CN114651898A - 一种提高免疫力的三唑类饲料添加剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种提高免疫力的三唑类饲料添加剂及其制备方法和应用，其特征在于该三唑类饲料添加剂的结构为：
其中R1和R2为卤素原子或甲氧基等取代基。本发明把含有两个氮原子的脲类结构和含有三个氮原子的三唑类结构结合在一起，作为饲料添加剂可以提供氮源，并且化合物分子可以抑制免疫逃逸靶点蛋白IDO1的活性，可以减轻动物炎症等病症，同时可以抑制脲酶的活性，可以作为具有三重活性作用的动物饲料添加剂使用。
Description
技术领域
本发明属于饲料添加剂合成技术领域，具体涉及一种提高免疫力的三唑类饲料添加剂及其制备方法和应用。
背景技术
饲料添加剂是指在饲料生产加工、使用过程中添加的少量或微量物质，在饲料中用量很少但作用显著。饲料添加剂对强化营养物质利用、提高动物生产性能、促进动物生长发育、增强机体新陈代谢、提高动物机体免疫力、改善畜禽产品质量、节省饲料成本等方面有明显的效果。目前市场上常用的添加剂按其功能不同分为营养性添加剂和非营养性添加剂。营养性添加剂的主要功能是平衡营养、改善品质，这类添加剂包括：氨基酸添加剂、矿物质添加剂、维生素添加剂等；非营养性添加剂不提供营养，但是可以防治疫病、提高饲料报酬、降低饲料成本，获取更大的经济效益，这类添加剂包括：抑菌类添加剂(抗生素、抗菌剂等)、微生物添加剂(如乳酸杆菌制剂、枯草杆菌制剂、双歧杆菌制剂)、中药添加剂等。在反刍动物瘤胃中，因脲酶水解尿素生成氨的速率过快，无法与挥发性脂肪酸(碳架)的生成速度匹配，导致氨在瘤胃中不能及时被微生物利用而吸收入血，降低了反刍动物对尿素氮的利用率，严重时造成动物氨中毒，同时污染环境。因此，降低瘤胃细菌脲酶活性在反刍动物营养领域具有研究意义。
含氮杂环化合物广泛存在于自然界中，在自然界的发展过程中起着举足轻重的作用，其中1,2,3-三氮唑类化合物是含氮杂环化合物中极其重要的一类，是由3个氮原子和2个碳原子构建的五元杂环，分子式为C2N3H3。1,2,3-三氮唑中含有的氢原子容易被其他基团所取代，根据取代基数量的不同可以呈现出单取代，双取代和三取代三种形式，其中，双取代又分为1,4-双取代1,2,3-三氮唑和1,5-双取代1,2,3-三氮唑两种结构。不同种类的取代基能够在立体结构，空间位阻，电子效应等方面改变1,2,3-三氮唑的电子云密度，同时1,2,3-三氮唑具有大偶极矩，从而使其能够与不同生物靶点形成疏水、氢键、范德华力和偶极-偶极键等多种非共价相互作用的能力，另外，1,2,3-三氮唑的结构特征允许其作为酰胺，酯，羧酸，烯烃刚性类似物等的电子等价取代物，因此具有广谱的生物活性，如抗菌、抗疟、抗真菌、抗病毒、抗结核和抗癌活性等，在药物化学领域具有广泛的应用。
我公司在脲酶抑制添加剂研制方面具有基础，跟南开大学，河南科技大学第一附属医院，河南师范大学等高校有合作，我们设计一种三唑类化合物分子，通过抑制IDO1活性提高机体免疫力，通过抑制脲酶活性来反刍动物瘤胃中脲酶水解尿素生成氨的速率过快造成的不良后果。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种提高免疫力的三唑类饲料添加剂及其制备方法和应用。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种提高免疫力的三唑类类饲料添加剂的分子结构为：
其中R1和R2为卤素原子或甲氧基等取代基。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种提高免疫力的三唑类饲料添加剂的制备方法，其特征在于具体步骤为：
(1)：在带有氮气保护和温控装置的反应瓶中，把一定量的苄溴类化合物加入乙腈中，搅拌均匀后降温至0℃，缓慢滴加溶有一定量叠氮化钠的乙腈，滴加完后搅拌一段时间后向反应体系中加入碘化亚铜和溶有三甲硅基乙炔的叔丁醇溶液，搅拌溶解，缓慢加热至50℃，反应结束后向反应体系中加入水，然后用二氯甲烷萃取反应体系多次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后浓缩后经硅胶柱层析分离得到苄基-三氮唑类化合物；所述的苄溴类化合物与叠氮化钠与碘化亚铜与三甲硅基乙炔的投料量摩尔比为1：1～1.5：0.1：1。
(2)：把一定量的苄基-三氮唑类化合物加入到无水四氢呋喃中，在氮气保护下，置于-78℃条件下，保持氮气氛围，搅拌状态下缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液，滴加完后缓慢升温至-10℃，搅拌反应一段时间后再次降温至-78℃，缓慢滴加完溶有氯化锌的四氢呋喃溶液，滴加完后缓慢升温至0℃，搅拌反应一段时间降温至-20℃，保持氮气氛围，然后缓慢滴加溶有2-溴苯胺和双三苯基膦氯化钯的四氢呋喃溶液，滴加完后缓慢升至室温，在室温条件下反应一段时候后把反应体系倒入水中，用稀盐酸条件反应液pH为中性，再用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，然后在搅拌状态下向有机相中加入异氰酸苯酯类化合物，在室温条件下搅拌后加入水，搅拌后分出有机相，有机相干燥后浓缩，最后经过硅胶柱层析分离得到目标化合物；所述的苄基-三氮唑类化合物与正丁基锂与氯化锌的投料量摩尔比为1：1.1：1；所述的苄基-三氮唑类化合物与2-溴苯胺与双三苯基膦氯化钯的投料量摩尔比为1：1：0.05；所述的苄基-三氮唑类化合物与异氰酸苯酯类化合物的投料量摩尔比为1：1～1.1。
(3)：把一定量的苄基-三氮唑类化合物和N-Boc-3-溴苯胺和双三苯基膦氯化钯和催化剂加入到溶剂中，搅拌均匀后密封反应管通过多次抽真空后经氮气保护下，放入微波反应器中，开启微波反应器，通过温控器，控制玻璃密封管的温度达到一定温度，保持该温度搅拌反应一段时候后过滤反应液，向反应液中加入2N的稀盐酸，搅拌后用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相后浓缩，浓缩物用二氯甲烷溶解，同时把异氰酸苯酯类化合物和三乙胺加入到二氯甲烷中，搅拌均匀后，把浓缩物体系缓慢滴加到异氰酸苯酯类化合物的反应体系中，滴加完后在室温条件下反应一段时间后过滤反应液，把反应体系中加入水中，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取多次，合并有机相后有机相干燥后浓缩，最后经过硅胶柱层析分离得到目标化合物；所述的催化剂为氯化锂；所述的苄基-三氮唑类化合物与N-Boc-2-溴苯胺与双三苯基膦氯化钯与催化剂的投料量摩尔比为1：1：0.05：1.5～2；所述的溶剂为甲苯或N-甲基吡咯烷酮；所述的苄基-三氮唑类化合物与异氰酸苯酯与三乙胺的投料量摩尔比为1：1：1～1.1；所述的反应温度为80～100℃。
(4)、把一定量的异氰酸苯酯类化合物和2-碘苯胺加入到二甲基亚砜中，室温搅拌反应一段时间后加入碘化亚铜和无水磷酸钾，然后再加入溶有丙二醛的二甲基亚砜溶液和磺化酞菁钴，缓慢升温至100℃，搅拌反应一段时间后置于0℃，缓慢滴加溶有重氮乙酸乙酯的二甲基亚砜溶液，滴加完毕后，搅拌一段时间然后加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌后再用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，真空浓缩后加入甲基叔丁基醚中，置于0℃条件下，再缓慢滴加溶有三丁基膦的甲基叔丁基醚溶液，反应一段时间浓缩加入到N-甲基吡咯烷酮中，搅拌均匀后再加入苄胺类化合物和乙酰丙酮铜，搅拌均匀后，滴加完后在室温条件下反应一段时间，然后过滤反应液，把反应体系中加入水，用二氯甲烷萃取多次，合并有机相后有机相干燥后浓缩，最后经过硅胶柱层析分离得到产物；所述的异氰酸苯酯类化合物与2-碘苯胺与碘化亚铜与无水磷酸钾的投料量摩尔比为1：1：0.1：1；所述的异氰酸苯酯类化合物与丙二醛的投料量摩尔比为1：1～1.2；述的异氰酸苯酯类化合物与重氮乙酸乙酯的投料量摩尔比为1：1～1.5；述的异氰酸苯酯类化合物与三丁基膦与苄胺化合物与乙酰丙酮铜的投料量摩尔比为1：1：1：0.5。
(5)、把一定量的三光气加入无水四氢呋喃中，再加入N,N-二甲基甲酰胺，置于0℃条件下，搅拌状态下，缓慢滴加溶有苯胺类化合物的四氢呋喃溶液，保持温度不变，滴加完后搅拌一段时间后再缓慢滴加溶有2-乙酮基苯胺的四氢呋喃溶液，滴加完后在不超过10℃条件下搅拌后浓缩反应体系，然后加入N-甲基吡咯烷酮使浓缩物完全溶解，室温搅拌反应一段时间后加入对甲苯磺酰肼和氢氧化钡和碘，加热至一定温度，保持该温度搅拌反应一段时间后加入苄胺类化合物和醋酸铜，在氧气氛围下，继续反应一段时间，把反应体系中加入水，搅拌后过滤，滤液用二氯甲烷萃取多次，合并有机相后用无水硫酸镁干燥后浓缩，最后经过硅胶柱层析分离得到产物；所述的三光气与苯胺类化合物与2-乙酮基苯胺的投料量摩尔比为1：1：1；所述的2-乙酮基苯胺与对甲苯磺酰肼与氢氧化钡与碘的投料量摩尔比为1：1：1：1～1.5；所述的2-乙酮基苯胺与苄胺类化合物与醋酸铜的投料量摩尔比为1：1：0.5。
技术优势：本发明设计合成一种结构新颖的含有脲类和三唑类结构的饲料添加剂分子；本发明发现一种脱去羰基的高效方法，能够在苯环上引入烷基结构；并且本发明设计的脲类饲料添加剂分子可以抑制脲酶活性，提高含氮营养物质的利用率，可以跟尿素一样，提供氮源；并且可以抑制IDO1活性，提高机体免疫力，降低炎症出现。
附图说明
图1是实施例4制备得到的目标化合物的核磁图。
图2是实施例5制备得到的目标化合物的核磁图。
图3是实施例6制备得到的目标化合物的核磁图。
图4是实施例7制备得到的目标化合物的核磁图。
图5是实施例8制备得到的目标化合物的核磁图。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在带有氮气保护和温控装置的反应瓶中，把3-溴苄溴25g加入乙腈400mL中，搅拌均匀后降温至0℃，缓慢滴加溶有叠氮化钠10g的乙腈250mL，滴加完后搅拌1h，然后向反应体系中加入碘化亚铜1.9g和溶有三甲硅基乙炔11g的叔丁醇溶液300mL，搅拌溶解，缓慢加热至50℃，反应结束后向反应体系中加入水1000mL，然后用二氯甲烷200mL萃取反应体系多次，合并有机相，经无水硫酸钠50g干燥后浓缩后经硅胶柱层析分离得到3-溴苄基三氮唑19.04g；LC-MS(ESI):m/z 237[M+H]+。
实施例2
在带有氮气保护和温控装置的反应瓶中，把2-溴苄溴25g加入乙腈400mL中，搅拌均匀后降温至0℃，缓慢滴加溶有叠氮化钠10g的乙腈250mL，滴加完后搅拌1h，然后向反应体系中加入碘化亚铜1.9g和溶有三甲硅基乙炔11g的叔丁醇溶液300mL，搅拌溶解，缓慢加热至50℃，反应结束后向反应体系中加入水1000mL，然后用二氯甲烷200mL萃取反应体系多次，合并有机相，经无水硫酸钠50g干燥后浓缩后经硅胶柱层析分离得到2-溴苄基三氮唑17.12g；LC-MS(ESI):m/z 237[M+H]+。
实施例3
在带有搅拌的反应瓶中把2-溴苄基三氮唑24g加入到无水四氢呋喃400mL中，在氮气保护下，置于-78℃条件下，保持氮气氛围，搅拌状态下缓慢滴加溶有2.5M的正丁基锂的正己烷溶液50mL，滴加完后缓慢升温至-10℃，搅拌反应1.5h，然后再次降温至-78℃，缓慢滴加完溶有氯化锌14g的四氢呋喃溶液200mL，滴加完后缓慢升温至0℃，搅拌反应3h，再次降温至-20℃，保持氮气氛围，然后缓慢滴加溶有2-溴苯胺18g和双三苯基膦氯化钯3.5g的四氢呋喃溶液200mL，滴加完后缓慢升至室温，在室温条件下反应11h，然后把反应体系倒入水1000mL中，用稀盐酸调节反应液pH为中性，过滤反应液，再用乙酸乙酯200mL萃取反应液4次，合并有机相，然后在搅拌状态下向有机相中加入4-甲氧基异氰酸苯酯15g，在室温条件下搅拌30min，加入水800mL，搅拌10min，分出有机相，有机相干燥后浓缩，最后经过硅胶柱层析分离得到目标化合物20.18g；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),9.33(s,1H),8.70(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.43(t,J＝7.2Hz,1H),7.38(t,J＝9.0Hz,2H),7.33(td,J1＝7.8Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.32–7.28(m,2H),7.07(t,J＝7.2Hz,1H),6.86(d,J＝9.0Hz,2H),5.79(s,2H),3.71(s,3H)。
实施例4
在带有搅拌的反应瓶中，把4-甲氧基异氰酸苯酯15g和2-碘苯胺22g加入到二甲基亚砜800mL中，室温搅拌反应1h，然后加入碘化亚铜2g和无水磷酸钾22g，然后再加入溶有丙二醛9g的二甲基亚砜溶液200mL，滴加完毕后加入磺化酞菁钴5g，缓慢升温至100℃，搅拌反应3.5h，然后置于0℃，缓慢滴加配制好的溶有重氮乙酸乙酯12g的二甲基亚砜溶液100mL，在50℃条件下搅拌4h，过滤后加入饱和碳酸氢钠溶液1000mL，搅拌后再用二氯甲烷400mL萃取多次，合并有机相，真空浓缩后加入甲基叔丁基醚500mL中，置于0℃条件下，再缓慢滴加溶有三丁基膦20g的甲基叔丁基醚溶液150mL，反应3h，浓缩加入到N-甲基吡咯烷酮1000mL中，搅拌均匀后再加入3-溴苄胺20g和乙酰丙酮铜13g，搅拌均匀后，滴加完后在室温条件下反应16h，然后过滤反应液，把反应体系中加入水1200mL，过滤反应液，用二氯甲烷500mL萃取多次，合并有机相后有机相干燥后浓缩，最后经过硅胶柱层析分离得到产物41.39g；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),9.32(s,1H),8.74(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.8Hz,2H),7.56(dt,J1＝7.2Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.39(dd,J1＝7.2Hz,J2＝1.8Hz,3H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H),7.32–7.28(m,1H),7.10–7.03(m,1H),6.89–6.83(m,2H),5.73(s,2H),3.72(s,3H)。
实施例5
在密封的反应管中，把3-甲氧基苄基三氮唑19g和N-Boc-2-溴苯胺28g和双三苯基膦氯化钯3.5g和氯化锂8.5g加入到N-甲基吡咯烷酮1000mL中，搅拌均匀后密封反应管通过多次抽真空后经氮气保护下，放入微波反应器中，开启微波反应器，通过温控器，控制玻璃密封管的温度达到75℃，保持该温度搅拌反应3h，然后过滤反应液，向反应液中加入2N的稀盐酸1000mL，搅拌2h，再用乙酸乙酯500mL萃取多次，合并有机相后浓缩，浓缩物用二氯甲烷300mL溶解，同时把4-甲氧基异氰酸苯酯15g和三乙胺10g加入到二氯甲烷300mL中，搅拌均匀后把浓缩物体系缓慢滴加到4-甲氧基异氰酸苯酯的反应体系中，滴加完后在室温条件下反应10h，然后过滤反应液，把反应体系中加入水700mL，搅拌后分出有机相，水相用二氯甲烷200mL萃取多次，合并有机相后经干燥后浓缩，最后经过硅胶柱层析分离得到目标化合物15.81g；LC-MS(ESI):m/z 430[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),9.34(s,1H),8.71(s,1H),8.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J＝9.0Hz,2H),7.30(q,J＝7.8Hz,2H),7.06(t,J＝7.8Hz,1H),6.99(s,1H),6.93(t,J＝7.8Hz,2H),6.86(d,J＝9.0Hz,2H),5.67(s,2H),3.75(s,3H),3.71(s,3H)。
实施例6
在装有搅拌器的反应瓶中，把三光气35g加入无水四氢呋喃500mL中，再加入N,N-二甲基甲酰胺10mL作为引发剂，置于0℃条件下，搅拌状态下，缓慢滴加溶有4-溴苯胺17g的四氢呋喃溶液100mL，保持温度不变，滴加完后搅拌30min，再缓慢滴加溶有2-乙酮基苯胺14g的四氢呋喃溶液100mL，滴加完后在不超过10℃条件下搅拌1.5h，然后浓缩反应体系，然后加入N-甲基吡咯烷酮800mL使浓缩物完全溶解，室温搅拌反应2h，然后加入对甲苯磺酰肼20g和氢氧化钡17g和碘25g，加热至80℃，保持该温度搅拌反应6h，然后加入3-溴苄胺20g和醋酸铜9g，在氧气氛围下，继续反应4.5h，把反应体系中加入水1000mL，搅拌后过滤，滤液用二氯甲烷300mL萃取多次，合并有机相后用无水硫酸镁50g干燥后浓缩，最后经过硅胶柱层析分离得到产物47.02g；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),9.67(s,1H),8.75(s,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(dd,J1＝7.8Hz,J2＝1.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.49–7.44(m,4H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.8Hz,1H),7.11(t,J＝7.8Hz,1H),5.73(s,2H)。
实施例7
在密封的反应管中，把3-甲氧基苄基三氮唑19g和N-Boc-2-溴苯胺28g和双三苯基膦氯化钯3.5g和氯化锂8.5g加入到N-甲基吡咯烷酮1000mL中，搅拌均匀后密封反应管通过多次抽真空后经氮气保护下，放入微波反应器中，开启微波反应器，通过温控器，控制玻璃密封管的温度达到75℃，保持该温度搅拌反应3h，然后过滤反应液，向反应液中加入2N的稀盐酸1000mL，搅拌2h，再用乙酸乙酯500mL萃取多次，合并有机相后浓缩，浓缩物用二氯甲烷300mL溶解，同时把4-溴异氰酸苯酯20g和三乙胺10g加入到二氯甲烷300mL中，搅拌均匀后，把浓缩物体系缓慢滴加到4-溴异氰酸苯酯的反应体系中，滴加完后在室温条件下反应2.5h，然后过滤反应液，把反应体系中加入水700mL，搅拌后分出有机相，水相用二氯甲烷300mL萃取多次，合并有机相后经干燥后浓缩，最后经过硅胶柱层析分离得到目标化合物19.44g；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),9.69(s,1H),8.73(s,1H),8.08(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(d,J＝7.8Hz,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,2H),7.67(d,J＝9.0Hz,2H),7.33–7.29(m,2H),7.10(t,J＝7.2Hz,1H),7.00(s,1H),6.93(t,J＝8.4Hz,2H),5.67(s,2H),3.75(s,3H)。
实施例8
在带有搅拌的反应瓶中，把4-甲氧基异氰酸苯酯15g和2-乙酮基苯胺14g加入到N-甲基吡咯烷酮800mL中，室温搅拌反应1h，然后加入对甲苯磺酰肼20g和氢氧化钡17g和碘20g，加热至80℃，保持该温度搅拌反应10h，然后加入3-甲氧基苄胺15g和醋酸铜9g，在氧气氛围下，继续反应5h，把反应体系中加入水1000mL，搅拌后过滤，滤液用二氯甲烷300mL萃取多次，合并有机相后用无水硫酸镁50g干燥后浓缩，最后经过硅胶柱层析分离得到产物38.95g；LC-MS(ESI):m/z 430[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),9.34(s,1H),8.71(s,1H),8.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J＝9.0Hz,2H),7.30(q,J＝7.8Hz,2H),7.06(t,J＝7.8Hz,1H),6.99(s,1H),6.93(t,J＝7.8Hz,2H),6.86(d,J＝9.0Hz,2H),5.67(s,2H),3.75(s,3H),3.71(s,3H)。
实施例9
在带有搅拌的反应瓶中，把4-甲氧基异氰酸苯酯15g和2-碘苯胺22g加入到二甲基亚砜800mL中，室温搅拌反应1h，然后加入碘化亚铜2g和无水磷酸钾22g，然后再加入溶有丙二醛9g的二甲基亚砜溶液200mL，滴加完毕后加入磺化酞菁钴5g，缓慢升温至100℃，搅拌反应3.5h，然后置于0℃，缓慢滴加配制好的溶有重氮乙酸乙酯12g的二甲基亚砜溶液100mL，缓慢滴加防止泄漏，滴加完毕后40℃搅拌6.5h，过滤后加入饱和碳酸氢钠溶液1000mL，搅拌后再用二氯甲烷400mL萃取多次，合并有机相，真空浓缩后加入甲基叔丁基醚500mL中，置于0℃条件下，再缓慢滴加溶有三丁基膦20g的甲基叔丁基醚溶液150mL，反应3h，浓缩加入到N-甲基吡咯烷酮800mL中，搅拌均匀后再加入3-甲氧基苄胺14g和乙酰丙酮铜13g，搅拌均匀后，滴加完后在室温条件下反应12h，然后过滤反应液，把反应体系中加入水1200mL，用二氯甲烷400mL萃取多次，合并有机相后有机相干燥后浓缩，最后经过硅胶柱层析分离得到产物40.09g；LC-MS(ESI):m/z 430[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),9.34(s,1H),8.71(s,1H),8.10(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J＝9.0Hz,2H),7.30(q,J＝7.8Hz,2H),7.06(t,J＝7.8Hz,1H),6.99(s,1H),6.93(t,J＝7.8Hz,2H),6.86(d,J＝9.0Hz,2H),5.67(s,2H),3.75(s,3H),3.71(s,3H)。
实施例10
从CO2培养箱中取出具有活力的人宫颈癌Hela细胞培养皿，分别进行如下操作：在酒精灯旁进行无菌操作，打开皿盖，吸出培养液于废液缸中，用2mL的PBS洗培养瓶中的培养液两次，用0.25％的胰蛋白酶进行消化，待观察发现出现细胞间隙增大、细胞变成小圆圈形状时终止消化，使用移液枪吹打培养瓶底部使细胞脱落，将所得的细胞悬浮液转移至无菌离心管中，设置离心机为1000r/min，3min，进行离心，然后缓慢倾倒离心管中的上清液，加入2～5mL的培养液，于倒置显微镜下进行细胞计数。根据计数结果，将处于对数期生长的具有活力的人宫颈癌Hela细胞以每孔50000个细胞的数目铺于96孔细胞培养板中，用含10％胎牛血清的RPMI1640培养5～6小时，加入100μL用培养基稀释好的待测化合物(浓度分别为0.1μM，1.0μM，10.0μM，0.3μM，3.0μM，30.0μM)和重组人源干扰素γ(终浓度为100ng/mg)激活Hela细胞中的IDO1表达。操作完后将96孔细胞培养板放入富含5％二氧化碳的37℃细胞培养箱中培养18小时后，用一定量的6.1N的三氯乙酸终止反应，然后置于50℃孵育30分钟。细胞培养液经沉淀后，取上清液用对-二甲基氨基苯甲醛显色后经多功能酶标仪检测480nm处的吸光度。将不含药物只有IFNγ培养基处理的组作为100％(At)，只含0.1％DMSO培养基处理的组作为空白对照0％(Ab)；根据下面的公式计算不同条件处理时的吸光度：吸光度％＝(A-Ab)/(At-Ab)，A：药物处理+100ng/mL IFNγ，Ab：空白对照，At：没有药物只含有100ng/mL IFNγ；根据使用Graph Pad Prism 8.0软件生成具有IC50值的抑制曲线。
实施例11
体外脲酶抑制实验
牛经过饲喂1h后，用特制瘤胃液采集器经人工瘤胃瘘管采集瘤胃液400mL，通过4层纱布过滤后备用。每个培养管按下表中的量加入相应的试剂后，滴加4滴液体石蜡，置(39.0±0.5)℃恒温水浴振荡器上轻摇。分别在培养的1，2，4，6和8h，从各组取出部分培养管，立即加入4滴饱和氯化汞溶液并摇匀，以终止反应。用凯氏半微量-饱和氧化镁蒸馏法测定各管氨态氮含量。我们可以发现所设计的化合物随着时间的延长对脲酶的抑制活性越来越显著，具有非常显著的抑制作用。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (8)
1.一种提高免疫力的三唑类饲料添加剂及其制备方法和应用，其特征在于该三唑类饲料添加剂的结构为：
其中R1和R2为卤素原子或甲氧基等取代基。
2.根据权利要求1所述的一种三唑类饲料添加剂的制备方法，其特征在于步骤的具体过程为：在带有氮气保护和温控装置的反应瓶中，把一定量的苄溴类化合物加入乙腈中，搅拌均匀后降温至0℃，缓慢滴加溶有一定量叠氮化钠的乙腈，滴加完后搅拌一段时间后向反应体系中加入碘化亚铜和溶有三甲硅基乙炔的叔丁醇溶液，搅拌溶解，缓慢加热至50℃，反应结束后向反应体系中加入水，然后用二氯甲烷萃取反应体系多次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后浓缩后经硅胶柱层析分离得到苄基-三氮唑类化合物；所述的苄溴类化合物与叠氮化钠与碘化亚铜与三甲硅基乙炔的投料量摩尔比为1：1.5：0.1～0.12：1。
3.根据权利要求2所述的一种三唑类饲料添加剂的制备方法，其特征在于步骤的具体过程为：把一定量的苄基-三氮唑类化合物加入到无水四氢呋喃中，在氮气保护下，置于-78℃条件下，保持氮气氛围，搅拌状态下缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液，滴加完后缓慢升温至-10℃，搅拌反应一段时间后再次降温至-78℃，缓慢滴加完溶有氯化锌的四氢呋喃溶液，滴加完后缓慢升温至0℃，搅拌反应一段时间降温至-20℃，保持氮气氛围，然后缓慢滴加溶有2-溴苯胺和双三苯基膦氯化钯的四氢呋喃溶液，滴加完后缓慢升至室温，在室温条件下反应一段时候后把反应体系倒入水中，用稀盐酸条件反应液pH为中性，再用乙酸乙酯萃取反应液，合并有机相，然后在搅拌状态下向有机相中加入异氰酸苯酯类化合物，在室温条件下搅拌后加入水，搅拌后分出有机相，有机相干燥后浓缩，最后经过硅胶柱层析分离得到目标化合物；所述的苄基-三氮唑类化合物与正丁基锂与氯化锌的投料量摩尔比为1：1.1：1；所述的苄基-三氮唑类化合物与2-溴苯胺与双三苯基膦氯化钯的投料量摩尔比为1：1：0.05；所述的苄基-三氮唑类化合物与异氰酸苯酯类化合物的投料量摩尔比为1：1～1.1。
4.根据权利要求2所述的一种三唑类饲料添加剂的制备方法，其特征在于步骤的具体过程为：把一定量的苄基-三氮唑类化合物和N-Boc-3-溴苯胺和双三苯基膦氯化钯和催化剂加入到溶剂中，搅拌均匀后密封反应管通过多次抽真空后经氮气保护下，放入微波反应器中，开启微波反应器，通过温控器，控制玻璃密封管的温度达到一定温度，保持该温度搅拌反应一段时候后过滤反应液，向反应液中加入2N的稀盐酸，搅拌后用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相后浓缩，浓缩物用二氯甲烷溶解，同时把异氰酸苯酯类化合物和三乙胺加入到二氯甲烷中，搅拌均匀后，把浓缩物体系缓慢滴加到异氰酸苯酯类化合物的反应体系中，滴加完后在室温条件下反应一段时间后过滤反应液，把反应体系中加入水中，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取多次，合并有机相后有机相干燥后浓缩，最后经过硅胶柱层析分离得到目标化合物；所述的催化剂为氯化锂；所述的苄基-三氮唑类化合物与N-Boc-2-溴苯胺与双三苯基膦氯化钯与催化剂的投料量摩尔比为1：1：0.05：2；所述的溶剂为甲苯或N-甲基吡咯烷酮；所述的苄基-三氮唑类化合物与异氰酸苯酯与三乙胺的投料量摩尔比为1：1：1～1.1；所述的反应温度为80～100℃。
5.根据权利要求2所述的一种三唑类饲料添加剂的制备方法，其特征在于步骤的具体过程为：把一定量的异氰酸苯酯类化合物和2-碘苯胺加入到二甲基亚砜中，室温搅拌反应一段时间后加入碘化亚铜和无水磷酸钾，然后再加入溶有丙二醛的二甲基亚砜溶液和磺化酞菁钴，缓慢升温至100℃，搅拌反应一段时间后置于0℃，缓慢滴加溶有重氮乙酸乙酯的二甲基亚砜溶液，滴加完毕后，40～50℃条件下搅拌一段时间然后加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌后再用二氯甲烷萃取多次，合并有机相，真空浓缩后加入甲基叔丁基醚中，置于0℃条件下，再缓慢滴加溶有三丁基膦的甲基叔丁基醚溶液，反应一段时间浓缩加入到N-甲基吡咯烷酮中，搅拌均匀后再加入苄胺类化合物和乙酰丙酮铜，搅拌均匀后，滴加完后在室温条件下反应一段时间，然后过滤反应液，把反应体系中加入水，用二氯甲烷萃取多次，合并有机相后有机相干燥后浓缩，最后经过硅胶柱层析分离得到产物；所述的异氰酸苯酯类化合物与2-碘苯胺与碘化亚铜与无水磷酸钾的投料量摩尔比为1：1：0.1：1；所述的异氰酸苯酯类化合物与丙二醛的投料量摩尔比为1：1～1.2；所述的异氰酸苯酯类化合物与磺化酞菁钴的投料量质量比为3：1；所述的异氰酸苯酯类化合物与重氮乙酸乙酯的投料量摩尔比为1：1～1.5；所述的异氰酸苯酯类化合物与三丁基膦与苄胺化合物与乙酰丙酮铜的投料量摩尔比为1：1：1：0.5。
6.根据权利要求2所述的一种三唑类饲料添加剂的制备方法，其特征在于步骤的具体过程为：把一定量的三光气加入无水四氢呋喃中，再加入N,N-二甲基甲酰胺，置于0℃条件下，搅拌状态下，缓慢滴加溶有苯胺类化合物的四氢呋喃溶液，保持温度不变，滴加完后搅拌一段时间后再缓慢滴加溶有2-乙酮基苯胺的四氢呋喃溶液，滴加完后在不超过10℃条件下搅拌后浓缩反应体系，然后加入N-甲基吡咯烷酮使浓缩物完全溶解，室温搅拌反应一段时间后加入对甲苯磺酰肼和氢氧化钡和碘，加热至80℃，保持该温度搅拌反应一段时间后加入苄胺类化合物和醋酸铜，在氧气氛围下，继续反应一段时间，把反应体系中加入水，搅拌后过滤，滤液用二氯甲烷萃取多次，合并有机相后用无水硫酸镁干燥后浓缩，最后经过硅胶柱层析分离得到产物；所述的三光气与苯胺类化合物与2-乙酮基苯胺的投料量摩尔比为1：1：1；所述的2-乙酮基苯胺与对甲苯磺酰肼与氢氧化钡与碘的投料量摩尔比为1：1：1：1～1.5；所述的2-乙酮基苯胺与苄胺类化合物与醋酸铜的投料量摩尔比为1：1：0.5。
7.如权利要求1所述的三唑类饲料添加剂在抑制IDO1酶活的作用。
8.如权利要求1所述的三唑类饲料添加剂在抑制脲酶活的作用。
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Citations (1)
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| GIORGI, IRENE ET AL: ""N6-1, 3-Diphenylurea derivatives of 2-phenyl-9-benzyladenines and 8-azaadenines: Synthesis and biological evaluation as allosteric modulators of A2A adenosine receptors"", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 43, no. 8, pages 1639 - 1647, XP023315543, DOI: 10.1016/j.ejmech.2007.10.021 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117070116A (zh) * | 2023-09-28 | 2023-11-17 | 青岛恩泽化工有限公司 | 一种含有防闪锈剂的长效防锈涂料及其制备方法 |
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Effective date of registration: 20240305 Address after: No. 2, Shisanwei Road, Industrial Functional Zone, Dakoutun Town, Baodi District, Tianjin, 300000 Applicant after: Tianjin Yijia Tonghui Technology Group Co.,Ltd. Country or region after: Zhong Guo Address before: 471002 Qiming South Road, Fuhe District, Luoyang City, Henan Province Applicant before: HENAN WANLIU BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. Country or region before: Zhong Guo |
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| GR01 | Patent grant | ||
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