。
XG5X/Xw小鼠在16周龄(治疗第8周)时，血肌酐水平在HCQ治疗组、贝那普利治疗组及安慰剂对照组各组间无显著差异。见图5。
XG5X/Y小鼠在16周龄(治疗第8周)时，HCQ高剂量治疗组、HCQ低剂量治疗组及贝那普利治疗组血肌酐水平较安慰剂对照组均显著下降(P<0.01)。见图6。
(4)比较COL4A5 G814fs小鼠HCQ治疗后血肌酐水平。
XG814fs/Xw小鼠在16周龄(治疗第8周)时，血肌酐水平在HCQ治疗组及安慰剂对照组间无明显差异。见图7。
XG5X/Y小鼠在16周龄(治疗第8周)时，HCQ高剂量治疗组、HCQ低剂量治疗组血肌酐水平较安慰剂对照组均显著下降(P<0.01)。见图8。
(5)XG5X/Y、XG814fs/Y小鼠HCQ治疗后生存时间延长。
针对HCQ治疗组(XG5X/Y)与安慰剂对照组(XG5X/Y)、HCQ治疗组(XG814fs/Y)与安慰剂对照组(XG814fs/Y)进行生存分析，绘制生存曲线。提示HCQ治疗组(XG5X/Y、XG814fs/Y)生存时间较安慰剂对照组均显著延长。见图9、图10。
实施例2 HCQ治疗X连锁Alport综合征(XLAS)儿童
本研究是一项单中心、同期非随机优效性对照研究，评价羟氯喹联合盐酸贝那普利片与单用盐酸贝那普利片(目前一线治疗方案)治疗AS患儿的疗效和安全性。受试者按照1:1比例纳入研究组。
本项临床研究获得本院伦理委员会审批通过(伦理批号：2019R063-E02)，所有纳入本项临床研究的患儿及其法定监护人均签署知情同意书。
药物用法用量：
HCQ治疗组：基础治疗联合硫酸羟氯喹治疗。具体如下：硫酸羟氯喹片(6.5mg/kg/日，分次服用)+盐酸贝那普利片(5-10mg/次，1次/日)，餐后15-30分钟口服，随访期间剂量不变。
贝那普利治疗组：仅予基础治疗，具体如下：盐酸贝那普利片(5-10mg/次，1次/日)，餐后15-30分钟口服，随访期间剂量不变。
随访：
入组患儿用药起每间隔8周(药物治疗前，用药第8、16、24周)至我院肾脏专科门诊进行随访，进行药物疗效评估及安全性检测，包括：
(1)体格检查和生命体征：包括身高、体重、血压、心率等；
(2)眼科检查：包括视觉灵敏度、裂隙灯、眼底镜及视网膜摄像等检查；
(3)血常规检查：包括血红蛋白、红细胞计数、白细胞计数、血小板计数；
(4)包括尿常规、尿沉渣分析、尿蛋白/肌酐、尿镜检红细胞、24h尿蛋白定量；
(5)血生化检查：包括血糖，ALT，AST，Cr，BUN，TC，TG；
(6)心电图；
(7)不良事件和合并用药记录；
(8)研究药物发放与回收。
结果：
(1)比较试验组(羟氯喹治疗组)与对照组(贝那普利治疗组)尿红细胞镜检水平。
治疗前两组患儿尿红细胞镜检基线水平分别为94.3±12.4/HP与90.0±15.8/HP。随访治疗期间，至第二月及第四月两组尿红细胞镜检水平无显著差异。随访治疗至第6月，试验组尿红细胞镜检水平显著低于对照组(P<0.05)，见表1。
按照血尿严重程度对患儿尿红细胞镜检数据进行分类后(轻度、中度、重度)，通过卡方检验进一步分析治疗6月后试验组(羟氯喹治疗组)与对照组(贝那普利治疗组)间血尿程度，提示经治疗6月后，试验组血尿严重程度较对照组明显减轻，具有统计学意义(P<0.05)，见表2。
(2)比较试验组(羟氯喹治疗组)与对照组(贝那普利治疗组)24小时尿蛋白定量水平。
治疗前两组患儿24小时尿蛋白定量基线水平分别为2.28±1.50g/d与2.42±1.81g/d。随访治疗期间，至第二月及第四月两组24小时尿蛋白定量水平无显著差异。随访治疗至第6月，试验组24小时尿蛋白定量水平显著低于对照组(P<0.05)，见表3。
(3)比较试验组(羟氯喹治疗组)与对照组(贝那普利治疗组)肾小球滤过率(GFR)水平。
两组患儿在随访第二月、四月及第六月，肾小球滤过率(GFR)水平无显著差异(P>0.05)，见表4。
表1入组AS患儿尿红细胞镜检比较
组别 试验组(/HP) 对照组(/HP) t值 P值
治疗前评估 94.3±12.4 90.0±15.8 0.55 0.97
随访2月 81.7±31.8 89.0±25.7 0.94 0.82
随访4月 61.4±35.8 79.8±29.1 2.37 0.07
随访6月 42.8±25.9 64.6±32.3 2.80 0.02
表2 AS患儿治疗6月血尿情况比较
Figure BDA0003587866880000121
表3入组AS患儿24小时尿蛋白定量比较
组别 试验组(g/d) 对照组(g/d) t值 P值
治疗前评估 2.28±1.50 2.42±1.81 0.3391 0.99
随访2月 1.95±1.68 2.06±1.63 0.2870 0.99
随访4月 1.27±1.02 1.83±1.13 1.461 0.47
随访6月 0.78±0.53 1.78±0.87 2.609 0.04
表4入组AS患儿估计肾小球滤过率比较
组别 试验组 对照组 t值 P值
治疗前评估 111.23±9.32 109.32±8.82 0.6903 0.93
随访2月 109.41±8.87 107.68±9.27 0.6253 0.95
随访4月 105.23±10.91 106.92±9.95 0.6108 0.96
随访6月 107.43±9.88 105.21±10.26 0.8024 0.89
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种化合物在制备治疗Alport综合征的药物中的应用，其特征在于，所述化合物选自如下化合物中的一种或几种：
a)、羟氯喹；
b)、羟氯喹衍生物；
c)、a)或b)化合物的药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述羟氯喹衍生物的结构式如式I所示：
Figure FDA0003587866870000011
其中，R基团选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的盐为无机酸盐和/或有机酸盐。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述无机酸盐包括硫酸盐、磷酸盐、盐酸盐中的一种或几种。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述有机酸盐包括柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、焦谷氨酸盐、乳酸盐、马来酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述Alport综合征为X连锁Alport综合征。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗Alport综合征的药物还包括其它药物，所述其它药物包括ACEI类药物、ARB类药物、环孢素A、他汀类降脂药物、醛固酮受体拮抗剂中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述ACEI类药物包括贝那普利、雷米普利、依那普利、卡托普利、培哚普利、阿拉普利、莫维普利、佐芬普利、西拉普利、奎那普利、螺普利、咪达普利、地拉普利、赖诺普利、福辛普利、群多普利中的一种或几种；
所述ARB类药物包括氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦中的一种或几种；
所述他汀类降脂药物包括基质金属蛋白酶、血管肽酶抑制剂AVE7688中的一种或两种；
所述醛固酮受体拮抗剂包括螺内酯、依普利酮中的一种或两种。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为胶囊、片剂、丸剂、霜剂、乳剂、软膏剂、混悬剂、冻干剂、缓释剂、颗粒剂、冲剂、注射剂或喷剂。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的应用，其特征在于，所述治疗Alport综合征的表现包括降低尿蛋白排泄量、降低血肌酐水平、延长生存时间、降低血尿及蛋白尿水平。
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袁昶等: "Alport综合征的诊断和治疗进展" *

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