CN111050782A - 作为生物疗法的澳大利亚链球菌 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及活的生物治疗产品、益生菌、包含所述益生菌的药物组合物、以及使用它们治疗多种人类疾病的方法。在一些方面，本公开提供了此类组合物及其在治疗与代谢相关的疾病或病症中的用途，所述组合物包含细菌性澳大利亚链球菌菌株。
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技术领域
本公开涉及新型的且治疗有效的组合物和用于包括活细菌的疗法治疗的方法。该微生物组合物尤其用于恢复受试者的健康葡萄糖稳态。设想了该组合物在治疗、改善和/或预防高血糖症、糖尿病以及与异常代谢调节和/或胃肠道疾病有关的病症和疾病状态中的用途。
背景技术
胃肠道的微生物组包括各种各样的微生物，主要是原核生物，其在宿主生物的健康中起重要作用。就其种群组成和复合功能两者而言，微生物组的复杂性最近已成为研究的重点领域，因为越来越多的研究表明，对微生物组的操作可带来健康益处，并可能有效治疗多种疾病和病症。当前，市场上销售许多含有活细菌和酵母的益生菌，据信它们可以增加人体中天然存在的这些微生物的益处。越来越多地开发活生物治疗产品(LBP)用于控制临床研究和疾病治疗方面的监管批准。这些疾病是多方面的，并且以多种方式诊断存在。
在本领域中非常需要开发一种疗法，该疗法不仅可以恢复血糖稳态，而且可以治疗个体的相关并发症。研究表明，血糖控制和调节功能不正常会导致各种各样的代谢综合征、病症和/或疾病。如本文所教导的活的生物治疗产品、益生菌及其组合物将许多人健康方面恢复到可以恢复和建立稳态的水平，以预防或治疗疾病、病状或代谢或炎性因子的任何轻微失衡。
发明内容
在一些实施方式中，提供了一种用于治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含治疗有效量的活细菌的组合物，其中所述活细菌是澳大利亚链球菌(S.australis)，其中澳大利亚链球菌细菌包含16S rRNA基因，其与SEQ ID NO：1至少为75％，80％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，99.1％，99.2％，99.3％，99.4％，99.5％，99.6％，99.7％，99.8％，99.9％或100％相同。
在一些实施方式中，提供了一种治疗经历或诊断为高血糖症的受试者的方法。
在一些实施方式中，提供了一种改善受试者的葡萄糖稳态的方法。
在一些实施方式中，受试者已被诊断患有或正在遭受代谢紊乱。
在一些实施方式中，代谢紊乱选自由高血糖症，高胰岛素血症，糖尿病前期，1型糖尿病，肥胖症，2型糖尿病，代谢综合征，心脏代谢风险，高血压，血脂异常，胰岛素抵抗，高胰岛素血症，肝脂肪变性，肾脏疾病，心血管疾病，脑血管疾病和外周血管组成的组。在其它实施方式中，代谢紊乱选自由高血糖症，胰岛素抵抗和2型糖尿病组成的组。在其它实施方式中，代谢紊乱是高血糖症。
在一些实施方式中，受试者尚未诊断患有2型糖尿病。在其它实施方式中，受试者尚未诊断患有1型糖尿病。
在一些实施方式中，受试者已表现出空腹血糖水平大于约125mg/dL或130mg/dL。
在一些实施方式中，受试者已表现出对于75克口服葡萄糖耐量试验的2小时值大于约140mg/dL。
在一些实施方式中，施用导致受试者的空腹血糖水平降低在第一次施用组合物之前受试者的空腹血糖水平的至少约1％，2％，3％，4％，5％，10％，20％，30％或40％。
在一些实施方式中，在第一次施用组合物后的1个月，2个月，3个月，4个月，5个月，6个月，7个月，8个月，9个月，10个月，11个月或12个月时测量受试者的空腹血糖水平的降低。
在一些实施方式中，受试者已被诊断患有胃肠道疾病。在其它实施方式中，胃肠道疾病与肠上皮屏障功能降低有关。在其它实施方式中，胃肠道疾病选自由溃疡性结肠炎(UC)，克罗恩氏病(CD)，肠易激综合征(IBS)，胃肠道粘膜炎，化学疗法引起的粘膜炎，放射引起的粘膜炎，坏死性小肠结肠炎，囊炎，功能性腹泻，功能性消化不良，功能性便秘，功能性腹痛，功能性腹胀，上腹痛综合征，餐后窘迫综合征，胃肠道反流病(GERD)及其任何组合组成的组。
在一些实施方式中，该方法包括在约1-52周的时间段内每天一次、两次或三次向受试者施用组合物。在其它实施方式中，该方法包括在大于一年的时间段内每天一次、两次或三次向受试者施用组合物。
在一些实施方式中，澳大利亚链球菌包含16S rRNA基因，其与SEQ ID NO：2至少75％，80％，85％，86％，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，99.1％，99.2％，99.3％，99.4％，99.5％，99.6％，99.7％，99.8％，99.9％或100％相同。
在一些实施方式中，澳大利亚链球菌包含与澳大利亚链球菌GenBank登录号NZ_AFUD01000002至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，99.5％，99.9％，99.99％，99.999％或100％相同的基因组。在其它实施方式中，在整个参考基因组序列的80％，85％，90％，95％，98％，99％，99.5％，99.9％，99.99％，99.999％或100％上计算同一性百分比。在其它实施方式中，使用BLAST程序计算序列同一性。
在一些实施方式中，澳大利亚链球菌是保藏为ATCC 700641的菌株。
在一些实施方式中，组合物中的澳大利亚链球菌是活的。
在一些实施方式中，治疗有效量的澳大利亚链球菌包含约1x107至1x1012个菌落形成单位(CFU)。
在一些实施方式中，包含澳大利亚链球菌的组合物选自由片剂，胶囊，液体和液体悬浮液组成的组。
在一些实施方式中，包含澳大利亚链球菌的组合物是选自由酸奶，奶酪，牛奶，肉，奶油或巧克力组成的组中的食物类产品。
在一些实施方式中，包含澳大利亚链球菌的组合物是宠物食品。在其它实施方式中，宠物是狗，猫或牛。
附图说明
图1通过在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中呈现标准化的葡萄糖耐量试验(GTT)结果显示了用澳大利亚链球菌治疗对葡萄糖稳态的影响，如实施例1中所述。
图2通过在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中呈现标准化GTT的曲线下面积(AUC)(图1)显示了用澳大利亚链球菌治疗对葡萄糖稳态的影响，通过如实施例1中所述。
图3A和图3B显示了用澳大利亚链球菌治疗对高脂饮食诱导的肥胖小鼠的附睾(图3A)和皮下(图3B)脂肪重量的影响，如实施例2中所述。
图4A和图4B显示了用澳大利亚链球菌治疗对高脂饮食诱导的肥胖小鼠的体重的影响，如实施例2中所述。
图5A-5C显示了用澳大利亚链球菌治疗对高脂饮食诱导的肥胖小鼠中与脂质氧化有关的基因；过氧化物酶体增殖物激活受体α(pparα；图5A)、肉碱棕榈酰转移酶1A(cpt-1α；图5B)和固醇调节元件结合转录因子1(srebf1；图5C)表达的影响，如实施例3中所述。
具体实施方式
定义
除非本文另有定义，否则本申请中使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。通常，本文描述的与化学、分子生物学、细胞和癌症生物学、免疫学、微生物学、药理学以及蛋白质和核酸化学结合使用的命名法和技术是本领域众所周知的和通常使用的那些。因此，虽然以下术语被认为是本领域普通技术人员很好理解的，但是提出以下定义以促进对当前所公开主题的解释。
在整个说明书中，词语“包括”或诸如“包含”或“含有”的变体将被理解为暗示包括陈述的部件或部件组，但不排除任何其它部件或部件组。
术语“一个”或“一种”是指一个或多个该实体，即可以指复数个指示物。这样，术语“一个”或“一个”，“一个或多个”和“至少一个”在本文中可互换使用。此外，不定冠词“一个”或“一种”中提及“一个要素”并不排除存在多个要素的可能性，除非上下文明确要求是一个且仅有一个要素。
如本文所用，术语“微小生物”或“微生物”应广义地理解。这些术语可互换使用，包括但不限于两个原核域、细菌和古细菌，以及真核真菌和原生生物。在一些实施方式中，本公开涉及“微生物”。该表征不仅可以指所鉴定的微生物的分类细菌属，而且可以指所鉴定的分类学种类，以及各种新颖的和新近鉴定的细菌菌株。
如本文所用，“分离”，“分离的”，“分离的微生物”和类似术语旨在表示一种或多种微生物已经在特定环境(例如胃肠液，胃肠组织，人体消化液，人体消化组织等)中从与之相关的至少一种物质中分离出来。因此，“分离的微生物”在其自然存在的环境中不存在；而是通过本文所述的各种技术，微生物已经从其自然环境中移出并置于非自然存在的状态。因此，分离的菌株可以以例如生物学纯的培养物或孢子(或菌株的其它形式)与适于人施用的药学上可接受的载体结合存在。
在本公开的某些方面，分离的微生物以分离的和生物学纯的培养物存在。如本文所用，术语“生物学纯”是指基本上不含其它生物物种的实验室培养物。优选地，细菌物种是单一生物物种的培养物的形式。本领域技术人员将理解，特定微生物的分离的和生物学纯的培养物表示所述培养物基本上(在科学原因内)没有其它活生物体并且仅包含所讨论的单个微生物。培养物可以包含不同浓度的所述微生物。本公开指出，分离的和生物学纯的微生物经常“与纯度较低或不纯的物质有必然不同”。参见In re Bergstrom，427F.2d 1394，(CCPA 1970)(讨论纯化的前列腺素)，还参见In re Bergy,596F.2d 952(CCPA 1979)(讨论纯化的微生物)，还参见Parke-Davis&Co.v.H.K.Mulford&Co.,189F.95(SDNY 1911)(Learned Hand讨论纯化的肾上腺素)，部分修改，部分修订，196F.496(2d Cir.1912)，其各自通过引用并入本文。此外，在一些方面，本公开提供了必须在分离的且生物学纯的微生物培养物中发现的浓度或纯度限制的某些定量测量。在某些实施方式中，这些纯度值的存在是将当前公开的微生物与以自然状态存在的那些微生物区分开的另一属性。参见例如Merck&Co.v.Olin Mathieson Chemical Corp.,253F.2d 156(4th Cir.1958)(讨论微生物生产的维生素B12的纯度限制)，其通过引用并入本文。
在本公开的某些方面，分离的微生物还包括本文所述细菌物种或菌株的突变体或变体的使用。如本文所用，术语“突变体”和“变体”包括与参考菌株的基因组序列具有至少80％同一性，至少85％同一性，至少90％同一性，至少95％同一性，至少98％同一性，或至少99％同一性的衍生细菌菌株。突变体和变体可通过自然过程，诱变运动，随机培养和基因工程技术等获得。术语“突变体”在本文中可以与术语“变体”互换。
如本文所用，“个体分离物”应被理解为是指与一种或多种其它微生物分离后，包含微生物的单个属、种或株的优势的组合物或培养物。该短语不应被用来表示分离或纯化微生物的程度。然而，“个体分离物”可以基本上仅包含微生物的一个属、种或株。
如本文所用，“益生菌”是指基本上纯的微生物(即单个分离物)或所需微生物的混合物，并且还可以包括可以施用于受试者(例如人)以用于恢复或改变微生物群的任何其它组分。本发明的益生菌或微生物接种剂组合物可以与一种试剂一起施用，以使微生物能够在胃肠道的环境中生存，即抵抗低pH并在胃肠道环境中生长。在一些实施方式中，本发明的组合物(例如微生物组合物)在某些方面是益生菌。
如本文所用，“益生元”是指增加一种或多种所需微生物的数量和/或活性的试剂。可用于本公开的方法的益生元的非限制性实例包括低聚果糖(例如低聚果糖，菊粉，菊粉型果聚糖)，低聚半乳糖，氨基酸，醇及其混合物。参见Ramirez-Farias等人(2008.Br.J.Nutr.4:1-10)以及Pool-Zobel和Sauer(2007.J.Nutr.137:2580-2584和补充)。
如本文所用，“活生物治疗产品”或“LBP”是指以下生物产品：1)包含活生物，例如细菌，和2)适用于有需要的受试者的疾病或病症的预防、治疗或治愈。在一些实施方式中，LBP是将经历或已经历临床监管批准的治疗组合物。
两种或更多种细菌的“结合”包括细菌在相同材料或产品中或在物理连接的产品中的物理共存，以及不同细菌的时间上共施用或共定殖。
如本文所用，“序列同一性”，“同一性百分比”，“同源性百分比”或例如包含“与…50％相同的序列”是指在比较窗口中核苷酸对核苷酸基础上序列相同的程度。因此，可以通过以下计算“序列同一性的百分比”：在比较窗口中比较两个最佳比对的序列，确定两个序列中相同核酸碱基(例如A，T，C，G，I)出现的位置数，以产生匹配的位置数，用匹配的位置数除以比较窗口中的位置总数(即窗口大小)，然后将结果乘以100可得出序列同一性的百分比。
如本文所用，序列“同一性”可以使用本领域技术人员已知的标准技术来确定。例如，可以使用在线算法“BLAST”程序确定同一性，该程序可在blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi上公开获得。替代地或另外地，为了确定两个核酸序列的％同一性，可以为了最佳比较目的而对序列进行比对(例如为了最佳比对，可以在第一序列和第二序列中的一个或两个中引入缺口，并且为了比较目的，可以适当地忽略部分不相同的序列)。在某些实施方式中，为了比较目的而比对的参考序列的长度是参考序列长度至少50％，60％，70％，80％，90％，95％，96％，97％，98％，99％或100％。然后比较相应核苷酸位置上的核苷酸。考虑到缺口数和每个缺口的长度，两个序列之间的同一性百分比是序列共享的相同位置的数目的函数，这需要引入以实现两个序列的最佳比对。
在至少两个核酸的上下文中，短语“基本上相似”和“基本上相同”通常是指多核苷酸包含与参考多核苷酸相比具有至少约70％，75％，80％，85％，86％的序列，87％，88％，89％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，99.1％，99.2％，99.3％，99.4％，99.5％，99.6％，99.7％，99.8％或99.9％序列同一性的序列。
宿主生物的“定殖”包括细菌或其它微观生物的非暂时性居留。
术语“患者”，“受试者”和“个体”可以互换使用，并且指人或非人动物。这些术语包括哺乳动物，例如人，非人灵长类动物，家畜(例如牛，猪，绵羊，山羊，家禽)，伴侣动物(例如犬，猫，马，食道动物)和啮齿动物(例如小鼠和大鼠)。在某些实施方式中，该术语是指人患者。在示例性实施方式中，该术语是指患有例如2型糖尿病，高血糖症，高胰岛素血症，肥胖症，胃肠道炎性病症(例如IBD)或其任何组合的人患者。
如本文所用，“抑制和压制”和类似术语不应被解释为要求完全抑制或压制，尽管这在一些实施方式中可能是期望的。因此，“抑制的免疫应答”或“炎性细胞因子的抑制”不需要绝对抑制。
如本文所用，术语“高血糖症”是指其中血流中过量葡萄糖的病状。例如，大于约125mg/dL或130mg/dL(大于约7mmol/L)的空腹血糖水平可用于诊断受试者的高血糖症。
如本文所用，术语“肥胖症”是指以体内脂肪过多为特征的疾病。例如，BMI(体重指数，kg/m2)为30或更高被认为是肥胖。
如本文所用，术语“肠”是指整个胃肠道或消化道(也称为消化道)，并且是指多细胞动物内的器官系统，其吸收食物，消化它以提取能量和营养，并排出剩余的废物。如本文所用，术语“胃肠道”是指从口腔到直肠的整个消化道。术语“胃肠道”包括但不限于嘴，并延续到食道，胃，小肠，大肠，直肠以及最后是肛门。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指对于治疗的受试者以适用于任何药物治疗的合理受益/风险比赋予治疗效果的治疗剂(例如本公开的微生物，活的生物治疗产品(LBP)和/或益生菌)的量。这样的治疗效果可以是客观的(即可以通过某种测试或标记物测量)或主观的(即受试者给出指示或感觉到效果)。在一些实施方式中，“治疗有效量”是指有效治疗、改善或预防(例如延迟发作)相关疾病或病症和/或表现出可检测的治疗或预防作用的治疗剂或组合物的量，诸如通过改善与疾病有关的症状，预防或延迟疾病发作，和/或还减轻疾病症状的严重性或频率而产生的效果。
如本文所用，术语“治疗”(也称为“治疗”或“治疗”)是指根据治疗方案的治疗剂(例如微生物，活的生物治疗产品和/或益生菌)的任何施用，所述治疗方案达到预期效果，即部分或完全缓解，减轻，缓解，抑制，延迟发作，降低严重程度和/或减少特定疾病、病症和/或病状的一种或多种症状或特征的发生率(例如慢性或复发性免疫反应和胃肠道(GI)炎症，慢性或复发性高血糖症)；在一些实施方式中，根据治疗方案的治疗剂的施用与期望效果的实现相关。这样的治疗可以针对没有表现出相关疾病、病症和/或病状的受试者和/或针对仅表现出疾病、病症和/或病状的早期迹象的受试者。替代地或另外地，这种治疗可以是对受试者表现出有关疾病、病症和/或病状的一种或多种确定的体征。在一些实施方式中，可以对已被诊断患有相关疾病、病症和/或病状的受试者进行治疗。在一些实施方式中，可以对已知具有一种或多种易感因素的受试者进行治疗，所述易感因素在统计学上与相关疾病、病症和/或病状发展的风险增加相关。
如本文所用，术语“药物”涵盖在人和兽医学中用于人和动物的药物。另外，本文所用的术语“药物”是指提供治疗和/或有益作用的任何物质。如本文所用，术语“药物”不一定限于需要获得市场批准的物质，而是可以包括可用于化妆品，营养食品，食品(例如包括饲料和饮料)，益生菌培养物，营养补品和自然疗法的物质。另外，本文所用的术语“药物”涵盖设计用于掺入动物饲料例如家畜饲料和/或宠物食品中的产品。
“药学的”表示组合物、微生物、试剂和方法等能够具有药物作用，并且该组合物能够安全地施用于受试者。“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的监管机构批准或在《美国药典》或其它公认的药典中列出的用于动物的安全使用方法，尤其是用于人的安全使用方法。“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指与本文所述的微生物一起施用的稀释剂，佐剂，赋形剂或载体。根据本公开，药物组合物或另外的活性成分的制备将是本领域技术人员已知的，如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，马克印刷公司，1990所例示，其通过引用并入本文。此外，对于动物(例如人)施用，应当理解，制剂应符合FDA生物标准办公室要求的无菌性、热原性、一般安全性和纯度标准。
本文教导的治疗药物组合物可以包含一种或多种天然产物，但是，在某些实施方式中，治疗药物组合物本身不是天然存在的。此外，在某些实施方式中，与自然界中可能存在的任何单独的天然存在的对应物或组合物成分相比，治疗药物组合物具有明显不同的特性。也就是说，在某些实施方式中，本文教导的药物组合物(其包含治疗有效量的分离的微生物)具有至少一种结构和/或功能性质，与任何可能天然存在的组合物的任何单个单独成分相比，该结构和/或功能性质赋予组合物整体明显不同的特征。法院已确定，包含天然产物的组合物是法定主题，这些天然产物与任何可能存在的天然成分相比具有明显不同的特性。因此，所教导的治疗药物组合物总体上具有明显不同的特征。这些特征在本文教导的数据和实施例中说明。
在此阐述本公开的细节。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可以用于本公开的实践或测试中，但是现在描述说明性的方法和材料。根据说明书和权利要求书，本公开的其它特征、目的和优点将是显而易见的。
有益于代谢健康的胃肠道细菌
肠道微生物组的组成已被证明与人和动物(包括动物模型)的多种疾病和病症密切相关，包括代谢性疾病和病症(Eid等人，2017，Front Pharmacol，8：387)，心血管疾病(Tang等人，2017，Circ Res，120：1183-1196)和肝病(Henao-Mejia等人，2013，JAutoimmun，46：66-73)，并与血糖控制的变化有关(Palau-Rodriguez，2015，FrontMicrobiol，6：1151)。
葡萄糖稳态是将葡萄糖耐量维持在稍微狭窄的生理极限内。无法维持葡萄糖耐量可能导致许多有害的下游作用，包括但不限于胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是肌肉、脂肪或肝细胞适当使用已被胰腺细胞分泌到血液中的胰岛素的能力下降。因此，可能产生更多的胰岛素来处理相同量的葡萄糖，从而导致高胰岛素血症。葡萄糖动态平衡不良与胰岛素抵抗一起可导致高血糖症和高胰岛素血症，导致2型糖尿病(T2DM)的风险。高血糖水平的短期并发症包括酮症酸中毒(血液中酮的有害积累)和高渗性非酮症综合症。T2DM的长期并发症包括糖尿病性视网膜病变，肾脏疾病，糖尿病性神经病变和大血管问题。
已经进行了许多研究来分析患有代谢紊乱的人的肠道微生物组，包括将这些人的肠道微生物组与健康人的肠道微生物组进行比较。为了进行这样的研究，收集并分析来自感兴趣受试者的粪便，以确定粪便中细菌的类型，有时是相对数量。结果数据表明每个受试者的肠道微生物组。样品中存在的特定细菌和单个细菌可以通过多种方法来确定，这些方法涉及分子和计算元素的组合。具体而言，可通过鉴定独特的微生物16S核糖体RNA(rRNA)序列(通过核苷酸微阵列或通过测序)或通过可采用全基因组鸟枪测序和组装的宏基因组学分析来鉴定细菌。每种方法的结果取决于许多变量，从样品制备和PCR扩增到用于分析实验室数据的软件程序和为每个程序选择的参数。
为了鉴定在受试者的代谢健康中具有功能重要性的细菌菌株，对包括代谢紊乱的受试者的肠道微生物组的收集和表征在内的研究进行了分析。此类研究包括在诊断为2型糖尿病的受试者与健康患者中比较肠道菌群(Qin等人，2012，Nature 490：55-60；Forslund等人，2015，Nature，528：262-266)，受试者接受Roux-en-Y胃旁路手术前后的肠道菌群(Sweeney和Morton，2013，JAMA Surg，148：563-569；Tremaroli等人，2015，Cell Metab，22：228-238)，以及确定为健康或患有与各种代谢性疾病标志物例如BMI、HbA1c、胆固醇水平或葡萄糖耐量相关的亚临床疾病的受试者的肠道菌群(Karlsson等人，2013，Nature 498：99-103；Zeevi等人，2015，Cell，163：1079-1094；Yassour等人，2016，Genome Med，8：17)。根据多样性和丰度两者来表征微生物的存在。对来自所选研究的16s rRNA和宏基因组序列数据进行独立分析，以鉴定与在患病受试者的肠道中更可能发现的细菌相比，在健康受试者的肠道中更可能发现的细菌。
获得、培养和分析被鉴定为与健康个体潜在显著相关的细菌菌株，以测试其改善代谢紊乱特征的生理参数的能力。如实施例1所述，使用高脂饮食(HFD)诱导的小鼠模型，其中给C57BL/6J小鼠饲喂约60％脂肪和20％碳水化合物的饮食。当饲喂这种高脂肪饮食时，喂食HFD的C57BL/6J小鼠易患肥胖症、2型糖尿病和动脉粥样硬化(Collins等人，2004，Physiol Behav，81：243-248)。从这些实验室研究(实施例1)中可以确定，当对动物施用时，施用澳大利亚链球菌导致血糖水平降低。此外，在葡萄糖耐量测试(GTT)中，葡萄糖水平相对于未处理的对照降低。进行了其它分析，以测量与脂质氧化相关的基因，特别是pparα(过氧化物酶体增殖物激活受体α)，cpt-1α(肉碱棕榈酰转移酶1A)和srebf1(固醇调节元件结合转录因子1)的mRNA表达变化，这些是脂质氧化的标记物。在每种情况下，用澳大利亚链球菌治疗HFD小鼠都会导致每种基因的每种表达显著降低，这与增加脂肪分解代谢的作用一致。
可以用于模仿相关的代谢紊乱的另一种小鼠模型是缺乏瘦素并且饮食过量的ob/ob小鼠。因此，小鼠变得肥胖并表现出其它症状，例如食欲亢进，高血糖的糖尿病样综合征，葡萄糖耐受不良，血浆胰岛素升高，不育性，伤口愈合不良以及垂体和肾上腺的激素生成增加。
因此，数据证明了包含澳大利亚链球菌的组合物有效地改善了葡萄糖稳态，并降低了治疗受试者血液中的葡萄糖。
治疗有效的活细菌
可用于治疗患有代谢紊乱的受试者的细菌组合物可包含活的澳大利亚链球菌，其在下文中进一步描述。
在一些实施方式中，利用16S rRNA基因序列鉴定本文教导的微生物。主要rRNA亚基16S的一级结构包含保守区、可变区和高变区的特定组合，它们以不同的速率进化，并能够解析非常古老的谱系(例如域)和更现代的谱系(例如属)。16S亚基的二级结构包括大约50个螺旋，导致大约67％的残基碱基配对。高变区可以提供用于细菌鉴定的物种/菌株特异性特征序列。在过去的几十年中，16S rRNA基因已成为最测序的生物分类标记物，并且是当前细菌和古细菌的系统分类的基石(Yarza等人，2014，Nature Rev.Micro，12：635-645)。
可将微生物区分为基于多相分类法的属，其将所有可用的表型和基因型数据合并到共有分类中(Vandamme等人，1996，Microbiol Rev，60：407-438)。在一些实施方式中，两个16S rRNA基因的序列同一性为94.5％或更低是不同属的有力证据，86.5％或更低是不同科的有力证据，82％或更低是不同目的有力证据，78.5％是不同纲的有力证据，并且75％或更低是不同门的有力证据。同样，共享超过90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％或99.9％同一性的群体可以被视为相同物种的变体种类。定义物种的另一种公认的基因型方法是从多个分离物或变体中分离本公开的标记基因，对这些基因进行测序，并比对这些测序的基因。
定义物种的另一种公认的基因型方法是基于总体基因组相关性，使得在标准条件下使用DNA-DNA杂交(其具有5℃或更低的ΔTm(同源和异源杂种之间的解链温度之差))共享大约70％或更多相关性的菌株被认为是同一物种的成员。
本文中公开的细菌菌株(澳大利亚链球菌)及其变体可以通过比较至少一个16SrRNA序列与参考菌株基因组序列的相应16S rRNA序列来部分或整体表征。通常，细菌菌株基因组序列将包含多个拷贝的16S rRNA序列。已经确定了大量菌株的16S rRNA基因序列。GenBank(www.ncbi.nlm.nih.gov/genbank/)拥有超过2000万个保藏序列，其中90000个是16S rRNA基因。细菌16S rRNA基因序列的比较已作为一种首选的遗传技术出现，并允许通过使用例如BLAST(blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)与已知细菌DNA序列进行比较来鉴定新菌株。简而言之，通过对16S rRNA序列进行比较，除了可以在多个级别(包括物种和亚种级别)对菌株进行分类之外，还可以在细菌的所有主要门类的属水平上区分生物。
澳大利亚链球菌(S.australis)
Willcox等人在2001年分离并描述了澳大利亚链球菌(Int J Syst EvolMicrobiol，51：1277-1281；澳大利亚链球菌菌株保藏在ATCC，保藏号为700641)。Willcox等人特征化澳大利亚链球菌为革兰氏阳性、无运动、无孢子、过氧化氢酶阴性球菌。此外，澳大利亚链球菌是兼性厌氧菌。澳大利亚链球菌以其在口腔中的流行和可能在例如龋齿(Ribeiro等人，PLoS One，2017，12：e0180621)或牙周疾病(Johansson等人，2016，J DentRes，95：80-86)中的作用而闻名。澳大利亚链球菌Al-1菌株的16S rRNA序列(ATCC保藏号700641)可以在GenBank登录号NR_036936(SEQ ID NO：1)找到。另外，澳大利亚链球菌ATCC号700641的另一条16S rRNA序列可以在GenBank登录号AF184974(SEQ ID NO：2)中找到。澳大利亚链球菌ATCC保藏号700641的基因组序列在GenBank登录号NZ_AFUD01000002上发布。因此，本公开涉及与澳大利亚链球菌或其变体有关的组合物和方法，其中在本发明组合物和方法中使用的澳大利亚链球菌菌株与ATCC保藏号700641相同，或包含与ATCC保藏号700641的基因组至少约90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，99.1％，99.2％，99.3％，99.4％，99.5％，99.6％，99.7％，99.8％或99.9％相同的基因组。还考虑了包含合成细菌的组合物，所述合成细菌具有经工程化的基因组，其具有与本文所述的澳大利亚链球菌相同的治疗功效。在一些实施方式中，这样的微生物具有与ATCC保藏号700641的基因组至少约90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，99.1％，99.2％，99.3％，99.4％，99.5％，99.6％，99.7％，99.8％或99.9％相同的基因组。
本文公开的细菌菌株(澳大利亚链球菌)的变体可以通过比较至少一个16S rRNA序列与参考菌株基因组序列的相应16S rRNA序列来表征。细菌16S rRNA基因序列的比较已作为一种可靠的遗传技术出现，并允许通过使用例如BLAST(blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)将序列与已知细菌DNA序列进行比较来鉴定新菌株。16S rRNA基因序列在细菌中是通用的，因此可以在许多不同的细菌中测量它们之间的关系。通常，通过对16S rRNA序列的比较，不仅可以在多个级别(包括物种和亚种级别)对菌株进行分类，而且还可以在所有主要细菌门的属水平上区分生物体。已经确定了大量菌株的16S rRNA基因序列。GenBank是最大的核苷酸序列数据库，拥有超过2000万个保藏序列，其中90000个是16S rRNA基因。
通常，细菌菌株基因组序列将包含16S rRNA序列的多个拷贝。16S rRNA序列通常用于区分物种和菌株，因为如果一个或多个上述序列与参考序列的序列同一性低于指定的％，则称从中获得该序列的两种生物属于不同的物种或菌株。
ATCC保藏号700641的16S rRNA序列可以在GenBank登录号NR_036936(SEQ ID NO：1)中找到。在一些实施方式中，根据本发明的组合物包含澳大利亚链球菌，其中其基因组包含与GenBank登录号NR_036936(SEQ ID NO：1)的16S rRNA序列至少75％，80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，99.1％，99.2％，99.3％，99.4％，99.5％，99.6％，99.7％，99.8％，99.9％或100％相同的一种或多种16S rRNA编码序列。
ATCC保藏号700641的16S rRNA序列也可以在GenBank登录号AF184974(SEQ IDNO：2)中找到。在一些实施方式中，根据本发明的组合物包含澳大利亚链球菌，其中其基因组包含与GenBank登录号AF184974(SEQ ID NO：2)的16S rRNA序列至少75％，80％，85％，90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，99.1％，99.2％，99.3％，99.4％，99.5％，99.6％，99.7％，99.8％，99.9％或100％相同的一种或多种16S rRNA编码序列。
本公开还涵盖本文所述细菌种类或菌株的变体的用途，包括通过基因工程技术获得的那些，以改变本公开的菌株的遗传物质或将本公开的菌株的遗传物质与其它菌株重组多核苷酸。为了获得此类变异株，本领域技术人员可以使用标准诱变技术，例如UV辐射或暴露于诱变化学产物。本公开进一步包括具有与GenBank登录号NZ_AFUD01000002的序列共享上述序列同一性的合成衍生的基因组的任何微生物。因此，本公开包括天然分离的、重组产生的和合成来源的微生物。
在一些实施方式中，变体包括具有与参照菌株(例如澳大利亚链球菌GenBank登录号NZ_AFUD01000002)的多核苷酸序列至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，99.5％，99.9％，99.99％或99.999％相同的基因组序列的突变体或衍生细菌菌株。可以进行序列比较的软件示例包括但不限于例如BLAST软件包(参见Ausubel等人，1999Short Protocols in Molecular Biology，第四版第18章)，BLAST 2(参见FEMSMicrobial Lett 1999 174(2)：247-50；FEMS Microbial Lett 1999 177(1)：187-8)，FASTA(Altschul等人，1990J Mol Biol 403-410)和AlignX。
因此，本公开的微生物包含与GenBank登录号NZ_AFUD01000002中描述的序列至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，99.5％，99.9％，99.99％或99.999％相同的基因组序列，并且具有如下文更详细描述的改善需要其的受试者的健康的功能能力。
在一些实施方式中，本公开的微生物包含与GenBank登录号NZ_AFUD01000002中描述的序列至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，99.5％，99.9％，99.99％或99.999％相同的基因组序列，并且当施用于受试者时还具有降低血糖水平，降低肠上皮屏障通透性(即增加胃肠道上皮细胞屏障功能(或在体外细胞测定中)，和/或减少促炎细胞因子的功能能力。
在一些实施方式中，本公开的微生物包含与GenBank登录号NZ_AFUD01000002中描述的序列至少90％，91％，92％，93％，94％，95％，96％，97％，98％，99％，99.5％，99.9％，99.99％或99.999％相同的基因组序列，并且当施用于有需要的患者时还具有改善至少一种副作用，或改善至少一种症状或改善和/或调节葡萄糖的功能稳态和/或血糖控制的功能能力。
澳大利亚链球菌的治疗用途
越来越多的研究表明，受试者的微生物组可以影响代谢紊乱的易感性或发生率或与其有关(综述，参见例如Eid等人，2017，Front Pharmacol，8：第387条；Johnson等人，2017，J Mol Med，95：1-8；Yang和Kweon，2016，BMB Rep，49：536-541)。本文提供了通过向患有所述代谢疾病的受试者施用包含澳大利亚链球菌作为活细菌的组合物来治疗代谢疾病的方法。下文提供的实施例表明，这些细菌的施用可以降低动物的血糖水平以及增加葡萄糖耐量。葡萄糖稳态的这种改善表明该组合物可用于治疗许多代谢性疾病或病症，因为这些疾病和病症与功能失调的葡萄糖稳态有关。下文将更详细地描述可以用本文公开的包含澳大利亚链球菌的组合物治疗的此类代谢性疾病和病症。由此得出结论，本文所公开的包含澳大利亚链球菌的组合物还能够减轻、改善或逆转这些疾病和病症的一种或多种症状。
因此，提供了用于治疗、预防或改善疾病或病症的至少一种症状的方法，包括：向有需要的受试者施用治疗或预防有效量的本文所述的微生物，即患有或有风险患有疾病或病症、或疾病或病症的至少一种症状的受试者。
代谢综合症是一个术语，用于指称一系列病症，包括血压升高，高血糖(高血糖症)，包括腰部多余脂肪的肥胖症和异常的胆固醇或甘油三酸酯水平。这些疾病往往同时发生，并可能增加患心脏病、中风和糖尿病的风险。任何一种情况都可能表明容易患上严重的疾病，例如2型糖尿病或动脉粥样硬化。
高血糖是高血糖水平的状况，是代谢改变的标志。高血糖的影响在多个层面上都是灾难性的，因为它破坏了细胞水平上的许多关键过程，并且以组织特异性的方式(例如眼盲)对整个器官产生了不利影响(例如肾脏疾病)，甚至包括全身性宿主效应(例如酮症酸中毒，昏迷，死亡等)的方式。
患有或易患T2DM和/或肥胖症的受试者可以表现出高于正常的空腹血糖水平，例如大于约125mg/dL或130mg/dL(参见例如Pippitt等人(2016)，Amer Fam Physic，93：103-109)。空腹血糖水平是至少八小时未进食的受试者的血糖值。可能受益于澳大利亚链球菌治疗的受试者包括被确定空腹血糖水平大于约125mg/dL，130mg/dL，140mg/dL，150mg/dL，160mg/dL，170mg/dL，180mg/dL，190mg/dL或200mg/dL的受试者。因此，本文设想了降低有需要的受试者的高血糖症或葡萄糖血液水平的方法，其中施用包含澳大利亚链球菌的组合物将受试者的空腹葡萄糖水平降低至低于125mg/dL，低于130mg/dL，低于140mg/dL或低于150mg/dL的水平。
这些受试者还可以具有受损的葡萄糖耐量，例如75g口服葡萄糖耐量试验中的两小时血浆葡萄糖为约140-199mg/dL(7.8至11.0mmol/L)。空腹血糖水平的测定可以在向受试者首次施用包含澳大利亚链球菌的组合物之前1-7天或1-4周进行。可能受益于澳大利亚链球菌治疗的受试者包括那些被确定75g口服葡萄糖耐量试验(OGTT)的2小时值大于约140mg/dL，150mg/dL，160mg/dL，170mg/dL，180mg/dL，190mg/dL或200mg/dL的受试者。
替代地，患有高血糖症的受试者可以具有进餐后发生的餐后或反应性高血糖症。餐后或反应性高血糖是指进食后1-2小时的血糖水平高于约180mg/dL。因此，本文设想了降低有需要的受试者的高血糖症或葡萄糖血液水平的方法，其中施用包含澳大利亚链球菌的组合物将进食1或2小时后测量的餐后血糖降低至低于180mg/dL，低于190mg/dL，低于200mg/dL或低于210mg/dL的水平。
高血糖症的症状可以是头痛，排尿增加，口渴，恶心，视力模糊，体重减轻，疲劳和昏迷。高血糖症可由低胰岛素症引起，在这种情况下，胰腺中产生胰岛素的β细胞无法产生胰岛素或产生和分泌少量胰岛素到血液中。在这种情况下，血液中糖的含量会急剧增加，从而导致高血糖症。高血糖症还可能是由于血液中某些或全部可用胰岛素无法结合到人体细胞受体和/或细胞中胰岛素的内在化减少而引起的。因此，本文提供减轻、改善或逆转一种或多种高血糖症状的方法。
糖尿病是人体的一种代谢性化学疾病，主要涉及人体不能适当利用糖，即葡萄糖和参与人体代谢的其它化合物。其特征在于血液中糖浓度的升高和尿液中糖的出现。据估计，世界人口的1.5％至2％患有某种类型的糖尿病。一般而言，糖尿病分为三种主要类型，即1型糖尿病、糖耐量降低(IGT)和2型糖尿病(T2DM)。在大多数1型糖尿病病例中，胰腺中的β细胞可能通过自身免疫反应而停止在人的血液中产生胰岛素。胰岛素至关重要，因为它可以在代谢过程中正确利用和吸收血液中的糖分。
在葡萄糖耐量和T2DM受损的情况下，胰腺继续产生胰岛素，但是胰岛素可能无法与适当的细胞受体结合和/或减少了细胞中胰岛素的内在化。在这种情况下，血液中可能有足够水平的胰岛素，但是由于内在胰岛素减少，细胞摄取葡萄糖的能力降低或不存在。
T2DM是高血糖症的最常见原因之一。DCCT的大规模研究(参见《糖尿病控制与并发症试验研究小组》(1993年，N.Engl.J.Med.329，977-986))得出结论，血糖水平长期升高是导致并发症发展的主要原因在许多糖尿病疾病中美国的DCCT研究可以清楚地表明，血糖水平的长期升高是糖尿病并发症发展的主要原因，从而导致预期寿命缩短。例如，在这一人群中，具有冠心病风险的心血管死亡增加了2到4倍。糖尿病并发症的实例包括但不限于可能在视网膜病变中表现出来的微血管和大血管损伤，可能导致或可能不会导致失明，肾衰竭和四肢丧失的肾病，并伴有风险增加心血管疾病。
人中1型、IGT或2型糖尿病的存在通常通过口服葡萄糖耐量试验(OGTT)确定。OGTT是一项测试，其中给空腹人士口服已知量的葡萄糖(糖)，然后每隔一段时间对血液进行测试，以记录血液中糖的含量。然后构造一条曲线，从中可以得出有关个人的重要信息。葡萄糖耐量测试曲线通常将显示该个体是否是高血糖(糖尿病)或该个体的血液中糖分是否过少，因此是否为低血糖。下面的实施例1表明，对HFD小鼠施用澳大利亚链球菌增加了葡萄糖耐受性，如葡萄糖AUC的减少(曲线下的面积)所见(图2)。还应注意的是，用澳大利亚链球菌治疗导致附睾脂肪(图3A)和皮下脂肪(图3B)减少，而对体重(图4A和4B)没有类似影响，表明观察到的体重减轻。附睾和皮下可能伴随着肌肉质量和/或骨密度的相应增加。
鉴于澳大利亚链球菌的施用对降低受试者血液中的葡萄糖水平和增加葡萄糖耐量(和体内稳态)的这些有益作用，本文提供了包含澳大利亚链球菌的组合物以及这些组合物在治疗患有高血糖，高胰岛素血症，高脂血症，胰岛素抵抗，胰岛素不敏感性，葡萄糖代谢受损，葡萄糖耐量受损，2型糖尿病，肥胖症，糖尿病性视网膜病，黄斑变性，足溃疡，代谢性酸中毒，白内障，糖尿病性肾病，肾小球硬化，糖尿病的受试者神经病，勃起功能障碍，经前期综合征，血管再狭窄，冠心病，高血压，心绞痛，心肌梗塞，中风，皮肤和结缔组织疾病，关节炎，骨质疏松症及其组合的受试者中的用途。还提供了减轻，改善和/或逆转任何上述疾病的一种或多种症状的方法。这样的症状包括例如头痛，视力模糊，排尿增加，口渴，恶心，体重减轻，疲劳和昏迷。
应理解，所述受试者可以是人，非人灵长类动物或其它动物，包括但不限于宠物如狗和猫，牲畜如牛，马，猪，山羊，兔子和其它动物，例如啮齿动物(小鼠和大鼠)，或任何其它需要它们的动物。
已知营养不良对其它生理学例如炎症和免疫具有有害作用。因此，极有可能使用益生菌或活生物治疗产品进行治疗的有益效果将超出单一疾病。例如，施用包含澳大利亚链球菌的组合物以治疗与代谢疾病有关的症状也可能对其它疾病例如炎性疾病(包括诸如克罗恩病或溃疡性结肠炎的炎性肠病)具有有益的作用。
一种用于测试根据本发明的组合物有效治疗IBD的功效的方法是肠上皮屏障疾病的体外测定。胃肠道上皮屏障的完整性可以在体外实验系统中使用跨上皮/跨内皮电阻(TEER)测定法进行测量，该测定法可测量整个细胞单层的电阻。这种非常灵敏和可靠的方法决定了单层的完整性和渗透性。关于TEER测定的背景信息可在例如Dewi等人(2004)J.Virol.Methods.121：171-180中，以及在Mandic等人(2004)Clin.Exp.Metast 21：699-704中获得。有关跨内皮细胞白蛋白通透性测定的指南可在例如Dewi等人(2008)J.Gen.Virol.89：642-652中获得。星形孢菌素是可以用作TEER分析的对照的试剂。相应地，在一些实施方式中，提供了一种用于用包含澳大利亚链球菌的组合物增加肠上皮屏障功能完整性的方法，其中与在不存在澳大利亚链球菌的情况下进行的TEER分析相比，该方法在TEER测定法中将电阻增加至少10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％或100％。
本文公开的组合物和方法的治疗功效可以包括与所治疗的适应症有关的症状的减轻。例如，被诊断患有2型糖尿病并正在接受2型糖尿病治疗的受试者，其减轻的症状可能是一种或多种选自以下的症状：口干和皮肤瘙痒，视力模糊，酵母菌感染的发作以及脚或腿的疼痛或麻木。症状减轻可以是受试者在24小时内经历症状的次数减少。可以在例如开始治疗后约1-2个月、1-5个月或6-12个月的时间内观察到一种或多种症状的减轻。
包含澳大利亚链球菌的组合物
本公开的微生物组合物可以施用于需要其的受试者以增强总体健康和福祉和/或治疗或预防疾病或病症，例如如本文所述的代谢紊乱或与肠上皮屏障功能减少有关的病症。在一些实施方式中，微生物组合物是活的生物治疗产品(LBP)，而在其它实施方式中，微生物组合物是益生菌。在一些实施方式中，澳大利亚链球菌被分离并且已经在受试者外部培养以增加微生物的量或浓度，从而增强了包含微生物种群的组合物的治疗功效。
在一些实施方式中，微生物组合物为活细菌种群的形式。活的种群可以是例如冷冻的、冷冻保护的或冻干的。在其它实施方式中，微生物组合物包含非活细菌制剂或其细胞组分。在一些实施方式中，当微生物组合物为非活细菌制剂的形式时，其选自例如热灭活细菌、辐照细菌和裂解细菌。
在一些实施方式中，细菌物种是生物学纯的形式，基本上没有其它生物物种。在一些实施方式中，细菌物种为单一生物物种的培养物的形式。
根据本公开的包含澳大利亚链球菌的组合物可以是适合于施用于受试者的许多公认的益生菌或活生物治疗产品(LBP)递送系统中的任一种。重要的是，必须配制用于递送澳大利亚链球菌活种群的组合物以维持微生物的活力。在一些实施方式中，组合物包含保护细菌免受胃的酸性环境影响的元素。在一些实施方式中，该组合物包括肠溶衣。
在一些实施方式中，组合物是食物类产品。食物类产品可以是例如酸奶，奶酪，牛奶，肉，奶油或巧克力。此类食品类产品可被视为可食用，这意味着它已被批准用于人或动物食用。
本公开的一个方面涉及一种食品，其包含以上定义的细菌种类。术语“食品”旨在涵盖所有固体、果冻或液体消费品。合适的食品可以包括例如功能性食品，食品组合物，宠物食品，牲畜饲料，保健食品和饲料等。在一些实施方式中，食品是配制的保健食品。
如本文所用，术语“功能性食品”是指不仅能够提供营养作用，而且还能够向消费者传递进一步的有益作用的食物。因此，功能性食品是具有掺入其中的组分或成分(例如本文所述的那些)的普通食品，其赋予食品以特定的功能性，例如医学或生理上的益处-不仅仅是纯营养作用。
适用于本公开的特定食品的实例包括用于人的乳类产品，即食甜品，与例如牛奶或水重构的粉末，巧克力奶饮料，麦芽饮料，即食菜肴，速食菜肴或饮料，或代表人、宠物或牲畜的完全或部分饮食的食物组合物。
在一个实施方式中，根据本发明的组合物是旨在用于人，宠物或家畜的食品。该组合物可以用于选自非人灵长类动物，狗，猫，猪，牛，马，山羊，绵羊或家禽的动物。在另一个实施方式中，该组合物是旨在用于成年物种，特别是成年人的食品。
本公开的另一个方面涉及含有上述细菌种类的食品，膳食补充剂，营养食品，营养制剂，饮料和药物及其用途。
在本公开中，“乳类产品”是指具有变化的脂肪含量的任何液体或半固体乳或乳清基产品。乳类产品可以是例如牛奶，山羊奶，绵羊奶，脱脂牛奶，全脂牛奶，由奶粉和乳清复合而成的未经加工的牛奶，或经过加工的产品，例如酸奶，凝乳，凝乳，酸牛奶，酸全脂牛奶，黄油牛奶和其它酸牛奶产品。另一个重要的类别包括乳饮料，例如乳清饮料，发酵乳，炼乳，婴儿或宝宝乳；调味牛奶，冰淇淋；含牛奶的食物，例如糖果。
微生物组合物可以是片剂，可咀嚼片剂，胶囊，棒状包装，粉末或泡腾粉。该组合物可以包含含有细菌的包被珠。可以将粉末悬浮或溶解在诸如水的可饮用液体中以用于施用。
在一些实施方式中，微生物组合物包含分离的微生物。分离的微生物可以与一种或多种其它物质一起包含在组合物中。例如，分离的微生物可以与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起包含在药物组合物中。
在一些实施方式中，微生物组合物可以用于促进或改善人类健康。在一些方面，微生物组合物可以用于改善肠道健康。在一些方面，微生物组合物可用于调节食欲。在一些方面，微生物组合物可以用于调节血糖水平。在一些方面，微生物组合物可以用于调节胰岛素敏感性。在一些实施方式中，所公开的微生物组合物用于调节受试者的食欲。
本文所述的微生物也可以用于预防应用中。在预防性应用中，以足以至少部分降低患病风险的量将根据本公开的细菌种类或组合物施用于易患特定疾病或以其它方式处于患特定疾病风险的患者。精确量取决于许多患者特定因素，例如患者的健康状况和体重。
在一些实施方式中，本公开提供了多种快速和控释制剂，其包含所教导的微生物及其组合。控释制剂有时涉及置于细菌上的控释包衣。在特定的实施方式中，控释包衣可以是肠溶衣，半肠溶衣，延迟释放包衣或脉冲释放包衣。特别地，如果包衣在活性释放(即治疗性微生物及其组合的释放)中提供适当的滞后，则它将是合适的。可以理解的是，在一些实施方式中，人们不希望将治疗性微生物及其组合释放到胃的酸性环境中，这可能在其到达肠中的期望靶标之前降解和/或破坏所教导的微生物。
在一些实施方式中，本公开的微生物组合物包括澳大利亚链球菌及其任何如上所述的变体。
在一些实施方式中，本公开的微生物组合物还包含益生元，其量相对于总重量组合物为约1至约30重量％，优选为5至20重量％。优选的碳水化合物选自：果糖寡糖(或FOS)，短链果糖寡糖，菊粉，异麦芽糖寡糖，果胶，木糖寡糖(或XOS)，壳聚糖-寡糖(或COS)，β-葡聚糖，可耕种胶改性和抗性的淀粉，聚葡萄糖，D-塔格糖，阿拉伯胶，角豆，燕麦和柑橘纤维。特别优选的益生元是短链果糖寡糖(为简单起见，在下文中显示为FOSs-c.c)；所述FOSs-c.不是可消化的碳水化合物，通常通过甜菜糖的转化而获得，并且包括与三个葡萄糖分子键合的蔗糖分子。
在一个实施方式中，所述组合物还包含至少一种其它种类的其它食品级细菌，其中所述食品级细菌优选选自乳酸菌，双歧杆菌，丙酸杆菌或其混合物。
在一些实施方式中，微生物组合物包含106-1012个CFU(菌落形成单位)，108-1012个CFU，1010-1012个CFU，108-1010个CFU或108-1011个CFU。在其它实施方式中，微生物组合包含约106，约107，约108，约109，约1010，约1011或约1012个CFU的澳大利亚链球菌。
可以配制根据本公开的包含澳大利亚链球菌的组合物，以递送至所施用的个体内的期望的作用部位。例如，可以将组合物配制成用于口服和/或直肠施用。另外，该组合物可以是用于胃肠道腔施用或在肠、回肠末端或结肠中延迟释放的制剂。
当用作药物时，即用于治疗或预防疾病、病症或病状时，本文所述的组合物通常以药物组合物的形式施用。这样的组合物可以以药学领域众所周知的方式制备，并且包括至少一种活性化合物，即如本文所述的活菌株。通常，以药物有效量，即治疗或预防有效量施用组合物。活性剂，即本文所述的微生物的施用量通常将由医师根据相关情况确定，包括要治疗的病症，选择的施用途径，微生物的活性，施用的微生物，个体患者的年龄，体重和反应，以及患者症状的严重程度等。
组合物可以通过多种途径施用，包括口服，直肠和鼻内。取决于预期的递送途径，将组合物配制成可注射或口服组合物，或配制成药膏，洗剂或贴剂。
用于口服的组合物可以采取散装液体溶液或悬浮液或散装粉末的形式。然而，更通常地，组合物以单位剂型存在以促进精确给药。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充的，预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物的情况下为丸剂，片剂，胶囊剂等。用于口服施用或注射施用组合物的上述组分仅是代表性的。其它材料以及加工技术等在Remington的《科学与实践药学》(第21版，2005年，出版者：Lippincott Williams&Wilkins)的第8部分中进行了阐述，该文献通过引用并入本文。
对于口服施用，特别使用压缩片剂，丸剂，片剂，凝胶，滴剂和胶囊剂。
组合物可以配制成单位剂型，即以包含单位剂量或单位剂量的多个或亚单位的离散部分的形式。
在另一个实施方式中，本公开的组合物与一种或多种其它活性剂组合施用。在这种情况下，本公开的组合物可以与一种或多种其它活性剂连续，同时或顺序地施用。
剂量和施用时间表
本文公开的剂量是平均情况的示例。当然，在个别情况下，需要较高或较低的剂量范围，并且这些都在本公开的范围内。术语“单位剂型”是指适合作为被施用个体的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位包含经计算产生预期的治疗或预防作用的预定量的活性物质，并且可以与合适的药物赋形剂联合。
在一些实施方式中，受试者的有效日剂量为约1×106至约1×1012个菌落形成单位(CFU)，1×107至1×1012个CFU，1×108至1×1012个CFU，1×108至1×1011个CFU，1×108至1×1010个CFU，1×108至1×109个CFU，1×109至1×1012个CFU，1×1010至1×1012个CFU或1×1010至1×1011个CFU。受试者可以是人或非人灵长类动物。或者，受试者可以是另一种哺乳动物，例如大鼠，小鼠，兔子等。
在一些实施方式中，每天向受试者施用每日剂量达约1-2周，1-4周，1-2个月，1-6个月，1-12个月。
替代地，剂量范围为每隔一天一次，每周一次，每周3次，每周5次，每月一次，每月两次，每月3次，每月2次或每年3次，每年4次或每年6次将约1×106至约1×1012个菌落形成单位(CFU)，1×107至1×1012个CFU，1×108至1×1012个CFU，1×108至1×1011个CFU，1×108至1×1010个CFU，1×108至1×109个CFU，1×109至1×1012个CFU，1×1010至1×1012个CFU或1×1010至1×1011个CFU施用于受试者。在这些实施方式中，可以向受试者施用剂量达约1至2周，1至4周，1至2个月，1至6个月，1至12个月。
施用于受试者的剂量应足以治疗疾病和/或病症，部分逆转疾病和/或病症，完全逆转疾病和/或病症或建立健康状态的微生物组。在一些方面，施用于受试者的剂量应足以防止与代谢紊乱有关的症状发作，例如高血糖症，2型糖尿病或肥胖症。在其它实施方式中，该剂量可有效治疗或缓解炎性疾病的症状。在一些实施方式中，炎性为炎性肠病，例如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。
给药可以是一次施用，也可以是两次或更多次施用的组合，例如每天，每天两次，每周一次，每月一次，或者根据临床医生或医生的判断，并考虑诸如年龄，体重，疾病严重程度以及每次施用的剂量。
在另一个实施方式中，可以提供有效量的1-500ml或1-500g细菌组合物，其具有每毫升或每克107至1011个细菌，或胶囊、片剂或栓剂，其具有1mg至1000mg具有107至1011个细菌的冻干粉末。接受急性治疗的人比接受长期管理的人(例如医院工作人员或入住长期护理机构的人)可以接受更高的剂量。
如上所述的有效剂量可以例如经皮下注射经口，经直肠，静脉内，或经皮施用。有效剂量可以固体或液体形式提供，并且可以以一种或多种剂型单位(例如片剂或胶囊剂)存在。
组合疗法
本文教导的包含治疗性微生物的组合物可以与其它治疗方法和/或药物组合物组合。例如，患有代谢综合征或病症(例如高血糖症，肥胖症或2型糖尿病)的患者可能已经在服用其医生开的处方药来治疗该疾病。在实施方式中，本文所教导的组合物能够与患者现有的药物联合施用。
具有或不具有一种或多种益生元的组合物可以与其它药物以组合治疗方式一起施用，包括抗微生物剂。施用可以是连续的，也可以是数小时或数天，也可以是同时的。
在一个实施方式中，具有或不具有一种或多种益生元的微生物组合物与一种或多种抗微生物剂包括在联合疗法中，所述抗微生物剂包括抗菌剂，抗真菌剂，抗病毒剂和抗寄生虫剂。在一些实施方式中，抗微生物剂不杀死或抑制澳大利亚链球菌的功能或生长。
基于微生物组的患者选择
在一些实施方式中，受试者是人。在其它实施方式中，受试者是其它动物，包括但不限于非人灵长类动物，猪，山羊，狗，牛，马，鸡，小鼠，大鼠和猫。
除了通过确定例如血糖水平，葡萄糖耐量和/或BMI来鉴定可受益于包括施用澳大利亚链球菌的治疗的受试者之外，还可根据其肠道微生物组的概况鉴定受试者。可以为个体受试者或具有特定特征的受试者选择特定的细菌组成。例如，可以对给定的受试者进行16S rRNA测序，以鉴定其微生物群中存在的细菌。16S rRNA测序可与其它方法(例如微谱分析)一起使用，以确定受试者的微生物组谱。测序可以使用16S测序(到科，属或种)对受试者的整个微生物组进行分析，或者使用16S测序对受试者的微生物组的一部分进行概况分析，或者可以用于检测是否存在作为健康或特定疾病状态的生物标记物的特定候选细菌，例如所关心的耐多药生物或特定属的标记物。基于生物标记物数据，可以选择特定的组合物以施用于受试者以补充或补偿受试者的微生物群，以恢复健康或治疗或预防疾病。在另一个实施方式中，可以筛选受试者以确定其微生物群的组成以确定成功治疗的可能性。
试剂盒
在某些方面，本公开涉及用于治疗代谢或炎性病症或疾病的试剂盒。试剂盒包含根据本发明的微生物组合物。在一些实施方式中，试剂盒进一步包含益生元(本文所述的第二种治疗剂)或其组合。
提供的试剂盒可包含一个或多个容器。所述容器可包含具有一种或多种微生物的单独分离的微生物组合物和/或具有一种或多种碳水化合物的单独分离的益生元组合物。在不同容器中的具有或不具有一种或多种益生元的微生物组合物可以同时或在不同时间施用，并且可以以特定顺序施用。
具有或不具有一种或多种益生元的微生物组合物可以包含活微生物，被冻干、冷冻干燥和/或基本上脱水的微生物，或者该组合物可以包含细菌孢子。
以下实施例旨在说明而非限制本公开。
实施例
以下实验利用体内实验的强大混合物，所述体内实验利用肥胖症/糖尿病的动物模型来证明所教导的微生物单独和组合使用的治疗能力及其方法。模仿人类肥胖，高血糖，2型糖尿病以及相关病症和疾病的常用动物模型是使用ob/ob小鼠模型(参见例如
P.(2007)ScientificWorldJournal.7：666-685以供查阅)。此外，可以使用高脂饮食诱导的小鼠模型，例如喂食约60％脂肪和20％碳水化合物的饮食的C57BL/6J小鼠(Collins等人，2004，Physiol Behav，81：243-248)。
以下实验利用体内实验的强大混合物，所述体内实验利用肥胖症/糖尿病模型来证明所教导的微生物单独和组合使用的治疗能力及其方法。
实施例1
A.澳大利亚链球菌(S.australis)对葡萄糖稳态的影响
该实施例通过在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型上进行葡萄糖耐量试验(GTT)来研究施用活的澳大利亚链球菌对葡萄糖稳态的影响。
将一组C57BL/6J背景小鼠(杰克逊实验室)以每笼5只的组饲养，自由进食和饮水。给小鼠喂食对照饮食(18％蛋白质和6％脂肪，Teklad global T2018)或高脂饮食(60％脂肪和20％碳水化合物，Research Diets D12492)。总共给10只小鼠喂食正常(对照)饮食。将接受高脂饮食的40只小鼠分为4组，进行以下治疗：仅赋形剂，含澳大利亚链球菌的组合物，含血孪生球菌(G.sanguinis)的组合物，或嗜粘蛋白艾克曼菌(A.muciniphila)。来自所用菌株的ATCC保藏号为：澳大利亚葡萄球菌(ATCC 700641)，血孪生球菌(ATCC 700632)和嗜粘蛋白艾克曼菌(ATCC BAA-835)。在治疗之前，通过管饲法向所有小鼠施用100μL的10％碳酸氢钠。仅有媒介物的治疗是通过管饲法，其中施用了100μL无菌PBS。为了用微生物组合物进行治疗，每天一次通过口服管饲法施用100μL无菌PBS，其含有2x108个菌落形成单位(CFU)的澳大利亚链球菌、血孪生球菌或嗜粘蛋白艾克曼菌，持续4周(28天)。
在第27天，即处死小鼠前1天，将小鼠禁食4小时，然后用葡萄糖(1g/Kg，Hospira，Inc)腹腔注射。监测注射后的葡萄糖偏移。右旋糖注射后0、10、30、60和120分钟抽取血样。使用一触式葡萄糖监测系统(Lifescan)测量葡萄糖，并且标准化的血液水平显示在图1中。使用GraphPad Prism确定标准化GTT的曲线下面积(AUC)，其值在图2(*p<0.05；***p<0.001，通过单向方差分析)中提供。AUC通过测量一段时间内低于葡萄糖水平的面积来确定葡萄糖偏移。它是一个任意单位，但具有浓度乘以时间的单位。例如，mg·hr/L或mg·hr.L-1。AUC被广泛用于计算药物性能，即剂型生物利用度。
通过GTT测量，用澳大利亚链球菌治疗导致葡萄糖耐量的显著改善。图1表明，与单独用媒介物进行处理相比，用葡萄糖链球菌治疗在葡萄糖施用后导致血糖水平更快的降低，这证明了澳大利亚链球菌在增强葡萄糖稳态中的作用。而且，在30和60分钟后，与媒介物组相比，经链球菌治疗的小鼠的循环葡萄糖水平明显降低。因此，与媒介物治疗的小鼠相比，AUC显著降低(参见图2)。
实施例2
澳大利亚链球菌对体重的影响
还对小鼠的体重和脂肪组成进行了分析。在实验过程中监测总体重。同样，在第28天处死小鼠后，称重每只小鼠以确定最终的总体重。如图4A和4B所示，与仅用媒介物处理的HFD诱导的肥胖小鼠相比，用澳大利亚链球菌或嗜粘蛋白艾克曼菌治疗的小鼠的总体重有适度降低。
此外，分别收集附睾和皮下脂肪并称重每只小鼠。如图3A所示，与仅用媒介物治疗的小鼠相比，在用澳大利亚链球菌治疗的小鼠中附睾脂肪重量急剧减少。就皮下禁食而言，用澳大利亚链球菌或嗜粘蛋白艾克曼菌治疗的动物的皮下脂肪明显减少(图3B，单向ANOVA的**p＜0.01)。
用澳大利亚链球菌治疗导致附睾(图3A)和皮下脂肪(图3B)明显减少而对体重(图4A和4B)没有类似影响，这表明观察到的皮下损失为可能伴随着肌肉质量和/或骨骼密度的相应增加。因此，该数据与活的澳大利亚链球菌用于治疗代谢性疾病例如肥胖症以及可能相关的疾病例如2型糖尿病的治疗效果一致。
实施例3
澳大利亚链球菌对基因表达的影响
还处理了从小鼠获得的样品，以分析与葡萄糖和脂肪代谢有关的基因的表达。从小鼠收集肝和棕色脂肪组织，并通过浸入液氮中速冻，然后储存在-80℃。从组织中制备总RNA，通过逆转录制备cDNA，并使用对作为脂质氧化的标记物的基因pparα(过氧化物酶体增殖物激活的受体α)、cpt-1α(肉碱棕榈酸转移酶1A)和srebf1(固醇调节元件结合转录因子1)特异的正向和反向引物进行实时PCR。这些基因产物的激活指示脂肪产生增加。该分析的结果示于图5A、图5B和图5C中，并显示了用澳大利亚链球菌治疗的动物肝脏中所有3种基因的表达降低。
实施例4
用包含澳大利亚链球菌的组合物治疗2型糖尿病
进行了一项临床试验，其研究含有澳大利亚链球菌的活的生物治疗产品的作用，以研究该组合物对治疗2型糖尿病的作用。该研究包括治疗前后粪便中澳大利亚链球菌，葡萄糖耐量和胰岛素敏感性的测定。
该研究是随机的、安慰剂对照的、双盲试验的。将二十四名诊断为2型糖尿病的成年人随机分为一个测试组(n＝12)和一个对照组(n＝12)。给测试组中的每个受试者口服含有等量的澳大利亚链球菌(～108-1012个CFU)的胶囊，而对照组中的受试者则接受安慰剂胶囊。对测试组中的每个受试者口服施用包含的胶囊。每个受试者为测试组口服安慰剂片剂。将胶囊q.d施用于每个受试者达四个星期。在治疗的几周内，指示受试者戒除发酵乳制品。口服葡萄糖耐量测试(OGTT)前48小时应避免剧烈运动。口服抗糖尿病药和他汀类药物停用1周，并且所有其它药物停用24小时。
在第一次施用胶囊之前和在施用的最后一天的24小时内收集粪便样品。样品在5℃下保存不超过24小时，并保存在-80℃下直到在实验室进行分析。从粪便样品中提取总细菌DNA和基因组DNA。
为了确定粪便样品中的澳大利亚链球菌水平，将对澳大利亚链球菌特异的基因序列进行PCR扩增，通过DNA测序确认，然后通过实时PCR进行分析，以确定澳大利亚链球菌在每个受试者的粪便样本中的水平。
在研究的开始和结束时施用OGTT以确定葡萄糖耐量治疗的效果。在第一次口服胶囊的前一天和施用的最后一天，对每个受试者进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。受试者在5分钟内喝掉稀释在500ml水中的75g葡萄糖。在基线以及施用葡萄糖后1和2小时测量血浆葡萄糖。
使用高胰岛素-正常血糖钳夹技术来测量治疗对胰岛素抵抗的作用。通常，在禁食过夜后，受试者向实验室报告，并在肘前静脉中放置静脉导管以施用胰岛素、葡萄糖和电解质。将逆行导管插入对侧手的背静脉中。
钳夹的持续时间为180分钟。以每平方米0.120IU/min的速度连续输注胰岛素(100IU/ml)。在第1个小时以5分钟为间隔测量血糖，并且在第2个小时和第3个小时以10分钟间隔测量血糖。通过在计算机控制的输液泵上调节葡萄糖(200g/l)的输注速度，将血糖水平定为5.0±0.2mmol/l。M(即全身葡萄糖的代谢率)是根据DeFronzo等人(1979，Am JPhysiol 237：E214-E223)的方程从120分钟至180分钟之间的葡萄糖输注速率计算得出的。持续注入含K的等渗盐水，以避免低钾血症。每30分钟将用于分析胰岛素的血液抽入装有EDTA的试管中，并立即离心。血浆储存在-80℃直至分析。
尽管已经通过图示和实施例的方式详细地描述了前述发明，其目的是为了清楚地理解，但是对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的前提下可以进行某些改变和修改。本发明的精神和范围在所附权利要求中描述。因此，该描述不应被解释为限制本发明的范围。
序列表
<110> 第二基因组股份有限公司(Second Genome, Inc.)
<120> 作为生物疗法的澳大利亚链球菌
<130> SEGE-019/01WO 321077-2038
<150> US 62/541,759
<151> 2017-08-06
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 1471
<212> DNA
<213> 澳大利亚链球菌
<400> 1
gatgaacgct ggcggcgtgc ctaatacatg caagtagaac gctgaaggaa ggagcttgct 60
ctttctggat gagttgcgaa cgggtgagta acgcgtaggt aacctgcctg gtagcggggg 120
ataactattg gaaacgatag ctaataccgc ataacagtag atgttgcatg atatytgctt 180
gaaaggggca attgctccac taccagatgg acctgcgttg tattagctag ttggtgaggt 240
aacggctcac caaggcgacg atacatagcc gacctgagag ggtgatcggc cacactggga 300
ctgagacacg gcccagactc ctacgggagg cagcagtagg gaatcttcgg caatggacgg 360
aagtctgacc gagcaacgcc gcgtgagtga agaaggtttt cggatcgtaa agctctgttg 420
taagagaaga acgagtgtga gagtggaaag ttcacactgt gacggtatct taccagaaag 480
ggacggctaa ctacgtgcca gcagccgcgg taatacgtag gtcccgagcg ttatccggat 540
ttattgggcg taaagcgagc gcaggcggtt agataagtct gaagttaaag gctgtggctt 600
aaccatagta cgctttggaa actgtttaac ttgagtgcag aaggggagag tggaattcca 660
tgtgtagcgg tgaaatgcgt agatatatgg aggaacaccg gtggcgaaag cggctctctg 720
gtctgtaact gacgctgagg ctcgaaagcg tggggagcaa acaggattag ataccctggt 780
agtccacgcc gtaaacgatg agtgctaggt gttgggtcct ttccgggact cagtgccgta 840
gctaacgcat taagcactcc gcctggggag tacgaccgca aggttgaaac tcaaaggaat 900
tgacgggggc ccgcacaagc ggtggagcat gtggtttaat tcgaagcaac gcgaagaacc 960
ttaccaggtc ttgacatccc tctgatcgct ctagagatag agttttcctt cgggacagag 1020
gtgacaggtg gtgcatggtt gtcgtcagct cgtgtcgtga gatgttgggt taagtcccgc 1080
aacgagcgca acccctattg ttagttgcca tcattcagtt gggcactcta gcgagactgc 1140
cggtaataaa ccggaggaag gtggggatga cgtcaaatca tcatgcccct tatgacctgg 1200
gctacacacg tgctacaatg gctggtacaa cgagtcgcaa gtcggtgacg gcaagctaat 1260
ctcttaaagc cagtctcagt tcggattgta ggctgcaact cgcctacatg aagtcggaat 1320
cgctagtaat cgcggatcag cacgccgcgg tgaatacgtt cccgggcctt gtacacaccg 1380
cccgtcacac cacgagagtt tgtaacaccc gaagtcggtg aggtaacctt ttaggagcca 1440
gccgcctaag gtgggataga tgattggggt g 1471
<210> 2
<211> 1337
<212> DNA
<213> 澳大利亚链球菌
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (768)..(768)
<223> n为a, c, g或t
<220>
<221> 尚未归类的特征
<222> (794)..(794)
<223> n为a, c, g或t
<400> 2
ggcgtgccta atacatgcaa gtagaacgct gaaggaagga gcttgctctt tctggatgag 60
ttgcgaacgg gtgagtaacg cgtaggtaac ctgcctggta gcgggggata actattggaa 120
acgatagcta ataccgcata acagtagatg ttgcatgata tctgcttgaa aggggcaatt 180
gctccactac cagatggacc tgcgttgtat tagctagttg gtgaggtaac ggctcaccaa 240
ggcgacgata catagccgac ctgagagggt gatcggccac actgggactg agacacggcc 300
cagactccta cgggaggcag cagtagggaa tcttcggcaa tggacggaag tctgaccgag 360
caacgccgcg tgagtgaaga aggttttcgg atcgtaaagc tctgttgtaa gagaagaacg 420
agtgtgagag tggaaagttc acactgtgac ggtatcttac cagaaaggga cggctaacta 480
cgtgccagca gccgcggtaa tacgtaggtc ccgagcgtta tccggattta ttgggcgtaa 540
agcgagcgca agcggttaga taagtcctga agttaaaggc tgtggcttaa ccatagtacg 600
ctttggaaac tgtttaactt gagtgcagaa ggggagagtg gaattccatg tgtaccggtg 660
aaatgcgtca tatatggcgg gaacaccggt tggcgaaagc ggctctctgg tctgtaactg 720
acgctgaggc tcgaaagcgt ggggagcaaa caggattaga taccttgnta gtccacgccg 780
taaacgatga gtgntaggtg ttggtccttt ccgggactca gtgccgtagc taacgcatta 840
agcactccgc ctggggagta cgaccgcaag gttgaaactc aaaggaattg acgggggccc 900
gcacaagagg tggagcatgt ggtttaattc gaagcaacgc gaagaacctt acccaggtct 960
tgacatccct ctgatcgctc tagagataga gttttccttc gggacagagg tgacaggtgg 1020
tgcatggttg tcgtcagctc gtgtcgtgag atgttgggtt aagtcccgca acgagcgcaa 1080
cccctattgt tagttgccat cattcagttg ggcactctag cgagactgcc ggtaataaac 1140
cggaggaagg tggggatgac gtcaaatcat catgcccctt atgacctggg ctacacacgt 1200
gctacaatgg ctggtacaac gagtcgcaag tcggtgacgg caagctaatc tcttaaagcc 1260
agtctcagtt cggattgtag gctgcaactc gcctacatga agtcggaatc gctactaacg 1320
cggatcagca cgccgcg 1337
Claims (19)
1.一种用于治疗有需要的受试者的代谢紊乱的方法，所述方法包括：
a.向所述受试者施用包含以下的组合物：
i.治疗有效量的分离的澳大利亚链球菌(S.australis)细菌菌株；和
ii.药学上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述澳大利亚链球菌是活的。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述代谢紊乱选自由高血糖症、2型糖尿病及其组合组成的组。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述代谢紊乱不是1型糖尿病。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述受试者已表现出空腹血糖水平大于约125mg/dL或大于约130mg/dL。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述受试者已表现出对于75克口服葡萄糖耐量测试的2小时值大于约140mg/dL。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量的澳大利亚链球菌包含约1×107至1×1012个菌落形成单位(CFU)的澳大利亚链球菌。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括在至少约1-52周的时间段内每天一次、两次或三次向所述受试者施用所述组合物。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法导致所述受试者的空腹血糖水平降低第一次施用所述组合物之前所述受试者的空腹血糖水平的至少约5％、10％、20％、30％或40％。
10.根据权利要求9所述的方法，其中在第一次施用所述组合物后的1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月时测量所述受试者的空腹血糖水平的所述降低。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述澳大利亚链球菌细菌菌株具有与SEQ ID NO：1至少97％相同的16S rRNA序列和/或与SEQ ID NO：2至少97％相同的16S rRNA序列。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述澳大利亚链球菌细菌菌株具有与SEQ ID NO：1至少98％相同的16S rRNA序列，与SEQ ID NO：2至少98％相同的16S rRNA序列。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述澳大利亚链球菌细菌菌株具有与SEQ ID NO：1至少99％相同的16S rRNA序列和/或与SEQ ID NO：2至少99％相同的16S rRNA序列。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述澳大利亚链球菌细菌菌株具有与SEQ ID NO：1 100％相同的16S rRNA序列和/或与SEQ ID NO：2 100％相同的16S rRNA序列。
15.一种用于减少有需要的受试者的血液中葡萄糖水平的方法，所述方法包括：向所述受试者施用包含以下的组合物：
i.治疗有效量的分离的澳大利亚链球菌细菌菌株；和
ii.药学上可接受的载体。
16.根据权利要求15所述的方法，其中在施用所述组合物之前，所述受试者的血液具有大于125mg/dL的葡萄糖水平。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述组合物配制成用于口服摄取。
18.根据权利要求15所述的方法，其中所述组合物是可食用产品。
19.根据权利要求15所述的方法，其中所述组合物配制成片剂、胶囊剂、液体或液体悬浮液。
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Legal Events
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