CN114642676B - 人参皂苷在改善肠道菌群结构和/或肠屏障功能的应用 - Google Patents

人参皂苷在改善肠道菌群结构和/或肠屏障功能的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及人参皂苷在改善肠道菌群结构和/或肠屏障功能的应用。具体而言，本发明涉及人参皂苷或含人参皂苷的组合物在制备改善对象的肠道菌群结构、改善对象的肠屏障功能和/或下调对象的血清内毒素水平中的制剂中的应用，或在制备治疗或预防对象糖脂代谢异常疾病、肠胃道疾病、精神和神经系统疾病和免疫系统疾病的药物中的应用。本发明还提供用于改善对象的肠道菌群结构、改善对象的肠屏障功能和/或下调对象的血清内毒素水平的制剂，其含有人参皂苷。

Description

人参皂苷在改善肠道菌群结构和/或肠屏障功能的应用
技术领域
本发明涉及人参皂苷在改善肠道菌群结构和/或肠屏障功能的应用。
背景技术
人类肠道被数以万亿计的微生物定植，这些微生物与宿主相互作用以维持结构和功能的稳态。肠道微生物的功能包括维持肠道屏障的完整性、促进新陈代谢和调节免疫系统等。
肠道消化吸收营养物质的同时还依靠肠屏障系统保护宿主免受外部因素的影响。肠道屏障系统是宿主抵御肠道内的共生菌群及病原微生物的第一道防线。肠道屏障受损会导致细胞间的通透性增加，肠腔内的细菌、毒素等物质可穿透肠黏膜而移位进入其他组织、器官或循环系统，进而引发诸多疾病，例如胃肠道疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、神经系统疾病等。
肠道共生菌构成了肠黏膜的生物屏障功能。针对属于疣微菌门的Akkermansia菌的研究发现，代谢综合症和2型糖尿病的患者和模型小鼠Akkermansia干预后显著改善胰岛素抵抗、糖耐量异常和血清内毒素升高等症状。有些食物(如富含多酚的葡萄、菊粉等)和药物(二甲双胍、黄连素等)可以选择性富集Akkermansia而发挥功效。
人参皂苷是三七、人参和西洋参等五加科植物的重要生物活性成分，此外绞股蓝等葫芦科植物也含有丰富的人参皂苷。人参皂苷Rb1是二醇型皂苷，在人参、三七和西洋参中含量较高。目前有三种人参皂苷的制备方法，第一种是直接从植物中进行提取，第二种方法是从植物中提取含量丰富的皂苷单体，然后再通过酶或者微生物水解来制备其它植物中含量稀少的皂苷单体；第三种方法，是将人参皂苷的合成途径构建到酵母等微生物底盘中，然后通过微生物发酵大量快速制备人参皂苷。
肠道微生物参与Rb1的体内生物转化过程，Rb1通过来自肠道菌的β-D-葡萄糖苷酶将糖基逐步水解成次生人参皂苷或苷元，但肠道菌在Rb1的功能发挥中还起到什么作用，Rb1及其代谢物对肠道菌群结构和功能产生怎样的影响，尚无相关报道。
发明内容
本发明发现，人参皂苷能改善肠道菌群结构并改善肠屏障功能。
因此，本发明第一方面提供人参皂苷或含人参皂苷的组合物在制备改善对象的肠道菌群结构、改善对象的肠屏障功能和/或下调对象的血清内毒素水平中的制剂中的应用。
在一个或多个实施方案中，所述制剂包括药品、保健品、特医食品、健康功能食品、饮料和饲料。
在一个或多个实施方案中，所述人参皂苷来自人参、三七、西洋参和/或绞股蓝。
在一个或多个实施方案中，所述人参皂苷为达玛烷型人参皂苷。
在一个或多个实施方案中，所述人参皂苷为20(S)-原人参二醇型或20(S)-原人参三醇型。
在一个或多个实施方案中，所述人参皂苷选自：Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、F2、Rg3、CK、Rh2和PPD中的一种或多种。
在一个或多个实施方案中，所述人参皂苷为Rb1和/或Rd。
在一个或多个实施方案中，所述含人参皂苷的组合物为人参、三七、西洋参和/或绞股蓝的提取物，或该提取物的酶解物或微生物降解物，或为能够合成人参皂苷的微生物细胞工厂(如酵母细胞工厂)发酵制备得到的发酵物。
在一个或多个实施方案中，所述含人参皂苷的组合物含有2种以上人参皂苷。
在一个或多个实施方案中，所述含人参皂苷的组合物至少含有人参皂苷Rb1和/或Rd。
在一个或多个实施方案中，所述含人参皂苷的组合物含有Rb1和/或Rd和益生菌。
在一个或多个实施方案中，所述含人参皂苷的组合物含有Rb1和/或Rd和Akkermansia。
在一个或多个实施方案中，所述改善肠道菌群结构包括：减少对象的厚壁菌门细菌，增加对象的拟杆菌门，以及增加对象的疣微菌门。
在一个或多个实施方案中，所述改善肠道菌群结构包括：降低对象的厚壁菌门和拟杆菌门的比值。
在一个或多个实施方案中，所述改善肠道菌群结构包括：提高对象肠道中益生菌含量、减少有害菌含量。
在一个或多个实施方案中，所述益生菌包括来自拟杆菌门、厚壁菌门、疣微菌门、变形菌门、放线菌门、柔膜菌门中的一种或多种细菌。
在一个或多个实施方案中，所述益生菌为疣微菌门的Akkermansia。
在一个或多个实施方案中，所述有害菌包括来自拟杆菌门、厚壁菌门、疣微菌门、变形菌门、放线菌门、柔膜菌门中的一种或多种细菌；优选为来自Oscillibacter、Alistipes、Helicobacter accharibacteria_genera_incertae_sedis、Pseudoflavonifractor、Intestinimonas、Anaeroplasma、Parvibacter、Enterorhabdus、Lactococcus、Clostridium_IV、Turicibacter、Flavonifractor和Clostridium_XVIII中的一种或多种细菌。
在一个或多个实施方案中，所述改善肠屏障功能包括改善对象的肠黏膜屏障的完整性。
在一个或多个实施方案中，所述改善肠屏障功能包括增加对象的肠道杯状细胞数量或增加对象的肠道粘液分泌。
在一个或多个实施方案中，所述改善肠屏障功能包括上调对象Cldn2基因表达和/或Cldn4基因表达，或提高对象的紧密连接蛋白的表达。
在一个或多个实施方案中，所述改善肠屏障功能包括上调Reg3g基因表达，或促进对象抗菌肽分泌。
在一个或多个实施方案中，所述改善肠屏障功能包括增加对象Nrf2、Cat和Sod1的基因表达，或减轻对象的氧化应激。
在一个或多个实施方案中，所述改善肠屏障功能包括上调对象Tlr2基因表达，或激活对象Toll样受体信号通路。
在一个或多个实施方案中，所述改善肠屏障功能包括下调对象内源性大麻素受体2(Cnr2)基因和/或Napepld基因的表达，或抑制对象肠道的内源性大麻素系统。
在一个或多个实施方案中，所述下调对象的血清内毒素水平包括改善对象的代谢性内毒素血症。
在一个或多个实施方案中，所述应用还包括改善糖脂代谢。
在一个或多个实施方案中，所述改善糖脂代谢包括：降低空腹血糖，改善糖耐量；降低空腹胰岛素，改善胰岛素抵抗；降低血清甘油三酯和低密度脂蛋白。
在一个或多个实施方案中，所述对象为高脂饮食对象。
在一个或多个实施方案中，所述对象为肥胖对象(BMI≥28)。
在一个或多个实施方案中，所述对象肠道中厚壁菌门细菌的含量高于正常人群的含量，拟杆菌门和疣微菌门的细菌含量低于正常人群的含量，和/或所述对象肠道中厚壁菌门和拟杆菌门的比值高于正常人群的该比值。
在一个或多个实施方案中，所述对象肠道中的益生菌含量下降、有害菌含量提升；其中，所述益生菌包括来自拟杆菌门、厚壁菌门、疣微菌门、变形菌门、放线菌门、柔膜菌门中的一种或多种细菌；所述有害菌包括来自拟杆菌门、厚壁菌门、疣微菌门、变形菌门、放线菌门、柔膜菌门中的一种或多种细菌；优选为来自Oscillibacter、Alistipes、Helicobacter accharibacteria_genera_incertae_sedis、Pseudoflavonifractor、Intestinimonas、Anaeroplasma、Parvibacter、Enterorhabdus、Lactococcus、Clostridium_IV、Turicibacter、Flavonifractor和Clostridium_XVIII中的一种或多种细菌。
在一个或多个实施方案中，所述对象的疣微菌门的Akkermansia含量低于正常对照的含量。
在一个或多个实施方案中，所述对象糖脂代谢紊乱。
在一个或多个实施方案中，所述对象患有非酒精性脂肪肝、肥胖、2型糖尿病、动脉粥样硬化或酒精性脂肪肝。
本发明第二方面提供人参皂苷或含有人参皂苷的组合物在制备治疗或预防对象糖脂代谢异常疾病、肠胃道疾病、精神和神经系统疾病或免疫系统疾病的药物中的用途。
在一个或多个实施方案中，所述人参皂苷来自人参、三七、西洋参和/或绞股蓝。
在一个或多个实施方案中，所述人参皂苷为达玛烷型人参皂苷。
在一个或多个实施方案中，所述人参皂苷为20(S)-原人参二醇型或20(S)-原人参三醇型。
在一个或多个实施方案中，所述人参皂苷选自：Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、F2、Rg3、CK、Rh2和PPD中的一种或多种。
在一个或多个实施方案中，所述人参皂苷为Rb1和/或Rd。
在一个或多个实施方案中，所述含人参皂苷的组合物为人参、三七、西洋参和/或绞股蓝的提取物，或该提取物的酶解物或微生物降解物，或为能够合成人参皂苷的微生物细胞工厂(如酵母细胞工厂)发酵制备得到的发酵物。
在一个或多个实施方案中，所述含人参皂苷的组合物含有2种以上人参皂苷。
在一个或多个实施方案中，所述含人参皂苷的组合物至少含有人参皂苷Rb1和/或Rd。
在一个或多个实施方案中，所述含人参皂苷的组合物含有Rb1和/或Rd和益生菌。
在一个或多个实施方案中，所述含人参皂苷的组合物含有Rb1和/或Rd和Akkermansia。
在一个或多个实施方案中，所述糖脂代谢异常疾病为非酒精性脂肪肝、肥胖、2型糖尿病、动脉粥样硬化或酒精性脂肪肝。
在一个或多个实施方案中，所述肠胃道疾病为炎症性肠炎、肠易激综合征或乳糜泻。
在一个或多个实施方案中，所述精神和神经系统疾病为焦虑、抑郁、癫痫病、渐冻症、自闭症或早衰。
在一个或多个实施方案中，所述免疫系统疾病为过敏、哮喘、湿疹、类风湿关节炎或系统性红斑狼疮。
在一个或多个实施方案中，所述药物为片剂、口服液、分散剂、丸剂、中药饮片、颗粒剂或喷雾剂。
在一个或多个实施方案中，所述对象为高脂饮食对象。
在一个或多个实施方案中，所述对象为肥胖对象(BMI≥28)。
在一个或多个实施方案中，所述对象肠道中厚壁菌门细菌的含量高于正常人群的含量，拟杆菌门和疣微菌门的细菌含量低于正常人群的含量，和/或所述对象肠道中厚壁菌门和拟杆菌门的比值高于正常人群的该比值。
在一个或多个实施方案中，所述对象肠道中的益生菌含量下降、有害菌含量提升；其中，所述益生菌包括来自拟杆菌门、厚壁菌门、疣微菌门、变形菌门、放线菌门、柔膜菌门中的一种或多种细菌；所述有害菌包括来自拟杆菌门、厚壁菌门、疣微菌门、变形菌门、放线菌门、柔膜菌门中的一种或多种细菌；优选为来自Oscillibacter、Alistipes、Helicobacter accharibacteria_genera_incertae_sedis、Pseudoflavonifractor、Intestinimonas、Anaeroplasma、Parvibacter、Enterorhabdus、Lactococcus、Clostridium_IV、Turicibacter、Flavonifractor和Clostridium_XVIII中的一种或多种细菌。
在一个或多个实施方案中，所述对象的疣微菌门的Akkermansia含量低于正常对照的含量。
本发明第三方面提供一种制剂，该制剂用于改善对象的肠道菌群结构、改善对象的肠屏障功能和/或下调对象的血清内毒素水平，该制剂含有人参皂苷。
在一个或多个实施方案中，所述制剂包括药品、保健品、特医食品、健康功能食品、饮料和饲料。
在一个或多个实施方案中，所述人参皂苷来自人参、三七、西洋参和/或绞股蓝。
在一个或多个实施方案中，所述人参皂苷为达玛烷型人参皂苷。
在一个或多个实施方案中，所述人参皂苷为20(S)-原人参二醇型或20(S)-原人参三醇型。
在一个或多个实施方案中，所述人参皂苷选自：Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、F2、Rg3、CK、Rh2和PPD中的一种或多种。
在一个或多个实施方案中，所述人参皂苷为Rb1和/或Rd。
在一个或多个实施方案中，所述含人参皂苷的组合物为人参、三七、西洋参和/或绞股蓝的提取物，或该提取物的酶解物或微生物降解物，或为能够合成人参皂苷的微生物细胞工厂(如酵母细胞工厂)发酵制备得到的发酵物。
在一个或多个实施方案中，所述含人参皂苷的组合物含有2种以上人参皂苷。
在一个或多个实施方案中，所述含人参皂苷的组合物至少含有人参皂苷Rb1和/或Rd。
在一个或多个实施方案中，所述含人参皂苷的组合物含有Rb1和/或Rd和益生菌。
在一个或多个实施方案中，所述含人参皂苷的组合物含有Rb1和/或Rd和Akkermansia。
在一个或多个实施方案中，所述改善肠道菌群结构包括：减少对象的厚壁菌门细菌，增加对象的拟杆菌门，以及增加对象的疣微菌门。
在一个或多个实施方案中，所述改善肠道菌群结构包括：降低对象的厚壁菌门和拟杆菌门的比值。
在一个或多个实施方案中，所述改善肠道菌群结构包括：提高对象肠道中益生菌含量、减少有害菌含量。
在一个或多个实施方案中，所述益生菌包括来自拟杆菌门、厚壁菌门、疣微菌门、变形菌门、放线菌门、柔膜菌门中的一种或多种细菌。
在一个或多个实施方案中，所述益生菌为疣微菌门的Akkermansia。
在一个或多个实施方案中，所述有害菌包括来自拟杆菌门、厚壁菌门、疣微菌门、变形菌门、放线菌门、柔膜菌门中的一种或多种细菌，优选为来自Oscillibacter、Alistipes、Helicobacter accharibacteria_genera_incertae_sedis、Pseudoflavonifractor、Intestinimonas、Anaeroplasma、Parvibacter、Enterorhabdus、Lactococcus、Clostridium_IV、Turicibacter、Flavonifractor和Clostridium_XVIII中的一种或多种细菌。
在一个或多个实施方案中，所述改善肠屏障功能包括改善对象的肠黏膜屏障的完整性。
在一个或多个实施方案中，所述改善肠屏障功能包括增加对象的肠道杯状细胞数量，或增加对象的肠道粘液分泌。
在一个或多个实施方案中，所述改善肠屏障功能包括上调对象Cldn2基因表达和/或Cldn4基因表达，或提高对象的紧密连接蛋白的表达。
在一个或多个实施方案中，所述改善肠屏障功能包括上调Reg3g基因表达，或促进对象抗菌肽分泌。
在一个或多个实施方案中，所述改善肠屏障功能包括增加对象Nrf2、Cat和Sod1的基因表达，或减轻对象的的氧化应激。
在一个或多个实施方案中，所述改善肠屏障功能包括上调对象Tlr2基因表达，或激活对象Toll样受体信号通路。
在一个或多个实施方案中，所述改善肠屏障功能包括下调对象内源性大麻素受体2(Cnr2)基因和/或Napepld基因的表达，或抑制对象肠道的内源性大麻素系统。
在一个或多个实施方案中，所述下调对象的血清内毒素水平包括改善对象的代谢性内毒素血症。
在一个或多个实施方案中，所述应用还包括改善糖脂代谢。
在一个或多个实施方案中，所述改善糖脂代谢包括：降低空腹血糖，改善糖耐量；降低空腹胰岛素，改善胰岛素抵抗；降低血清甘油三酯和低密度脂蛋白。
在一个或多个实施方案中，所述对象为高脂饮食对象。
在一个或多个实施方案中，所述对象为肥胖对象(BMI≥28)。
在一个或多个实施方案中，所述对象肠道中的益生菌含量下降、有害菌含量提升；其中，所述益生菌包括来自拟杆菌门、厚壁菌门、疣微菌门、变形菌门、放线菌门、柔膜菌门中的一种或多种细菌；所述有害菌包括来自拟杆菌门、厚壁菌门、疣微菌门、变形菌门、放线菌门、柔膜菌门中的一种或多种细菌；优选为来自Oscillibacter、Alistipes、Helicobacter accharibacteria_genera_incertae_sedis、Pseudoflavonifractor、Intestinimonas、Anaeroplasma、Parvibacter、Enterorhabdus、Lactococcus、Clostridium_IV、Turicibacter、Flavonifractor和Clostridium_XVIII中的一种或多种细菌。
在一个或多个实施方案中，所述对象的疣微菌门的Akkermansia含量低于正常对照的含量。
在一个或多个实施方案中，所述对象糖脂代谢紊乱。
在一个或多个实施方案中，所述对象患有糖脂代谢异常疾病。
在一个或多个实施方案中，所述糖脂代谢异常疾病包括非酒精性脂肪肝、肥胖、2型糖尿病、动脉粥样硬化或酒精性脂肪肝。
在一个或多个实施方案中，所述制剂包括食用油和所述人参皂苷。
在一个或多个实施方案中，所述食用油为植物油、动物油和/或藻油。
在一个或多个实施方案中，所述制剂为含有所述人参皂苷的鱼肝油，更优选为含有Rb1和/或Rd的鱼肝油。
在一个或多个实施方案中，所述制剂含有人参皂苷和益生菌。
在一个或多个实施方案中，所述益生菌为Akkermansia。
在一个或多个实施方案中，所述制剂含有Rb1和/或Rd和Akkermansia。
在一个或多个实施方案中，所述制剂为粉末制剂或者为液体制剂。
附图说明
图1：Rb1干预显著改变高脂喂养小鼠肠道菌群结构，基于Unweighted Unifrac距离的主坐标分析(PCoA)。(A)Rb1未处理(第0天)，(B)Rb1处理9天，(C)Rb1处理20天。1：正常对照组；2：模型对照组(高脂饮食)；3：Rb1实验组(高脂饮食+Rb1)。
图2：Rb1干预影响高脂喂养小鼠肠道菌群门水平相对丰度。
图3：Rb1干预对高脂喂养小鼠肠道菌群门水平相对丰度的影响。(A)厚壁菌门，(B)拟杆菌门，(C)疣微菌门(*，P<0.05,**，P<0.01,***，P<0.001，与正常组比较；#，P<0.05，###，P<0.001与高脂组比较)。n＝5-7。均值±SEM。
图4：Rb1干预显著降低高脂喂养小鼠肠道菌群厚壁菌门和拟杆菌门相对丰度的比值(*，P<0.05,**，P<0.01，与正常组比较；#，P<0.05，##，P<0.01，与高脂组比较)。n＝5-7。均值±SEM。
图5：响应Rb1干预的小鼠肠道特定菌群LefSE分析结果。A，第0天；B，第9天；C，第20天。
图6：Rb1对高脂喂养小鼠血清内毒素的影响(*，P<0.05)。n＝5-7。均值±SEM。
图7：Rb1干预显著增加高脂喂养小鼠Akkermansia相对丰度。采用t-test进行两组间比较。*，P<0.05,**，P<0.01,***，P<0.001。n＝10-14。均值±SEM。
图8：结肠组织HE染色。A、正常组，B、高脂模型组，C、Rb1低剂量组，D、Rb1高剂量组。
图9：Rd显著增加高脂喂养小鼠Akkermansia相对丰度。
具体实施方式
应理解，在本发明范围中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成优选的技术方案。
本发明发现，人参皂苷能改善肠道菌群结构、改善肠屏障功能。具体而言，本发明发现，人参皂苷能恢复肠道厚壁菌门和拟杆菌门的比值，显著增加肠道菌群中Akkermansia的相对丰度，从而能改善肠道菌群结构；能增加肠道杯状细胞的数量，能增加紧密连接相关基因、抗菌肽分泌相关基因、氧化应激相关基因的表达，从而改善对象的肠黏膜屏障的完整性，改善肠屏障功能。进一步地，人参皂苷下调高脂饮食对象的血清内毒素水平，从而改善代谢性内毒素血症。进一步地，人参皂苷还能改善高脂饮食对象的糖脂代谢紊乱。由此，人参皂苷可用于肠道菌群失调和/或肠屏障功能受损相关疾病的预防和治疗。
本发明中，人参皂苷(本领域也称为“人参皂苷单体”)可来自富含人参皂苷的植物，如人参、三七、西洋参和/或绞股蓝。例如，可直接从这些富含人参皂苷的植物中分离得到用于本发明的人参皂苷。在一些实施方案中，可通过酶解或微生物降解方法制备得到的人参皂苷。在一些实施方案中，可通过能合成人参皂苷的微生物细胞工厂发酵制备得到用于本发明的人参皂苷。通常而言，本发明所述的人参皂苷是分离纯化后获得的人参皂苷，即其已与其生境脱离，不含有生境所含的其它成分(杂质除外)。
在一些实施方案中，可使用含有人参皂苷的组合物来实施本发明。通常，该含人参皂苷的组合物可以为人参、三七、西洋参和/或绞股蓝的提取物，该提取物是含人参皂苷单体的混合物，或通过酶解或微生物降解方法制备得到的含人参皂苷单体的混合物，或能够合成人参皂苷的酵母细胞工厂的含人参皂苷单体的发酵产物，或者为本文所述的分离纯化后所得的两种以上人参皂苷的混合物。含人参皂苷的组合物还可以是人参皂苷和其他物质(如多糖)的组合物。含人参皂苷的组合物还可以是含人参皂苷和益生菌的组合物。
人参皂苷包括达玛烷型和齐墩果酸型。优选地，本发明所述的人参皂苷为达玛烷型人参皂苷。达玛烷型人参皂苷包括：原人参二醇型，其苷元为20(S)-原人参二醇；和原人参三醇型，其苷元为20(S)-原人参三醇。原人参二醇型人参皂苷或人参皂苷单体包括Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd、F2、Rg3、Rh2、CK及PPD；原人参三醇型人参皂苷或人参皂苷单体Re、Rg1、Rg2、Rh1及PT。优选地，适用于本发明的所述人参皂苷为原人参二醇型。可使用一种或多种人参皂苷的组合来实施本发明的各项方案。在本发明优选的实施方案中，使用Rb1和/或Rd来实施本发明所述的各项方案。
本文所述的含人参皂苷的组合物中，人参皂苷优选是Rb1和/或Rd。本发明所述的含人参皂苷和益生菌的组合物中，优选地，所述益生菌是通过定殖在人体内，改变人体肠道菌群的一类对人体有益的活性微生物。人体、动物体内有益的细菌或真菌主要有酵母菌、益生芽孢菌、丁酸梭菌、乳杆菌、双歧杆菌和放线菌。在一些实施方案中，所述益生菌为疣微菌门的Akkermansia。因此，在一些实施方案中，本发明所述的含人参皂苷的组合物含有人参皂苷(尤其是本文所述的人参皂苷)和疣微菌门的Akkermansia。在特别优选的实施方案中，本发明所述的含人参皂苷的组合物含有Rb1和/或Rd和疣微菌门的Akkermansia。
本发明所述的各项方案所针对的对象可以是高脂饮食对象。本文中，高脂饮食可以指长期摄入的脂肪量高于推荐的摄入量。例如，根据《中国居民膳食指南(2016)》，成人每天摄入的脂肪量宜不超过50g。通常，每日摄入量高于50g，可以认为是高脂饮食对象。当然，不同对象对日脂肪摄入量的上限并不完全相同，只要其日脂肪摄入量将导致该对象健康风险增加，则均可认为该对象为高脂饮食对象。高脂饮食也包括单次摄入大量脂肪。例如，服用富含油的营养品或保健品等。本发明中，高脂饮食对象既包括既往高脂饮食对象，也包括当前高脂饮食对象，还包括预期将会进行高脂饮食的对象。
在一些实施方案中，本发明所述的对象为肥胖对象，即BMI≥28的对象。
在一些实施方案中，本发明所述的对象肠道中厚壁菌门细菌的含量高于正常人群的含量，拟杆菌门和疣微菌门的细菌含量低于正常人群的含量，和/或所述对象肠道中厚壁菌门和拟杆菌门的比值高于正常人群的该比值。
在一些实施方案中，本发明所述的对象肠道中的益生菌含量下降、有害菌含量提升。本文中，益生菌包括来自拟杆菌门、厚壁菌门、疣微菌门、变形菌门、放线菌门、柔膜菌门中的一种或多种细菌，优选的益生菌是来自疣微菌门的益生菌，更优选是疣微菌门的Akkermansia。具体地，本发明所述的对象的Akkermansia含量低于正常人群的含量。该含量可能是一个范围，低于该范围的下限被视为低于该含量。
本文中，有害菌包括来自拟杆菌门、厚壁菌门、疣微菌门、变形菌门、放线菌门、柔膜菌门中的一种或多种细菌，优选包括来自Oscillibacter、Alistipes、Helicobacteraccharibacteria_genera_incertae_sedis、Pseudoflavonifractor、Intestinimonas、Anaeroplasma、Parvibacter、Enterorhabdus、Lactococcus、Clostridium_IV、Turicibacter、Flavonifractor和Clostridium_XVIII中的一种或多种细菌。
可采用常规的手段确定正常人群肠道中上述各门的总菌群或某一科或属甚至种的细菌的含量。通常，所述低于正常人群的含量指对象该门细菌总含量为正常人群的95％以下、90％以下、80％以下、70％以下、60％以下、50％以下、40％以下、30％以下或20％以下。所述高于正常人群的含量指该对象该门细菌总含量为正常人群的1.05倍以上、1.1倍以上、1.2倍以上、1.3倍以上、1.4倍以上、1.5倍以上、1.6倍以上、1.7倍以上、1.8倍以上、1.9倍以上、2倍以上、3倍以上或5倍以上。所述高于正常人群的比值指该比值为正常人群的1.05倍以上、1.1倍以上、1.2倍以上、1.3倍以上、1.4倍以上、1.5倍以上、1.6倍以上、1.7倍以上、1.8倍以上、1.9倍以上、2倍以上、3倍以上或5倍以上。
在一些实施方案中，本发明所述的对象糖脂代谢紊乱，如其患有糖脂代谢异常疾病。优选地，所述糖脂代谢异常疾病包括非酒精性脂肪肝、肥胖、2型糖尿病、动脉粥样硬化或酒精性脂肪肝。
应理解，适用于本发明的对象通常是哺乳动物，尤其是人。该对象可存在以上一种或多种情况，例如，可以是高脂饮食对象，同时肥胖，肠道中的益生菌含量下降、有害菌含量提升，且糖脂代谢紊乱。或者所述对象患有非酒精性脂肪肝、肥胖、2型糖尿病、动脉粥样硬化或酒精性脂肪肝，同时高脂饮食，肠道中的益生菌含量下降、有害菌含量提升，且糖脂代谢紊乱。
本文所述的肠道菌群失调和/或肠屏障功能受损相关疾病包括非酒精性脂肪肝、肥胖、2型糖尿病、动脉粥样硬化、酒精性脂肪肝、肠胃道疾病、精神和神经系统疾病和免疫系统疾病等。所述肠胃道疾病为炎症性肠炎、肠易激综合征或乳糜泻。所述精神和神经系统疾病为焦虑、抑郁、癫痫病、渐冻症、自闭症和早衰。所述免疫系统疾病为过敏、哮喘、湿疹、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮。
与正常饮食的人群相比，高脂饮食的对象其肠道中的厚壁菌门细菌数量增加，而拟杆菌门和疣微菌门的数量减少，从而导致益生菌含量下降、有害菌含量提高，厚壁菌门和拟杆菌门的比值升高。应理解，除高脂饮食外，其它因素也可能会导致对象肠道中的厚壁菌门细菌数量增加，拟杆菌门和疣微菌门的数量减少，益生菌含量下降、有害菌含量提高，厚壁菌门和拟杆菌门的比值升高。因此，本发明的各实施方案所针对的对象并不仅限于高脂饮食对象。任何具有上述肠道菌群失调的对象均可采用本发明的方案来改善肠道菌群结构，包括：减少对象的厚壁菌门细菌，增加对象的拟杆菌门，以及增加对象的疣微菌门；降低对象的厚壁菌门和拟杆菌门的比值；提高对象肠道中所述益生菌含量、减少所述有害菌含量。应理解，所述减少、增加、降低或提高通常指将对象肠道中的所述菌或其比值调节到正常人群的水平，或调节到本领域周知的有益于对象疾病或疾病的症状得以减轻或缓解和/或健康状态得以改善的水平。
本发明中，肠屏障功能的改善包括对象的肠黏膜屏障的完整性得以改善。在一些实施方案中，改善肠屏障功能包括增加对象的肠道杯状细胞数量、增加肠道粘液分泌。在一些实施方案中，改善肠屏障功能包括以下项目中的一项或多项：(a)上调对象Cldn2基因表达和/或Cldn4基因表达，或提高对象的紧密连接蛋白的表达；(b)上调Reg3g基因表达，或促进对象抗菌肽分泌；(c)增加对象Nrf2、Cat和Sod1的基因表达，或减轻对象的的氧化应激；(d)上调对象Tlr2基因表达，或激活对象Toll样受体信号通路；(e)下调对象内源性大麻素受体2(Cnr2)基因和/或Napepld基因的表达，或抑制对象肠道的内源性大麻素系统。在特别优选的实施方式中，采用本发明的方案能同时实现上述全部五项，并任选地还能增加对象的肠道杯状细胞数量、增加肠道粘液分泌，从而能改善肠黏膜屏障的完整性，改善肠屏障功能。
本文中对象血清内毒素水平下调，可改善对象的代谢性内毒素血症。
本文所述的改善糖脂代谢包括：降低空腹血糖，改善糖耐量；降低空腹胰岛素，改善胰岛素抵抗；和/或，降低血清甘油三酯和低密度脂蛋白。
在特别优选的实施方案中，本发明的方案，尤其是使用Rb1及其组合物的方案，既能改善肠道菌群结构，也能改善肠屏障功能，并任选地还能改善糖脂代谢和/或下调对象血清内毒素水平下调；优选地，本发明的方案，尤其是使用Rb1及其组合物的方案，既能改善肠道菌群结构，也能改善肠屏障功能，还能改善糖脂代谢，并下调对象血清内毒素水平下调。
在优选的实施方案中，本发明提供本文所述的人参皂苷(尤其是Rb1和/或Rd)或含人参皂苷(尤其是Rb1和/或Rd)的组合物在制备制剂中的应用，其中，所述制剂的用途包括：下述第(1)到第(2)项中的至少一项用途，下述第(4)到第(9)项的至少一项用途，任选的第(3)项用途，以及任选的第(10)到第(12)项中的至少一项用途：
(1)减少对象的厚壁菌门细菌，增加对象的拟杆菌门，以及增加对象的疣微菌门；(2)降低对象的厚壁菌门和拟杆菌门的比值；
(3)下调对象的血清内毒素水平，或改善对象的代谢性内毒素血症；
(4)增加对象肠杯状细胞数量，或增加对象的肠道粘液分泌；(5)上调对象Cldn2基因表达和/或Cldn4基因表达，或提高对象的紧密连接蛋白的表达；(6)上调Reg3g基因表达，或促进对象抗菌肽分泌；(7)增加对象Nrf2、Cat和Sod1的基因表达，或减轻对象的氧化应激；(8)上调对象Tlr2基因表达，或激活对象Toll样受体信号通路；(9)下调对象内源性大麻素受体2(Cnr2)基因和/或Napepld基因的表达，或抑制对象肠道的内源性大麻素系统；和
(10)降低空腹血糖，改善糖耐量；(11)降低空腹胰岛素，改善胰岛素抵抗；和(12)降低血清甘油三酯和低密度脂蛋白。
优选的是，本发明提供本文所述的人参皂苷(尤其是Rb1和/或Rd)或含人参皂苷(尤其是Rb1和/或Rd)的组合物在制备制剂中的应用，其中，所述制剂的用途包括：上述第(1)到第(2)项用途，上述第(4)到第(9)项的至少一项用途，任选的第(3)项用途，以及任选的第(10)到第(12)项中的至少一项用途；或包括上述第(1)到第(2)项中的至少一项用途，上述第(4)到第(9)项所述的用途，任选的第(3)项用途，以及任选的第(10)到第(12)项中的至少一项用途；或者包括上述第(1)、第(2)项以及第(4)到第(9)项用途，任选的第(3)项用途，以及任选的第(10)到第(12)项中任意一项或多项或全部3项所述的用途；或者包括上述第(1)项到第(12)项用途。
在特别优选的实施方案中，本发明提供本文所述的人参皂苷(尤其是Rb1和/或Rd)或含人参皂苷(尤其是Rb1和/或Rd)的组合物在制备制剂中的应用，所述制剂用于：(1)减少对象的厚壁菌门细菌，增加对象的拟杆菌门，以及增加对象的疣微菌门；或(2)降低对象的厚壁菌门和拟杆菌门的比值；或(3)下调对象的血清内毒素水平，或改善对象的代谢性内毒素血症；或(4)增加对象肠杯状细胞数量，或增加对象的肠道粘液分泌；或(5)上调对象Cldn2基因表达和/或Cldn4基因表达，或提高对象的紧密连接蛋白的表达；或(6)上调Reg3g基因表达，或促进对象抗菌肽分泌；或(7)增加对象Nrf2、Cat和Sod1的基因表达，或减轻对象的氧化应激；或(8)上调对象Tlr2基因表达，或激活对象Toll样受体信号通路；或(9)下调对象内源性大麻素受体2(Cnr2)基因和/或Napepld基因的表达，或抑制对象肠道的内源性大麻素系统；并任选地用于(10)降低空腹血糖，改善糖耐量，(11)降低空腹胰岛素，改善胰岛素抵抗，和/或(12)降低血清甘油三酯和低密度脂蛋白。
在一些实施方案中，本发明提供本文所述的人参皂苷(尤其是Rb1和/或Rd)或含人参皂苷(尤其是Rb1和/或Rd)的组合物在制备制剂中的应用，所述制剂：用于(1)减少对象的厚壁菌门细菌，增加对象的拟杆菌门，以及增加对象的疣微菌门；和(2)降低对象的厚壁菌门和拟杆菌门的比值；或用于(3)下调对象的血清内毒素水平，改善对象的代谢性内毒素血症；或用于以下项目中的一种或多种：(4)增加对象肠杯状细胞数量，或增加对象的肠道粘液分泌，(5)上调对象Cldn2基因表达和/或Cldn4基因表达，或提高对象的紧密连接蛋白的表达，(6)上调Reg3g基因表达，或促进对象抗菌肽分泌，(7)增加对象Nrf2、Cat和Sod1的基因表达，或减轻对象的氧化应激，(8)上调对象Tlr2基因表达，或激活对象Toll样受体信号通路，和(9)下调对象内源性大麻素受体2(Cnr2)基因和/或Napepld基因的表达，或抑制对象肠道的内源性大麻素系统。
在一些实施方案中，本发明提供本文所述的人参皂苷(尤其是Rb1和/或Rd)或含人参皂苷(尤其是Rb1和/或Rd)的组合物在制备制剂中的应用，所述制剂用于：(10)降低空腹血糖，改善糖耐量，(11)降低空腹胰岛素，改善胰岛素抵抗，和/或(12)降低血清甘油三酯和低密度脂蛋白。
本发明所述的制剂包括药品、保健品、特医食品、健康功能食品、饮料和饲料。本文中，保健品指GB16740-97《保健(功能)食品通用标准》第3.1条所定义的保健食品，即保健(功能)食品是食品的一个种类，具有一般食品的共性，能调节人体的机能，适用于特定人群食用，但不以治疗疾病为目的。本文中，特医食品是指为了满足进食受限、消化吸收障碍、代谢紊乱或特定疾病状态人群对营养素或膳食的特殊需要，专门加工配制而成的配方食品。特医食品必须在医生或临床营养师指导下，单独食用或与其他食品配合食用。本文中，健康功能食品(health functional food，HFF)包括日常健康功能食品和特种健康功能食品。日常健康功能食品根据不同健康水平的消费群的生理特点与营养需求而设计，主要的功能是促进生长发育、维持身体的活力与精力、提高身体的免疫功能和调节生理节律等。特种健康功能食品只要针对特殊消费群体，如糖尿病患者、肿瘤患者、心血管疾病患者、便秘患者或肥胖病人的特殊身体状况进行，强调食品在预防疾病和促进康复方面的调节功能。示例性的健康功能食品包括是为丸剂、片剂、软胶囊、粉剂、硬胶囊、口服液等形式的膳食补充剂，包括维生素类、矿物质类、氨基酸类等。药品、饮料和饲料具有本文周知含义。药品可为本领域常规的机型，如片剂、口服液、分散剂、丸剂、中药饮片、颗粒剂或喷雾剂等。
本发明的制剂或药物中可含有有效量的人参皂苷。所述有效量足以实现本发明所述的目的，包括改善肠道菌群结构、改善肠屏障功能和/或改善糖脂代谢，或实现本文所述的治疗或预防目的。制剂或药物中还可含有本领域在药品、保健品、特医食品、健康功能食品、饮料或饲料中添加的其它成分，包括但不限于诸如药学上可接受的载体或赋形剂，保健品中常规含有的各种营养成分等。
下文将以具体实施例的方式阐述本发明。应理解，这些实施例仅仅是阐述性的，并不意图限制本发明。实施例中所提到的方法、试剂和材料，除非另有说明，否则均为本领域常规的方法、试剂和材料。
实施例一：Rb1治疗实验
一、实验动物和实验流程
C57BL/6雄性小鼠分为3组：(1)正常对照组：正常饮食+生理盐水，(2)模型对照组：高脂饮食+生理盐水，(3)Rb1实验组：高脂饮食+Rb1(120mg/kg，溶于生理盐水)，每组5-7只。
小鼠适应性饲养2周后随机分配到正常对照组和模型对照组。正常对照组正常饲料喂养，模型对照组60％高脂饲料喂养。喂养12周后筛选造模合格小鼠用于后续干预实验。干预持续28天。干预过程中不同时间点采集小鼠粪便样品，干预结束收集血清和脏器。提取小鼠粪便样品的肠道菌基因组DNA，PCR扩增16S rDNA V3和V4区后粪便16S rDNA测序分析肠道菌群结构，血清测空腹血糖、空腹胰岛素和血脂，肝脏抽提RNA后进行转录组测序。
二、实验结果
1、Rb1显著改变高脂喂养小鼠肠道菌群结构
为了研究Rb1对高脂喂养模型小鼠肠道菌群的影响，收集Rb1干预前后不同时间点的小鼠粪便，采用Miseq PE250平台对粪便样本的16s rDNA V3和V4区进行测序，结合多变量统计学方法对数据进行分析。
(1)Rb1显著改变高脂喂养小鼠肠道菌群结构
采用基于Unweighted Unifrac距离的主坐标分析(PCoA)分析菌群结构的相似性(图1)，采用Adonis多因素方差分析进行组间差异显著性统计(表1)。结果显示，高脂喂养12周后两组小鼠肠道菌群结构显著不同于正常喂养小鼠(P<0.05)，Rb1干预前(Day0)两组高脂喂养组间无显著性差异，在干预后的9天(P<0.01)和20天(P<0.01)，Rb1组肠道菌群结构显著不同于模型组。
表1
(2)Rb1显著改变门水平菌群结构，显著增加疣微菌门相对丰度
高脂饮食可导致肠道优势菌群的丰度发生变化。图2和图3显示不同时间点肠道菌群门水平丰度的变化。结果显示：高脂喂养显著增加厚壁菌门，Rb1干预后的9天(P<0.001)和20天(P<0.001)显著减少厚壁菌门；高脂喂养显著减少拟杆菌门(P<0.05)，Rb1干预后9天，拟杆菌门出现增加趋势；高脂喂养显著减少疣微菌门(P<0.01)，Rb1干预后9天显著增加疣微菌门(P<0.05)。
(3)Rb1显著降低高脂喂养小鼠肠道菌群中厚壁菌门和拟杆菌门的比值
研究发现，肥胖、2型糖尿病和肠炎病人肠道中厚壁菌门和拟杆菌门的比值显著增高。图4为厚壁菌门和拟杆菌门的比值，结果显示高脂喂养显著增加比值(P<0.05)，Rb1干预后的9天(P<0.01)和20天(P<0.05)显著降低比值。表明Rb1能逆转肥胖鼠肠道菌群结构。
(4)Rb1显著富集高脂喂养小鼠肠道中Akkermansia等益生菌的含量，减少Oscillibacter等有害菌含量
图5为小鼠响应Rb1干预的肠道关键菌属LEFSe分析结果。结果显示被Rb1富集的细菌包括属于Akkermansia、Parasutterella、拟杆菌属(Bacteroides)、Christensenella、Hydrogenoanaerobacterium、Clostridium_sensu_stricto的细菌；被Rb1抑制的细菌包括属于颤杆菌克属(Oscillibacter)、另支菌属(Alistipes)、Helicobacteraccharibacteria_genera_incertae_sedis、Pseudoflavonifractor、Intestinimonas、Anaeroplasma、Parvibacter、Enterorhabdus、Lactococcus、Clostridium_IV、Turicibacter、Flavonifractor、Clostridium_XVIII的细菌。
2、Rb1显著下调血清内毒素
高脂饮食会破坏肠黏膜屏障的完整性，肠道菌的脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)可以通过受损的肠屏障进入循环系统，导致代谢性内毒素血症。检测Rb1干预高脂饮食小鼠后血清LPS含量，图6结果显示：高脂饮食模型组小鼠与正常对照组相比血清LPS上调，Rb1干预显著下调高脂饮食小鼠血清LPS 17％(P<0.05)，表明Rb1可以改善代谢性内毒素血症。
3、Rb1改善糖脂代谢
(1)Rb1显著改善高脂喂养小鼠胰岛素抵抗
下表2结果显示：高脂喂养20天显著升高模型组小鼠体重(P<0.01)，Rb1干预不影响小鼠体重。高脂喂养显著升高血清空腹血糖(P<0.01)、空腹胰岛素(P<0.001)和胰岛素抵抗指数(P<0.001)；Rb1干预没有显著改变空腹血糖，但显著下调空腹胰岛素54.01％(P<0.01)，显著下调胰岛素抵抗指数(P<0.01)，结果表明Rb1干预显著改善模型鼠胰岛素抵抗。
表2：Rb1对高脂喂养小鼠血清糖脂代谢指标的影响
注：胰岛素抵抗指数＝[空腹血糖(mmol/L)×空腹胰岛素(mIU/L)]/22.5；
3组间比较采用单因素方差分析，采用Tukey's Multiple Comparison Test做两两比较。*，P<0.05,**，P<0.01，***，P<0.001，与正常组比较。#，P<0.05,##，P<0.01，与高脂组比较。n＝5-7。均值±SEM。
(2)Rb1显著降低高脂喂养小鼠血清甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDLc)
上表2的结果显示，高脂喂养显著升高模型组小鼠血清TG(P<0.05)和LDLc(P<0.001)，Rb1干预显著下调模型组小鼠血清TG(P<0.05)和LDLc(P<0.05)。
4、Rb1对结肠基因表达的影响
我们通过分析Rb1干预对高脂饮食小鼠结肠转录组的影响(见表3)，寻找Rb1改善肠屏障功能和代谢性内毒素血症的作用机制。
(1)Rb1影响肠上皮细胞紧密连接蛋白相关基因的表达
研究发现肠道中的紧密连接蛋白控制肠上皮的通透性，高脂饮食会导致紧密连接蛋白表达的减少。蛋白Claudin构成紧密连接复合物的主链，影响紧密连接结构形成及离子选择通透性。我们的结果显示，高脂喂养下调Cldn2(Claudin2)基因表达1.5倍，Rb1干预显著上调Cldn2基因表达2.5倍(P＝0.04)；高脂喂养显著下调紧密闭合蛋白Cldn4(Claudin4)基因表达1.8倍(P＝0.0027)，Rb1显著上调Cldn4表达2.7倍(P<0.001)。表明Rb1增加紧密连接蛋白的表达。
(2)Rb1影响宿主抗菌肽分泌相关基因表达
宿主产生的抗菌肽在维持肠屏障功能中起着至关重要的作用，我们分析了抗菌肽分泌相关基因Reg3g的表达。结果发现，高脂喂养显著下调Reg3g基因表达9.4倍(P＝0.002)，而Rb1干预显著上调Reg3g基因表达5.4倍(P<0.001)，表明Rb1可促进抗菌肽分泌、维持肠屏障功能。
(3)Rb1影响氧化应激相关基因的表达
肠道上皮处于不断更新中，这个过程是高度协调和严格调节的，容易受到刺激的影响，其中包括饮食诱导的氧化应激。高脂饮食可以诱导肠道氧化应激，触发肠屏障损伤和内毒素血症。为了研究Rb1对高脂饮食小鼠肠道氧化还原状态的影响，我们分析了Nrf2、Cat和Sod1的相对基因表达。结果显示与模型对照组相比，Rb1显著增加了Nrf2、Cat和Sod1的基因表达，分别为1.6倍(P<0.001)、1.7倍(P<0.001)和1.3倍(P＝0.005)。表明Rb1可减轻高脂饮食诱导的氧化应激。
(4)Rb1影响Toll样受体信号通路基因的表达
Toll样受体信号传导参与紧密连接的维护和抗菌肽的表达，这些功能对于维持肠屏障很关键。因此，我们研究了Rb1是否可以激活Toll样受体信号通路。结果显示，高脂喂养下调Tlr2基因表达2.1倍(P<0.001)，Rb1干预显著上调Tlr2基因表达2.1倍(P<0.001)。表明Rb1激活Toll样受体信号通路。
(5)Rb1影响内源性大麻素系统基因的表达
内源性大麻素系统参与肠道微生物调节肠道通透性和LPS水平。大麻素受体激活可以增加肠道的通透性，而阻断则降低肠道的通透性。Rb1处理后，内源性大麻素受体2(Cnr2)基因表达下调3.7倍(P＝0.01)，Napepld基因下调2.6倍(P<0.001)。表明Rb1可抑制肠道的内源性大麻素系统，抑制肠道通透性。
表3：Rb1干预对结肠基因表达的影响
n＝5-7；均值±SEM。
实施例二：Rb1预防实验
一、实验动物和实验流程
C57BL/6雄性小鼠分为4组：(1)正常对照组：正常饮食+生理盐水；(2)模型对照组：高脂饮食+生理盐水；(3)Rb1低剂量实验组：高脂饮食+Rb1(120mg/kg，溶于生理盐水)；(4)Rb1高剂量实验组：高脂饮食+Rb1(240mg/kg，溶于生理盐水)。
小鼠适应性饲养2周后随机分配到4组，正常对照组和模型对照组灌胃生理盐水，Rb1低剂量和高剂量实验组分别灌胃不同剂量Rb1，干预持续45天。开始的7天，4组均正常饲料喂养；随后的38天，模型对照组和两个Rb1组改为60％高脂饲料喂养，正常对照组继续正常饲料喂养。干预过程中不同时间点采集小鼠粪便样品，Rb1干预结束前检测糖耐量，收集血清和脏器。粪便抽提DNA后qPCR检测Akkermansia相对丰度，血清测空腹血糖和血脂。
二、实验结果
1、Rb1显著增加高脂喂养小鼠Akkermansia相对丰度
如图7所示，Rb1预防实验中，两个Rb1剂量组干预15天和42天显著增加高脂喂养小鼠粪便中Akkermansia的相对丰度(高剂量组，P<0.001)，且有量效关系。表明Rb1能够选择性富集Akkermansia。
2、Rb1增加高脂喂养小鼠结肠杯状细胞
肠道上皮的杯状细胞分泌黏液，图8为结肠HE染色结果，结果显示：正常结肠黏膜的隐窝中分布大量杯状细胞，杯状细胞内充斥大量的黏液。高脂喂养的模型组结肠黏膜杯状细胞和黏液都明显减少，而Rb1两个剂量组未出现杯状细胞减少、黏液减少现象。表明Rb1能够抑制高脂饮食引起的结肠黏膜屏障中杯状细胞和黏液的减少。
3、Rb1对高脂喂养小鼠糖脂代谢异常具有预防作用
如表4所示，预防实验中，高脂喂养30天显著升高血清空腹血糖(P<0.01)，糖耐量受损显著(P<0.01)；高剂量Rb1显著抑制空腹血糖升高(P<0.001)和糖耐量异常(P<0.01)。
高脂喂养38天显著升高模型组小鼠LDLc(P<0.001)，高剂量Rb1显著抑制高脂喂养小鼠LDLc升高(P<0.001)，高剂量Rb1显著降低血清TG(P<0.05)。
表4
*，P<0.05,**，P<0.01，***，P<0.001，与正常组比较。#，P<0.05,##，P<0.01，###，P<0.001，与高脂模型组比较。n＝10-14。均值±SEM。
讨论
根据以上实施例一和二的结果，可以看出：
1、Rb1显著提高高脂喂养小鼠肠道中益生菌的丰度，减少有害菌丰度。
Rb1显著增加Akkermansia丰度，而高脂喂养模型鼠Akkermansia丰度显著低于正常喂养鼠。Akkermansia被认为是候选益生菌。Akkermansia降解黏蛋白，这一特性使其成为维持肠道黏膜屏障的关键微生物。动物研究发现，高脂诱导的肥胖小鼠和db/db糖尿病小鼠肠道Akkermansia丰度显著下降，补充Akkermansia能显著逆转由高脂饮食引起的代谢紊乱和胰岛素抵抗，补充二甲双胍也可以提高Akkermansia的丰度。临床研究发现，肥胖和2型糖尿病患者Akkermansia丰度较低，补充Akkermansia可改善胰岛素敏感性，降低炎症，降低血浆脂多糖水平。目前Akkermansia被广泛认为是改善肥胖、糖尿病、肝脏疾病和心脏代谢紊乱等代谢疾病的新型潜在靶点。另外，文献报道Akkermansia还可以提高PD-1阻滞剂抗癌治疗中肿瘤小鼠对免疫的响应能力；Akkermansia丰度的提高还与癫痫病、早衰症、渐冻症和自闭症等疾病症状改善相关。
2、Rb1通过提高Akkermansia丰度增强肠屏障功能，改善代谢性内毒素血症和糖脂代谢异常
肠黏膜屏障主要由机械屏障、化学屏障、微生物屏障和免疫屏障构成，其中，机械屏障和化学屏障构成了肠黏膜屏障的物质基础。由肠上皮细胞紧密连接构成了物理屏障，由上皮细胞外附着的黏液及抗菌肽、溶菌酶等物质构成了化学屏障。肠道共生菌组成微生物屏障。肠屏障功能的维护受到宿主调控，例如：内源性大麻素系统、Toll样受体信号通路、氧化应激等。
研究发现Akkermansia可通过改善肠屏障功能改善高脂饮食小鼠内毒素血症和糖脂代谢异常。高脂小鼠补充Akkermansia增加杯状细胞的数量，恢复粘液层厚度，增加肠道内抗菌肽Reg3g和LyZ1，改善代谢综合征指标。巴氏灭菌法杀死的Akkermansia甚至是其外膜上表达特定的蛋白质也同样具有改善代谢指标的特性，同时增加紧密连接蛋白Cldn3表达，下调内源性大麻素受体基因CB1表达，显示改善肠屏障功能，而且发现Akkermansia外膜特定蛋白可以结合并激活TLR2，通过免疫调节增强肠道屏障作用。
我们的研究发现，Rb1干预显著下调血清LPS，改善糖脂代谢。Rb1上调紧密连接蛋白Cldn2和Cldn4基因表达，上调抗菌肽Reg3g基因表达；Rb1增加结肠杯状细胞数量和黏液分泌；同时Rb1上调氧化应激相关基因表达。表明Rb1可能通过选择性富集Akkermansia改善肠屏障功能，进而改善高脂饮食引起的代谢性内毒素血症。
实施例三：人参皂苷Rd预防实验
一、实验动物和实验流程
C57BL/6雄性小鼠分为4组：(1)正常对照组：正常饮食+溶剂(0.5％CMCNa)；(2)模型对照组：高脂饮食+溶剂(0.5％CMCNa)；(3)Rd低剂量实验组：高脂饮食+Rd(100mg/kg，溶于0.5％CMCNa)；(4)Rd高剂量实验组：高脂饮食+Rd(200mg/kg，溶于0.5％CMCNa)。
小鼠适应性饲养1周后随机分配到4组，正常对照组和模型对照组灌胃溶剂，Rd低剂量和高剂量实验组分别灌胃不同剂量Rd，干预持续40天。开始的3天，4组均正常饲料喂养；随后的36天，模型对照组和两个Rd组改为60％高脂饲料喂养，正常对照组继续正常饲料喂养。Rd干预过程中采集小鼠粪便样品，干预结束收集血清和脏器。粪便抽提DNA后qPCR检测Akkermansia相对丰度，血清测空腹血糖和血脂。
二、实验结果
1、Rd显著增加高脂喂养小鼠Akkermansia相对丰度
如图9所示，Rd预防实验中，两个Rd剂量组干预35天显著增加高脂喂养小鼠粪便中Akkermansia的相对丰度(高剂量组，P<0.001)。表明Rd能够选择性富集Akkermansia。
2、Rd对高脂喂养小鼠糖脂代谢异常具有预防作用
如表5所示，预防实验中，高脂喂养35天高脂喂养显著增加体重(P<0.01)，显著增加血清胰岛素(P<0.01)，显著增加血清低密度脂蛋白(P<0.001)。高剂量Rd控制体重增加有趋势(P＝0.064)，控制血清胰岛素增加有趋势(P＝0.107)；高剂量Rd显著抑制血清LDLc上升(P＝0.032)。表明人参皂苷Rd对高脂喂养小鼠糖脂代谢异常具有预防作用。
表5
正常+溶剂 模型+溶剂 模型+Rd-低剂量 模型+Rd-高剂量
体重变化，％ 6.557±0.6193 32.06±2.572* 29.99±2.433* 25.25±2.239
血清胰岛素，ug/L 1.116±0.229 3.363±0.538** 3.16±0.388** 2.278±0.353
LDLc，mmol/L 0.423±0.0373 1.162±0.133*** 1.071±0.132*** 0.806±0.080*#
*，P<0.05,**，P<0.01，***，P<0.001，与正常组比较。#，P<0.05，与高脂模型组比较。n＝10-12。均值±SEM。
因此，基于上述结果及讨论，本发明可以得出以下结论：
1、Rb1能改善高脂喂养小鼠肠道菌群结构。Rb1恢复肠道厚壁菌门和拟杆菌门的比值。
2、Rb1和Rd显著增加高脂喂养小鼠Akkermansia相对丰度。
3、Rb1改善高脂喂养小鼠肠屏障功能。Rb1增加紧密连接相关基因、抗菌肽分泌相关基因、氧化应激相关基因的表达。Rb1增加肠道粘液分泌。
4、Rb1改善高脂喂养小鼠代谢性内毒素血症和糖脂代谢紊乱。
5、Rb1可应用于肠道菌群失调、肠屏障功能受损相关疾病预防和治疗。
来源于富含人参皂苷的植物(包括人参和/或三七和/或西洋参和/或绞股蓝)的人参皂苷，尤其是原人参二醇型人参皂苷，更具体是人参皂苷Rb2、Rb3、Rc、F2、Rg3、Rh2、CK及PPD等中的一种或多种，也具有上述功能，并可用于上述用途。

Claims (12)

1.人参皂苷作为唯一活性成分在制备改善对象的肠道菌群结构、改善对象的肠屏障功能的制剂中的应用；
其中，所述人参皂苷选自：人参皂苷Rb1、人参皂苷Rd，或人参皂苷Rb1和人参皂苷Rd的混合物；
所述改善对象的肠道菌群结构为：（1）减少对象的厚壁菌门细菌，增加对象的拟杆菌门，以及增加对象的疣微菌门；和/或（2）降低对象的厚壁菌门和拟杆菌门的比值；
所述改善对象的肠屏障功能为：（1）改善对象的肠黏膜屏障的完整性，和/或（2）增加对象肠杯状细胞数量、增加对象的肠道粘液分泌。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述制剂还含有益生菌。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述益生菌为Akkermansia。
4.如权利要求1~3任一项所述的应用，其特征在于，所述改善对象的肠屏障功能包括以下项目中的一项或多项：
（1）上调对象Cldn2基因表达和/或Cldn4基因表达，或提高对象的紧密连接蛋白的表达；
（2）上调Reg3g基因表达，或促进对象抗菌肽分泌；
（3）增加对象Nrf2、Cat和Sod1的基因表达，或减轻对象的氧化应激；
（4）上调对象Tlr2基因表达，或激活对象Toll样受体信号通路；
（5）下调对象内源性大麻素受体2（Cnr2）基因和/或Napepld基因的表达，从而抑制对象肠道的内源性大麻素系统。
5.如权利要求1~3任一项所述的应用，其特征在于，所述对象肠道中厚壁菌门细菌的含量高于正常人群的含量，拟杆菌门和疣微菌门的细菌含量低于正常人群的含量，和/或所述对象肠道中厚壁菌门和拟杆菌门的比值高于正常人群的该比值；其中，所述对象肠道中疣微菌门的Akkermansia含量低于正常人群的含量。
6.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述制剂选自药品、保健品、特医食品、健康功能食品、饮料和饲料。
7.人参皂苷Rb1、人参皂苷Rd或人参皂苷Rb1和人参皂苷Rd的混合物作为唯一活性成分在制备制剂中的应用，其中，所述制剂用于下述第（1）到第（8）项中任意一项或任意多项所述的用途：
（1）减少对象的厚壁菌门细菌，增加对象的拟杆菌门，以及增加对象的疣微菌门；
（2）降低对象的厚壁菌门和拟杆菌门的比值；
（3）增加对象肠杯状细胞数量，或增加对象的肠道粘液分泌；
（4）上调对象Cldn2基因表达和/或Cldn4基因表达，或提高对象的紧密连接蛋白的表达；
（5）上调Reg3g基因表达，或促进对象抗菌肽分泌；
（6）增加对象Nrf2、Cat和Sod1的基因表达，或减轻对象的氧化应激；
（7）上调对象Tlr2基因表达，或激活对象Toll样受体信号通路；
（8）下调对象内源性大麻素受体2（Cnr2）基因和/或Napepld基因的表达，从而抑制对象肠道的内源性大麻素系统。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述对象肠道中厚壁菌门细菌的含量高于正常人群的含量，拟杆菌门和疣微菌门的细菌含量低于正常人群的含量，和/或所述对象肠道中厚壁菌门和拟杆菌门的比值高于正常人群的该比值；其中，所述对象的疣微菌门的Akkermansia含量低于正常对照的含量。
9.一种制剂，其特征在于，该制剂用于改善对象的肠道菌群结构和改善对象的肠屏障功能，其活性成分由人参皂苷Rb1和/或人参皂苷Rd与益生菌组成；所述益生菌为Akkermansia。
10.如权利要求9所述的制剂，其特征在于，所述制剂还含有食用油，其中，所述活性成分为人参皂苷Rb1和所述益生菌；所述食用油为植物油和/或动物油。
11.如权利要求9所述的制剂，其特征在于，所述制剂为添加了人参皂苷Rb1、Rd、或Rb1和Rd混合物与所述益生菌的鱼肝油。
12.如权利要求9所述的制剂，其特征在于，所述制剂还含有食用油，其中，所述活性成分为人参皂苷Rb1和所述益生菌，所述食用油为藻油。
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