CN114644678A - 葡萄糖醛酸糖苷类化合物、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种葡萄糖醛酸糖苷类化合物、其制备方法及应用。本发明提供一种如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物，上述化合物可以用于制备齐墩果酸‑3‑O‑β‑D‑吡喃葡萄糖醛酸糖苷类化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种葡萄糖醛酸糖苷类化合物、其制备方法及应用。
背景技术
皂苷是一类由糖链与三萜类、甾体或甾体生物碱通过糖苷键连接组成的结构复杂的糖缀合物。其中，三萜皂苷作为二级代谢产物广泛存在于植物之中，在人参、黄芪等传统名贵中药材中含量高，拥有非常好的药效。在生物活性方面，三萜皂苷具有抗肿瘤、抗病毒、免疫调节、降低血糖等重要的生物学活性，和很好的成药潜力。
龙牙楤木，为五加科植物辽东楤木Aralia elata(Miq.)Seem.的根皮，具有健胃，利尿，祛风除湿，活血止痛之功效[张家鑫,田瑜,孙桂波,等.龙牙楤木皂苷类成分及药理活性研究进展[J].中草药,2013,44(6):770-779；齐明明,李紫薇,阎秀峰,等.龙牙楤木繁育技术与药理活性成分的研究进展[J].林业科学,2015,51(12):96-102.]。龙牙楤木提取物中含有多种皂苷，研究表明主要含有楤木皂苷A、B、C等140余种，其苷元多为齐墩果酸[王玉萍,朱兆仪,王春兰,等.楤木属植物总皂甙和齐墩果酸的含量测定.中国中药杂志,1998,23(9):518-520.]，糖基部分主要包含葡萄糖醛酸、葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖等等。龙牙楤木中总皂苷含量较高，在根皮中可达14.7-20.6％，全根为6.5％，茎中为2.9％，通过水解皂苷可以得到大量皂苷元齐墩果酸，具有护肝、解毒、降糖、降脂、治疗胃溃疡、抗炎、抗HIV病毒、抗癌、抗氧化、抗突变、利尿等药理作用[李雅玲,冯威,陈航宇,等.齐墩果酸药理作用研究[J].生物技术世界,2015(4):125.]。目前，齐墩果酸片已成为治疗肝炎的一种药物，用于急、慢性肝炎的辅助治疗。
1966年，波兰华沙大学的科学家按照文献中的方法从金盏花中提取得到多种齐墩果烷型皂苷，并首次鉴定了其结构——齐墩果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸糖苷(金盏花素E)和其他齐墩果烷型三萜-3-O-葡萄糖醛酸化合物[Kasprzyk,Z.；Wojciechowski,Z.Phytochemistry 1967,6,69–75.]。后续研究发现齐墩果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸糖苷具有生物活性多，毒性低的特点，比如降糖、降脂、镇痛、抗炎、保肝、抗癌、抗心律失常等[Sun,X.；Gu,J.et al.J.Chromatography B 2014,951-952,129-134.]。其他齐墩果烷型三萜-3-O-葡萄糖醛酸化合物具有与金盏花素E类似的活性[Tagousop,C.N.et al.ChemistryCentral Journal 2018,12:97.]
2000年，中国专利(ZL00123317.3)公开一种从楤木总皂苷中提取齐墩果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸糖苷的方法:以楤木总皂苷为原料，将其溶于水或乙醇中，然后加酸水溶液与之混合均匀，或与总皂苷乙醇溶液混合，混合后浓度为0.1mol/L－0.8mol/L，在常压下加热温度为70－150℃，加热时间为1－5小时后，常温静止12小时，滤取沉淀用1％氢氧化钠水溶液溶解后，通过大孔吸附树脂柱，先用去离子水洗脱洗至中性后，再用10％－30％乙醇洗至无色，弃去洗脱液，继用60％－80％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收溶剂，即得本成品。制备得到的齐墩果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷，初步测试了其抗心律失常、抗心肌缺血作用，和血栓病的预防和治疗。然而，该提取方法，原料来源受限制，产物纯度较低，达不到药用标准。
发明内容
本发明所要解决的技术问题为现有的制备齐墩果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸糖苷类化合物的方法较为单一的缺陷。为此，本发明提供一种葡萄糖醛酸糖苷类化合物的制备方法及其中间体。本发明制备方法可以有效地合成制备齐墩果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸糖苷类化合物。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题:
第一、本发明的第一方面提供的技术方案如下所示:
本发明提供一种如式IV所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的制备方法，其包括如下步骤:
步骤1:溶剂中，如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物
在碱和过氧化物的存在下得到反应产物；
步骤2:溶剂中，步骤1得到的反应产物在碱的存在下反应得到如式IV所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物
其中，
为单键或双键；n为0或1；
M为-CRM-1RM-2-；RM-1和RM-2独立地为氢、C1-C4烷基或-C(＝O)ORM-1-1；RM-1-1为C1-C4烷基；
X为-CH2-或-C(＝O)-；
W为-CH2-或-CHRW-；RW为-O-C(＝O)-C1-C4烷基；
Z为-CH2-或-CHRZ-；RZ为C2-C4烯基；
R6为氢或-O-C(＝O)-C1-C4烷基；
R1为-C(＝O)OR1-2；
R1-2为苄基、C1-C10烷基或“被一个或多个R1-2-1取代的C1-C10烷基”；每个R1-2-1独立地为C1-C4烷基、卤素或-C(＝O)-C1-C4烷基；
R2为-C(＝O)-C1-C10烷基、“被一个或多个R2-5取代的-C(＝O)-C1-C10烷基”、苯甲酰基或“被一个或多个R2-1取代的苯甲酰基”；每个R2-5独立地为C1-C4烷基、卤素或-C(＝O)-C1-C4烷基；每个R2-1独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；
R3为氢、-C(＝O)-C1-C10烷基、苯甲酰基、“被一个或多个R3-1取代的苯甲酰基”、C2-C4烯基、-Si(R3-2)3、苄基、“苯环上被一个或多个R3-3取代的苄基”、萘甲基、三苯基甲基、“苯环上被一个或多个R3-4取代的三苯基甲基”或“被一个或多个R3-5取代的-C(＝O)-C1-C10烷基”；每个R3-5独立地为C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或卤素；每个R3-4独立地为C1-C3烷氧基或卤素；每个R3-1独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；每个R3-3独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；每个R3-2独立地为氢、C6-C10芳基或C1-C10烷基；
R4为氢、-C(＝O)-C1-C10烷基、“被一个或多个R4-5取代的-C(＝O)-C1-C10烷基”、苯甲酰基、“被一个或多个R4-1取代的苯甲酰基”、C2-C4烯基、-Si(R4-2)3、苄基、“苯环上被一个或多个R4-3取代的苄基”、萘甲基、三苯基甲基或“苯环上被一个或多个R4-4取代的三苯基甲基；每个R4-5独立地为C1-C4烷基、卤素或-C(＝O)-C1-C4烷基”；每个R4-4独立地为C1-C3烷氧基或卤素；每个R4-1独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；每个R4-3独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；每个R4-2独立地为氢、C6-C10芳基或C1-C10烷基；
R5为氢、-COOH或C1-C10烷基；
M’为-CRM’-1RM’-2-；RM’-1和RM’-2独立地为氢、C1-C4烷基或-COOH；
X’为-CH2-或-C(＝O)-；
W’为-CH2-或-CHRW’-；RW’为-OH；
Z’为-CH2-或-CHRZ’-；RZ’为C2-C4烯基；
R5’为氢、C1-C10烷基或-COOH；R6’为羟基或氢。
在本发明的一些技术方案中，如式IV所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的制备方法，某些基团和/或反应条件的定义可如下所述，其他的定义可如上任一方案所述(以下简称“在本发明的一些技术方案中”):其中，
为单键或双键；n为0或1；
M为-CRM-1RM-2-；RM-1和RM-2独立地为氢、C1-C4烷基或-C(＝O)ORM-1-1；RM-1-1为C1-C4烷基；
X为-CH2-或-C(＝O)-；
W为-CH2-或-CHRW-；RW为-O-C(＝O)-C1-C4烷基；
Z为-CH2-或-CHRZ-；RZ为C2-C4烯基；
R6为氢或-O-C(＝O)-C1-C4烷基；
R1为-CH2OR1-1或-C(＝O)OR1-2；
R1-1为-C(＝O)-C1-C4烷基或苯甲酰基；
R1-2为苄基或C1-C4烷基；
R2为-C(＝O)-C1-C10烷基或苯甲酰基；
R3为氢、-C(＝O)-C1-C4烷基、“被一个或多个R3-5取代的-C(＝O)-C1-C4烷基”、苯甲酰基、C1-C4烯基或苄基；每个R3-5独立地为C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或卤素；
R4为氢、-C(＝O)-C1-C4烷基、“被一个或多个R4-5取代的-C(＝O)-C1-C4烷基”、苯甲酰基或C1-C4烯基或苄基；每个R4-5独立地为C1-C4烷基、卤素或-C(＝O)-C1-C4烷基”；
R5为氢、C1-C4烷基或-COOH。
在本发明的一些技术方案中，R2和R3相同。
在本发明的一些技术方案中，当所述RM-1为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基例如为R，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述RM-2为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述RM-1-1为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述RZ为C2-C4烯基时，所述C2-C4烯基例如为
又例如为
在本发明的一些技术方案中，当所述RW为-C(＝O)-C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R6为-C(＝O)-C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R1-2为C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基例如为C1-C4烷基，例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R1-2为被一个或多个R1-2-1取代的C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基为C1-C4烷基，例如为R(定义同上)，还例如为叔丁基或甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R1-2-1为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R1-2-1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一些技术方案中，当所述R1-2-1为-C(＝O)-C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R2为-C(＝O)-C1-C10烷基时，所述-C(＝O)-C1-C10烷基例如为-C(＝O)-C1-C4烷基；所述C1-C4烷基可为R(定义同上)，例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R2为被一个或多个R2-5取代的-C(＝O)-C1-C10烷基时，所述-C(＝O)-C1-C10烷基为-C(＝O)-C1-C4烷基；所述C1-C4烷基可为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R2-5为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一些技术方案中，当所述R2-5为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R2-1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一些技术方案中，当所述R2-1为C1-C3烷氧基时，所述C1-C3烷氧基例如为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基，还例如为甲氧基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R2-1为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3为-C(＝O)-C1-C10烷基时，所述-C(＝O)-C1-C10烷基例如为-C(＝O)-C1-C4烷基；所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3为被一个或多个R3-5取代的-C(＝O)-C1-C10烷基时，所述-C(＝O)-C1-C10烷基为-C(＝O)-C1-C4烷基；例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3-5为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R(定义同上)，例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3-5为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3-5为-C(＝O)-C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R(定义同上)，例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3-1为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3-1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3-1为C1-C3烷氧基时，所述C1-C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3-2为C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基为C1-C4烷基，例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3-2为C6-C10芳基时，所述C6-C10芳基可为苯基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4为-C(＝O)-C1-C10烷基时，所述-C(＝O)-C1-C10烷基为-C(＝O)-C1-C4烷基；所述C1-C4烷基为R(定义同上)，例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4为被一个或多个R4-5取代的-C(＝O)-C1-C10烷基时，所述-C(＝O)-C1-C10烷基例如为-C(＝O)-C1-C4烷基；所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4-5为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4-5为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4-5为-C(＝O)-C1-C4烷基；所述C1-C4烷基例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4-1为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R(定义同上)，例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4-1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4-1为C1-C3烷氧基时，所述C1-C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4-2为C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基例如为C1-C4烷基，例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4-2为C6-C10芳基时，所述C6-C10芳基可为苯基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R5为C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基可为C1-C4烷基，例如为R(定义同上)，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，R2为-C(＝O)-C1-C10烷基或苯甲酰基。
在本发明的一些技术方案中，R3为-C(＝O)-C1-C4烷基、苯甲酰基或苄基。
在本发明的一些技术方案中，R4为-C(＝O)-C1-C4烷基或苯甲酰基。
在本发明的一些技术方案中，R5为氢、C1-C4烷基或-C(＝O)OR5-2；R5-2为苄基或烯丙基(All)。
在本发明的一些技术方案中，R1为-C(＝O)OR1-2；R1-2为苄基或C1-C4烷基。
在本发明的一些技术方案中，M为
在本发明的一些技术方案中，Z为-CH2-或
在本发明的一些技术方案中，R1为
在本发明的一些技术方案中，R2为乙酰基、叔丁酰基或苯甲酰基。
在本发明的一些技术方案中，R3为乙酰基、叔丁酰基或苯甲酰基。
在本发明的一些技术方案中，R4为乙酰基、叔丁酰基或苯甲酰基。
在本发明的一些技术方案中，R5为氢、甲基、-(C＝O)-OAc、
在本发明的一些技术方案中，M’为
在本发明的一些技术方案中，X’为-CH2-或-C(＝O)-。
在本发明的一些技术方案中，W’为-CH2-或-CHRW’-；RW’为羟基。
在本发明的一些技术方案中，Z’为-CH2-或
在本发明的一些技术方案中，R5’为氢、C1-C4烷基或-C(＝O)OH。
在本发明的一些技术方案中，R6’为羟基或氢。
在本发明的一些技术方案中，
为
在本发明的一些技术方案中，
为
在本发明的一些技术方案中，如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物可为
在本发明的一些技术方案中，如式IV所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物为以下任一化合物:
在本发明的一些技术方案中，步骤1中的溶剂为醚类溶剂与水的混合液，所述醚类溶剂为四氢呋喃；所述醚类溶剂与水的体积比为3:1。
在本发明的一些技术方案中，步骤1中的所述溶剂与如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的体积质量比为10-30mL/g，例如为20mL/g。
在本发明的一些技术方案中，步骤1中的反应温度为室温，例如为10-35℃，又例如为20-35℃。
在本发明的一些技术方案中，步骤1中所述溶剂、所述过氧化物、所述碱和如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的混合温度为-20℃-40℃，例如为-5或0℃。
在本发明的一些技术方案中，步骤1中将过氧化物和所述碱混合后加入如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物与所述溶剂混合液中。
在本发明的一些技术方案中，步骤1中的碱为LiOH，优选地，步骤1中的碱为1M的LiOH水溶液。
在本发明的一些技术方案中，步骤1中所述碱与如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的摩尔比为(4-10):1；例如为5:1。
在本发明的一些技术方案中，步骤1中的过氧化物为H2O2；例如为30％H2O2水溶液。
在本发明的一些技术方案中，步骤1包括以下步骤:室温下，将如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物溶于所述溶剂中，接着在冰浴下加入过氧化物和所述碱混合液，然后在室温下反应。
在本发明的一些技术方案中，步骤2中溶剂可为本领域常规的溶剂，优选为醇类溶剂，例如为甲醇。
在本发明的一些技术方案中，步骤2中的所述溶剂与如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的体积质量比为5-20mL/g，例如为8mL/g。
在本发明的一些技术方案中，步骤2中的碱可为本领域常规碱，优选为NaOH，例如为4M的NaOH水溶液。
在本发明的一些技术方案中，步骤2中的碱与如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的摩尔比为(20-80):1；例如为40:1。
在本发明的一些技术方案中，步骤2中的碱水解的反应温度为-5-10℃，优选为0℃。
在本发明的一些技术方案中，如式IV所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的制备方法在反应结束后还包括以下后处理:用酸调节步骤2的反应液的pH。
在本发明的一些技术方案中，后处理中，所述酸可为本领域常规的酸，优选为盐酸。
在本发明的一些技术方案中，后处理中，所述pH为3-4。
在本发明的一些技术方案中，步骤1中反应结束后将反应温度降到0℃，加入步骤2中所述碱和所述溶剂，接着在室温下反应。
在本发明的一些技术方案中，如式IV所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的制备方法包括如下步骤:步骤1反应得到的产物不经过后处理，加入所述溶剂和所述碱反应得到如式IV所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物。
在本发明的一些技术方案中，如式IV所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的制备方法，其包括如下步骤:将如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物溶于醚类溶剂与水的混合溶剂中，接着在冰浴下加入H2O2和所述LiOH的混合液，然后在室温下反应步骤1反应得到的产物不经过后处理，加入步骤2溶剂和所述4M的NaOH水溶液反应得到如式IV所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物。
在本发明的一些技术方案中，当R5为-COOH时，如式IV所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的制备方法还包括:溶剂中，如式I’所示的化合物在钯催化剂催化下进行还原反应的得到如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物；
其中，R5’为苄基；R1、R2、R4、R3、R6、M、Z、X和W的定义如前所述。
在本发明的一些技术方案中，所述还原反应中，所述溶剂为醇类溶剂，所述醇类溶剂例如为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，例如为甲醇。
在本发明的一些技术方案中，所述还原反应中，所述助溶剂为酯类溶剂，所述酯类溶剂例如为乙酸乙酯。
在本发明的一些技术方案中，所述还原反应中，所述钯催化剂可为本领域常规的钯催化剂，例如为钯碳，还例如为10％钯碳。
在本发明的一些技术方案中，所述还原反应中，所述溶剂与如式I所述葡萄糖醛酸糖类化合物体积摩尔比可为本领域常规用量比，例如为(1-10):1，还例如为7.7:1。
在本发明的一些技术方案中，所述还原反应中，所述还原反应的反应温度为室温。
本发明还提供一种如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物，
其中，其中，R1、R2、R4、R3、R6、M、Z、X和W的定义如前所述；R5为氢、C1-C10烷基或-C(＝O)OR5-2；R5-2为氢、苄基、烯丙基或苯环上被一个或多个R5-2-3取代的苄基；每个R5-2-3独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R5-2-3为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一些技术方案中，当所述R5-2-3为-C(＝O)-C1-C4烷基；所述C1-C4烷基例如为R，还例如为甲基。
在本发明的一些技术方案中，如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物可为以下任一化合物:
本发明还提供一种如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的制备方法，其包括方案1或方案2；
方案1包括以下步骤:如式II所示的葡萄糖醛酸糖类合物与如式III所示的甾体类化合物，在干燥剂与路易斯酸存在下进行如下式所示的糖苷化反应，
其中，R7为
溴、
R5为氢、C1-C10烷基或-C(＝O)OR5-2；R5-2为氢、苄基、烯丙基或苯环上被一个或多个R5-2-3取代的苄基；每个R5-2-3独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；R1、R2、R4、R3、R6、M、Z、X和W的定义如前所述；
方案2包括如下步骤:将如式V所示的化合物氧化反应制备得到如式I所示的葡萄糖醛酸糖类化合物；
其中，R1、R2、R4、R3、R6、M、Z、X和W的定义如前所述；R8为氢、苯甲酰基或C1-C4烷基；R5为氢、C1-C10烷基或-C(＝O)OR5-2；R5-2为氢、苄基、烯丙基或苯环上被一个或多个R5-2-3取代的苄基；每个R5-2-3独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基。
在本发明的一些技术方案中，方案1中，所述制备方法的反应溶剂可为本领域常规的氯代烷烃，例如为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氯化碳，优选为二氯甲烷。
在本发明的一些技术方案中，方案1中，所述制备方法的干燥剂为
分子筛(例如为酸洗的
分子筛)、
分子筛(例如为酸洗的
分子筛)、
分子筛(例如为酸洗的
分子筛)、无水硫酸钠、无水硫酸钙、无水硫酸铜和无水硫酸镁中的一种或多种，优选为
在本发明的一些技术方案中，方案1中，所述制备方法的反应温度为-78℃到40℃，例如为-20℃到0℃。
在本发明的一些技术方案中，方案1中，所述路易斯酸为三氟甲磺酸、TMSOTf、TESOTf、TBSOTf、Au-L-OTf、Au-L-NTf2和NIS中的一种或多种，其中，L为三苯基膦、三丁基膦、三乙基膦或三金刚烷基膦；所述路易斯酸优选为TBSOTf或TMSOTf。
在本发明的一些技术方案中，方案1中，在方案1的糖苷化反应结束后进一步包括后处理步骤:所述后处理步骤包括淬灭反应、过滤、浓缩和纯化；所述淬灭反应所使用的试剂例如为三乙胺。
在本发明的一些技术方案中，方案2中的氧化反应通过本领域常规的氧化方法，所述氧化方法包括:在溶剂中，如式V所示的化合物在醋酸碘苯和TEMPO(四甲基哌啶氮氧化物)存在下制备得到如式I所示的葡萄糖醛酸糖类化合物。
在本发明的一些技术方案中，方案2中，所述溶剂例如可为本领域常规溶剂，所述溶剂为二氯甲烷水溶液。
本发明还提供一种如式V所述化合物，
其中，R1、R2、R4、R3、R6、M、Z、X和W的定义如前所述；R8为苯甲酰基或C1-C4烷基；R5为氢、C1-C10烷基或-C(＝O)OR5-2；R5-2为烯丙基。
在本发明的一些技术方案中，如式V所述化合物例如为
第二、本发明的第二方面提供的技术方案如下所示:
本发明提供一种如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物，
其中，
为单键或双键；n为0或1；
M为-CRM-1RM-2-；RM-1和RM-2独立地为氢、C1-C4烷基或-C(＝O)ORM-1-1；RM-1-1为C1-C4烷基或苄基；
X为-CH2-或-C(＝O)-；
当
为单键时，Y为CH2或C(＝O)；当
为双键时，Y为CH；
W为-CH2-或-CHRW-；RW为-O-C(＝O)-C1-C4烷基；
Z为-CH2-或-CHRZ-；RZ为C2-C4烯基；
R6为氢或-O-C(＝O)-C1-C4烷基；
R1为-C(＝O)OR1-2；R1-2为苄基、C1-C10烷基或“被一个或多个R1-2-1取代的C1-C10烷基”；每个R1-2-1独立地为C1-C4烷基、卤素或-C(＝O)-C1-C4烷基；
R2为-C(＝O)-C1-C10烷基、“被一个或多个R2-5取代的-C(＝O)-C1-C10烷基”、苯甲酰基或“被一个或多个R2-1取代的苯甲酰基”；每个R2-5独立地为C1-C4烷基、卤素或-C(＝O)-C1-C4烷基；每个R2-1独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；
R3为氢、-C(＝O)-C1-C10烷基、苯甲酰基、“被一个或多个R3-1取代的苯甲酰基”、C2-C4烯基、-Si(R3-2)3、苄基、“苯环上被一个或多个R3-3取代的苄基”、萘甲基、三苯基甲基、“苯环上被一个或多个R3-4取代的三苯基甲基”或“被一个或多个R3-5取代的-C(＝O)-C1-C10烷基”；每个R3-5独立地为C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或卤素；每个R3-4独立地为C1-C3烷氧基或卤素；每个R3-1独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；每个R3-3独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；每个R3-2独立地为氢、C6-C10芳基或C1-C10烷基；
R4为氢、-C(＝O)-C1-C10烷基、“被一个或多个R4-5取代的-C(＝O)-C1-C10烷基”、苯甲酰基、“被一个或多个R4-1取代的苯甲酰基”、C2-C4烯基、-Si(R4-2)3、苄基、“苯环上被一个或多个R4-3取代的苄基”、萘甲基、三苯基甲基或“苯环上被一个或多个R4-4取代的三苯基甲基；每个R4-5独立地为C1-C4烷基、卤素或-C(＝O)-C1-C4烷基”；每个R4-4独立地为C1-C3烷氧基或卤素；每个R4-1独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；每个R4-3独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；每个R4-2独立地为氢、C6-C10芳基或C1-C10烷基；
R5为氢、C1-C10烷基或-C(＝O)OR5-2；
R5-2为氢、苄基、烯丙基或苯环上被一个或多个R5-2-3取代的苄基；每个R5-2-3独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基。
在本发明的一些技术方案中，所述葡萄糖醛酸糖苷类化合物满足下述条件中的一个或多个:
R2和R3相同；
M为-CRM-1RM-2-；RM-1和RM-2独立地为氢、C1-C4烷基或-C(＝O)-ORM-1-1；RM-1-1为C1-C4烷基；
X为-CH2-或-C(＝O)-；
W为-CH2-或-CHRW-；RW为-O-C(＝O)-C1-C4烷基；
R1为-C(＝O)-OR1-2；R1-2为苄基或C1-C4烷基；
R2为-C(＝O)-C1-C10烷基或苯甲酰基；
R3为-C(＝O)-C1-C4烷基、苯甲酰基或苄基；
R4为-C(＝O)-C1-C4烷基或苯甲酰基；
R5为氢、C1-C10烷基或-C(＝O)OR5-2；R5-2为氢、苄基、烯丙基或苯环上被一个或多个R5-2-3取代的苄基；每个R5-2-3独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；
R6为氢或-O-C(＝O)-C1-C4烷基。
在本发明的一些技术方案中，所述葡萄糖醛酸糖苷类化合物满足下述条件中的一个或多个:
M为-CRM-1RM-2-；RM-1和RM-2独立地为氢、C1-C4烷基或-C(＝O)ORM-1-1；RM-1-1为C1-C4烷基；
X为-CH2-或-C(＝O)-；
W为-CH2-或-CHRW-；RW为-O-C(＝O)-C1-C4烷基；
Z为-CH2-或-CHRZ-；RZ为C2-C4烯基；
R6为氢或-O-C(＝O)-C1-C4烷基；
R1为-CH2OR1-1或-C(＝O)OR1-2；R1-1为-C(＝O)-C1-C4烷基或苯甲酰基；R1-2为苄基或C1-C4烷基；
R2为-C(＝O)-C1-C10烷基或苯甲酰基；
R3为氢、-C(＝O)-C1-C4烷基、“被一个或多个R3-5取代的-C(＝O)-C1-C4烷基”、苯甲酰基、C1-C4烯基或苄基；每个R3-5独立地为C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或卤素；
R4为氢、-C(＝O)-C1-C4烷基、“被一个或多个R4-5取代的-C(＝O)-C1-C4烷基”、苯甲酰基或C1-C4烯基或苄基；每个R4-5独立地为C1-C4烷基、卤素或-C(＝O)-C1-C4烷基”；
R5为氢、C1-C10烷基或-C(＝O)OR5-2；R5-2为氢、苄基、烯丙基或苯环上被一个或多个R5-2-3取代的苄基；每个R5-2-3独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基。
在本发明的一些技术方案中，所述葡萄糖醛酸糖苷类化合物满足下述条件中的一个或多个:
M为
Z为-CH2-或
R2为乙酰基、叔丁酰基或苯甲酰基；
R3为乙酰基、叔丁酰基或苯甲酰基；
R4为乙酰基、叔丁酰基或苯甲酰基；
R5为氢、C1-C10烷基或-C(＝O)OR5-2；R5-2为氢、苄基、烯丙基或苯环上被一个或多个R5-2-3取代的苄基；每个R5-2-3独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；
R1为
在本发明的一些技术方案中，所述葡萄糖醛酸糖苷类化合物满足下述条件中的一个或多个:
M为-CH2-、
其中，
优选为
更优选为
X为-CH2-；
W为-CH2-或
优选为-CH2-或
更优选为-CH2-；
Z为-CH2-或
优选为-CH2-或
更优选为-CH2-；
R1为-C(＝O)-OR1-2；R1-2为苄基或C1-C4烷基；优选地，R1为-COOtBu、-COOMe或-COOBn；更优选地，R1为-COOMe；
R2为-C(＝O)-C1-C4烷基或苯甲酰基；优选地，R2为乙酰基或苯甲酰基；
R3为-C(＝O)-C1-C4烷基或苯甲酰基；优选地，R3为乙酰基或苯甲酰基；
R4为-C(＝O)-C1-C4烷基或苯甲酰基；优选地，R4为乙酰基或苯甲酰基；
R5为氢、-COOH、C1-C4烷基或-C(＝O)-OR5-2；R5-2为苄基或烯丙基；优选地，R5为-COOBn、-COOAll、氢或甲基；更优选地，R5为-COOBn或-COOAll；进一步更优选地，R5为
R6为氢或
优选为氢或
更优选为氢。
在本发明的一些技术方案中，所述葡萄糖醛酸糖苷类化合物满足下述条件中的一个或多个:
M为
X为-CH2-；
W为-CH2-；
Z为-CH2-；
R1为-COOtBu、-COOMe或-COOBn，优选为-COOMe；
R2为-C(＝O)-C1-C4烷基或苯甲酰基，优选为乙酰基或苯甲酰基，更优选为苯甲酰基；
R3为-C(＝O)-C1-C4烷基或苯甲酰基，优选为乙酰基或苯甲酰基，更优选为苯甲酰基；
R4为-C(＝O)-C1-C4烷基或苯甲酰基，优选为乙酰基或苯甲酰基，更优选为苯甲酰基；
R5为氢、-COOH、C1-C4烷基或-C(＝O)-OR5-2；R5-2为苄基或烯丙基；优选地，R5为-COOBn、-COOAll、氢或甲基；更优选地，R5为-COOBn或-COOAll；进一步更优选地，R5为
R6为氢或
优选为氢或
更优选为氢。
在本发明的一些技术方案中，R1为-C(＝O)OR1-2；R1-2为氢、苄基或C1-C10烷基；R2为苯甲酰基；其中，优选地，R3为氢、-C(＝O)-C1-C10烷基、苯甲酰基或苄基；R4为氢、-C(＝O)-C1-C10烷基、苯甲酰基或苄基；R5为氢、C1-C10烷基或-C(＝O)OR5-2；R5-2为苄基、烯丙基或C1-C10烷基；R6为氢或-O-C(＝O)-C1-C4烷基。
在本发明的一些技术方案中，
为
在本发明的一些技术方案中，
为
在本发明的一些技术方案中，当所述RM-1为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R。
在本发明的一些技术方案中，当所述RM-2为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R。
在本发明的一些技术方案中，当所述RM-1-1为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R。
在本发明的一些技术方案中，当所述RZ为C2-C4烯基时，所述C2-C4烯基为
在本发明的一些技术方案中，当所述RW为-C(＝O)-C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R。
在本发明的一些技术方案中，当所述R6为-C(＝O)-C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R。
在本发明的一些技术方案中，当所述R1-2为C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基为C1-C4烷基，所述C1-C4烷基为R。
在本发明的一些技术方案中，当所述R1-2为被一个或多个R1-2-1取代的C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基为C1-C4烷基，所述C1-C4烷基为R。
在本发明的一些技术方案中，当所述R1-2-1为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R。
在本发明的一些技术方案中，当所述R1-2-1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一些技术方案中，当所述R1-2-1为-C(＝O)-C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R。
在本发明的一些技术方案中，当所述R1-2-2为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R。
在本发明的一些技术方案中，当所述R2为-C(＝O)-C1-C10烷基时，所述-C(＝O)-C1-C10烷基为-C(＝O)-C1-C4烷基；所述C1-C4烷基为R。
在本发明的一些技术方案中，当所述R2为被一个或多个R2-5取代的-C(＝O)-C1-C10烷基时，所述-C(＝O)-C1-C10烷基为-C(＝O)-C1-C4烷基；所述C1-C4烷基为R。
在本发明的一些技术方案中，当所述R2为-C(＝O)-C1-C10烷基时，所述-C(＝O)-C1-C10烷基为-C(＝O)-C1-C4烷基；所述C1-C4烷基为R。
在本发明的一些技术方案中，当所述R2-5为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一些技术方案中，当所述R2-5为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R。
在本发明的一些技术方案中，当所述R2-1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一些技术方案中，当所述R2-1为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3为-C(＝O)-C1-C10烷基时，所述-C(＝O)-C1-C10烷基为-C(＝O)-C1-C4烷基；所述C1-C4烷基为R。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3为被一个或多个R3-5取代的-C(＝O)-C1-C10烷基时，所述-C(＝O)-C1-C10烷基为-C(＝O)-C1-C4烷基；所述C1-C4烷基为R。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3-5为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3-5为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3-5为-C(＝O)-C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3-1为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3-1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3-1为C1-C3烷氧基时，所述C1-C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3-2为C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基为C1-C4烷基，所述C1-C4烷基为R。
在本发明的一些技术方案中，当所述R3-2为C6-C10芳基时，所述C6-C10芳基为苯基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4为-C(＝O)-C1-C10烷基时，所述-C(＝O)-C1-C10烷基为-C(＝O)-C1-C4烷基；所述C1-C4烷基为R。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4为被一个或多个R4-5取代的-C(＝O)-C1-C10烷基时，所述-C(＝O)-C1-C10烷基为-C(＝O)-C1-C4烷基；所述C1-C4烷基为R。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4-5为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4-5为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4-5为-C(＝O)-C1-C4烷基；所述C1-C4烷基为R。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4-1为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4-1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4-1为C1-C3烷氧基时，所述C1-C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4-2为C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基为C1-C4烷基，所述C1-C4烷基为R。
在本发明的一些技术方案中，当所述R4-2为C6-C10芳基时，所述C6-C10芳基为苯基。
在本发明的一些技术方案中，当所述R5为C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基为C1-C4烷基，所述C1-C4烷基为R。
其中，每一R独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
在本发明的一些技术方案中，如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物为
本发明还提供一种如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的制备方法，其为方案1或方案2；
方案1包括以下步骤:如式II所示的葡萄糖醛酸糖类合物与如式III所示的甾体类化合物，在干燥剂与路易斯酸存在下进行如下式所示的糖苷化反应，
其中，R7为
溴、
R5为氢、C1-C10烷基或-C(＝O)OR5-2；R5-2为氢、苄基、烯丙基或苯环上被一个或多个R5-2-3取代的苄基；每个R5-2-3独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；n、R1、R2、R4、R3、R6、M、Z、X、Y和W的定义如前所述；
方案2包括如下步骤:将如式V所示的化合物氧化制备得到如式I所示的葡萄糖醛酸糖类化合物；
其中，n、R1、R2、R4、R3、R6、M、Z、X、Y和W的定义如前所述；R5为氢、C1-C10烷基或-C(＝O)OR5-2；R5-2为氢、苄基、烯丙基或苯环上被一个或多个R5-2-3取代的苄基；每个R5-2-3独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；R8为氢、苯甲酰基、C1-C4烷基或-C(＝O)-C1-C4烷基。
在本发明的一些技术方案中，方案1中，所述制备方法的反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氯化碳。
在本发明的一些技术方案中，方案1中，所述制备方法的干燥剂为
分子筛、
分子筛、
分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸钙、无水硫酸铜和无水硫酸镁中的一种或多种筛。
在本发明的一些技术方案中，方案1中，所述制备方法的反应温度为-78℃到40℃。
在本发明的一些技术方案中，方案1中，所述路易斯酸为三氟甲磺酸、TMSOTf、TESOTf、TBSOTf、Au-L-OTf、Au-L-NTf2和NIS中的一种或多种，其中，L为三苯基膦、三丁基膦、三乙基膦或三金刚烷基膦。
在本发明的一些技术方案中，方案1中，在方案1的糖苷化反应结束后进一步包括后处理步骤:所述后处理步骤包括淬灭反应、过滤、浓缩和纯化。
在本发明的一些技术方案中，方案2中，所述氧化方法包括:在溶剂中，如式V所示的化合物在醋酸碘苯和TEMPO存在下制备得到如式I所示的葡萄糖醛酸糖类化合物。
在本发明的一些技术方案中，方案1中，所述制备方法的反应溶剂为二氯甲烷。
在本发明的一些技术方案中，方案1中，所述制备方法的干燥剂为
分子筛。
在本发明的一些技术方案中，方案1中，所述制备方法的反应温度为-20℃到0℃。
在本发明的一些技术方案中，方案1中，所述路易斯酸为TBSOTf或TMSOTf。
在本发明的一些技术方案中，方案1中，在方案1的糖苷化反应结束后包括后处理步骤:所述后处理步骤包括淬灭反应、过滤、浓缩和纯化。
在本发明的一些技术方案中，方案2中，所述氧化方法包括:在溶剂中，如式V所示的化合物在醋酸碘苯和TEMPO存在下制备得到如式I所示的葡萄糖醛酸糖类化合物。
本发明还提供一种如式V所示的化合物，
其中，n、R2、R4、R3、R5、R6、M、Z、X、Y和W的定义如前所述；R8为氢、苯甲酰基、C1-C4烷基或-C(＝O)-C1-C4烷基。
在本发明的一些技术方案中，如式V所示的化合物为
本发明还提供一种如式IV所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的制备方法，其包括如下步骤:
步骤1:溶剂中，如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物
在碱和过氧化物的存在下得到反应产物；
其中，n、R1、R2、R4、R3、R5、R6、M、Z、X、Y和W的定义如前所述；R5优选为氢、-COOH或C1-C10烷基；
步骤2:溶剂中，步骤1得到的反应产物在碱的存在下反应得到如式IV所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物
其中，
M’为-CRM’-1RM’-2-；RM’-1和RM’-2独立地为氢、C1-C4烷基或-COOH；优选地，M’为
更优选地，M’为
X’为-CH2-或-C(＝O)-；
当
为单键时，Y’为CH2或C(＝O)；当
为双键时，Y’为CH；
W’为-CH2-或-CHRW’-；RW’为-OH；
Z’为-CH2-或-CHRZ’-；RZ’为C2-C4烯基；优选地，Z’为-CH2-或
更优选地，Z’为-CH2-；
R5’为氢、-COOH或C1-C10烷基；
R6’为氢或羟基。
在本发明的一些技术方案中，如式IV所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物为:
在本发明的一些技术方案中，步骤1中的溶剂为醚类溶剂与水的混合液，所述醚类溶剂为四氢呋喃。
在本发明的一些技术方案中，步骤1中的所述溶剂与如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的体积质量比为10-30mL/g。
在本发明的一些技术方案中，步骤1中的反应温度为室温。
在本发明的一些技术方案中，步骤1中所述溶剂、所述过氧化物、所述碱和如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的混合温度为-20℃-40℃。
在本发明的一些技术方案中，步骤1中将过氧化物和所述碱混合后加入如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物与所述溶剂混合液中。
在本发明的一些技术方案中，步骤1中的碱为LiOH。
在本发明的一些技术方案中，步骤1中所述碱与如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的摩尔比为(4-10):1。
在本发明的一些技术方案中，步骤1中的过氧化物为H2O2。
在本发明的一些技术方案中，步骤2中的溶剂为醇类溶剂。
在本发明的一些技术方案中，步骤2中的所述溶剂与如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的体积质量比为5-20mL/g。
在本发明的一些技术方案中，步骤2中的碱为NaOH。
在本发明的一些技术方案中，步骤2中的碱与如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的摩尔比为(20-80):1。
在本发明的一些技术方案中，步骤2中的碱水解的反应温度为-5-10℃。
在本发明的一些技术方案中，步骤1包括以下步骤:室温下，将如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物溶于所述溶剂中，接着在冰浴下加入过氧化物和所述碱混合液，然后在室温下反应。
在本发明的一些技术方案中，如式IV所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的制备方法在反应结束后还包括以下后处理:用酸调节步骤2的反应液的pH。
在本发明的一些技术方案中，步骤1中的所述醚类溶剂与水的体积比为2:1-4:1，优选为3:1。
在本发明的一些技术方案中，步骤1中的所述溶剂与如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的体积质量比为15-30mL/g，优选为20mL/g。
在本发明的一些技术方案中，步骤1中的反应温度为20-35℃。
在本发明的一些技术方案中，步骤1中所述溶剂、过氧化物、所述碱和如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的混合温度为-5-0℃。
在本发明的一些技术方案中，步骤1中的碱为0.5-2M的LiOH水溶液，优选为1M的LiOH水溶液。
在本发明的一些技术方案中，步骤1中所述碱与如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的摩尔比为4:1-6:1，优选为5:1。
在本发明的一些技术方案中，步骤1中的过氧化物为20％-40％的H2O2水溶液，优选为30％H2O2水溶液。
在本发明的一些技术方案中，步骤2中的溶剂为甲醇。
在本发明的一些技术方案中，步骤2中的所述溶剂与如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的体积质量比为6-10mL/g，优选为8mL/g。
在本发明的一些技术方案中，步骤2中的碱为3-5M的NaOH水溶液，优选为4M的NaOH水溶液。
在本发明的一些技术方案中，步骤2中的碱与如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的摩尔比为30:1-50:1，优选为40:1。
在本发明的一些技术方案中，步骤2中的碱水解的反应温度为-5-10℃，优选为0℃。
在本发明的一些技术方案中，后处理中，所述酸为盐酸。
在本发明的一些技术方案中，所述pH为3-4。
在本发明的一些技术方案中，后处理中，步骤1中反应结束后将反应温度降到0℃，加入步骤2中所述碱和所述溶剂，接着在室温下反应。
在本发明的一些技术方案中，步骤1反应得到的产物不经过后处理，加入所述溶剂和所述碱反应得到如式IV所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物。
在本发明的一些技术方案中，将如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物溶于醚类溶剂与水的混合溶剂中，接着在冰浴下加入H2O2和所述LiOH的混合液，然后在室温下反应，步骤1反应得到的产物不经过后处理，加入步骤2的溶剂和所述4M的NaOH水溶液反应得到如式IV所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物。
在本发明的一些技术方案中，当R5为-COOH时，如式IV所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的制备方法还包括步骤S:溶剂中，如式I’所示的化合物在钯催化剂催化下进行还原反应的得到如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物；
其中，R5-a为苄基；R1、R2、R4、R3、R6、M、Z、X、Y和W的定义前所述。
在本发明的一些技术方案中，步骤S中，所述溶剂为醇类溶剂，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
在本发明的一些技术方案中，所述还原反应中，所述助溶剂为酯类溶剂。
在本发明的一些技术方案中，所述还原反应中，所述钯催化剂为钯碳。
在本发明的一些技术方案中，所述还原反应中，所述溶剂与如式I所述葡萄糖醛酸糖类化合物体积摩尔比为(1-10):1。
在本发明的一些技术方案中，所述还原反应中，所述还原反应的反应温度为室温。
在本发明的一些技术方案中，所述还原反应中，所述溶剂为甲醇。
在本发明的一些技术方案中，所述还原反应中，所述助溶剂为乙酸乙酯。
在本发明的一些技术方案中，所述还原反应中，所述钯催化剂为5％-15％钯碳，优选为10％钯碳。
在本发明的一些技术方案中，所述还原反应中，所述溶剂与如式I所述葡萄糖醛酸糖类化合物体积摩尔比为6.5:1-8.5:1，优选为7.7:1。
本文中，所述室温为10-35℃，例如为20-35℃。
本文中，tBu为叔丁基，Me为甲基，Bn为苄基，Bz为苯甲酰基，TMS为三甲基硅基，Ac为乙酰基，All为烯丙基，Et为乙基，Ph为苯基。
本文中，C1-C10烷基优选为C1-C4烷基，且C1-C4烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
本文中，C2-C4烯基可为
本文中，卤素可为氟、氯、溴或碘。
本文中，C1-C3烷氧基可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
本文中，C6-C10芳基可为苯基。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:本发明提供一种葡萄糖醛酸糖苷类化合物的制备方法，该类方法可有效的合成制备齐墩果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸糖苷类化合物。同时，本发明也提供合成葡萄糖醛酸糖苷类化合物新的中间体，此类中间体结构简单，合成方便，可以有效的降低齐墩果酸-3-O-β-D-吡喃葡萄糖醛酸糖苷类化合物合成成本。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1化合物C3的合成
方法1
参照文献(Tetrahedron Lett.2017,58,423-426.)制备C1，其中原料为
5步反应，收率70％。
将给体C1(1.82g,2.74mmol)、齐墩果酸苄酯受体C2(1.0g,1.83mmol)、
MS为常规的
分子筛)溶于二氯甲烷中(20mL)。在冰浴下加入TMSOTf(0.3equiv.)，室温反应3小时。TLC监测反应结束后，加入三乙胺淬灭反应，过滤除去分子筛，减压浓缩，柱层析得到白色固体C3(1.67g,87％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93(td,J＝8.2,1.4Hz,4H),7.87–7.84(m,2H),7.54–7.29(m,14H),5.91(t,J＝9.7Hz,1H),5.65(t,J＝9.7Hz,1H),5.59(dd,J＝9.8,7.8Hz,1H),5.29–5.26(m,1H),5.08(d,J＝12.5Hz,1H),5.03(d,J＝12.5Hz,1H),4.89(d,J＝7.8Hz,1H),4.30(d,J＝9.9Hz,1H),3.70(s,3H),3.16(dd,J＝11.7,4.6Hz,1H),2.89(dd,J＝13.9,4.6Hz,1H),1.09(s,3H),0.91(s,3H),0.89(s,3H),0.84(s,3H),0.70(s,3H),0.62(s,3H),0.56(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ177.56,167.50,165.90,165.32,165.02,143.77,136.55,133.53,133.43,133.27,129.96,129.92,129.89,129.46,129.03,128.93,128.58,128.54,128.46,128.44,128.11,128.04,122.68,103.40,90.90,72.95,72.50,71.96,70.61,66.08,55.58,53.00,47.73,46.88,46.02,41.78,41.50,39.42,38.97,38.58,36.82,34.00,33.25,32.78,32.52,30.85,29.85,27.87,27.73,25.98,25.86,23.80,23.54,23.18,18.23,16.98,16.33,15.36；ESI-HRMS(m/z)计算C65H76NaO12[M+Na]+1071.5229,实测1071.5234.
方法2
参照文献(Tetrahedron Lett.2017,58,423-426.)制备C4，其中原料为
3步反应，收率98％。
将给体C4(875mg,1.5mmol)、齐墩果酸苄酯受体C2(547mg,1.0mmol)、
溶于二氯甲烷中(20mL)。在冰浴下加入碳酸银(1.0equiv.)，室温反应2小时。TLC监测反应结束后，加入三乙胺淬灭反应，过滤除去分子筛，减压浓缩，用快速柱层析分离得到白色固体C3(735mg,70％)。
实施例2化合物A3的合成
方法1
将给体A1(37.0g,0.05mol)和受体C2(32.8g,0.06mol)溶于DCM(0.033M)中。加入
MS(3.0g/mmol)，氩气保护。冰浴下，加入TMSOTf(0.1当量)，室温反应2h。三乙胺淬灭反应，过滤，浓缩后，重结晶得到糖苷化产物白色固体A3(50g,89％)。
(c 1.0,CHCl3)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.02(dd,J＝8.2,1.1Hz,2H),7.97–7.89(m,4H),7.85–7.81(m,2H),7.57–7.47(m,3H),7.46–7.26(m,14H),5.91(t,J＝9.7Hz,1H),5.59(t,J＝9.4Hz,1H),5.56(d,J＝9.5Hz,1H),5.29(t,J＝3.3Hz,1H),5.08(d,J＝12.5Hz,1H),5.03(d,J＝12.5Hz,1H),4.86(d,J＝7.9Hz,1H),4.59(dd,J＝11.9,3.4Hz,1H),4.54(dd,J＝11.9,6.6Hz,1H),4.15(ddd,J＝9.9,6.6,3.4Hz,1H),3.10(dd,J＝11.8,4.5Hz,1H),2.91(dd,J＝13.6,3.7Hz,1H),1.96(td,J＝13.6,4.0Hz,1H),1.85–0.57(m,21H),1.08(s,3H),0.93(s,3H),0.91(s,3H),0.80(s,3H),0.68(s,3H),0.62(s,3H),0.55(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ177.4,166.0,165.8,165.3,165.0,143.7,136.4,133.4,133.2,133.1,133.0,129.8,129.7,129.7,129.7,129.7,129.4,128.8,128.8,128.4,128.4,128.3,128.3,128.2,128.0,127.9,122.5,103.3,90.8,73.0,72.1,72.0,70.3,65.9,63.4,55.4,47.5,46.7,45.9,41.6,41.4,39.2,38.7,38.2,36.6,33.8,33.1,32.6,32.4,30.7,27.6,27.6,25.8,25.8,23.6,23.3,23.0,18.0,16.8,16.2,15.1；HRMS(MALDI)计算C71H80O12Na[M+Na]+1147.5542,实测1147.5564.
方法2
将给体A6(99.0mg,0.15mmol)和受体C2(54.7mg,0.1mmol)溶于DCM(0.033M)中。加入
MS(3.0g/mmol)，氩气保护，冰浴下，加入碳酸银(1.5当量)，室温反应2h。三乙胺淬灭反应，过滤，浓缩后，重结晶得到糖苷化产物白色固体A3(87.8mg,78％)。
方法3
将给体A7(43.8mg,0.05mmol)和受体C2(32.8mg,0.06mmol)溶于DCM(0.033M)中。加入
MS(3.0g/mmol)，氩气保护，冰浴下，加入NIS(1.5当量)和TMSOTf(0.3当量)，室温反应2h。三乙胺淬灭反应，浓缩后柱层析纯化得到糖苷化产物白色固体A3(52mg,92％)。
方法4
将给体A8(32.0mg,0.05mmol)和受体C2(32.8mg,0.06mmol)溶于DCM(0.033M)中。加入
MS(3.0g/mmol)，氩气保护。冰浴下加入NIS(1.5当量)和TMSOTf(0.3当量)，室温反应2h。三乙胺淬灭反应，浓缩后柱层析纯化得到糖苷化产物白色固体A3(48.4mg,86％)。
实施例3化合物A5的合成
上式中，All为烯丙基。
将给体A1(74.1g,0.1mmol)和受体A4(59.6g,0.12mmol)溶于DCM(0.033M)中。加入
MS(3.0g/mmol)，氩气保护。冰浴下，加入TMSOTf(0.1当量)，室温反应2h。三乙胺淬灭反应，过滤，浓缩后，重结晶得到糖苷化产物白色固体A5(91.4mg,85％)。
(c1.33,CHCl3)；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.02–7.31(m,20H),5.91(t,J＝9.7Hz,1H),5.95–5.80(m,2H),5.61–5.53(d,2H),5.33-5.25(m,2H),5.20–5.15(m,1H),4.86(d,J＝7.9Hz,1H),4.59(dd,J＝11.9,3.4Hz,1H),4.54-4.45(m,3H),3.15–3.05(m,1H),2.95–2.80(m,1H),1.08(s,3H),0.93(s,3H),0.90(s,3H),0.80(s,3H),0.68(s,3H),0.62(s,3H),0.55(s,3H)；ESI:1098.6[M+Na]+.
实施例4化合物A10的合成
将给体A9(493mg,1.0mmol)和受体C2(656mg,1.2mmol)溶于DCM(0.033M)中。加入
MS(3.0g/mmol)，氩气保护。冰浴下加入TMSOTf(0.4当量)，室温反应2h。三乙胺淬灭反应，浓缩，制得A10(570mg,65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.24(s,3H,26-H),0.65(d,J＝11.3Hz,1H),0.70(s,3H),0.78(s,3H),0.84-0.86(m,1H),0.88(s,6H),0.91(s,3H),0.94-0.97(m,1H),1.07(s,3H),1.10-1.77(m,18H),1.70(s,3H),1.96-2.00(m,1H),1.97(s,3H),1.99(s,3H),2.02(s,3H),2.06(s,3H),2.07(s,6H),2.93(dd,J＝13.6,3.9Hz,1H),3.10(dd,J＝11.1,4.3Hz,1H),3.60(d,J＝9.5Hz,1H,40-H),3.71-3.75(m,1H),3.80-3.84(m,1H),4.05(dd,J＝11.9,5.8Hz,1H),4.11(dd,J＝12:3,2.4Hz,1H),4.20-4.24(m,2H),4.33(t,J＝3:9Hz,1H),4.66(d,J＝7.9Hz,1H),4.97(t,J＝8.9Hz,1H),5.09(t,J＝9.6Hz,1H),5.16(t,J＝9:3Hz,1H),5.23(s,1H),5.50(br s,1H),5.57(d,J＝5.2Hz,1H),6.80(s,1H),7.22-7.32(m,5H)；ESI-MS:858.2[M+Na]+.
实施例5通过C3制备B6
将化合物C3(14.1g,13.3mmol)溶于100mL甲醇中，加入少量乙酸乙酯助溶，搅拌下加入2g 10％Pd/C(10％w/w)，室温下氢化6小时。TLC监测反应结束后，过滤，浓缩，得到化合物C5(12.8g,99％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.98–7.82(m,6H),7.54–7.27(m,9H),5.93(t,J＝9.7Hz,1H),5.66(t,J＝9.7Hz,1H),5.60(dd,J＝9.8,7.8Hz,1H),5.25(t,J＝3.7Hz,1H),4.90(d,J＝7.8Hz,1H),4.32(d,J＝9.8Hz,1H),3.69(s,3H),3.16(dd,J＝11.7,4.6Hz,1H),2.80(dd,J＝13.8,4.6Hz,1H),1.09(s,3H),0.91(s,3H),0.89(s,3H),0.85(s,3H),0.70(s,3H),0.69(s,3H),0.59(s,3H).
将化合物C5(10g,10.4mmol)溶于THF/H2O(V/V＝3:1,200mL)的混合溶剂中，在冰浴下加入80mL新配制的LiOH/H2O2混合溶液(50mL 1M的LiOH水溶液:30mL 30％H2O2水溶液)，并继续在该温度下搅拌30分钟，恢复到室温后反应过夜。
将体系冷却到0℃，加入80mL甲醇，和100mL 4M的NaOH水溶液，搅拌10分钟后恢复到室温，继续反应6小时。TLC监测反应结束后，用稀盐酸酸化至pH＝3-4，用乙酸乙酯萃取，干燥浓缩，经快速柱层析分离(EA/MeOH/AcOH 40:1:0.1)得到白色粉末B6(4.76g,72％)。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ5.24(t,J＝3.7Hz,1H),4.36(d,J＝7.8Hz,1H),3.65(d,J＝9.7Hz,1H),3.47(t,J＝9.4Hz,1H),3.37(t,J＝9.1Hz,1H),3.24(dd,J＝9.2,7.8Hz,1H),3.18(dd,J＝11.8,4.4Hz,1H),2.86–2.81(m,1H),1.16(s,3H),1.05(s,3H),0.95(s,3H),0.94(s,3H),0.91(s,3H),0.85(s,3H),0.81(s,3H)；13C NMR(126MHz,CD3OD)δ181.83,164.85,145.12,123.69,106.85,90.86,77.85,75.42,73.52,56.98,47.62,47.22,42.88,42.72,40.57,40.18,39.75,37.88,36.96,34.90,34.01,33.82,33.58,31.62,28.83,28.50,26.93,26.42,24.54,24.06,23.98,19.33,17.72,17.00,15.96；ESI-LRMS(m/z)positive-mode 655.80[M+Na]+；negative-mode 631.45[M-H]-；ESI-HRMS(m/z)计算C36H56NaO9[M+Na]+655.3817,实测655.3818。
Claims (10)
1.一种如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物，其特征在于，
其中，
为单键或双键；n为0或1；
M为-CRM-1RM-2-；RM-1和RM-2独立地为氢、C1-C4烷基或-C(＝O)ORM-1-1；RM-1-1为C1-C4烷基；
X为-CH2-或-C(＝O)-；
W为-CH2-或-CHRW-；RW为-O-C(＝O)-C1-C4烷基；
Z为-CH2-或-CHRZ-；RZ为C2-C4烯基；
R6为氢或-O-C(＝O)-C1-C4烷基；
R1为-C(＝O)OR1-2；
R1-2为苄基、C1-C10烷基或“被一个或多个R1-2-1取代的C1-C10烷基”；每个R1-2-1独立地为C1-C4烷基、卤素或-C(＝O)-C1-C4烷基；
R2为-C(＝O)-C1-C10烷基、“被一个或多个R2-5取代的-C(＝O)-C1-C10烷基”、苯甲酰基或“被一个或多个R2-1取代的苯甲酰基”；每个R2-5独立地为C1-C4烷基、卤素或-C(＝O)-C1-C4烷基；每个R2-1独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；
R3为氢、-C(＝O)-C1-C10烷基、苯甲酰基、“被一个或多个R3-1取代的苯甲酰基”、C2-C4烯基、-Si(R3-2)3、苄基、“苯环上被一个或多个R3-3取代的苄基”、萘甲基、三苯基甲基、“苯环上被一个或多个R3-4取代的三苯基甲基”或“被一个或多个R3-5取代的-C(＝O)-C1-C10烷基”；每个R3-5独立地为C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或卤素；每个R3-4独立地为C1-C3烷氧基或卤素；每个R3-1独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；每个R3-3独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；每个R3-2独立地为氢、C9-C10芳基或C1-C10烷基；
R4为氢、-C(＝O)-C1-C10烷基、“被一个或多个R4-5取代的-C(＝O)-C1-C10烷基”、苯甲酰基、“被一个或多个R4-1取代的苯甲酰基”、C2-C4烯基、-Si(R4-2)3、苄基、“苯环上被一个或多个R4-3取代的苄基”、萘甲基、三苯基甲基或“苯环上被一个或多个R4-4取代的三苯基甲基；每个R4-5独立地为C1-C4烷基、卤素或-C(＝O)-C1-C4烷基”；每个R4-4独立地为C1-C3烷氧基或卤素；每个R4-1独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；每个R4-3独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；每个R4-2独立地为氢、C9-C10芳基或C1-C10烷基；
R5为氢、C1-C10烷基或-C(＝O)OR5-2；R5-2为氢、苄基、烯丙氧羰基或苯环上被一个或多个R5-2-3取代的苄基；每个R5-2-3独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；
或者，
其中，
为单键或双键；n为0或1；
M为-CRM-1RM-2-；RM-1和RM-2独立地为氢、C1-C4烷基或-C(＝O)ORM-1-1；RM-1-1为C1-C4烷基或苄基；
X为-CH2-或-C(＝O)-；
当
为单键时，Y为CH2或C(＝O)；当
为双键时，Y为CH；
W为-CH2-或-CHRW-；RW为-O-C(＝O)-C1-C4烷基；
Z为-CH2-或-CHRZ-；RZ为C2-C4烯基；
R6为氢或-O-C(＝O)-C1-C4烷基；
R1为-C(＝O)OR1-2；
R1-2为苄基、C1-C10烷基或“被一个或多个R1-2-1取代的C1-C10烷基”；每个R1-2-1独立地为C1-C4烷基、卤素或-C(＝O)-C1-C4烷基；
R2为-C(＝O)-C1-C10烷基、“被一个或多个R2-5取代的-C(＝O)-C1-C10烷基”、苯甲酰基或“被一个或多个R2-1取代的苯甲酰基”；每个R2-5独立地为C1-C4烷基、卤素或-C(＝O)-C1-C4烷基；每个R2-1独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；
R3为氢、-C(＝O)-C1-C10烷基、苯甲酰基、“被一个或多个R3-1取代的苯甲酰基”、C2-C4烯基、-Si(R3-2)3、苄基、“苯环上被一个或多个R3-3取代的苄基”、萘甲基、三苯基甲基、“苯环上被一个或多个R3-4取代的三苯基甲基”或“被一个或多个R3-5取代的-C(＝O)-C1-C10烷基”；每个R3-5独立地为C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或卤素；每个R3-4独立地为C1-C3烷氧基或卤素；每个R3-1独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；每个R3-3独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；每个R3-2独立地为氢、C6-C10芳基或C1-C10烷基；
R4为氢、-C(＝O)-C1-C10烷基、“被一个或多个R4-5取代的-C(＝O)-C1-C10烷基”、苯甲酰基、“被一个或多个R4-1取代的苯甲酰基”、C2-C4烯基、-Si(R4-2)3、苄基、“苯环上被一个或多个R4-3取代的苄基”、萘甲基、三苯基甲基或“苯环上被一个或多个R4-4取代的三苯基甲基；每个R4-5独立地为C1-C4烷基、卤素或-C(＝O)-C1-C4烷基”；每个R4-4独立地为C1-C3烷氧基或卤素；每个R4-1独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；每个R4-3独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；每个R4-2独立地为氢、C6-C10芳基或C1-C10烷基；
R5为氢、C1-C10烷基或-C(＝O)OR5-2；
R5-2为氢、苄基、烯丙基或苯环上被一个或多个R5-2-3取代的苄基；每个R5-2-3独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基。
2.如权利要求1所述的如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物，其特征在于，所述葡萄糖醛酸糖苷类化合物满足下述条件中的一个或多个:
R2和R3相同；
M为-CRM-1RM-2-；RM-1和RM-2独立地为氢、C1-C4烷基或-C(＝O)-ORM-1-1；RM-1-1为C1-C4烷基；
X为-CH2-或-C(＝O)-；
W为-CH2-或-CHRW-；RW为-O-C(＝O)-C1-C4烷基；
R1为-C(＝O)-OR1-2；R1-2为苄基或C1-C4烷基；
R2为-C(＝O)-C1-C10烷基或苯甲酰基；
R3为-C(＝O)-C1-C4烷基、苯甲酰基或苄基；
R4为-C(＝O)-C1-C4烷基或苯甲酰基；
R5为氢、C1-C10烷基或-C(＝O)OR5-2；R5-2为氢、苄基、烯丙基或苯环上被一个或多个R5-2-3取代的苄基；每个R5-2-3独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；
R6为氢或-O-C(＝O)-C1-C4烷基；
或者，所述葡萄糖醛酸糖苷类化合物满足下述条件中的一个或多个:
M为-CRM-1RM-2-；RM-1和RM-2独立地为氢、C1-C4烷基或-C(＝O)ORM-1-1；RM-1-1为C1-C4烷基；
X为-CH2-或-C(＝O)-；
W为-CH2-或-CHRW-；RW为-O-C(＝O)-C1-C4烷基；
Z为-CH2-或-CHRZ-；RZ为C2-C4烯基；
R6为氢或-O-C(＝O)-C1-C4烷基；
R1为-CH2OR1-1或-C(＝O)OR1-2；R1-1为-C(＝O)-C1-C4烷基或苯甲酰基；R1-2为苄基或C1-C4烷基；
R2为-C(＝O)-C1-C10烷基或苯甲酰基；
R3为氢、-C(＝O)-C1-C4烷基、“被一个或多个R3-5取代的-C(＝O)-C1-C4烷基”、苯甲酰基、C1-C4烯基或苄基；每个R3-5独立地为C1-C4烷基、-C(＝O)-C1-C4烷基或卤素；
R4为氢、-C(＝O)-C1-C4烷基、“被一个或多个R4-5取代的-C(＝O)-C1-C4烷基”、苯甲酰基或C1-C4烯基或苄基；每个R4-5独立地为C1-C4烷基、卤素或-C(＝O)-C1-C4烷基”；
R5为氢、C1-C10烷基或-C(＝O)OR5-2；R5-2为氢、苄基、烯丙基或苯环上被一个或多个R5-2-3取代的苄基；每个R5-2-3独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；
或者，所述葡萄糖醛酸糖苷类化合物满足下述条件中的一个或多个:
M为
Z为-CH2-或
R2为乙酰基、叔丁酰基或苯甲酰基；
R3为乙酰基、叔丁酰基或苯甲酰基；
R4为乙酰基、叔丁酰基或苯甲酰基；
R5为氢、C1-C10烷基或-C(＝O)OR5-2；R5-2为氢、苄基、烯丙基或苯环上被一个或多个R5-2-3取代的苄基；每个R5-2-3独立地为C1-C3烷氧基、硝基、卤素或C1-C4烷基；
R1为
或者，所述葡萄糖醛酸糖苷类化合物满足下述条件中的一个或多个:
M为-CH2-、
其中，
优选为
更优选为
X为-CH2-；
W为-CH2-或
优选为-CH2-或
更优选为-CH2-；
Z为-CH2-或
优选为-CH2-或
更优选为-CH2-；
R1为-C(＝O)-OR1-2；R1-2为苄基或C1-C4烷基；优选地，R1为-COOtBu、-COOMe或-COOBn；更优选地，R1为-COOMe；
R2为-C(＝O)-C1-C4烷基或苯甲酰基；优选地，R2为乙酰基或苯甲酰基；
R3为-C(＝O)-C1-C4烷基或苯甲酰基；优选地，R3为乙酰基或苯甲酰基；
R4为-C(＝O)-C1-C4烷基或苯甲酰基；优选地，R4为乙酰基或苯甲酰基；
R5为氢、-COOH、C1-C4烷基或-C(＝O)-OR5-2；R5-2为苄基或烯丙基；优选地，R5为-COOBn、-COOAll、氢或甲基；更优选地，R5为-COOBn或-COOAll；进一步更优选地，R5为
R6为氢或
优选为氢或
更优选为氢；
或者，所述葡萄糖醛酸糖苷类化合物满足下述条件中的一个或多个:
M为
X为-CH2-；
W为-CH2-；
Z为-CH2-；
R1为-COOtBu、-COOMe或-COOBn，优选为-COOMe；
R2为-C(＝O)-C1-C4烷基或苯甲酰基，优选为乙酰基或苯甲酰基，更优选为苯甲酰基；
R3为-C(＝O)-C1-C4烷基或苯甲酰基，优选为乙酰基或苯甲酰基，更优选为苯甲酰基；
R4为-C(＝O)-C1-C4烷基或苯甲酰基，优选为乙酰基或苯甲酰基，更优选为苯甲酰基；
R5为氢、-COOH、C1-C4烷基或-C(＝O)-OR5-2；R5-2为苄基或烯丙基；优选地，R5为-COOBn、-COOAll、氢或甲基；更优选地，R5为-COOBn或-COOAll；进一步更优选地，R5为
R6为氢或
优选为氢或
更优选为氢。
3.如权利要求1所述的如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物，其特征在于，
R1为-C(＝O)OR1-2；R1-2为氢、苄基或C1-C10烷基；R2为苯甲酰基；其中，优选地，R3为氢、-C(＝O)-C1-C10烷基、苯甲酰基或苄基；R4为氢、-C(＝O)-C1-C10烷基、苯甲酰基或苄基；R5为氢、C1-C10烷基或-C(＝O)OR5-2；R5-2为苄基、烯丙基或C1-C10烷基；R6为氢或-O-C(＝O)-C1-C4烷基；
或者，
为
4.如权利要求1所述的如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物，其特征在于，当所述RM-1为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R；
和/或，当所述RM-2为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R；
和/或，当所述RM-1-1为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R；
和/或，当所述RZ为C2-C4烯基时，所述C2-C4烯基为
和/或，当所述RW为-C(＝O)-C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R；
和/或，当所述R6为-C(＝O)-C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R；
和/或，当所述R1-2为C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基为C1-C4烷基，所述C1-C4烷基为R；
和/或，当所述R1-2为被一个或多个R1-2-1取代的C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基为C1-C4烷基，所述C1-C4烷基为R；
和/或，当所述R1-2-1为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R；
和/或，当所述R1-2-1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当所述R1-2-1为-C(＝O)-C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R；
和/或，当所述R1-2-2为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R；
和/或，当所述R2为-C(＝O)-C1-C10烷基时，所述-C(＝O)-C1-C10烷基为-C(＝O)-C1-C4烷基；所述C1-C4烷基为R；
和/或，当所述R2为被一个或多个R2-5取代的-C(＝O)-C1-C10烷基时，所述-C(＝O)-C1-C10烷基为-C(＝O)-C1-C4烷基；所述C1-C4烷基为R；
和/或，当所述R2为-C(＝O)-C1-C10烷基时，所述-C(＝O)-C1-C10烷基为-C(＝O)-C1-C4烷基；所述C1-C4烷基为R；
和/或，当所述R2-5为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当所述R2-5为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R；
和/或，当所述R2-1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当所述R2-1为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R；
和/或，当所述R3为-C(＝O)-C1-C10烷基时，所述-C(＝O)-C1-C10烷基为-C(＝O)-C1-C4烷基；所述C1-C4烷基为R；
和/或，当所述R3为被一个或多个R3-5取代的-C(＝O)-C1-C10烷基时，所述-C(＝O)-C1-C10烷基为-C(＝O)-C1-C4烷基；所述C1-C4烷基为R；
和/或，当所述R3-5为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R；
和/或，当所述R3-5为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当所述R3-5为-C(＝O)-C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R；
和/或，当所述R3-1为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R；
和/或，当所述R3-1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当所述R3-1为C1-C3烷氧基时，所述C1-C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
和/或，当所述R3-2为C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基为C1-C4烷基，所述C1-C4烷基为R；
和/或，当所述R3-2为C6-C10芳基时，所述C6-C10芳基为苯基；
和/或，当所述R4为-C(＝O)-C1-C10烷基时，所述-C(＝O)-C1-C10烷基为-C(＝O)-C1-C4烷基；所述C1-C4烷基为R；
和/或，当所述R4为被一个或多个R4-5取代的-C(＝O)-C1-C10烷基时，所述-C(＝O)-C1-C10烷基为-C(＝O)-C1-C4烷基；所述C1-C4烷基为R；
和/或，当所述R4-5为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R；
和/或，当所述R4-5为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当所述R4-5为-C(＝O)-C1-C4烷基；所述C1-C4烷基为R；
和/或，当所述R4-1为C1-C4烷基时，所述C1-C4烷基为R；
和/或，当所述R4-1为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当所述R4-1为C1-C3烷氧基时，所述C1-C3烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
和/或，当所述R4-2为C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基为C1-C4烷基，所述C1-C4烷基为R；
和/或，当所述R4-2为C6-C10芳基时，所述C6-C10芳基为苯基；
和/或，当所述R5为C1-C10烷基时，所述C1-C10烷基为C1-C4烷基，所述C1-C4烷基为R；
其中，每一R独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
5.如权利要求1所述的如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物，其特征在于，如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物为
6.一种如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的制备方法，其特征在于，其为方案1或方案2；
方案1包括以下步骤:如式II所示的葡萄糖醛酸糖类合物与如式III所示的甾体类化合物，在干燥剂与路易斯酸存在下进行如下式所示的糖苷化反应，
其中，R7为
溴、
n、R1、R2、R4、R3、R5、R6、M、Z、X、Y和W的定义如权利要求1-5中任一项所述；
方案2包括如下步骤:将如式V所示的化合物氧化制备得到如式I所示的葡萄糖醛酸糖类化合物；
其中，n、R1、R2、R4、R3、R5、R6、M、Z、X、Y和W的定义如权利要求1-5中任一项所述；R8为氢、苯甲酰基、C1-C4烷基或-C(＝O)-C1-C4烷基；
特别地，
方案1中，所述制备方法的反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氯化碳；
和/或，方案1中，所述制备方法的干燥剂为
分子筛、
分子筛、
分子筛、无水硫酸钠、无水硫酸钙、无水硫酸铜和无水硫酸镁中的一种或多种筛；
和/或，方案1中，所述制备方法的反应温度为-78℃到40℃；
和/或，方案1中，所述路易斯酸为三氟甲磺酸、TMSOTf、TESOTf、TBSOTf、Au-L-OTf、Au-L-NTf2和NIS中的一种或多种，其中，L为三苯基膦、三丁基膦、三乙基膦或三金刚烷基膦；
和/或，方案1中，在方案1的糖苷化反应结束后进一步包括后处理步骤:所述后处理步骤包括淬灭反应、过滤、浓缩和纯化；
和/或，方案2中，所述氧化方法包括:在溶剂中，如式V所示的化合物在醋酸碘苯和TEMPO存在下制备得到如式I所示的葡萄糖醛酸糖类化合物；
更特别地，
方案1中，所述制备方法的反应溶剂为二氯甲烷；
和/或，方案1中，所述制备方法的干燥剂为
分子筛；
和/或，方案1中，所述制备方法的反应温度为-20℃到0℃；
和/或，方案1中，所述路易斯酸为TBSOTf或TMSOTf；
和/或，方案1中，在方案1的糖苷化反应结束后包括后处理步骤:所述后处理步骤包括淬灭反应、过滤、浓缩和纯化；
和/或，方案2中，所述氧化方法包括:在溶剂中，如式V所示的化合物在醋酸碘苯和TEMPO存在下制备得到如式I所示的葡萄糖醛酸糖类化合物。
7.一种如式V所示的化合物，其特征在于，
其中，n、R2、R4、R3、R5、R6、M、Z、X、Y和W的定义如权利要求1-5中任一项所述；R8为氢、苯甲酰基、C1-C4烷基或-C(＝O)-C1-C4烷基；
特别地，如式V所示的化合物为
8.一种如式IV所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤:
步骤1:溶剂中，如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物
在碱和过氧化物的存在下得到反应产物；
其中，n、R1、R2、R4、R3、R5、R6、M、Z、X、Y和W的定义如权利要求1-5中任一项所述；R5优选为氢、-COOH或C1-C10烷基；
步骤2:溶剂中，步骤1得到的反应产物在碱的存在下反应得到如式IV所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物
其中，
M’为-CRM’-1RM’-2-；RM’-1和RM’-2独立地为氢、C1-C4烷基或-COOH；优选地，M’为
更优选地，M’为
X’为-CH2-或-C(＝O)-；
当
为单键时，Y’为CH2或C(＝O)；当
为双键时，Y’为CH；
W’为-CH2-或-CHRW’-；RW’为-OH；
Z’为-CH2-或-CHRZ’-；RZ’为C2-C4烯基；优选地，Z’为-CH2-或
更优选地，Z’为-CH2-；
R5’为氢、-COOH或C1-C10烷基；
R6’为氢或羟基；
特别地，
如式IV所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物为:
9.如权利要求8所述的如式IV所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的制备方法，其特征在于，步骤1中的溶剂为醚类溶剂与水的混合液，所述醚类溶剂为四氢呋喃；
和/或，步骤1中的所述溶剂与如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的体积质量比为10-30mL/g；
和/或，步骤1中的反应温度为室温；
和/或，步骤1中所述溶剂、所述过氧化物、所述碱和如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的混合温度为-20℃-40℃；
和/或，步骤1中将过氧化物和所述碱混合后加入如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物与所述溶剂混合液中；
和/或，步骤1中的碱为LiOH；
和/或，步骤1中所述碱与如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的摩尔比为(4-10):1；
和/或，步骤1中的过氧化物为H2O2；
和/或，步骤2中的溶剂为醇类溶剂；
和/或，步骤2中的所述溶剂与如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的体积质量比为5-20mL/g；
和/或，步骤2中的碱为NaOH:
和/或，步骤2中的碱与如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的摩尔比为(20-80):1；
和/或，步骤2中的碱水解的反应温度为-5-10℃:
和/或，步骤1包括以下步骤:室温下，将如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物溶于所述溶剂中，接着在冰浴下加入过氧化物和所述碱混合液，然后在室温下反应；
和/或，如式IV所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的制备方法在反应结束后还包括以下后处理:用酸调节步骤2的反应液的pH；
特别地，
步骤1中的所述醚类溶剂与水的体积比为2:1-4:1，优选为3:1；
和/或，步骤1中的所述溶剂与如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的体积质量比为15-30mL/g，优选为20mL/g；
和/或，步骤1中的反应温度为20-35℃；
和/或，步骤1中所述溶剂、过氧化物、所述碱和如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的混合温度为-5-0℃；
和/或，步骤1中的碱为0.5-2M的LiOH水溶液，优选为1M的LiOH水溶液；
和/或，步骤1中所述碱与如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的摩尔比为4:1-6:1，优选为5:1；
和/或，步骤1中的过氧化物为20％-40％的H2O2水溶液，优选为30％H2O2水溶液；
和/或，步骤2中的溶剂为甲醇；
和/或，步骤2中的所述溶剂与如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的体积质量比为6-10mL/g，优选为8mL/g；
和/或，步骤2中的碱为3-5M的NaOH水溶液，优选为4M的NaOH水溶液；
和/或，步骤2中的碱与如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的摩尔比为30:1-50:1，优选为40:1；
和/或，步骤2中的碱水解的反应温度为-5-10℃，优选为0℃；
和/或，后处理中，所述酸为盐酸；
和/或，所述pH为3-4；
和/或，后处理中，步骤1中反应结束后将反应温度降到0℃，加入步骤2中所述碱和所述溶剂，接着在室温下反应。
10.如权利要求8或9所述的如式IV所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的制备方法，其特征在于，步骤1反应得到的产物不经过后处理，加入所述溶剂和所述碱反应得到如式IV所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物；
特别地，
将如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物溶于醚类溶剂与水的混合溶剂中，接着在冰浴下加入H2O2和所述LiOH的混合液，然后在室温下反应，步骤1反应得到的产物不经过后处理，加入步骤2的溶剂和所述4M的NaOH水溶液反应得到如式IV所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物；
和/或，当R5为-COOH时，如式IV所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物的制备方法还包括步骤S:溶剂中，如式I’所示的化合物在钯催化剂催化下进行还原反应的得到如式I所示的葡萄糖醛酸糖苷类化合物；
其中，R5-a为苄基；R1、R2、R4、R3、R6、M、Z、X、Y和W的定义如权利要求1-5中任一项所述；
更特别地，
步骤S中，所述溶剂为醇类溶剂，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇；
和/或，所述还原反应中，所述助溶剂为酯类溶剂；
和/或，所述还原反应中，所述钯催化剂为钯碳；
和/或，所述还原反应中，所述溶剂与如式I所述葡萄糖醛酸糖类化合物体积摩尔比为(1-10):1；
和/或，所述还原反应中，所述还原反应的反应温度为室温；
进一步更特别地，
所述还原反应中，所述溶剂为甲醇；
和/或，所述还原反应中，所述助溶剂为乙酸乙酯；
和/或，所述还原反应中，所述钯催化剂为5％-15％钯碳，优选为10％钯碳；
和/或，所述还原反应中，所述溶剂与如式I所述葡萄糖醛酸糖类化合物体积摩尔比为6.5:1-8.5:1，优选为7.7:1。
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