CN111565734A - 植物乳杆菌的治疗用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及至少一种植物乳杆菌菌株在用于增加受试者中颤螺旋菌属菌种的数量并优选地保持该增加的数量的方法中的用途，该方法包括向受试者给药至少一种植物乳杆菌菌株。优选地，本发明的用途和方法用于治疗患有颤螺旋菌属菌种的生态失调的受试者，尤其是遭受相关疾患、综合症或疾病的受试者。
Description
技术领域
本发明涉及一种或多种植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)菌株用于增加受试者中颤螺旋菌属菌种(Oscillospira spp.)的数量的用途。优选地，增加颤螺旋菌属菌种的数量用于治疗和/或预防受试者中颤螺旋菌属菌种的生态失调。
背景技术
术语“生态失调”是指胃肠道(GI)的正常情况下不同的微生物群(微生物种群)中有害的不平衡或紊乱。众所周知，微生物群的生态失调可以导致多种有害病症和/或疾病。
颤螺旋菌属菌种的生态失调涉及颤螺旋菌属菌种水平降低，并与多种不期望的病症、疾患、综合症和/或疾病相关，包括胃肠道疾患、代谢紊乱和/或炎性疾患或疾病，诸如肥胖症、高BMI(Tims et al.,ISME J.(April 2013)；7(4):707-717.doi:10.1038/ismej.2012.146.Epub 2012Nov 29.)和2型糖尿病；自闭症和广泛性发展障碍(De Angeliset al.,(2013)PLOS ONE 8(10):e76993)；肠胃气胀(Manichanh et al.,Gut(2014)；63:401-408)；肠通透性(Hamilton et al.,AM J.Physiology(2015)；308(10):G840-G851；和Lam et al.,(2012)PLOS ONE 7(3):e34233)；肠易激综合症(IBS)；以及其他炎性相关的疾患，诸如炎症性肠病(IBD)，包括克罗恩氏病(Kaakoush et al.,J.Clinical Microbiology(2012)；50(10):3258-3266)，和/或溃疡性结肠炎；儿童代谢性疾病和/或特应性疾病；动脉粥样硬化；非酒精性脂肪肝疾病；血脂异常；以及旅行者腹泻。
Tun et al.,Microbiome(2017)5:40研究了降低超重(肥胖)和过敏性疾病的健康风险的措施。他们表明，产前和/或产后接触毛茸茸的宠物会导致颤螺旋菌的丰度增加。他们还指出，在婴儿和成人中，颤螺旋菌的丰度增加都与消瘦或较低的身体质量指数(BMI)有关。因此，增加的颤螺旋菌可能是接触毛茸茸的宠物降低儿童期代谢和/或特应性疾病的风险的机制。相反，他们指出，尽管肠道微生物组成存在相当大的差异，但在三个不同的地理区域中，报道了颤螺旋菌的丰度减少伴随肥胖。
动脉粥样硬化是心肌梗塞和中风的主要原因，这是全世界范围死亡的主要原因。动脉粥样硬化是动脉的慢性炎性疾病。
Chan et al.,BMC Microbiology(2016)16:264在小鼠中研究了高脂饮食诱导的动脉粥样硬化，并发现减少的颤螺旋菌丰度与明显不利的致动脉粥样化概况有关，尤其是动脉粥样硬化斑块大小和脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白和胆固醇的血浆水平的升高。他们还得出结论，颤螺旋菌很可能会预防动脉粥样硬化。
根据Tun et al.,Microbiome(2017)5:40，尚未充分了解颤螺旋菌的健康促进作用，但据认为它们通过依靠由其他细菌种分泌的发酵产物或依靠从宿主粘蛋白中释放的糖来产生丁酸盐。
丁酸盐似乎是重要的信号分子，具有其他潜在的健康益处，包括代谢健康。乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐是在结肠中检测到的三种最丰富的短链脂肪酸(SCFA)。
丁酸盐在人的肠中通过某些共生细菌产生。在肠道水平上，丁酸盐对上皮流体运输起调控作用，改善粘膜炎症和氧化状态，增强上皮防御屏障，并调节内脏敏感性和肠动力(Canani et al.,World J.Gastroenterol(2011,March 28)；17(12):1519-1528)。另外，越来越多的研究强调了丁酸盐在预防和抑制结直肠癌中的作用。丁酸盐的抗炎作用可能取决于对促炎性巨噬细胞和树突状细胞的抑制以及对调节性T细胞生成的促进(Arpaia etal.,Nature(19/26Dec 2013)vol 504:451-455；Chang et al.,P.N.A.S(Feb 11,2014)vol111(6):2247-2252；和Singh et al.,Immunity(Jan 16,2014)；40(1):128-139)。
在系统性水平上，丁酸盐对许多病症均发挥潜在有用的作用，包括血红蛋白病、遗传性代谢疾病、高胆固醇血症、胰岛素抵抗和缺血性中风(Canani et al.,WorldJ.Gastroenterol(2011,March 28)；17(12):1519-1528)。
丁酸盐产生者在患有代谢疾病(诸如超重、代谢综合症、胰岛素抵抗、II型糖尿病和血脂异常)的人群中占比较低。丁酸盐增加L细胞中的GLP-1，并且这可能在控制血糖中发挥积极作用，并帮助前期糖尿病受试者维持正常的血糖浓度/减少餐后血糖反应。(Yadavet al.,J.Biol.Chem(Aug 30,2013)；vol 288(35):25088-25097；Qin et al.,Nature(Oct4,2012)；vol 490:55-60；Karlsson et al.,Nature(June 6,2013)；vol 498:99-103；和Vrieze et al.,Gastroenterology(2012)；143:913-916)。
已经表明，产生丁酸盐的益生菌(Clostridium butyricum Miyairi 588)可减少啮齿动物中的胆碱缺乏/L-氨基酸限定的饮食诱导的肝脂质沉积(非酒精性脂肪肝疾病)，并显著改善甘油三酸酯含量、胰岛素抵抗、血清内毒素水平和肝炎性指数(Endo et al.,PLOS ONE(May 2013)；vol 8(5):e63388.doi:10.1371/journal.pone.0063388)。
Krokowicz et al.,Travel Med.Infect.Dis(Mar-Apr,2014)；12(2):183-8表明，给药丁酸钠和短链脂肪酸减少了旅行者腹泻的发生率，并可能构成预防旅行者腹泻的新方法。由于根据本发明增加颤螺旋菌属菌种的数量可以预期增加丁酸盐产生，因而本发明的方法用途和试剂盒也可以用于预防和/或治疗旅行者腹泻。
因此，产生丁酸盐的细菌具有通过几种不同的作用机制来治疗或预防代谢性疾病和/或炎性病症的潜力(Brahe et al.,Int.Ass.For the Study of Obesity(2013):1-9.doi:10.1111/obr.12068)。
因此，需要在受试者中增加颤螺旋菌属菌种的水平以获得并优选维持与其相关的有益的健康益处。特别地，需要提供用于治疗和/或预防颤螺旋菌属菌种的生态失调的材料和方法。然而，开发有效治疗中的具体问题是，颤螺旋菌属是来自梭菌类群IV的厌氧细菌属，其自首次观察到以来已经抵抗培养一个多世纪(参见Gophna et al.,EnvironmentalMicrobiology(2017)19(3),835-841)。因此，不可能培养、制备并向受试者给药颤螺旋菌属菌种以增加它们的丰度。
发明内容
根据第一方面，本发明提供了用于增加受试者中颤螺旋菌属菌种的数量的方法，其包括向受试者给药至少一种植物乳杆菌菌株。
优选地，该方法用于治疗和/或预防颤螺旋菌属菌种的生态失调。
在第二方面，本发明提供了至少一种植物乳杆菌菌株用于增加受试者中颤螺旋菌属菌种的数量的用途。优选地，该用途用于治疗和/或预防受试者中颤螺旋菌属菌种的生态失调。
在第三方面，本发明提供了至少一种植物乳杆菌菌株在制备用于增加受试者中颤螺旋菌属菌种的数量的组合物中的用途。优选地，该用途是治疗和/或预防受试者中颤螺旋菌属菌种的生态失调。
颤螺旋菌属菌种的生态失调是颤螺旋菌属菌种的数量减少，且与没有治疗的颤螺旋菌属菌种数量相比，用根据本发明的至少一种植物乳杆菌菌株治疗和/或预防可有效地增加并优选维持受试者中增加数量的颤螺旋菌属菌种。
通过“增加数量的颤螺旋菌属菌种”，我们包括以下含义，即在受试者或来自受试者的相关样品中，任何和所有颤螺旋菌属菌种的颤螺旋菌属细菌的总数量增加。
具体实施方式
在本发明的描述中，公开了各种实施方式和/或各个组成部分。对于普通技术人员将显而易见的是，在公开中教导的这样的实施方式和组成部分的所有组合都是可能的，并且这些组合可以产生本发明的优选实施方式。
除非另有说明，否则任何百分比和比率均按重量计算。除非另有说明，否则所有百分比、份数和比率均基于总组合物计算。
本文可以提及包括本发明中使用的各种成分的组成部分的商品名。但是，发明人并无意图受到某种商品名下的材料的限制。与通过商品名引用的那些材料等效的材料(例如以不同名称或参考号从不同来源获得的那些材料)可以替换并用于本文所述的本发明的实施方式。
植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)
根据本发明使用的至少一种植物乳杆菌菌株可以是任何活的和/或死亡的植物乳杆菌菌株。优选地，该菌株是益生菌，即在给药后赋予接受者哺乳动物(优选人类)健康益处的活菌株。组合物可以包含益生菌的单一种或菌株，或者可以包含一种或多种种或菌株的组合。
用于本发明的特别优选的益生菌植物乳杆菌菌株选自以下中的一种或多种：植物乳杆菌299v(DSM 9843，保藏于16/03/1995)；植物乳杆菌299(DSM 6595，保藏于02/07/1991)；植物乳杆菌HEAL 9(DSM 15312，保藏于27/11/2002)；植物乳杆菌HEAL 19(DSM15313，保藏于27/11/2002)；植物乳杆菌HEAL 99(DSM 15316，保藏于27/11/2002)；以及植物乳杆菌Gos 42(DSM 32131，保藏于02/09/2015)，它们均已按照《布达佩斯条约》的规定，由Probi AB，
41 A,SE-223 701 Lund,Sweden保藏在保藏单位DSMZ，Inhoffenstrasse 7B,38124 Braunschweig,Germany。
其他优选的益生菌植物乳杆菌菌株可以选自以下中的一种或多种：植物乳杆菌LB3e(DSM 17852和植物乳杆菌LB7c(DSM 17853)，二者均由ProBac AB，Box 3049,Se-90302
Sweden于06/01/2006保藏)；以及植物乳杆菌LB931(DSM 11918，由Essum AB(www.essum.se)，Nygatan 74,SE-903 02
Sweden于09/01/1998保藏)。这三种菌株均保藏在DSMZ，Inhoffenstrasse 7B,38124 Braunschweig,Germany。
根据本发明使用的最优选的菌株是植物乳杆菌299v(DSM 9843)。
植物乳杆菌299(DSM 6595)以Probi的名义于1991年7月2日保藏在DSM-DEUTSCHESAMMLUNG VON MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH。
植物乳杆菌299v(DSM 9843)由Probi AB于1995年3月16日保藏在DSM-DEUTSCHESAMMLUNG VON MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH,Mascheroder Weg 1b,D-38124Braunschweig,Germany。
植物乳杆菌HEAL 9(DSM 15312)、植物乳杆菌HEAL 19(DSM 15313)和植物乳杆菌HEAL 99(DSM 15316)由Probi AB于2002年11月27日保藏在DSMZ-DEUTSCHE SAMMLUNG VONMIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH,Mascheroder Weg 1b,D-38124Braunschweig,Germany。
植物乳杆菌GOS42(DSM 32131)由Probi AB于2015年9月2日保藏在LeibnizInstitute DSMZ-German Collection of Microorganisms and Cell Cultures,Inhoffenstr.7 B,D-38124 Braunschweig,Germany。
植物乳杆菌LB3e(DSM 17852)和植物乳杆菌LB7c(DSM 17853)由Probac AB于2006年1月6日保藏在DSMZ-DEUTSCHE SAMMLUNG VON MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTURENGmbH,Mascheroder Weg 1b,D-38124 Braunschweig,Germany。与保藏DSM 17852和DSM17853有关的所有权利和义务均已给予Probi AB并由Probi AB接受，其现为所述菌株的保藏者。
植物乳杆菌LB931(DSM 11918)由Essum AB于1998年1月9日保藏在DSMZ-DEUTSCHESAMMLUNG VON MIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbH,Mascheroder Weg 1b,D-38124Braunschweig,Germany，且其通过在授权专利EP1060240中公开而对公众公开。
益生菌的生存力可以通过将细菌铺板在合适的培养基(例如标准尺寸的皮氏培养皿(Petri dish)中的固化琼脂)上并计数形成的菌落数来确认。量度——菌落形成单位(或CFU)用于量化组合物中存活的(活的)细菌的量。
因此，组合物的初始菌落形成单位(CFU)以及持续的稳定性和生存力部分取决于组合物中的水分的量。如本文所述，将组合物包装并储存在容器(优选密封的容器)中以提供氧气和湿气屏障，从而保护组合物中益生菌的完整性。
在本发明的组合物的上下文中提及的菌落形成单位(CFU)是在制备该组合物之后单剂量中的CFU。
植物乳杆菌的有效量
优选地，至少一种植物乳杆菌细菌菌株以从103-1012CFU/剂量至108–1011CFU/剂量，最优选1010CFU/剂量的每剂量CFU存在于本发明的组合物中。
含乳杆菌的组合物
本发明的含乳杆菌的组合物可以以各种单剂量和/或多剂量制剂提供，包括胶囊、片剂和粉末。优选地，本发明的组合物适合于向受试者口服给药。
组合物和制剂
优选将本发明的益生菌菌株冷冻干燥。
本发明的益生菌菌株可以与合适的载体、稀释剂或赋形剂一起提供为固体或液体制剂，其在实施方式中可以是药物制剂。
合适的液体载体的实例包括水和其他水性溶剂。
合适的固体载体的实例包括麦芽糖糊精、菊粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉或其他植物淀粉、微晶纤维素(MCC)和糖醇。
该组合物可以是干的发酵的或非发酵的组合物。在干的非发酵组合物的情况下，在受试者摄入组合物之后在胃肠道中进行发酵。
在使用中，本发明的益生菌菌株(一种或多种)可以与液体或固体载体混合，然后向受试者给药。例如，受试者可以在摄入前将菌株(一种或多种)与由水或某些其他水性溶剂或饮品组成的载体混合。类似地，益生菌菌株可以与由一种或多种食物组成的载体混合。优选的食物是无麸质产品，诸如发酵的或非发酵的乳制品，诸如酸奶、果汁；饮料、汤类、植物性食品(诸如大豆制品)、干粮条、宝宝食品、婴儿营养品、婴儿配方、从出生起的母乳替代品。
婴儿或宝宝配方乳是本发明的乳杆菌菌株(一种或多种)的益生菌的特别优选的载体。它可以是干粉形式，用于与水混合，然后以即食液体形式喂给婴儿。它通常由牛奶制成，并含有乳清和酪蛋白。
本发明的益生菌菌株(一种或多种)也可以与一种或多种已知膳食补充剂的成分(例如微量营养素，诸如维生素和矿物质)一起在组合物中提供。
包装
通常将本发明的组合物填充在密封的容器中，该容器提供氧气和湿气屏障，以保护和维持组合物中任何活细菌的生存力。
优选地，将组合物包装在密封的铝箔棒中，其中每个棒包含一剂组合物，即一剂益生菌。
给药和使用的方法
尽管可以考虑包括直肠给药在内的其他途径，但本文所述的本发明的含植物乳杆菌的组合物优选通过口服给药。
如本文所用，术语“口服给药”相对于受试者而言是指哺乳动物摄取或人类被指导向本人(或另一人类或其他动物)给药或确实给药一种或多种本文的组合物。在人类被指导给药该组合物的情况中，这样的指导可以是指示和/或告知人类使用该组合物可以和/或将提供提及的益处(例如减轻与疾病或病症相关的一种或多种症状)的指导。例如，这样的指导可以是口头指导(例如，通过来自例如医师、药剂师、护士或其他保健专业人员的口头指示)、广播或电视媒体(即广告)或书面指导(例如，通过来自以下的的书面指导：例如保健专业人员(例如手写稿)、销售专业人员或组织(例如，通过例如营销手册、小册子、书面媒体(例如互联网、电子邮件或其他计算机相关的媒体)和/或与组合物有关的包装(例如容纳组合物的容器上存在的标签)。如本文所用，“书面”是指通过文字、图片、符号和/或其他可见描述符。这样的信息不需要利用本文使用的实际词语，例如“人类”或“治疗”，而使用传达相同或相似含义的文字、图片、符号等涵盖在本发明的范围内。
给药可以基于按需要或按期望进行以便增加并优选保持增加数量的颤螺旋菌属菌种，例如每月一次、每周一次或每天，包括每天多次，以达到益生菌的总的日剂量或量，无论是每天、每周一天、每月一天还是根据需要在给定日给药。所使用的组合物的量可以取决于多种因素，包括受试者哺乳动物的健康状况、年龄、性别或通常考虑的其他类似因素。
优选地，根据本发明治疗的受试者是哺乳动物，最优选是人类、牛、犬或猫；或禽类，最优选地是一种或多种家禽种，诸如鸡或火鸡。
在优选的实施方式中，受试者是选自以下的人类：0-6个月大的男婴或女婴；从6个月至16岁大的，尤其是6个月-6岁大的男童或女童；以及成年男性或成年女性。
成年男性或成年女性的年龄可以为16-65岁，或超过65岁。成年女性可以处于生育年龄或绝经后。
颤螺旋菌属菌种的检测和计数
优选地，在相关生物样品中检测颤螺旋菌属菌种的数量。例如，可以从食草哺乳动物诸如家牛或绵羊的瘤胃(流体或整个瘤胃内容物样品)中取样；也可以从人类胃肠道的适当区域取粪便样品和/或样品。
用于检测和计数颤螺旋菌属菌种的合适的分子技术在Mackie et al,Appliedand Environmental Microbiology,Nov 2003,p 6808-6815中描述，并涉及基于颤螺旋菌特异性16S核糖体RNA基因序列的PCR引物的使用。
特别地，Mackie et al,(2003)描述了PCR和PCR-变性梯度凝胶电泳(DGGE)程序用于检测颤螺旋菌属菌种。他们使用该技术确定了这种细菌在包括牛、羊和驯鹿在内的不同反刍动物中的存在。
Klindworth et al.,Nucleic Acids Research vol.41,No.1(2012年8月28日网上公开)评价了常规16S核糖体RNA基因PCR引物，并为选择合适的引物对提供了指导，以研究微生物水平和多样性，用于基于经典的和下一代测序的研究。
可以将所述测试样品中的颤螺旋菌属菌种的水平与对照样品中的所述颤螺旋菌属菌种的水平进行比较。对照样品可以有利地源自健康受试者或源自健康受试者的样品池，并且优选地以与测试样品相同的方式进行处理。因此，优选地，以与测试样品相同的方式取样对照样品，如果适用，以与测试样品相同的方式分离核酸，并且如果适用，在相同条件下进行杂交或定量扩增以允许公平地比较测试样品和对照样品。没有必要在每次测量测试样品时都确定对照样品中的颤螺旋菌属菌种的水平；一旦在对照样品中可靠地确定了水平，就可以将该水平值存储在例如计算机中，并用于比较目的。
US 2012/0238468中公开了在受试者中计数颤螺旋菌属菌种的其他合适方法，其公开内容涉及确定和比较来自健康和患病受试者的样品中的颤螺旋菌属菌种的水平，其通过引用并入本文。
可以将测试样品中的所述颤螺旋菌属菌种的水平与对照样品中的相同细菌进行比较。颤螺旋菌属菌种的水平降低涉及测试样品是来自患有颤螺旋菌属菌种生态失调(诸如与肠易激综合症相关)的受试者的诊断。
如本文所用，当测试样品中的颤螺旋细菌的水平显著高于对照样品中的所述颤螺旋细菌的水平时，测试样品中的颤螺旋细菌水平增加。当测试样品中的颤螺旋细菌水平比对照样品中的颤螺旋细菌数量高至少1倍、2倍、5倍、10倍、100倍、1000倍或更高时，也认为其水平增加。
如本文所用，当测试样品中的颤螺旋细菌的数量或水平显著低于对照样品中的所述颤螺旋细菌的水平时，测试样品中的颤螺旋细菌的数量或水平降低。当测试样品中的颤螺旋细菌水平比对照样品中的颤螺旋菌水平低至少1倍、2倍、5倍、10倍、100倍或1000倍时，也认为其水平降低。
可以对测试样品中的核酸序列的水平进行统计学和/或生物信息学分析以获得分析数据；并且可以将所述测试样品的分析数据与来自对照样品的分析数据进行比较，以提供测试样品是否来自患有颤螺旋菌属菌种生态失调以及任何相关疾患(诸如肠易激综合症)的受试者的诊断。例如，可以使用统计学和/或生物信息学分析(诸如主成分分析(PCA)和/或冗余分析(RDA))来处理包含核酸序列的微阵列上的杂交模式。然后可以将该分析数据与已经进行相同统计学和/或生物信息学分析的来自对照样品的分析数据进行比较。
微阵列的显著性分析(SAM)可以用于比较来自所述测试样品的所述三个或更多个核酸序列的水平与来自对照样品的核酸序列的水平。本领域技术人员能够执行SAM分析。SAM分析由Tusher等人(Proc Natl Acad Sci USA,2001,vol 98:5116-5121)详细描述，其通过引用并入本文。
微阵列的预测分析(PAM)可用于比较来自所述测试样品的所述核酸序列的水平与来自对照样品的核酸序列的水平。本领域技术人员能够执行PAM分析。PAM分析由Tibshirani等人(Proc Natl Acad Sci USA,2002,vol 99:6567-6572)详细描述，其通过引用并入本文。
冗余分析(RDA)可用于比较来自所述测试样品的核酸序列的水平与来自对照样品的核酸序列的水平。本领域技术人员能够执行RDA分析。RDA分析由Leps和Smilauer(2003.Cambridge University Press:Multivariate analysis of ecological 780 datausing CANOCO)详细描述，其通过引用并入本文。
实施例
以下非限制性实例体现了本发明的某些方面，并参考附图进行了描述，其中：
图1和图2示出了冗余分析(RDA)的结果。
RDA是识别样本组之间的差异的多变量分析技术，这些差异可以通过一组变量来解释。在图1和2中的RDA中，不同的样品特性(例如治疗组；治疗响应者等)由属水平上的微生物群组成来解释。
在图1和2的RDA中，每个点都是一个样本。黑色箭头代表属且指向其中属为高丰度的样品的方向。对于谨慎的类别，样本符号的颜色和形状表示样本类别。有色多边形(“包封”)将所有样本围绕在一个类中。大三角形是形心(一类的“平均样本”)。
图1，93个样品的冗余分析(RDA)表明，用植物乳杆菌治疗4周导致了相比安慰剂组(＝方形符号)，接受植物乳杆菌治疗(每天一次，1010CFU含有冷冻干燥的植物乳杆菌细菌和赋形剂粉末胶囊)的(活性＝圆符号)组中不同的微生物群组成，其中活性组显示出增加数量的颤螺旋菌属菌种。
图2，来自被确定为“根据EMA指南的腹痛反应者”(即在≥50％的治疗期中，感觉比其平均基线值好≥30％)的个体的24个样本的冗余分析。接受植物乳杆菌治疗(活性)的组中的颤螺旋菌属菌种水平高于接受安慰剂的组中的颤螺旋菌属菌种水平；
图3示出了在每个受试者基础上“活性”和“安慰剂”之间的差异。数据解决的问题是：对于特定的分类单元，从治疗“之前”到“之后”丰度的变化对于“活性”和“安慰剂”组中的受试者是否不同？竖直轴：2log(之后/之前)，其中竖直轴上的增加表示丰度随时间的增加。选择性效应由以下分析揭示：仅在前两个箱线图中存在显著差异：3(a)乳杆菌科，反应给药至受试者的植物乳杆菌的；以及3(b)颤螺旋菌属菌种。链球菌水平(3(c))不受用植物乳杆菌治疗的影响。
实施例1
临床试验：该研究是根据Rome III标准对患IBS的自愿IBS门诊患者进行的随机、安慰剂对照、双盲、平行干预研究。在筛查访视和2周的磨合期之后，在0-10分李克特(Likert)量表上评分在3-6之间且频率为每周至少两天的患腹痛的患者被随机分配接受植物乳杆菌299v(1010CFU/胶囊)或安慰剂胶囊，每天一个胶囊，持续4周。在磨合期结束时以及在干预期结束时采集粪便样本。在随机访视时以及在最后一次访视时填写食物和身体活动问卷。
16S rRNA基因概况分析：生成Illumina 16S rRNA基因扩增子文库并测序。简而言之，使用2步PCR生成了来自16S rRNA基因的V3-V4区的条形码扩增子。将10-25ng基因组(g)DNA用作模板，使用附加有Illumina接头序列的341F(5’-CCTACGGGNGGCWGCAG-3’，SEQ IDNO:1)和805R(5’-GACTACHVGGGTATCTAATCC-3’，SEQ ID NO:2)特异性16S rRNA引物进行总体积为50ul的首次PCR。纯化PCR产物，并在Bioanalyzer(Agilent)上检查PCR产物的大小，并通过荧光分析定量。纯化的PCR产物与样品特异性条形码引物(Nextera XT index kit，Illumina)组合用于第二次PCR。随后，将PCR产物纯化，在Bioanalyzer(Agilent)上检查并定量，然后进行多路复用(complexing)、聚类并于Illumina MiSeq上使用双末端(2×)300bp方案和索引测序。用Illumina CASAVA pipeline(v1.8.3)对测序运行进行分析，并基于样品特异性条形码进行解复用。处理产生的原始测序数据，去除质量过低的序列读段(仅选择“通过过滤”的读段)，并用内部过滤协议丢弃含有接头序列或PhiX对照的读段。使用FASTQC质量控制工具0.10.0版本对其余读段进行质量评估。
生物信息学：微生物群组成分析：使用改良的Qiime 1.8工作流程确定微生物群组成。使用usearch作为聚类方法，针对GreenGenes数据库的13.8版本，用“pick_openreference_otus”工作流程脚本(97％标识)完成样本聚类。用uchime完成基于参照的嵌合体去除。
·多变量统计：用Canoco 5.0进行冗余分析(RDA)。
·使用非参数检验(Mann-Whitney和Kruskal Wallis用于未配对数据，Wilcoxon符号秩用于配对的数据)在Scientific Python中完成单变量统计。
结果
纤维和布里斯托(Bristol)粪便量表(BSS)评分两者均显示为混杂因素，并在分析中进行了校正。因此，当天没有相应BSS评分的粪便样本被从分析中移除。
冗余分析(RDA)揭示了在终点时安慰剂组与活性组中微生物群组成存在差异的趋势。单因素分析显示，在对多路测试进行校正之后，在终点时活性组中的颤螺旋菌属的丰度显著更高。
根据日期为2014年9月25日的关于评估用于治疗肠易激综合症(IBS)的医疗产品的欧洲药品管理局(EMA)指南，如果IBS患者在至少50％的治疗时间中，他们表现出的腹痛评分相比其基线评分改善了至少30％，则他们被归类为腹痛的反应者。
图1，93个样品的分析表明，用植物乳杆菌(1010CFU每天)治疗几周导致了相比安慰剂组，接受植物乳杆菌治疗的(活性)组中不同的微生物群组成，其中活性组显示出增加数量的颤螺旋菌属菌种。
图2，来自根据EMA指南的腹痛反应者(即他们在≥50％的治疗期中，感觉比其平均基线值好≥30％)的24个样本的分析。接受植物乳杆菌治疗(活性)的组中的颤螺旋菌属菌种水平高于接受安慰剂的组中的颤螺旋菌属菌种水平；
图3示出了在每个受试者基础上“活性”和“安慰剂”之间的差异，配对“之前”与“之后”数据。数据解决的问题是：对于特定的分类单元，从治疗“之前”到“之后”丰度的变化对于“活性”和“安慰剂”组中的受试者是否有区别？选择性效应由以下分析揭示：在对多路测试进行校正之后，仅在前两个箱线图中存在显著差异：3(a)乳杆菌科，反应给药至受试者的植物乳杆菌；以及3(b)颤螺旋菌属菌种。链球菌水平(3(c))不受用植物乳杆菌治疗的影响。
总的来说，本发明结果表明用植物乳杆菌治疗有效增加了受试者中颤螺旋菌属菌种的数量。此外，结果表明，增加数量的颤螺旋菌属与用植物乳杆菌治疗的IBS患者中的疼痛反应益处有关。因此，本发明可应用于治疗和/或预防已与低水平的颤螺旋菌属(其是预测的丁酸盐产生者)相关联的大范围的其他疾患和疾病，和/或已与丁酸盐产生者的低丰度相关联的疾患和疾病。
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Claims (17)
1.至少一种植物乳杆菌菌株在用于增加受试者中颤螺旋菌属菌种的数量的方法中的用途，所述方法包括给药至少一种植物乳杆菌菌株以便在所述受试者中获得增加数量的颤螺旋菌属菌种。
2.根据权利要求1所述的植物乳杆菌的用途，其中，所述方法用于治疗和/或预防颤螺旋菌属菌种的生态失调。
3.一种用于增加受试者中颤螺旋菌属菌种的数量的方法，所述方法包括向所述受试者给药至少一种植物乳杆菌菌株。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述方法用于治疗和/或预防颤螺旋菌属菌种的生态失调。
5.根据权利要求3或4所述的方法，还包括：在给药前指示所述受试者摄取或接受植物乳杆菌以便增加其颤螺旋菌属菌种的数量。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中，所述治疗对于保持所述受试者中颤螺旋菌属菌种数量的增加是有效的。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中，所述至少一种植物乳杆菌菌株通过口服给药。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中，所述植物乳杆菌以每天108-1011CFU剂量，优选每天1010CFU剂量给药。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中，所述至少一种植物乳杆菌菌株选自以下中的一种或多种：植物乳杆菌299v(DSM 9843)；植物乳杆菌299(DSM 6595)；植物乳杆菌HEAL 9(DSM 15312)；植物乳杆菌HEAL 19(DSM 15313)；植物乳杆菌HEAL 99(DSM15316)；和植物乳杆菌Gos 42(DSM 32131)；植物乳杆菌LB3e(DSM 17852)；植物乳杆菌LB7c(DSM 17853)；和/或植物乳杆菌LB931(DSM 11918)。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中，所述至少一种植物乳杆菌菌株是植物乳杆菌299v(DSM 9843)。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中，所述至少一种植物乳杆菌菌株与赋形剂或载体材料组合地在组合物中提供。
12.根据权利要求11所述的用途或方法，其中，所述赋形剂是药学上可接受的赋形剂。
13.根据权利要求11或12所述的用途或方法，其中，所述载体材料是人类和/或动物食品材料。
14.根据前述权利要求中任一项所述的用途或方法，其中，所述至少一种植物乳杆菌菌株与微量营养素诸如矿物质和/或维生素组合地作为组合物提供。
15.根据权利要求11-14中任一项所述的用途或方法，其中，所述组合物适合于口服给药。
16.根据权利要求2所述的用途或根据权利要求4或5所述的方法，其中，所述颤螺旋菌属菌种的生态失调与胃肠道疾患；代谢和/或炎性疾患、综合症和/或疾病，诸如肥胖症、高BMI、血脂异常和2型糖尿病；自闭症和广泛性发展障碍；肠胃气胀；肠通透性；肠易激综合症(IBS)；以及其他炎性疾患，诸如炎症性肠病(IBD)，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；儿童代谢性疾病和/或特应性疾病；动脉粥样硬化；非酒精性脂肪肝疾病；以及旅行者腹泻。
17.一种试剂盒，包含(i)如权利要求11-15中任一项所述的在组合物中的至少一种植物乳杆菌菌株；以及(ii)指导人摄取、接受和/或给药所述至少一种植物乳杆菌菌株以增加被给药所述至少一种植物乳杆菌菌株的人或受试者中的颤螺旋菌属菌种的数量的信息和/或说明书。
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