CN114644599A - 一步硝化合成苯基四取代三唑啉酮类除草剂中间体的微反应方法 - Google Patents

一步硝化合成苯基四取代三唑啉酮类除草剂中间体的微反应方法 Download PDF

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CN114644599A CN202011506636.5A CN202011506636A CN114644599A CN 114644599 A CN114644599 A CN 114644599A CN 202011506636 A CN202011506636 A CN 202011506636A CN 114644599 A CN114644599 A CN 114644599A
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龚文明
吴亮
詹乐武
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Abstract

本发明公开了一种在微反应器中一步硝化合成苯基四取代三唑啉酮类除草剂中间体的方法，具体来说，将硝化剂与苯基三唑啉酮类底物溶液同步输送至微通道反应器中混合反应，硝酸与原料的摩尔比为1.0‑2.0，调节微反应器内反应停留时间为30‑600s，反应温度20‑80℃；反应器的出口流体进入冰水中猝灭，然后静置、过滤、冰水洗涤、干燥得硝化产物。本发明用于唑草酮硝化中间体的合成，优化条件后，1‑(4‑氯‑2‑氟‑5‑硝基苯基)‑3‑甲基‑4‑二氟甲基‑1H‑1,2,4‑三唑啉‑5‑酮)纯度高达99.6％，收率可达96.5％。与传统釜式工艺相比，连续流工艺具有本质安全性，且强化了化学反应过程，极大地缩短了反应时间，实现了唑草酮中间体TZLO‑N的连续化高效合成，生产能力可达7.94×103kg.m‑3.h‑1。

Description

一步硝化合成苯基四取代三唑啉酮类除草剂中间体的微反应 方法
技术领域
本发明涉及一步硝化合成苯基四取代三唑啉酮类除草剂中间体的方法，特别涉及微通道反应器中一步硝化氟苯并三唑啉酮合成唑草酮关键中间体的连续流技术，其中微反应器的设计与应用属于新型化学反应领域。
背景技术
微反应器是一种内置微通道结构的反应器，特征尺寸一般在1000μm以下，与传统釜式反应器相比，微反应器由于内部微结构达微米至亚毫米尺寸，具有高比表面积，快速混合，高效的传质传热能力，能很好地强化化学反应进程，且具本质安全性，特别适合在快速放热的反应中的应用，如硝化反应。
CN101462962 A公开了一种在浓硫酸催化下，利用微通道反应器进行混酸硝化的方法，转化率高达99％以上，硝化异辛酯收率高于98％，该工艺实现了硝酸异辛酯的安全高效生产。微反应器在芳烃及其衍生物硝化工艺的应用也有相关专利报道。CN103113232A报道了微通道反应器中催化单硝化甲苯的方法，o/p值由1.67降为1.33。CN102786423 A公布了一种通过微通道反应器对取代苯胺硝酸直接硝化合成除草剂二甲戊灵，反应时间缩至0.1-10秒，反应转化率高达100％，且无废酸。CN101544568A、CN101544567A分别公布了一种微通道反应器中氯苯及甲苯混酸硝化合成对应二硝化产物的方法，显著提高了二硝化产物的选择性，转化率及二硝化产物的选择性均大于98％。
苯基四取代三唑啉酮类化合物具有以下特点，苯环上连有四个取代基，其结构中1-位连接三唑啉酮杂环结构，2,4-位为卤素类原子，5-位为各种烷烃基、烷氧基等取代基，苯基四取代三唑啉酮类衍生物除草剂本质为原卟啉原氧化酶抑制剂，光照作用下通过抑制原卟啉原氧化酶的生成，杂草的细胞结构被破坏，使其发生脱水死亡，代表物是磺酰草酮和唑草酮。苯基四取代三唑啉酮类化合物常基于5-位硝基还原后重氮芳基化合成，因此苯基四取代三唑啉酮类除草剂硝化中间体为这类化合物除草剂的关键中间体。
唑草酮作为一种三唑啉酮类除草剂，具有广谱、低毒、超高效、半衰期短、杀草速度快的优点，在农药产品合成的过程中需求量极大，市场前景理想。1-(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)-3-甲基-4-二氟甲基-1H-1,2,4-三唑啉-5-酮)是用于合成唑草酮的重要中间体，反应方程式如下：
Figure BDA0002845111860000021
在传统硝化合成工艺中，通过氟苯并三唑啉酮与发烟硫酸、发烟硝酸反应合成。由于该反应的强放热特性，在常规条件下，反应温度需控制在20℃以下，硝化剂必须非常缓慢滴加，不可避免地因混合不均导致局部过热，产品纯度95％左右，反应时间达2-3h，生产效率低下，且反应试剂涉及大量发烟硝酸和发烟硫酸的使用，存在巨大的安全隐患。因此，亟需探寻一种高效安全的工艺合成路线。
迄今为止，应用微反应器技术硝化合成苯基四取代三唑啉酮类除草剂中间体还未见报道。
发明内容
本发明目的在于提供一种连续流合成苯基四取代三唑啉酮类除草剂硝化中间体的方法，特别提出一步硝化氟苯并三唑啉酮合成唑草酮关键中间体的微反应器技术，安全高效地制备高收率、高纯度1-(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)-3-甲基-4-二氟甲基-1H-1,2,4-三唑啉-5-酮)的方法，包括这种方法所涉及的微反应器。
实现本发明目的提供技术方案如下：
本发明采用微通道反应器进行苯基四取代三唑啉酮类除草剂中间体的一步硝化合成，将含结构式为Ⅰ的苯基四取代三唑啉酮类底物溶液引入带有特定微结构的微反应器内与硝硫混酸混合，形成了均相的微通道硝化体系，硝酸与原料的摩尔比为1.0-2.0、停留时间为30-600s、反应温度20-80℃条件下生成结构式为Ⅱ的苯基四取代三唑啉酮类除草剂硝化中间体，提供了一种均一、安全且高效的连续流硝化工艺。
Figure BDA0002845111860000022
X、Y为卤原子，R1为H、CH3、CH2CH3、C(CH3)3、CH2Ph、CHF2、Cl、SCH3、CONH2中的一种，R2为CHF2、CH(CH3)2、CH3CH2、CH2CH＝CH3、CH3、CH2F、CF2CCIFH、CON(CH3)2中的一种。
本发明的方法中，化合物结构式Ⅰ中X为F，Y为Cl，R1为-CH3，R2为CHF2，以其为原料，在微通道反应器中一步硝化产物为1-(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)-3-甲基-4-二氟甲基-1H-1,2,4-三唑啉-5-酮)，具体过程：
在带有两个进口和一个出口的微反应器中进行硝化反应，包括下列步骤：
配置混酸，将其中硝酸质量分数为65-98％，硫酸质量分数为90％以上，其中包括20％的发烟硫酸，硫酸与硝酸的摩尔比为1.0-10.0；
开启两台输送泵，将混酸与氟苯并三唑啉酮的硫酸溶液同步输送至微通道反应器中混合反应，反应液中硝酸与原料的摩尔比为1.0-1.3；
调节微反应器内反应停留时间为30-480s，反应温度50-80℃；
上述底物溶剂为质量分数为90％以上的浓硫酸，包括20％的发烟硫酸，氟苯并三唑啉酮的质量浓度为10-50％；
反应完成后反应液自微通道反应器的出口处流出，进入冰水中猝灭，然后静置、过滤、冰水洗涤、干燥得硝化产物，氟苯并三唑啉酮的转化率达100％，硝化产物1-(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)-3-甲基-4-二氟甲基-1H-1,2,4-三唑啉-5-酮)纯度高达99.6％，收率达96.5％。
用于实现上述方法的微通道反应器，材质为具有耐酸涂层的不锈钢，包括至少两块基板，位于其中的任一基板中至少包括三条微通道，即两个进口通道和一条反应通道，进口通道尺寸比反应通道尺寸稍大，有利于提高混合效率。
所述微通道入口通道之间以半圆弧形或劣圆弧形连接，圆弧中点连接反应微通道，反应通道呈蛇状分布，反应通道是一种立体坡状结构，流体在流动过程中不断上升和下降，，流体沿垂直于流体层界面的方向分离，并重新汇合后，流体片层的数量依次增加，经过多次分离及重新组合，完成混合过程，通道尺寸100-1200μm，优选600μm×600μm，流速较小时，流体流动为层流状态，传质以分子扩散为主，流速较大时，流体流动为过渡态状态，且存在局部涡流，传质以对流传质为主。
微反应器的控温方式可采用电加热方法，由恒温机组提供，也可以在微反应器中集成微换热通道，向换热通道导入流体介质从而有效调节反应器内的温度。
本发明将连续流技术应用于苯基四取代三唑啉酮类除草剂硝化中间体的合成，特别地，应用于唑草酮硝化中间体的合成，通过优化条件，反应转化率可达100％，且硝化物纯度高达99％以上，为合成除草剂的安全硝化合成提供了连续的微反应技术。除此之外，微反应器可并行放大的特点可实现后续该过程的产业化生产。
本发明与现有硝化技术相比，具有以下效果：
较传统釜式工艺，连续流工艺的反应时间缩短至数秒至数分钟，反应产物选择性及收率显著提高；
连续流工艺持液量低，具有本质安全性；
所采用的微通道反应器的传质与传热性能显著提高，无飞温现象，原料与硝化剂充分混合，减少了副产物的生成；
硝化反应液直接收至盛冰水的烧杯，逐滴猝灭，产物析出，析出过程安全高效。
附图说明
图1为反应流程装置图。
图2为微反应器及剖视示意图。
图3为流体在坡状反应微通道中的流动示意图。
图4为实施例1中制备的1-(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)-3-甲基-4-二氟甲基-1H-1,2,4-三唑啉-5-酮)的气相色谱图。
具体实施方式
以下通过一些具体实施案例进一步解释本发明，并特别地以连续流一步唑草酮硝化中间体的合成为详细案例
实施例1
配置混酸，将硫酸和发烟硝酸混合生成硝化剂，其中控制发烟硝酸(98％)与发烟硫酸(20％)摩尔比1:5，开启两台输送泵，将20％质量分数的氟苯并三唑啉酮发烟硫酸溶液，经平流泵同步输送至微通道反应器中进行混合反应，控制原料和硝酸的摩尔比为1:1.3，控制氟苯并三唑啉酮发烟硫酸溶液流速为6ml.min-1，使微反应器通道内保留时间为361s，反应温度为80℃，反应液经由反应通道的出口流出，并滴入盛有冰水的玻璃烧瓶内进行猝灭，后经过滤，低温水洗涤，干燥得产物，产物纯度为99.6％，收率达96.5％
实施例2
配置混酸，将硫酸和发烟硝酸混合生成硝化剂，其中控制发烟硝酸(98％)与发烟硫酸(20％)摩尔比1:5，开启两台输送泵，将30％质量分数的氟苯并三唑啉酮发烟硫酸溶液，经平流泵同步输送至微通道反应器中进行混合反应，控制原料和硝酸的摩尔比为1:1.3，使微反应器通道内保留时间为420s，控制氟苯并三唑啉酮发烟硫酸溶液流速为5ml.min-1，反应温度为80℃，反应液经由反应通道的出口流出，并滴入盛有冰水的玻璃烧瓶内进行猝灭，后经过滤，低温水洗涤，干燥得产物，产物纯度为98.6％，收率达95.1％
实施例3
配置混酸，将硫酸和发烟硝酸混合生成硝化剂，其中控制发烟硝酸(98％)与发烟硫酸(20％)摩尔比1:5，开启两台输送泵，将20％质量分数的氟苯并三唑啉酮发烟硫酸溶液，经平流泵同步输送至微通道反应器中进行混合反应，控制原料和硝酸的摩尔比为1:1.5，控制氟苯并三唑啉酮发烟硫酸溶液流速为5ml.min-1，使微反应器通道内保留时间为420s，反应温度为80℃，反应液经由反应通道的出口流出，并滴入盛有冰水的玻璃烧瓶内进行猝灭，后经过滤，低温水洗涤，干燥得产物，产物纯度为99.6％，收率达96.3％
实施例4
配置混酸，将硫酸和发烟硝酸混合生成硝化剂，其中控制发烟硝酸(98％)与发烟硫酸(20％)摩尔比1:5，开启两台输送泵，将20％质量分数的氟苯并三唑啉酮发烟硫酸溶液，经平流泵同步输送至微通道反应器中进行混合反应，控制原料和硝酸的摩尔比为1:1，控制氟苯并三唑啉酮发烟硫酸溶液流速为5ml.min-1，使微反应器通道内保留时间为420s，反应温度为80℃，反应液经由反应通道的出口流出，并滴入盛有冰水的玻璃烧瓶内进行猝灭，后经过滤，低温水洗涤，干燥得产物，产物纯度为95.4％，收率达89.9％
实施例5
配置混酸，将硫酸和发烟硝酸混合生成硝化剂，其中控制发烟硝酸(98％)与发烟硫酸(20％)摩尔比1:5，开启两台输送泵，将20％质量分数的氟苯并三唑啉酮发烟硫酸溶液，经平流泵同步输送至微通道反应器中进行混合反应，控制原料和硝酸的摩尔比为1:1.3，控制氟苯并三唑啉酮发烟硫酸溶液流速为5ml.min-1，使微反应器通道内保留时间为420s，反应温度为70℃，反应液经由反应通道的出口流出，并滴入盛有冰水的玻璃烧瓶内进行猝灭，后经过滤，低温水洗涤，干燥得产物，产物纯度为96.2％，收率达94.6％
实施例6
配置混酸，将硫酸和发烟硝酸混合生成硝化剂，其中控制发烟硝酸(98％)与发烟硫酸(20％)摩尔比1:5，开启两台输送泵，将20％质量分数的氟苯并三唑啉酮发烟硫酸溶液，经平流泵同步输送至微通道反应器中进行混合反应，控制原料和硝酸的摩尔比为1:1.3，控制氟苯并三唑啉酮发烟硫酸溶液流速为6ml.min-1，使微反应器通道内保留时间为361s，反应温度为40℃，反应液经由反应通道的出口流出，并滴入盛有冰水的玻璃烧瓶内进行猝灭，后经过滤，低温水洗涤，干燥得产物，产物纯度为88.6％，收率达86.3％
实施例7
配置混酸，将硫酸和发烟硝酸混合生成硝化剂，其中控制发烟硝酸(98％)与发烟硫酸(20％)摩尔比1:3，开启两台输送泵，将20％质量分数的氟苯并三唑啉酮发烟硫酸溶液，经平流泵同步输送至微通道反应器中进行混合反应，控制原料和硝酸的摩尔比为1:1.3，控制氟苯并三唑啉酮发烟硫酸溶液流速为5ml.min-1，使微反应器通道内保留时间为361s，反应温度为80℃，反应液经由反应通道的出口流出，并滴入盛有冰水的玻璃烧瓶内进行猝灭，后经过滤，低温水洗涤，干燥得产物，产物纯度为99.5％，收率达95.7％
实施例8
配置混酸，将硫酸和发烟硝酸混合生成硝化剂，其中控制发烟硝酸(98％)与发烟硫酸(20％)摩尔比1:10，开启两台输送泵，将20％质量分数的氟苯并三唑啉酮发烟硫酸溶液，经平流泵同步输送至微通道反应器中进行混合反应，控制原料和硝酸的摩尔比为1:1.3，控制氟苯并三唑啉酮发烟硫酸溶液流速为6ml.min-1，使微反应器通道内保留时间为361s，反应温度为80℃，反应液经由反应通道的出口流出，并滴入盛有冰水的玻璃烧瓶内进行猝灭，后经过滤，低温水洗涤，干燥得产物，产物纯度为99.6％，收率达96.9％
实施例9
配置混酸，将硫酸和发烟硝酸混合生成硝化剂，其中控制发烟硝酸(98％)与浓硫酸(98％)摩尔比1:10，开启两台输送泵，将20％质量分数的氟苯并三唑啉酮发烟硫酸溶液，经平流泵同步输送至微通道反应器中进行混合反应，控制原料和硝酸的摩尔比为1:1.3，控制氟苯并三唑啉酮发烟硫酸溶液流速为6ml.min-1，使微反应器通道内保留时间为361s，反应温度为70℃，反应液经由反应通道的出口流出，并滴入盛有冰水的玻璃烧瓶内进行猝灭，后经过滤，低温水洗涤，干燥得产物，产物纯度为99.5％，收率达95.1％
实施例10
配置混酸，将硫酸和发烟硝酸混合生成硝化剂，其中控制发烟硝酸(98％)与浓硫酸(98％)摩尔比1:10，开启两台输送泵，将20％质量分数的氟苯并三唑啉酮发烟硫酸溶液，控制氟苯并三唑啉酮发烟硫酸溶液流速为10ml.min-1，经平流泵同步输送至微通道反应器中进行混合反应，控制原料和硝酸的摩尔比为1:1.3，使微反应器通道内保留时间为210s，反应温度为70℃，反应液经由反应通道的出口流出，并滴入盛有冰水的玻璃烧瓶内进行猝灭，后经过滤，低温水洗涤，干燥得产物，产物纯度为99.0％，收率达94.9％
实施例11
配置混酸，将硫酸和发烟硝酸混合生成硝化剂，其中控制发烟硝酸(98％)与浓硫酸(98％)摩尔比1:5，开启两台输送泵，将20％质量分数的氟苯并三唑啉酮发烟硫酸溶液，控制氟苯并三唑啉酮发烟硫酸溶液流速为20ml.min-1，经平流泵同步输送至微通道反应器中进行混合反应，控制原料和硝酸的摩尔比为1:1.3，使微反应器通道内保留时间为105s，反应温度为80℃，反应液经由反应通道的出口流出，并滴入盛有冰水的玻璃烧瓶内进行猝灭，后经过滤，低温水洗涤，干燥得产物，产物纯度为98.5％，收率达94.0％
实施例12
配置混酸，将硫酸和发烟硝酸混合生成硝化剂，其中控制发烟硝酸(98％)与发烟硫酸(20％)摩尔比1:5，开启两台输送泵，将20％质量分数的氟苯并三唑啉酮发烟硫酸溶液，经平流泵同步输送至微通道反应器中进行混合反应，控制原料和硝酸的摩尔比为1:1.3，控制氟苯并三唑啉酮发烟硫酸溶液流速为10ml.min-1，使微反应器通道内保留时间为210s，反应温度为80℃，反应液经由反应通道的出口流出，并滴入盛有冰水的玻璃烧瓶内进行猝灭，后经过滤，低温水洗涤，干燥得产物，产物纯度为99.5％，收率达96.2％
实施例13
配置混酸，将硫酸和发烟硝酸混合生成硝化剂，其中控制发烟硝酸(98％)与发烟硫酸(20％)摩尔比1:5，开启两台输送泵，将20％质量分数的氟苯并三唑啉酮发烟硫酸溶液，经平流泵同步输送至微通道反应器中进行混合反应，控制原料和硝酸的摩尔比为1:1.3，控制氟苯并三唑啉酮发烟硫酸溶液流速为20ml.min-1，调节平流泵的流速使微反应器通道内保留时间为105s，反应温度为70℃，反应液经由反应通道的出口流出，并滴入盛有冰水的玻璃烧瓶内进行猝灭，后经过滤，低温水洗涤，干燥得产物，产物纯度为99.3％，收率达95.1％
对比例1
与实施例1中各物质摩尔比相同的情况下，其反应条件及结果参见表1所示
反应器类型 反应时间/h 纯度/％ 收率％
微通道反应器 0.029 99.6 96.5
常规反应器 3 95.1 94.2
由上表可以看出，相较于常规反应器，微反应器工艺中硝化物产品纯度和收率显著提升，生产能力可达7.94×103kg.m-3.h-1。原理为反应通道呈立体坡状结构，，反应液体经薄层的多次分割及重组达到充分混合，且通道呈蛇形排布，其弯曲结构可在高流速下强制流体湍流，有利于提高混合效率。该反应器可以反复拉伸、切割和叠加流体流，非常适合于这种较高粘度的体系，弥补了简单的Y型、T型或毛细管等微反应器在高粘度反应体系混合效果差的缺点。
本发明采用微通道反应器进行一步合成苯基四取代三唑啉酮类除草剂硝化中间体，特别地，应用于唑草酮硝化中间体的合成。该工艺具有反应体系均一、反应选择性和效率高，过程简单安全的特点，为其安全生产提供新的硝化工艺，对具有重要意义。

Claims (9)

1.一步硝化合成苯基四取代三唑啉酮类除草剂中间体的微反应器方法，其特征在于：将含结构式为Ⅰ的苯基四取代三唑啉酮类底物溶液与硝化剂同步输送至微通道反应器中混合反应，硝酸与原料的摩尔比为1.0-2.0、停留时间为30-600s、反应温度20-80℃条件下连续硝化合成结构式为Ⅱ的苯基四取代三唑啉酮类除草剂硝化中间体；
Figure FDA0002845111850000011
X、Y为卤原子，R1为H、CH3、CH2CH3、C(CH3)3、CH2Ph、CHF2、Cl、SCH3、CONH2中的一种，R2为CHF2、CH(CH3)2、CH3CH2、CH2CH＝CH3、CH3、CH2F、CF2CCIFH、CON(CH3)2中的一种；
所述的微通道反应器至少包括两块基板，位于其中的任一基板中至少包括三条微通道，即两个进口通道和一条反应通道，通道之间以圆弧形微通道连接，且进口通道尺寸比反应通道尺寸稍大，用于提高混合效率，基板间组成的反应通道为立体坡状结构，流体在微通道中经过多次分离及重新组合，以扩散或对流方式完成混合过程，反应通道呈蛇形排列，用于促进混合。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述底物溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、石油醚等有机溶剂或硫酸、发烟硫酸中的一种或多种，硝化剂选自硝酸和硫酸混酸、硝酸、硝酸与醋酸酐混合试剂或者金属硝酸盐体系的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：化合物结构式Ⅰ中X为F，Y为Cl，R1为-CH3，R2为CHF2。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：中间体Ⅰ为氟苯并三唑啉酮，中间体Ⅱ为除草剂唑草酮关键中间体。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：底物溶液为氟苯并三唑啉酮的硫酸或发烟硫酸溶液。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述硝化试剂选自硝酸与硫酸的混合试剂，硫酸与硝酸摩尔比为1.0-10.0，硝酸质量分数为65-98％，硫酸质量分数为90％以上，包括发烟硫酸。
7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：反应液中硝酸与原料的摩尔比为1.0-1.5、停留时间为30-480s、反应温度20-80℃、原料液泵流速设置为1-50ml/min。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：反应通道为立体坡状结构，流体沿垂直于流体层界面的方向分离，并重新汇合后，流体片层的数量依次增加，而宽度减半，并通过多次分离及重新组合使流体充分混合，微通道尺寸100-1200μm。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：上述基板上均设有加热孔和测控热电偶孔。
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