CN114641312A

CN114641312A - 抗cd19疗法与来那度胺组合用于治疗白血病或淋巴瘤

Info

Publication number: CN114641312A
Application number: CN202080075203.0A
Authority: CN
Inventors: S·安巴卡内; J·威拉瑟
Original assignee: Morphosys AG
Current assignee: Morphosys AG
Priority date: 2019-10-31
Filing date: 2020-10-30
Publication date: 2022-06-17
Also published as: WO2021084062A1; US20210130460A1; BR112022017162A2; EP4051315A1; MX2022005031A; KR20220103969A; JP2023501209A; AU2020376305A1; TW202131948A; CA3159534A1; IL292181A

Abstract

本公开涉及用于治疗血液学癌症患者的抗CD19抗体与来那度胺的治疗组合。此外，本公开涉及延长患有特定类型的血液学癌症的患者的总体存活和/或无进展存活。

Description

抗CD19疗法与来那度胺组合用于治疗白血病或淋巴瘤

技术领域

背景技术

CD19是免疫球蛋白超家族的一种95-kDa跨膜糖蛋白，所述CD19含有两个细胞外免疫球蛋白样结构域和一个巨大的细胞质尾。所述蛋白质是一种泛B淋巴细胞表面受体，并且是从前B细胞发育的最早阶段开始遍在表达，直至在终末分化成浆细胞期间下调。所述蛋白质是B淋巴细胞谱系特异性的，并且除一些滤泡性树突状细胞外，不在造血干细胞和其他免疫细胞上表达。CD19作为B细胞受体(BCR)信号传导的正调节因子发挥作用并且对B细胞活化和增殖以及体液免疫反应的发展具有重要作用。所述CD19与CD21和CD81一起发挥共刺激分子的作用，并且对于B细胞对T细胞依赖性抗原的反应至关重要。CD19的细胞质尾与酪氨酸激酶家族物理相关，所述酪氨酸激酶通过蛋白酪氨酸激酶的src家族触发下游信号传导通路。CD19是淋巴来源的癌症的一个有吸引力的靶标，因为CD19在几乎所有慢性淋巴细胞白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)以及许多其他不同类型的白血病，包括急性淋巴细胞白血病(ALL)和毛细胞白血病(HCL)中高度表达。

他法西他单抗(Tafasitamab)(曾用名：MOR00208和

5574)是一种靶向抗原CD19的人源化单克隆抗体，抗原CD19是一种参与B细胞受体信号传导的跨膜蛋白。他法西他单抗已在IgG Fc区进行工程改造，以增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)，从而改善用于肿瘤细胞杀伤的关键机制，并提供与常规抗体(即非增强抗体)相比增强的疗效的潜力。他法西他单抗已经或目前正在多项临床试验中进行研究，诸如在CLL、ALL和NHL中。在这些试验中的一些中，他法西他单抗与艾代拉里斯(Idelalisib)、苯达莫司汀(Bendamustine)和维奈托克(Venetoclax)组合使用。

在2期L-MIND研究(NCT02399085)中，在患有复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(rr-DLBCL)的成人患者中评价了与来那度胺(LEN)组合的他法西他单抗的疗效。L-MIND入组了81名不符合ASCT条件的DLBCL患者，所述患者在1-3种全身性治疗方案后复发或用所述全身性治疗方案难以治疗。患者接受共施用的他法西他单抗(12mg/kg)和来那度胺(25mg/天)长达12个周期(每个周期28天)，接着施用MOR00208单一疗法(在具有稳定疾病或感觉更好的患者中)直至疾病进展。主要终点是客观反应率(集中评估)。在这一不符合干细胞移植条件的复发性或难治性DLBCL患者群体中，他法西他单抗与来那度胺的组合治疗在60％的患者中引起总体客观反应且在42.5％的患者中引起完全反应，并且指示他法西他单抗与来那度胺的组合是一种有前景的治疗选项。

本公开涉及延长复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(rr-DLBCL)癌症患者群体的无进展存活；将他法西他单抗与来那度胺组合以治疗至少用一线或二线疗法(例如用R-CHOP(利妥昔单抗(Rituximab)和环磷酰胺、阿霉素(adriamycin)、长春新碱和泼尼松(CHOP))预治疗的患者；延长复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(rr-DLBCL)癌症患者的总体存活；将他法西他单抗与来那度胺组合以治疗患有复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(rr-DLBCL)的患者，其中所述复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(rr-DLBCL)是生发中心B细胞型(GCB)rr-DLBCL或非生发中心B细胞型(非GCB)rr-DLBCL

发明内容

本公开为特定的血液学癌症患者提供了一种新的治疗方案。具体而言，本公开涉及用抗CD19抗体与来那度胺的组合来治疗rr-DLBCL。

第一方面，本公开涉及用于治疗血液学癌症患者的包含抗CD19抗体与来那度胺的治疗组合的药物组合物，其中所述治疗延长所述患者的总体存活和/或无进展存活。另一个方面，本公开涉及用于治疗血液学癌症患者的包含抗CD19抗体的药物组合物，其中所述抗CD19抗体与来那度胺组合施用并且其中所述治疗延长所述患者的总体存活和/或无进展存活。另一个方面，本公开涉及用于治疗血液学癌症患者的包含来那度胺的药物组合物，其中来那度胺与抗CD19抗体组合施用并且其中所述治疗延长所述患者的总体存活和/或无进展存活。

另一个方面，本公开涉及用于延长血液学癌症患者群体的无进展存活的方法，所述方法包含向群体中的患者施用抗CD19抗体和来那度胺。

另一个方面，本公开涉及用于治疗血液学癌症患者群体的抗CD19抗体与来那度胺的治疗组合，其中所述治疗使得群体中患者的总体存活延长。

另一方面，本公开涉及用于治疗血液学癌症患者的抗CD19抗体与来那度胺的治疗组合，其中所述治疗使得所述患者的总体存活延长。

另一方面，本公开涉及用于治疗血液学癌症患者的抗CD19抗体与来那度胺的治疗组合，其中所述治疗使得所述患者的无进展存活延长。

在一个实施方案中，与来那度胺治疗性组合用于治疗血液学癌症患者的抗CD19抗体包含HCDR1区，其包含序列SYVMH(SEQ ID NO:1)；HCDR2区，其包含序列NPYNDG(SEQ IDNO:2)；HCDR3区，其包含序列GTYYYGTRVFDY(SEQ ID NO:3)；LCDR1区，其包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ ID NO:4)；LCDR2区，其包含序列RMSNLNS(SEQ ID NO:5)；以及LCDR3区，其包含序列MQHLEYPIT(SEQ ID NO:6)。

在另一实施方案中，与来那度胺组合用于治疗血液学癌症患者的抗CD19抗体包含序列

EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:7)的可变重链

和序列

DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK(SEQ ID NO:8)的可变轻链。

在本公开的另一个实施方案中，抗CD19抗体是人、人源化或嵌合抗体。在本公开的另一个实施方案中，抗CD19抗体具有IgG同种型。在另一个实施方案中，抗体是IgG1、IgG2或IgG1/IgG2嵌合的。在本公开的另一个实施方案中，抗CD19抗体的同种型被工程改造以增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。在另一个实施方案中，抗CD19抗体的重链恒定区包含氨基酸239D和332E，其中Fc编号是根据Kabat中的EU索引。在另一个实施方案中，抗体是IgG1、IgG2或IgG1/IgG2，并且抗CD19抗体的嵌合重链恒定区包含氨基酸239D和332E，其中Fc编号是根据Kabat中的EU索引。

在另一实施方案中，与来那度胺组合用于治疗血液学癌症患者的抗CD19抗体包含具有序列

EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:11)的重链

和具有序列

DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:12)的轻链

任选地，抗CD19抗体与来那度胺的治疗组合在血液学癌症患者群体中的患者中产生80％或更高的12个月总体存活率。在一个实施方案中，待治疗的群体中的患者已经接受了一线先前治疗。在另一个实施方案中，所述一线先前治疗是用利妥昔单抗治疗。在一个实施方案中，所述一线先前治疗是用R-CHOP治疗。

任选地，抗CD19抗体与来那度胺的治疗组合在血液学癌症患者群体中的患者中产生55％或更高的12个月总体存活率。在一个实施方案中，待治疗群体中的患者已经接受了二线或更多线先前治疗。在另一个实施方案中，所述二线或更多线先前治疗包括用利妥昔单抗治疗。在另一个实施方案中，所述二线或更多线先前治疗包括用R-CHOP治疗。

任选地，抗CD19抗体与来那度胺的治疗组合在血液学癌症患者群体中的患者中产生60％或更高的12个月总体存活率。在一个实施方案中，待治疗群体中的患者患有生发中心B细胞型(GCB)DLBCL。

任选地，抗CD19抗体与来那度胺的治疗组合在血液学癌症患者群体中的患者中产生80％或更高的12个月总体存活率。在一个实施方案中，待治疗群体中的患者患有非生发中心B细胞型(非GCB)DLBCL。

本公开提供了一种对于血液学癌症的新治疗方案。具体而言，本公开涉及用抗CD19抗体与来那度胺的组合来治疗人类受试者中的rr-DLBCL。

附图说明

图1：按基线特性划分的客观反应率

两名患者具有双重或三重命中DLBCL状态-在进入研究时未知。一名患者具有‘双重命中’DLBCL，并达到了部分反应的最佳客观反应。一名患者具有‘三重命中’DLBCL，并达到了完全反应的最佳客观反应。(CI，置信区间；DLBCL，弥漫性大B细胞淋巴瘤；IHC，免疫组织化学；IPI，国际预后指数；GCB，生发中心B细胞；LDH，乳酸脱氢酶)

图2：患有由低级别淋巴瘤和双重命中或三重命中淋巴瘤转化而来的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的无进展存活的游泳图(Swimmer plot)。CR，完全反应；DHL，双重命中淋巴瘤；IRC，独立审查委员会；PR，部分反应；SD，稳定疾病；THL，三重命中淋巴瘤；TL，转化的低级别淋巴瘤。

定义

术语“CD19”是指称为CD19的蛋白质，具有以下同义词：B4、B淋巴细胞抗原CD19、B淋巴细胞表面抗原B4、CVID3、分化抗原CD19、MGC12802和T细胞表面抗原Leu-12。

人CD19的氨基酸序列为：

MPPPRLLFFLLFLTPMEVRPEEPLVVKVEEGDNAVLQCLKGTSDGPTQQLTWSRESPLKPFLKLSLGLPGLGIHMRPLAIWLFIFNVSQQMGGFYLCQPGPPSEKAWQPGWTVNVEGSGELFRWNVSDLGGLGCGLKNRSSEGPSSPSGKLMSPKLYVWAKDRPEIWEGEPPCLPPRDSLNQSLSQDLTMAPGSTLWLSCGVPPDSVSRGPLSWTHVHPKGPKSLLSLELKDDRPARDMWVMETGLLLPRATAQDAGKYYCHRGNLTMSFHLEITARPVLWHWLLRTGGWKVSAVTLAYLIFCLCSLVGILHLQRALVLRRKRKRMTDPTRRFFKVTPPPGSGPQNQYGNVLSLPTPTSGLGRAQRWAAGLGGTAPSYGNPSSDVQADGALGSRSPPGVGPEEEEGEGYEEPDSEEDSEFYENDSNLGQDQLSQDGSGYENPEDEPLGPEDEDSFSNAESYENEDEELTQPVARTMDFLSPHGSAWDPSREATSLGSQSYEDMRGILYAAPQLRSIRGQPGPNHEEDADSYENMDNPDGPDPAWGGGGRMGTWSTR(SEQ ID NO:13)

“他法西他单抗”、“MOR00208”和“XmAb5574”用作同义词来描述表1的抗体。表1提供了他法西他单抗的氨基酸序列。他法西他单抗描述于美国专利申请序列号12/377,251中，所述申请以引用的方式整体并入本文。美国专利申请序列号12/377,251描述了名为4G7H1.52杂交S239D/I332E/4G7 L1.155(后来称为MOR00208和他法西他单抗)的抗体。

如本文所用的术语“抗体”是指包含通过二硫键相互连接的至少两个重(H)链和两个轻(L)链的蛋白质，所述蛋白质与抗原相互作用。每个重链由可变重链区(本文缩写为VH)和重链恒定区构成。重链恒定区由三个结构域，即CH1、CH2和CH3构成。每个轻链由可变轻链区(本文缩写为VL)和轻链恒定区构成。轻链恒定区由一个结构域CL构成。VH和VL区可进一步细分为高变区，称为互补决定区(CDR)，其间散布着较保守的区域，称为框架区(FR)。每个VH和VL由按以下次序从氨基末端到羧基末端排列的三个CDR和四个FR构成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。术语“抗体”包括例如单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、骆驼化抗体和嵌合抗体。抗体可具有任何同种型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、类别(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亚类。轻链和重链都分成结构和功能同源性的区域。

如本文所用的词语“抗体片段”是指保留与抗原特异性相互作用(例如，通过结合、空间位阻、稳定空间分布)的能力的抗体的一个或多个部分。结合片段的实例包括但不限于：Fab片段，其为由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；F(ab)2片段，其为包含由在铰链区的二硫键连接的两个Fab片段的二价片段；Fd片段，其由VH和CH1结构域组成；Fv片段，其由抗体的单臂的VL和VH结构域组成；dAb片段(Ward等,(1989)Nature 341:544-546)，其由VH结构域组成；以及分离的互补决定区(CDR)。此外，尽管Fv片段的两个结构域(VL和VH)由独立基因编码，但它们可使用重组方法由合成接头接合，所述接头能够使所述两个结构域制成其中VL和VH区配对以形成单价分子的单一蛋白质链(称为单链Fv(scFv)；参见例如Bird等,(1988)Science 242:423-426；和Huston等,(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.85:5879-5883)。此类单链抗体也意图涵盖在术语“抗体片段”内。这些抗体片段是使用本领域技术人员已知的常规技术获得，并且以与完整抗体相同的方式针对效用筛选所述片段。抗体片段也可以并入单结构域抗体、大抗体、小抗体、内抗体、双抗体、三抗体、四抗体、v-NAR和双-scFv(参见例如，Hollinger和Hudson,(2005)Nature Biotechnology 23:1126-1136)。抗体片段可以移植到基于多肽诸如III型纤连蛋白(Fn3)的支架中(参见美国专利号6,703,199，所述专利描述了纤连蛋白多肽单抗体(monobody))。抗体片段可以并入包含一对串联Fv区段(VH-CH1-VH-CH1)的单链分子中，所述串联Fv片段与互补轻链多肽一起形成一对抗原结合位点(Zapata等,(1995)Protein Eng.8:1057-1062；以及美国专利号5,641,870)。

“施用(Administered/administration)”包括但不限于通过可注射形式递送药物，诸如例如通过静脉内、肌肉内、皮内或皮下途径或粘膜途径，例如以用于吸入的鼻喷雾剂或气雾剂形式或以可摄入溶液、胶囊或片剂形式。优选地，施用是通过可注射形式。

术语“效应子功能”是指可归因于抗体的Fc区的那些生物活性，所述生物活性随抗体同种型变化。抗体效应子功能的非限制性实例包括：C1q结合和补体依赖性细胞毒性(CDC)；Fc受体结合和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和/或抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)；细胞表面受体(例如B细胞受体)的下调；以及B细胞活化。

“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”或“ADCC”是指一种形式的细胞毒性，其中结合到存在于某些细胞毒性细胞(例如，NK细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞)上的Fc受体(FcR)上的抗体使得这些细胞毒性效应细胞能够特异性结合到携带抗原的靶细胞并且随后用细胞毒素杀伤靶细胞。用于介导ADCC的主要细胞NK细胞仅表达FcγRIII，而单核细胞表达FcγRI、FcγRII及FcγRIII。

术语“血液学癌症”包括血源性肿瘤和涉及造血起源的组织中异常细胞生长和/或增殖的疾病或病症，诸如淋巴瘤、白血病和骨髓瘤。

非霍奇金淋巴瘤(“NHL”)是一种起源于淋巴细胞的异质性恶性肿瘤。在美国(US)，发病率估算为65,000/年，其中死亡人数大致20,000(美国癌症学会(American CancerSociety)，2006；以及SEER Cancer Statistics Review)。疾病可发生于各个年龄阶段，通常发病于40岁以上的成年人，其中发病率随年龄增长而增加。NHL的特征在于淋巴细胞的克隆性增殖，淋巴细胞在淋巴结、血液、骨髓和脾脏中积聚，尽管可能涉及任何主要器官。病理学家和临床医生目前使用的分类系统是世界卫生组织(WHO)肿瘤分类，其将NHL分为前体和成熟B细胞或T细胞赘生物。PDQ目前将NHL分为惰性或侵袭性以进入临床试验。惰性NHL组主要由滤泡亚型、小淋巴细胞淋巴瘤、MALT(粘膜相关淋巴组织)和边缘区构成；惰性涵盖大致50％的新诊断的B细胞NHL患者。侵袭性NHL包括组织学诊断主要为弥漫性大B细胞(DLBL、“DLBCL”或DLCL)(所有新诊断的患者中有40％具有弥漫性大细胞)、伯基特和套细胞(“MCL”)的患者。NHL的临床病程是高度可变的。临床病程的一个主要决定因素是组织学亚型。大多数惰性类型的NHL被认为是无法治愈的疾病。患者最初对化疗或抗体疗法有反应，并且大多数会复发。迄今为止的研究还没有证明早期干预可以提高存活。在无症状患者中，“观察和等待”直至患者出现症状或疾病速度似乎正在加快是可以接受的。随着时间的推移，疾病可能会转变为更具侵袭性的组织学。中位存活为8至10年，并且惰性患者通常在其疾病的治疗阶段期间接受3次或更多次治疗。历史上对有症状的惰性NHL患者的初始治疗一直是组合化疗。最常用的剂包括：环磷酰胺、长春新碱和泼尼松(CVP)；或环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松(CHOP)。大致70％至80％的患者会对他们的初始化疗有反应，缓解持续时间为约2-3年。最终大部分患者复发。抗CD20抗体，即利妥昔单抗的发现和临床使用提供了反应和存活率的显著提高。目前大多数患者的护理标准是利妥昔单抗+CHOP(R-CHOP)或利妥昔单抗+CVP(R-CVP)。利妥昔单抗疗法已被证明对几种类型的NHL有效，并且目前被批准作为惰性(滤泡性淋巴瘤)和侵袭性NHL(弥漫性大B细胞淋巴瘤)两者的第一线治疗。然而，抗CD20单克隆抗体(mAb)存在显著局限性，包括原发性耐药(复发性惰性患者中的50％反应)、获得性耐药(再治疗后的50％反应率)、罕见的完全反应(在复发性群体中的2％完全反应率)和持续的复发模式。最后，许多B细胞不表达CD20，并因此许多B细胞病症无法使用抗CD20抗体疗法治疗。

除了NHL之外，还有几种类型的由B细胞失调引起的白血病。慢性淋巴细胞白血病(也称为“慢性淋巴样白血病(chronic lymphoid leukemia)”或“CLL”)是一种由B淋巴细胞的异常积聚引起的成人白血病类型。在CLL中，恶性淋巴细胞可能看起来正常并且成熟，但它们无法有效应对感染。CLL是成人中最常见的白血病形式。男性罹患CLL的可能性是女性的两倍。然而，关键的风险因素是年龄。超过75％的新病例是在超过50岁的患者中诊断出来的。每年诊断出超过10,000个病例，并且死亡人数接近每年5,000例(美国癌症协会，2006；以及SEER Cancer Statistics Review)。CLL是一种无法治愈的疾病，但在大多数情况下进展缓慢。许多患有CLL的人多年来都过着正常而积极的生活。由于发病缓慢，早期CLL通常不治疗，因为据信早期CLL干预不会提高存活时间或生活质量。而是随着时间的推移监测状况。初始CLL治疗根据确切的诊断和疾病的进展而变化。有数十种剂用于CLL疗法。诸如FCR(氟达拉滨(fludarabine)、环磷酰胺和利妥昔单抗)和BR(依鲁替尼(Ibrutinib)和利妥昔单抗)的组合化疗方案对新诊断的和复发性的CLL均有效。异基因骨髓(干细胞)移植由于其风险很少用作CLL的第一线治疗。

另一种类型的白血病是小淋巴细胞淋巴瘤(“SLL”)，其被认为是一种CLL变体，缺乏CLL诊断所需的克隆性淋巴细胞增多，但具有其他病理和免疫表型特征(Campo等,2011)。SLL的定义需要存在淋巴结病和/或脾肿大。此外，外周血中的B淋巴细胞的数目不应超过5×109/L。在SLL中，应尽可能通过淋巴结活检的组织病理学评价来确认诊断(Hallek等,2008)。在US，SLL的发病率为CLL的大致25％(Dores等,2007)。

另一种白血病类型是急性淋巴母细胞白血病(ALL)，也称为急性淋巴细胞白血病。ALL的特征在于骨髓中的恶性和未成熟白细胞(也称为淋巴母细胞)的过度产生和持续增殖。‘急性’是指循环淋巴细胞的未分化、未成熟状态(“母细胞”)，并且如果不治疗，疾病进展迅速，预期寿命可达数周至数月。ALL最常见于儿童，其中发病高峰期为4-5岁。12-16岁的儿童比其他人更容易死于此病。目前，至少80％的儿童ALL被认为是可治愈的。每年诊断出的病例不到4,000例，并且死亡人数接近每年1,500例(美国癌症协会，2006；以及SEERCancer Statistics Review)。

如本上下文所用的“受试者”或“患者”是指任何哺乳动物，包括啮齿动物，诸如小鼠或大鼠，以及灵长类动物，诸如食蟹猴(食蟹猕猴(Macaca fascicularis))、恒河猴(普通猕猴(Macaca mulatta))或人类(智人(Homo sapiens))。优选地，受试者或患者是灵长类动物，最优选是人类患者，甚至更优选是成年人类患者。

“Fc区”用于定义免疫球蛋白重链的C端区。免疫球蛋白的Fc区一般包含两个恒定结构域，即CH2结构域和CH3结构域。除非本文另外说明，否则Fc区中的氨基酸残基的编号是根据EU编号系统，也称为EU索引，如Kabat等人,Sequences of Proteins ofImmunological Interest,第5版Public Health Service,National Institutes ofHealth,Bethesda,MD,1991中所描述。

根据本公开施用的剂是以治疗有效量向患者施用。“治疗有效量”是指足以提供给定疾病或病症的临床表现的一些改善的量。对特定治疗目的有效的量将取决于疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重和一般状态。应理解，适当的剂量可以使用常规实验，通过构建数值矩阵并测试矩阵中的不同点来确定，所有这些都在训练有素的医师或临床科学家的普通技能范围内。

“存活”是指患者保持活着，并且包括总体存活以及无进展存活。

“总体存活”或“OS”是指患者从诊断或治疗时起在规定的时间段内保持活着，诸如12个月、3年、5年等。出于实例中所描述的临床试验的目的，总体存活(OS)被定义为从患者首次给药日期到任何原因所致的死亡日期的时间。

“无进展存活”或“PFS”是指患者在癌症没有进展或恶化的情况下保持活着。出于实例中所描述的临床试验的目的，无进展存活(PFS)被定义为从患者首次给药到首次记录的进展性疾病或无法控制的毒性或任何原因所致的死亡(以先发生者为准)的时间。可以通过任何临床接受的方法记录疾病进展。

“延长存活”或“提高存活”意指相对于未治疗的患者和/或相对于用一种或多种批准的抗肿瘤剂治疗但未接受根据本公开的治疗的患者，增加根据本公开治疗的患者的总体存活或无进展存活。

“客观反应”是指可测量的反应，包括完全反应(CR)或部分反应(PR)。

“完全反应”或“CR”意指响应于治疗的癌症的所有病征消失。这不总是意味着癌症已被治愈。

“部分反应”或“PR”是指响应于治疗的一个或多个肿瘤或病变的大小或体内癌症程度的减小。

“疗效数据”是指在对照临床试验中获得的数据，表明药物有效治疗诸如癌症的疾病。MOR00208的疗效数据在本文的实施例中提供。

“组合”是指除了另一种疗法之外还施用一种疗法。因而，“与...组合”包括同时(例如，并行)施用和以任何次序连续施用。借助于非限制性实例，可以在向患者施用第二疗法(例如药剂或其药学上可接受的盐)之前(例如1分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、8周、9周、10周、11周或12周)、并行或之后(例如1分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周或更长时间)施用第一疗法(例如剂，诸如抗CD19抗体)。在一些实施方案中，术语“组合”意指同时或连续施用抗CD19抗体和药剂或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，抗CD19抗体和药剂或其药学上可接受的盐以单独的组合物施用，即其中抗CD19抗体和药剂或其药学上可接受的盐各自以单独的单位剂型施用。应理解，抗CD19抗体和药剂或其药学上可接受的盐在同一天或不同天并根据适当的给药方案以任何次序施用。

“沙利度胺类似物”包括但不限于沙利度胺本身、来那度胺(CC-5013，Revlimid^TM)、泊马度胺(CC4047，Actimid^TM)以及在WO2002068414和WO2005016326中公开的化合物，所述专利以引用的方式整体并入。所述术语是指使用沙利度胺结构作为骨架的合成化学化合物(例如，已添加侧基或已从母体结构中缺失此类基团)。所述类似物在结构上不同于沙利度胺及其代谢物化合物，诸如烷基链长度、分子片段、一个或多个官能团或电离变化的差异。术语“沙利度胺类似物”还包括沙利度胺的代谢物。沙利度胺类似物包括相应化合物的S-对映异构体和R-对映异构体与单独的S-对映异构体或R-对映异构体的外消旋混合物。外消旋混合物是优选的。

沙利度胺类似物包括具有以下结构的化合物，诸如来那度胺：

具体实施方式

一方面，本公开涉及一种治疗人类受试者中的rr-DLBCL的方法，其包括向受试者施用抗CD19抗体与来那度胺的组合。

CD19抗体在非特异性B细胞淋巴瘤中的使用在WO2007076950(US2007154473)中进行了讨论，两者均以引用的方式并入。CD19抗体在CLL、NHL和ALL中的使用在Scheuermann等,CD19 Antig en in Leukemia and Lymphoma Diagnosis and Immunotherapy,Leukemia and Lymphoma,第18卷,385-397(1995)中描述，所述文献以引用的方式整体并入。

对CD19具有特异性的其他抗体在WO2005012493(US7109304)、WO2010053716(US12/266,999)(Immunomedics)；WO2007002223(US US8097703)(Medarex)；WO2008022152(12/377,251)和WO2008150494(Xencor)、WO2008031056(US11/852,106)(Medimmun e)；WO2007076950(US 11/648,505)(Merck Patent GmbH)；WO2009/052431(US12/253,895)(Seattle Genetics)；以及WO2010095031(12/710,442)(Glenmark Pharmaceuticals)、WO2012010562和WO2012010561(International Drug Development)、WO2011147834(Roche Glycart)和WO 2012/156455(Sanofi)中描述，所述专利均以引用的方式整体并入。

药物组合物包含活性剂，例如用于人类治疗用途的抗体。药物组合物还可以包含药学上可接受的载体或赋形剂。

一方面，本公开涉及一种治疗人类受试者的rr-DLBCL的方法，其包括向受试者施用抗CD19抗体与来那度胺的组合，其中抗CD19抗体是以12mg/kg的剂量在所有治疗周期中施用。

另一方面，本公开涉及一种提高患有rr-DLBCL的人类受试者的存活的方法，其包括向受试者施用抗CD19抗体和来那度胺。

又一方面，本公开涉及与来那度胺组合用于治疗人类受试者的rr-DLBCL的抗CD19抗体。

另一方面，本公开涉及抗CD19抗体在制备用于治疗rr-DLBCL的药品中的用途，其中所述治疗包括施用与来那度胺组合的抗CD19抗体。

再一方面，本公开涉及抗CD19抗体在制备用于治疗rr-DLBCL的药品中的用途，其中所述治疗包括施用与来那度胺组合的抗CD19抗体。另一个方面，本公开涉及一种试剂盒，其包含有包含抗CD19抗体的容器和用于施用与来那度胺组合的抗CD19抗体以治疗受试者的rr-DLBCL的说明书。

又一方面，本公开涉及一种试剂盒，其包含有包含抗CD19抗体的容器和用于施用与来那度胺组合的抗CD19抗体以治疗受试者的rr-DLBCL的说明书。

在所有方面，在一个具体实施方案中，患者确实接受过针对血液学癌症的先前抗癌治疗。在所有方面，在具体实施方案中，施用与来那度胺组合的抗CD19抗体提高了存活，包括总体存活(OS)和/或无进展存活(PFS)和/或反应率(RR)。

在另一个实施方案中，本公开提供用于治疗血液学癌症患者的抗CD19抗体与来那度胺的治疗组合，其中所述血液学癌症患者已经接受了一线先前治疗并且其中所述患者的12个月总体存活率延长至60％、70％、80％、83％、85％或87％或更多。在另一实施方案中，所述患者的12个月无进展存活延长至40％、45％、50％、55％、58％或更多。

在另一个实施方案中，本公开提供用于治疗血液学癌症患者的抗CD19抗体与来那度胺的治疗组合，其中所述血液学癌症患者已经接受了二线或更多线先前治疗并且其中所述患者的12个月总体存活率延长至40％、45％、50％、55％或更多。在另一实施方案中，所述患者的12个月无进展存活延长至30％、35％、40％或更多。

在另一个实施方案中，本公开提供用于治疗血液学癌症患者的抗CD19抗体与来那度胺的治疗组合，其中所述血液学癌症患者患有生发中心B细胞型(GCB)DLBCL，并且其中所述患者的12个月总体存活率延长至50％、55％、60％或64％或更多。在另一实施方案中，所述患者的12个月无进展存活延长至30％、35％或37％或更多。

在另一个实施方案中，本公开提供用于治疗血液学癌症患者的抗CD19抗体与来那度胺的治疗组合，其中所述血液学癌症患者患有非生发中心B细胞型(非GCB)DLBCL，并且其中所述患者的12个月总体存活率延长至70％、75％、80％或83％或更多。在另一实施方案中，所述患者的12个月无进展存活延长至60％、65％、70％或73％或更多。

在所有方面，治疗包括施用抗CD19抗体和来那度胺长达12个周期(每个周期28天)。在一个实施方案中，治疗之后是MOR00208单一疗法直至疾病进展。

在所有方面，治疗包括施用抗CD19抗体和来那度胺，并且抗CD19抗体以12mg/kg的剂量静脉内施用。在一个实施方案中，所述静脉内施用超过大致2小时。

在一些方面，治疗包括施用抗CD19抗体和来那度胺长达12个周期，其中对于第1周期至第3周期，在第1、8、15和22天每周施用一次抗CD19抗体。在一个实施方案中，抗CD19抗体的其他负荷剂量是在第1周期的第4天施用。在另一实施方案中，从第4周期开始，在每个周期的第1天和第15天，每14天一次施用抗CD19抗体。

在所有方面，治疗包括共施用抗CD19抗体和来那度胺以及血液学癌症患者经口自施用来那度胺，以每个28天周期的第1-21天每日25mg开始。在方案限定的毒性的情况下，允许逐步降低来那度胺的剂量(每一步减少5mg/天，每个周期仅一次，无需再增加)。

在一个特定方面，本公开涉及一种治疗血液学癌症患者的方法，其通过以提高无进展存活(PFS)和/或总体存活(OS)的量向患者施用抗CD19抗体和来那度胺，其中所述患者已接受一线先前治疗。在一个实施方案中，所述一线先前治疗是用R-CHOP治疗。在另一个实施方案中，所述一线先前治疗包括用利妥昔单抗治疗。在一个实施方案中，抗CD19抗体是他法西他单抗。在一个实施方案中，12个月无进展存活(PFS)率提高到超过55％。在一个实施方案中，12个月总体存活(OS)率提高到超过85％。在一个实施方案中，12个月无进展存活(PFS)率提高到超过55％，并且12个月总体存活(OS)率提高到超过85％。在一个实施方案中，提高无进展存活(PFS)和/或总体存活(OS)的他法西他单抗的量为12mg/kg/剂。在另一个实施方案中，提高无进展存活(PFS)和/或总体存活(OS)的他法西他单抗的量是长达12个周期的方案，其中对于第1周期至第3周期，在第1、8、15和22天每周施用一次他法西他单抗，并且从第4周期开始，在每个周期的第1天和第15天每14天施用一次他法西他单抗。在一个实施方案中，提高无进展存活(PFS)和/或总体存活(OS)的来那度胺的量为每天25mg。在另一实施方案中，提高无进展存活(PFS)和/或总体存活(OS)的他法西他单抗和来那度胺的量为12mg/kg/剂的他法西他单抗和每天25mg的来那度胺。在另一个实施方案中，他法西他单抗以长达12个周期的方案施用，其中对于第1周期至第3周期，在第1、8、15和22天每周施用一次他法西他单抗，并且从第4周期开始，在每个周期的第1天和第15天每14天施用一次他法西他单抗，并且在每个28天周期的第1-21天每天施用一次来那度胺，其中在方案限定的毒性的情况下逐步降低来那度胺的剂量(每一步减少5mg/天，每个周期仅一次，无需再增加)。

在一个特定方面，本公开涉及一种治疗血液学癌症患者的方法，其通过以提高无进展存活(PFS)和/或总体存活(OS)的量向患者施用抗CD19抗体和来那度胺来，其中所述患者已接受二线或更多线先前治疗。在一个实施方案中，所述患者接受了二线先前治疗。在一个实施方案中，所述二线先前治疗包括用R-CHOP治疗。在另一个实施方案中，所述二线先前治疗包括用利妥昔单抗治疗。在一个实施方案中，抗CD19抗体是他法西他单抗。在一个实施方案中，12个月无进展存活(PFS)率提高到超过35％。在一个实施方案中，12个月总体存活(OS)率提高到超过55％。在一个实施方案中，12个月无进展存活(PFS)率提高到超过35％，并且12个月总体存活(OS)率提高到超过55％。在一个实施方案中，提高无进展存活(PFS)和/或总体存活(OS)的他法西他单抗的量为12mg/kg/剂。在另一个实施方案中，提高无进展存活(PFS)和/或总体存活(OS)的他法西他单抗的量是长达12个周期的方案，其中对于第1周期至第3周期，在第1、8、15和22天每周施用一次他法西他单抗，并且从第4周期开始，在每个周期的第1天和第15天每14天施用一次他法西他单抗。在一个实施方案中，提高无进展存活(PFS)和/或总体存活(OS)的来那度胺的量为每天25mg。在另一实施方案中，提高无进展存活(PFS)和/或总体存活(OS)的他法西他单抗和来那度胺的量为12mg/kg/剂的他法西他单抗和每天25mg的来那度胺。在另一个实施方案中，他法西他单抗以长达12个周期的方案施用，其中对于第1周期至第3周期，在第1、8、15和22天每周施用一次他法西他单抗，并且从第4周期开始，在每个周期的第1天和第15天每14天施用一次他法西他单抗，并且在每个28天周期的第1-21天每天施用一次来那度胺，其中在方案限定的毒性的情况下逐步降低来那度胺的剂量(每一步减少5mg/天，每个周期仅一次，无需再增加)。

在一个特定方面，本公开涉及一种治疗血液学癌症患者的方法，其通过以提高12个月无进展存活(PFS)和/或12个月总体存活(OS)的量向患者施用抗CD19抗体和来那度胺，其中所述患者患有生发中心B细胞型(GCB)DLBCL。在一个实施方案中，所述患者患有生发中心B细胞型(GCB)rr-DLBCL。在一个实施方案中，所述患者患有生发中心B细胞型(GCB)rr-DLBCL并且接受了至少一线先前治疗，其中所述先前治疗包括用R-CHOP治疗。在一个实施方案中，抗CD19抗体是他法西他单抗。在一个实施方案中，12个月无进展存活(PFS)率提高到超过35％。在一个实施方案中，12个月总体存活(OS)率提高到超过60％。在一个实施方案中，12个月无进展存活(PFS)率提高到超过35％，并且12个月总体存活(OS)率提高到超过60％。在一个实施方案中，提高无进展存活(PFS)和/或总体存活(OS)的他法西他单抗的量为12mg/kg/剂。在另一个实施方案中，提高无进展存活(PFS)和/或总体存活(OS)的他法西他单抗的量是长达12个周期的方案，其中对于第1周期至第3周期，在第1、8、15和22天每周施用一次他法西他单抗，并且从第4周期开始，在每个周期的第1天和第15天每14天施用一次他法西他单抗。在一个实施方案中，提高无进展存活(PFS)和/或总体存活(OS)的来那度胺的量为每天25mg。在另一实施方案中，提高无进展存活(PFS)和/或总体存活(OS)的他法西他单抗和来那度胺的量为12mg/kg/剂的他法西他单抗和每天25mg的来那度胺。在另一个实施方案中，他法西他单抗以长达12个周期的方案施用，其中对于第1周期至第3周期，在第1、8、15和22天每周施用一次他法西他单抗，并且从第4周期开始，在每个周期的第1天和第15天每14天施用一次他法西他单抗，并且在每个28天周期的第1-21天每天施用一次来那度胺，其中在方案限定的毒性的情况下逐步降低来那度胺的剂量(每一步减少5mg/天，每个周期仅一次，无需再增加)。

在一个特定方面，本公开涉及一种治疗血液学癌症患者的方法，其通过以提高12个月无进展存活(PFS)和/或12个月总体存活(OS)的量向患者施用抗CD19抗体和来那度胺，其中所述患者患有非生发中心B细胞型(非GCB)DLBCL。在一个实施方案中，所述患者患有非生发中心B细胞型(非GCB)rr-DLBCL。在一个实施方案中，所述患者患有非生发中心B细胞型(非GCB)rr-DLBCL并且接受了至少一线先前治疗，其中所述先前治疗包括用R-CHOP治疗。在一个实施方案中，抗CD19抗体是他法西他单抗。在一个实施方案中，12个月无进展存活(PFS)率提高到超过70％。在一个实施方案中，12个月总体存活(OS)率提高到超过80％。在一个实施方案中，12个月无进展存活(PFS)率提高到超过70％，并且12个月总体存活(OS)率提高到超过80％。在一个实施方案中，提高无进展存活(PFS)和/或总体存活(OS)的他法西他单抗的量为12mg/kg/剂。在另一个实施方案中，提高无进展存活(PFS)和/或总体存活(OS)的他法西他单抗的量是长达12个周期的方案，其中对于第1周期至第3周期，在第1、8、15和22天每周施用一次他法西他单抗，并且从第4周期开始，在每个周期的第1天和第15天每14天施用一次他法西他单抗。在一个实施方案中，提高无进展存活(PFS)和/或总体存活(OS)的来那度胺的量为每天25mg。在另一实施方案中，提高无进展存活(PFS)和/或总体存活(OS)的他法西他单抗和来那度胺的量为12mg/kg/剂的他法西他单抗和每天25mg的来那度胺。在另一个实施方案中，他法西他单抗以长达12个周期的方案施用，其中对于第1周期至第3周期，在第1、8、15和22天每周施用一次他法西他单抗，并且从第4周期开始，在每个周期的第1天和第15天每14天施用一次他法西他单抗，并且在每个28天周期的第1-21天每天施用一次来那度胺，其中在方案限定的毒性的情况下逐步降低来那度胺的剂量(每一步减少5mg/天，每个周期仅一次，无需再增加)。

另一个方面，本公开涉及一种提高或延长患有rr-DLBCL的人类受试者的存活的方法，其包括向受试者施用抗CD19抗体和来那度胺。

在所有方面，治疗包括施用抗CD19抗体和来那度胺长达12个周期(每个周期28天)。在实施方案中，治疗之后是抗CD19抗体单一疗法直至疾病进展。

在所有方面，治疗包括施用抗CD19抗体和来那度胺以及血液学癌症患者经口自施用来那度胺，以每个28天周期的第1-21天每日25mg开始。在方案限定的毒性的情况下，允许逐步降低来那度胺的剂量(每一步减少5mg/天，每个周期仅一次，无需再增加)。

在一个实施方案中，与来那度胺组合用于治疗血液学癌症患者的抗CD19抗体包含序列

和序列

DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK(SEQ ID NO:8)的可变轻链

或与SEQ ID NO:7的可变重链和与SEQ ID NO:8的可变轻链具有至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的可变重链和可变轻链。

和序列

或与SEQ ID NO:7的可变重链和与SEQ ID NO:8的可变轻链具有至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的可变重链和可变轻链，其中抗CD19抗体包含HCDR1区，其包含序列SYVMH(SEQ ID NO:1)；HCDR2区，其包含序列NPYNDG(SEQ ID NO:2)；HCDR3区，其包含序列GTYYYGTRVFDY(SEQ ID NO:3)；LCDR1区，其包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ ID NO:4)；LCDR2区，其包含序列RMSNLNS(SEQ ID NO:5)；以及LCDR3区，其包含序列MQHLEYPIT(SEQ ID NO:6)。在另一个实施方案中，抗CD19抗体的重链区包含氨基酸239D和332E，其中Fc编号是根据Kabat中的EU索引。

和具有序列

或与SEQ ID NO:7的重链和与SEQ ID NO:8的轻链具有至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的重链和轻链。

和具有序列

或与SEQ ID NO:7的重链和与SEQ ID NO:8的轻链具有至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的重链和轻链，并且其中抗CD19抗体包含HCDR1区，其包含序列SYVMH(SEQ ID NO:1)；HCDR2区，其包含序列NP YNDG(SEQ IDNO:2)；HCDR3区，其包含序列GTYYYGTRVF DY(SEQ ID NO:3)；LCDR1区，其包含序列RSSKSLQNVNGNT YLY(SEQ ID NO:4)；LCDR2区，其包含序列RMSNLNS(SEQ I D NO:5)；以及LCDR3区，其包含序列MQHLEYPIT(SEQ ID N O:6)。在另一个实施方案中，抗CD19抗体的重链区包含氨基酸239D和332E，其中Fc编号是根据Kabat中的EU索引。

在其他实施方案中，本公开涉及与来那度胺组合用于治疗血液学癌症患者的抗CD19抗体，其中所述患者已经接受了一线、至少一线、二线或至少二线先前治疗，并且其中在用与来那度胺组合的抗CD19抗体治疗之后，所述患者具有

(i)至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少13个月、至少14个月、至少15个月、至少16个月、至少17个月、至少18个月、至少19个月、至少20个月、至少24个月、至少30个月、至少36个月、至少42个月、至少48个月或至少54个月的无进展存活(PFS)；

(ii)至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少80％的客观反应率(ORR)；

(iii)超过至少至少10个月、至少12个月、至少14个月、至少16个月、至少18个月、至少20个月、至少24个月、至少30个月、至少36个月、至少42个月、至少48个月或至少54个月的反应持续时间(DoR)；

(iv)至少至少10个月、至少12个月、至少14个月、至少16个月、至少18个月、至少20个月、至少24个月、至少30个月、至少36个月、至少42个月、至少48个月或至少54个月的总体存活(OS)或者

(v)前述的一个或多个的组合。在本公开的另一个实施方案中，所述抗CD19抗体以如本文所公开的给药方案与来那度胺组合施用。

在其他实施方案中，本公开涉及与来那度胺组合用于治疗血液学癌症患者的抗CD19抗体，其中所述患者患有生发中心B细胞型(GCB)DLBCL，并且其中在所述治疗后，所述患者具有

(vi)前述的一个或多个的组合。在本公开的另一个实施方案中，所述抗CD19抗体以如本文所公开的给药方案与来那度胺组合施用。

在其他实施方案中，本公开涉及与来那度胺组合用于治疗血液学癌症患者的抗CD19抗体，其中所述患者患有非生发中心B细胞型(非GCB)DLBCL，并且其中在所述治疗后，所述患者具有

(vii)前述的一个或多个的组合。在本公开的另一个实施方案中，所述抗CD19抗体以如本文所公开的给药方案与来那度胺组合施用。

在其他实施方案中，本公开涉及与来那度胺组合用于治疗血液学癌症患者的抗CD19抗体，其中所述组合治疗延长以下特征中的一个或多个：

(i)无进展存活(PFS)，

(ii)客观反应率(ORR)，

(iii)反应持续时间(DoR)，

(iv)总体存活(OS)，

(v)发生进展的时间(TTP)。

在另一个实施方案中，相对于包含抗CD20抗体的治疗，所述特征(i)至(v)中的一个或多个得以延长。在另一实施方案中，与包括抗CD20抗体和化疗剂的治疗相比，所述特征(i)至(v)中的一个或多个得以延长。在另一实施方案中，所述抗CD20抗体是利妥昔单抗或其生物类似物。在其他实施方案中，与包括抗CD20抗体和环磷酰胺、阿霉素、长春新碱或泼尼松中的一种或多种的治疗相比，所述特征(i)至(v)中的一个或多个得以延长。在另一实施方案中，与包括R-CHOP的治疗相比，所述特征(i)至(v)中的一个或多个得以延长。

在其他实施方案中，本公开涉及用于治疗血液学癌症患者的包含抗CD19抗体和来那度胺的治疗组合，其中所述患者已经接受了一线、至少一线、二线或至少二线先前治疗，并且其中施用所述抗CD19抗体使得无进展存活(PFS)延长、客观反应率(ORR)提高、反应持续时间(DoR)增加、总体存活(OS)延长或发生进展的时间(TTP)延长。

在其他实施方案中，本公开涉及用于治疗血液学癌症患者的包含抗CD19抗体和来那度胺的治疗组合，其中所述患者已经接受了一线、至少一线、二线或至少二线先前治疗，并且其中施用所述抗CD19抗体使得无进展存活(PFS)相对于施用抗CD20抗体提高、客观反应率(ORR)相对于施用抗CD20抗体提高、反应持续时间(DoR)相对于施用抗CD20抗体增加、总体存活(OS)相对于施用抗CD20抗体提高或发生进展的时间(TTP)相对于施用抗CD20抗体增加。

在其他实施方案中，本公开涉及用于治疗血液学癌症患者的包含抗CD19抗体和来那度胺的治疗组合，其中所述患者患有生发中心B细胞型(GCB)DLBCL，并且其中施用所述抗CD19抗体使得无进展存活(PFS)延长、客观反应率(ORR)提高、反应持续时间(DoR)增加、总体存活(OS)提高或发生进展的时间(TTP)增加。

在其他实施方案中，本公开涉及用于治疗血液学癌症患者的包含抗CD19抗体和来那度胺的治疗组合，其中所述患者患有生发中心B细胞型(GCB)DLBCL，并且其中施用所述抗CD19抗体使得无进展存活(PFS)相对于施用抗CD20抗体提高、客观反应率(ORR)相对于施用抗CD20抗体提高、反应持续时间(DoR)相对于施用抗CD20抗体增加、总体存活(OS)相对于施用抗CD20抗体提高或发生进展的时间(TTP)相对于施用抗CD20抗体增加。

在其他实施方案中，本公开涉及用于治疗血液学癌症患者的包含抗CD19抗体和来那度胺的治疗组合，其中所述患者患有非生发中心B细胞型(非GCB)DLBCL，并且其中施用所述抗CD19抗体使得无进展存活(PFS)延长、客观反应率(ORR)提高、反应持续时间(DoR)增加、总体存活(OS)提高或发生进展的时间(TTP)增加。

在其他实施方案中，本公开涉及用于治疗血液学癌症患者的包含抗CD19抗体和来那度胺的治疗组合，其中所述患者患有非生发中心B细胞型(非GCB)DLBCL，并且其中施用所述抗CD19抗体使得无进展存活(PFS)相对于施用抗CD20抗体提高、客观反应率(ORR)相对于施用抗CD20抗体提高、反应持续时间(DoR)相对于施用抗CD20抗体增加、总体存活(OS)相对于施用抗CD20抗体提高或发生进展的时间(TTP)相对于施用抗CD20抗体增加。

在其他实施方案中，本公开涉及与来那度胺组合用于治疗血液学癌症患者的抗CD19抗体，其中施用与来那度胺组合的所述抗CD19抗体导致无进展存活(PFS)相对于施用R-CHOP延长、客观反应率(ORR)相对于施用R-CHOP提高、反应持续时间(DoR)相对于施用R-CHOP延长、总体存活(OS)相对于施用R-CHOP提延长或发生进展的时间(TTP)相对于施用R-CHOP延长。

在另一个实施方案中，所述血液学癌症患者患有双重命中弥漫性大B细胞淋巴瘤。

在另一个实施方案中，所述血液学癌症患者患有三重命中弥漫性大B细胞淋巴瘤。

在另一个实施方案中，所述血液学癌症患者患有双重命中或三重命中弥漫性大B细胞淋巴瘤。

在另一个实施方案中，所述血液学癌症患者是患有由低级别淋巴瘤转化而来的弥漫性大B细胞淋巴瘤的血液学癌症患者。

在一个实施方案中，本公开提供了一种抗CD19抗体，其中所述抗CD19抗体以12mg/kg的浓度施用。

在另一实施方案中，抗CD19抗体是每周一次、每两周一次或每月一次施用。在另一实施方案中，抗CD19抗体在前3个月每周一次施用并且在至少接下来的3个月每两周一次施用。在另一实施方案中，抗CD19抗体在前3个月每周一次施用。在另一实施方案中，抗CD19抗体在前3个月每周一次施用并且在至少接下来的3个月每两周一次施用。在另一个实施方案中，抗CD19抗体在前3个月每周一次施用、在接下来的3个月每两周一次施用并且之后每月一次施用。在又一实施方案中，抗CD19抗体在前3个月每周一次施用、在接下来的3个月每两周一次施用并且之后每月一次施用。

适应症和患者

本公开提供了一种用于治疗血液学癌症患者的包含抗CD19抗体和来那度胺的治疗组合，其中所述血液学癌症患者患有慢性淋巴细胞白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)或急性淋巴母细胞白血病(ALL)。在另一个实施方案中，所述血液学癌症患者患有非霍奇金淋巴瘤。在其他实施方案中，非霍奇金淋巴瘤选自由以下组成的组：滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织、边缘区淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。在其他实施方案中，非霍奇金淋巴瘤是复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(rr-DLBCL)。在另一个实施方案中，所述血液学癌症患者患有弥漫性大B细胞淋巴瘤并且不符合高剂量化疗(HDC)和/或自体干细胞移植(ASCT)条件。在另一个实施方案中，所述血液学癌症患者患有复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(rr-DLBCL)，并且不符合高剂量化疗(HDC)和/或自体干细胞移植(ASCT)条件。在另一个实施方案中，所述血液学癌症患者患有由低级别淋巴瘤引起的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(rr-DLBCL)，并且不符合高剂量化疗(HDC)和/或自体干细胞移植(ASCT)条件。在其他实施方案中，非霍奇金淋巴瘤是由低级别淋巴瘤引起的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(rr-DLBCL)。

在另一个实施方案中，所述血液学癌症患者患有弥漫性大B细胞淋巴瘤，其中患者是基于以下标准中的一个或多个来选择的：

1.年龄>18岁

2.经组织学确认诊断有DLBCL

3.必须提供用于中央病理审查和相关研究的肿瘤组织。

4.患者必须：

a.患有复发性和/或难治性疾病

b.具有至少一个二维可测量的PET阳性疾病位点(在基线时的横向直径≥1.5cm并且垂直直径≥1.0cm)

c.已经接受过至少一种但不超过三种先前用于治疗DLBCL的全身性方案，并且一种治疗线必须包括CD20靶向疗法

d.东部肿瘤协作组0至2

5.研究者认为不符合条件的患者，或不愿接受包括ASCT在内的强化抢救治疗的患者

6.患者在筛选时必须满足以下实验室标准：

a.绝对嗜中性粒细胞计数≥1.5×10⁹/L

b.血小板计数≥90×10⁹/L

c.在吉尔伯特综合征或淋巴瘤累及肝脏的情况下，总血清胆红素≤2.5×ULN或≤5×ULN

d.在累及肝脏的情况下，丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和碱性磷酸酶≤3×ULN或<5×ULN

e.血清肌酐清除率≥60mL/分钟

7.有生育能力的女性(FCBP)必须：

a.未怀孕

b.避免母乳喂养和献血或捐卵母细胞

c.同意正在进行的妊娠试验

d.承诺继续禁欲避免异性性交，或同意使用并能够遵守使用双重屏障避孕措施

8.男性(如果与FCBP发生性行为)必须

a.使用有效的屏障避孕方法

b.避免献血或捐精

9.研究者认为患者必须：

a.能够并愿意接受适当的针对血栓栓塞事件的预防和/或疗法

b.能够理解遵守妊娠预防风险管理计划的特殊条件的原因，并给予书面确认。

在另一个实施方案中，所述血液学癌症患者患有弥漫性大B细胞淋巴瘤，其中患者是基于以下排除标准中的一个或多个来排除的：

1.患有以下疾病的患者：

a.其他组织学类型的淋巴瘤

b.原发性难治性DLBCL

c.“双重/三重命中”遗传学的病史

2.在第1天给药前14天内有以下情况的患者：

a.未停止CD20靶向疗法、化疗、放疗、研究性抗癌疗法或其他淋巴瘤特异性疗法

b.接受过大手术或遭受重大创伤

c.接种了活疫苗。

d.活动性并发感染所需要的肠外抗菌疗法

3.具有以下情况的患者：

a.先前接受过CD19靶向疗法或

(例如沙利度胺，LEN)

b.在签署知情同意书之前≤3个月的时间段内经历ASCT。

c.经历先前同种异体干细胞移植

d.具有深静脉血栓形成/栓塞病史并且在整个治疗时间段期间不愿意/不能够进行静脉血栓栓塞事件预防的患者

e.并行地使用其他抗癌或实验性治疗

4.除DLBCL之外的先前恶性肿瘤史，除非患者在筛选之前≥5年没有疾病。

5.具有以下的患者：

a.阳性B型和/或C型肝炎血清学。

b.已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)血清阳性或活动性病毒感染史

c.CNS淋巴瘤受累

d.临床上显著的心血管、CNS和/或其他全身性疾病的病史或征象，研究者认为这些疾病会妨碍参与研究或损害患者给予知情同意的能力。

方法

在本公开的另一个实施方案中，治疗性施用与来那度胺组合的抗CD19抗体的预测益处是提高无进展存活(PFS)、提高客观反应率(ORR)、增加反应持续时间(DoR)，提高总体存活(OS)或增加发生进展的时间(TTP)或其组合。

在本公开的另一个实施方案中，治疗性施用与来那度胺组合的抗CD19抗体的预测益处是相对于施用抗CD20抗体提高无进展存活(PFS)、相对于施用抗CD20抗体提高客观反应率(ORR)、相对于施用抗CD20抗体增加反应持续时间(DoR)，相对于施用抗CD20抗体提高总体存活(OS)或相对于施用抗CD20抗体增加发生进展的时间(TTP)或其组合。

在本公开的另一个实施方案中，治疗性施用与来那度胺组合的抗CD19抗体的预测益处是

(i)至少8个月、至少9个月、至少10个月、至少11个月、至少12个月、至少13个月、至少14个月、至少15个月、至少16个月、至少17个月、至少18个月、至少19个月或至少20个月的无进展存活(PFS)；

(v)前述的一个或多个的组合。在本公开的另一实施方案中，所述抗CD19抗体与本文所公开的药剂组合施用。

在本公开的另一个实施方案中，治疗性施用与来那度胺组合的抗CD19抗体的预测益处是相对于施用抗CD20抗体和化疗剂提高无进展存活(PFS)、相对于施用抗CD20抗体和化疗剂提高客观反应率(ORR)、相对于施用抗CD20抗体和化疗剂增加反应持续时间(DoR)，相对于施用抗CD20抗体和化疗剂提高总体存活(OS)或相对于施用抗CD20抗体和化疗剂增加发生进展的时间(TTP)。在另一实施方案中，所述抗CD20抗体是利妥昔单抗或其生物类似物。在其他实施方案中，所述化疗剂包含环磷酰胺、阿霉素、长春新碱或泼尼松中的一种或多种。

在本公开的另一个实施方案中，治疗性施用与来那度胺组合的抗CD19抗体的预测益处是相对于施用R-CHOP提高无进展存活(PFS)、相对于施用R-CHOP提高客观反应率(ORR)、相对于施用R-CHOP增加反应持续时间(DoR)，相对于施用R-CHOP提高总体存活(OS)或相对于施用R-CHOP增加发生进展的时间(TTP)。

在本公开的另一个实施方案中，治疗性施用与来那度胺组合的抗CD19抗体的所述预测益处是以下特征中的一个或多个的增加：

(i)无进展存活(PFS)，

(ii)客观反应率(ORR)，

(iii)反应持续时间(DoR)，

(iv)总体存活(OS)，

(v)发生进展的时间(TTP)。

在另一个实施方案中，特征(i)至(v)中的一个或多个的所述增加是与包括抗CD20抗体的治疗相比。在另一实施方案中，特征(i)至(v)中的一个或多个的所述增加是与包括抗CD20抗体和化学治疗剂的治疗相比。在另一实施方案中，所述抗CD20抗体是利妥昔单抗或其生物类似物。在另一实施方案中，特征(i)至(v)中的一个或多个的所述增加是与包括抗CD20抗体和环磷酰胺、阿霉素、长春新碱或泼尼松中的一种或多种的治疗相比。在另一实施方案中，特征(i)至(v)中的一个或多个的所述增加是与包括R-CHOP的治疗相比。

在本公开的一个实施方案中，预计将从治疗性施用抗CD19抗体和来那度胺中受益的所述血液学癌症患者患有慢性淋巴细胞白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)或急性淋巴细胞白血病(ALL)。在另一实施方案中，所述血液学癌症患者患有非霍奇金淋巴瘤。在另一实施方案中，所述血液学癌症患者患有非霍奇金淋巴瘤，其中所述非霍奇金淋巴瘤选自由以下组成的组：滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织、边缘区淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。在另一实施方案中，所述血液学癌症患者患有复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(rr-DLBCL)。在另一实施方案中，所述血液学癌症患者患有复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(rr-DLBCL)并接受了一线、至少一线、二线或至少二线先前治疗。在另一实施方案中，所述血液学癌症患者患有复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(rr-DLBCL)并接受了一线先前治疗。在另一实施方案中，所述血液学癌症患者患有复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(rr-DLBCL)并接受了利妥昔单抗作为先前治疗。在另一实施方案中，所述血液学癌症患者患有复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(rr-DLBCL)并接受了R-CHOP作为先前治疗。在另一实施方案中，所述血液学癌症患者患有复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(rr-DLBCL)并接受了二线先前治疗。在另一实施方案中，所述血液学癌症患者患有复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(rr-DLBCL)，其中患者患有非生发中心B细胞型(非GCB)DLBCL。在另一实施方案中，所述血液学癌症患者患有复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(rr-DLBCL)，其中患者患有生发中心B细胞型(GCB)DLBCL。

在本公开的另一实施方案中，预计将从治疗性施用抗CD19抗体和来那度胺中受益的所述血液学癌症患者施用包含以下的抗CD19抗体：HCDR1区，其包含序列SYVMH(SEQ IDNO:1)；HCDR2区，其包含序列NPYNDG(SEQ ID NO:2)；HCDR3区，其包含序列GTYYYGTRVFDY(SEQ ID NO:3)；LCDR1区，其包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ ID NO:4)；LCDR2区，其包含序列RMSNLNS(SEQ ID NO:5)；以及LCDR3区，其包含序列MQHLEYPIT(SEQ ID NO:6)。在另一个实施方案中，所述抗CD19抗体包含序列

和序列

在另一实施方案中，所述抗CD19抗体包含具有序列

和具有序列

另一个方面，本公开涉及一种治疗患有rr-DLBCL的血液学癌症患者的方法，其包含向受试者施用抗CD19抗体和来那度胺。

又一方面，本公开涉及与来那度胺组合用于治疗患有rr-DLBCL的血液学癌症患者的抗CD19抗体。

另一方面，本公开涉及抗CD19抗体在制备用于治疗患有rr-DLBCL的血液学癌症患者的药品中的用途，其中所述治疗包括施用与来那度胺组合的抗CD19抗体。

在另一个实施方案中，所述血液学癌症患者是患有由低级别淋巴瘤转化而来的弥漫性大B细胞淋巴瘤的血液学癌症患者。在另一个实施方案中，所述血液学癌症患者是患有由低级别淋巴瘤转化而来的弥漫性大B细胞淋巴瘤的血液学癌症患者，其中所述低级别淋巴瘤包括但不限于滤泡性淋巴瘤或边缘区淋巴瘤。在一些实施方案中，由低级别淋巴瘤转化而来的所述弥漫性大B细胞淋巴瘤是转化型滤泡性淋巴瘤或转化型边缘区淋巴瘤。在另一个实施方案中，所述血液学癌症患者是患有弥漫性大B细胞淋巴瘤的血液学癌症患者，其中此种弥漫性大B细胞淋巴瘤是转化型淋巴瘤。在另一个实施方案中，所述血液学癌症患者是患有弥漫性大B细胞淋巴瘤的血液学癌症患者，其中此种弥漫性大B细胞淋巴瘤是转化型惰性淋巴瘤。在另一个实施方案中，所述血液学癌症患者是患有弥漫性大B细胞淋巴瘤的血液学癌症患者，其中此种弥漫性大B细胞淋巴瘤已从低级别淋巴瘤或惰性淋巴瘤转化。在其他实施方案中，患有弥漫性大B细胞淋巴瘤的血液学癌症患者患有复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(rr-DLBCL)。在另一个实施方案中，所述血液学癌症患者患有复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤并且不符合高剂量化疗(HDC)和/或自体干细胞移植(ASCT)条件。在另一个实施方案中，所述血液学癌症患者患有复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(rr-DLBCL)，并且不符合高剂量化疗(HDC)和/或自体干细胞移植(ASCT)条件。在另一个实施方案中，所述血液学癌症患者患有由低级别淋巴瘤引起的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(rr-DLBCL)，并且不符合高剂量化疗(HDC)和/或自体干细胞移植(ASCT)条件。在其他实施方案中，非霍奇金淋巴瘤是由低级别淋巴瘤引起的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(rr-DLBCL)。

抗体序列

表1：

工作实施例

实施例1：复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤中的MOR00208加来那度胺

患有复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的患者通常预后不佳且治疗选项有限。MOR00208是一种在患有复发性或难治性B细胞恶性肿瘤的患者中表现出临床前活性和单药活性的Fc增强的人源化抗CD19单克隆抗体。临床研究了用与来那度胺组合的MOR00208治疗患有复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的患者。

患者和研究设计

这项开放标签、单组、多中心、2期研究于2016年3月开始。直至2017年11月，患者在欧洲和美国的10个地区的35个地点(补充附录)入组。患有组织学确认的DLBCL(包括惰性淋巴瘤伴随后DLBCL复发)并在至少一种但不超过三种全身治疗方案(具有至少一种抗CD20治疗)之后复发或至少一种但不超过三种全身治疗方案难治并且不适合大剂量化疗和随后的ASCT的成年患者(18岁以上)是符合条件的。其他纳入标准是在基线时的足够的器官功能、东部肿瘤协作组0至2的体能状态以及可测量的疾病。排除标准包括定义为对一线疗法无反应或在一线疗法期间或6个月内进展的任何其他组织学类型的淋巴瘤、“双重/三重命中”DLBCL病史(如果已知，先前用抗CD19疗法或免疫调节药物(诸如沙利度胺或来那度胺)治疗)，或原发性难治性DLBCL。在方案修订之前，只有在先前的含抗CD20的方案的3个月内复发的患者才被定义为原发性难治性并被排除。因此，在方案修订之前招募了在前一线疗法的3个月与6个月之间复发或进展的患者，并被视为原发性难治性患者。

治疗包括共施用MOR00208和来那度胺长达12个周期(每个周期28天)，接着施用MOR00208单一疗法(在具有稳定疾病或感觉更好的患者中)直至疾病进展。MOR00208是在大致2小时内以12mg/kg的剂量静脉内施用。对于第1周期至第3周期，在第1、8、15和22天每周一次施用MOR00208；在第1周期的第4天施用额外负荷剂量。从第4周期开始，在每个周期的第1天和第15天每14天一次施用MOR00208。患者在每个28天周期的第1-21天以每天25mg开始经口自施用来那度胺。在方案限定的毒性的情况下，允许逐步降低来那度胺的剂量(每一步减少5mg/天，每个周期仅一次，无需再增加)。

主要终点是客观反应率，定义为完全反应加部分反应。次要终点包括疾病控制率(完全加部分反应加稳定疾病)、反应持续时间、到下次治疗的时间、无进展存活、总体存活、发生进展的时间、不良事件的发生率和严重程度，以及免疫原性(存在抗MOR00208抗体)、药代动力学和生物标志物分析(包括随时间推移的B细胞、T细胞和NK细胞测量值、细胞来源)。

主要终点分析发生在所有患者完成至少12个月的随访时。疗效分析是基于包含接受了至少一剂MOR00208和来那度胺两者的所有患者的全分析集；安全性分析是基于接受了至少一剂任一研究药品的患者。样本量的确定假设组合治疗可将客观反应率从20％(单一疗法)提高至35％(组合疗法)。应用双边显著性水平为5％和功效为85％的精确二项式检验，估计样本量为73名患者。假设退出率为10％，估算总样本量为80名患者。使用

软件版本9.4或更高版本(SAS Institute,Cary,N.C.)进行统计分析。

结果：

总计81名患者入组并接受了至少一剂任一研究药品(并评价了安全性)，并且80名患者接受了至少一剂MOR00208和来那度胺两者(评价了疗效)。在数据截止时，总计30名(37.0％)患者成功完成了12个周期的MOR00208和来那度胺疗法，并且28名(34.6％)患者正在接受MOR00208单一疗法。

评估的客观反应率为60.0％(95％置信区间[CI]，48.4％至70.8％)，其中34名(42.5％)患者达到完全反应并且14名(17.5％)患者达到部分反应(表2)。中央与研究者评估的客观反应率之间的总体一致性为88.2％。对30/34名(88.2％)完全反应的患者进行的正电子发射断层扫描证实了所有病例的来自计算机断层扫描的结果。疾病控制率为73.8％(95％CI，59名患者中的62.7％至83.0％的患者)。发生反应(部分或完全反应)的中位时间为2个月(在1.7至16.8个月范围内)，并且发生完成反应的中位时间为7.1个月(在1.7至17.0个月范围内)。根据患者基线特性对客观反应率的分析表明，大多数子组(图1)的反应率很高且一致，包括先前疗法难治的那些患者。

表2.最佳客观反应(根据独立放射学/临床审查委员会)。

	MOR00208加来那度胺(N＝80)
		最佳客观反应，n(％)
CR	34(42.5％)
		PR	14(17.5％)
SD	11(13.8％)
		PD	13(16.3％)
NE*	8(10.0％)

PET确认的CR，n(％)	30(37.5％)

ORR(CR+PR)，n(％)[95％CI]	48(60.0％)[48.4–70.8]
		DCR(CR+PR+SD)，n(％)[95％CI]	59(73.8％)[62.7–83.0]

*NE患者没有有效的基线后反应评估。

CI，置信区间；CR，完全反应；DCR，疾病控制率；NE，不可评价；ORR，客观反应率；PET，正电子发射断层扫描；PD，进行性疾病；PR，部分反应；SD，稳定疾病。

中位反应持续时间为21.7个月(95％CI，21.7个月至未达到)，并且12个月反应持续时间率为71.6％(95％CI，55.1％至82.9％)。在达到完全反应的患者中，中位反应持续时间尚未达到；12个月和18个月反应持续时间率为93.2％(95％CI，75.4％至98.3％)。在达到部分反应的患者中，中位反应持续时间为4.4个月(95％CI，2.0至9.1个月)。

中位无进展存活为12.1个月(95％CI，5.7个月至未达到)。12个月时无进展的患者(50.2％[95％CI，37.9％至61.2％])倾向于在18个月时保持无进展(45.8％[95％CI，33.4％至57.4％])。停用来那度胺后的中位无进展存活为12.7个月(95％CI，2.3个月至未达到)。尚未达到中位总体存活；73.7％(95％CI，62.2％至82.2％)的患者在12个月时活着。

安全性

暴露于研究治疗的中位持续时间为9.3个月(范围为0.2至32.1个月)；暴露于组合治疗或来那度胺的中位持续时间为6.2个月(范围为0.1至12.5个月)，而暴露于MOR00208单一治疗(停用来那度胺之后)的中位持续时间为4.1个月(范围为0.1至20.8个月)。

81名(100％)患者发生了治疗中出现的不良事件。最常见的治疗中出现的不良事件(所有级别)和最常见的3级或更高级别的不良事件是嗜中性粒细胞减少症，分别发生在40名(49.4％)和39名(48.1％)患者中。在36名(44.4％)患者中通过粒细胞集落刺激因子管理嗜中性粒细胞减少症，并且大多数患者(81％患有3/4级嗜中性粒细胞减少症)在1周内恢复到基线水平。下一个最常见的3级或更高级别事件是血小板减少症(14名[17.3％]患者)、发热性嗜中性粒细胞减少症(10名[12.3％])、白细胞减少症(七名[8.6％])、贫血(六名[7.4％])和肺炎/肺部感染(六名[7.4％])。大多数非血液学不良事件为1级和2级的；腹泻是最常见的，发生在27名(33.3％)患者中(九名[11.1％]为2级的并且一名[1.2％]为3级的)，并且中位持续时间为8天。二十九名(35.8％)患者经历不同类型的皮疹，其中大多数皮疹为2级或更低级别的。在五名(6.2％)患者中观察到输注相关的反应(均为1级)。在第一次输注期间全部发生一次，并无需中断输注。

41/81名(50.6％)患者发生严重不良事件，其中研究者怀疑15/81名(18.5％)患者是治疗相关的；这些严重不良事件主要是感染(八名[9.9％]患者)或发热性嗜中性粒细胞减少症(四名[4.9％]患者)。

总而言之，14/81名(17.3％)患者在研究期间的任何时间因不良事件停用来那度胺和/或MOR00208。七名(8.6％)患者经历了特别感兴趣的不良事件(由方案定义)：三名具有燃瘤(tumor flare)(1至3级各一名)，一名患有2级基底细胞癌，并且三名患有3级过敏性皮炎。

记录了三十例(37.0％)死亡，其中八例发生在研究治疗期间并且22例发生在治疗后。二十三例死亡与淋巴瘤进展有关并且七例与疾病进展无关。四名患者发生了导致死亡的治疗中出现的不良事件(猝死、呼吸衰竭、脑血管意外和进行性多灶性白质脑病)，研究人员认为这些事件均与研究治疗无关。

一旦停用来那度胺(根据方案从第13周期开始或在毒性的情况下更早开始)，在MOR00208单一疗法下，治疗中出现的不良事件的发生率和严重程度即降低；在此阶段，6/51名(11.8％)患者发生3级或4级嗜中性粒细胞减少症。总体而言，来那度胺停药前56/81名(70.0％)患者报告了3级或4级不良事件，相比来那度胺停药后为15/51名(29.4％)患者。

结论

在这个患有不符合干细胞移植条件的复发性或难治性DLBCL的患者群体中，MOR00208与来那度胺的组合治疗在60％的患者中引起了总体客观反应，并且在42.5％的患者中引起了完全反应。此外，反应是持久的，其中中位反应持续时间为21.7个月。在完全反应的患者中，18个月反应持续时间率为93.2％。在中位随访为接近20个月的情况下，中位总体存活尚未达到。在类似人群中的其他最近报告的药物试验的情况下，我们的结果表明一种有希望的治疗选项；尤其之前的研究报告了26％(SCHOLAR-1)(Blood 130,1800–1808,2017)的客观反应率，来那度胺加利妥昔单抗为33％(Leukemia 27,1902–1909,2013)，依鲁替尼单一疗法为25％(Nat.Med.21,922–926,2015)并且来那度胺单一疗法为28％(Clin.Cancer Res.23,4127–4137,2017)。

鉴于单剂来那度胺已证实在患有复发性或难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤(包括DLBCL)的患者中的客观反应率在27.5％至35％范围内(Clin.Cancer Res.23,4127–4137,2017；Ann.Oncol.22,1622-1627,2011；J.Clin.Oncol.26,4952-7,2008)并且单剂MOR00208已证实在复发性或难治性DLBCL患者中的客观反应率为26％(Ann.Oncol.29,1266-1272,2018)，L-MIND研究表明了通过将MOR00208加入来那度胺提供的益处。L-MIND的更大活性很可能是基于两种药剂的互补作用机制；在治疗之后观察到NK细胞数目增加–这是来那度胺介导的活化阈值降低的结果(Blood 126,50–60,2015)–可能是这种协同作用背后的因素。CD19似乎是先前以基于抗CD20的免疫化疗未治愈的患者的可用替代靶标，并且正在进行一项随机2/3期研究，以探索MOR00208与化疗组合用于先前暴露于利妥昔单抗(NCT02763319)的患者。

这项试验的这些数据支持MOR00208加来那度胺作为一种用于治疗不符合ASCT条件的复发性或难治性DLBCL患者的有效的、耐受性良好的无化疗选项的潜在用途。

实施例2：患有复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的子组中的MOR00208加来那度胺

在入组的81名患者中，80名患者接受了MOR00208+LEN并被纳入疗效全分析集(FAS)。中位随访为17.3个月。在FAS中，ORR为60.0％(95％置信区间[CI]：48.4–70.8)(表3)。CR率为42.5％(n＝34/80)，其中88.2％(n＝30/34)是PET确认的。发生反应(PR或CR)的中位时间为2.0个月，并且发生CR的中位时间为7.1个月。中位DOR为21.7个月(95％CI：21.7–未达至[NR])；中位PFS为12.1个月(95％CI：5.7–NR)；并且中位OS为NR(95％CI：18.3–NR)，其中中位随访为19.6个月。12个月的DOR和OS率分别为71.6％(95％CI：55.1–82.9)(表3)和73.7％(95％CI：62.2–82.2)(表3)。

在子组分析中，以CR作为最佳客观反应(BOR)的患者比以PR作为最佳客观反应的患者有更好的结果：中位DOR，NR(95％CI：21.7–NR)对4.4个月(95％CI：2.0–9.1)；12个月DOR率，93.2％(95％CI：75.4–98.3)对14.4％(95％CI：1.1–43.7)；以及12个月OS率，97.1％对76.9％。

接受过一个先前疗法线的患者比接受过≥2个先前疗法线的那些患者具有更好的结果趋势：ORR，70.0％对50.0％；以及12个月OS率，86.9％对60.1％。然而，无论之前疗法线的数目如何，12个月DOR率都是相类似的(一个先前疗法线：70.5％[95％CI：47.2–85.0]对≥2个先前疗法线：72.7％[95％CI：46.3–87.6])。

对于主要疗法或最后一次疗法线难治的患者，观察到与非难治性患者类似的ORR(60.0％对60.0％)；无论对最后疗法的难治状态如何，12个月DOR类似；并且非难治性患者的12个月OS率更高(表3)。

正如预期的那样，国际预后指数(IPI)评分为低/低-中的患者具有比中-高/高评分的患者更好的结果：ORR，70.0％对50.0％；12个月DOR率，86.5％对50.4％；并且12个月OS率，87.0％对59.9％。

基于Hans算法，患有生发中心B细胞(GCB)DLBCL的患者(n＝37)报告了令人鼓舞的结果，并且非GCB DLBCL患者(n＝21)的结果甚至更好：ORR，48.6％对71.4％；12个月DOR率，53.5％对83.1％；并且12个月OS率，65.4％对84.2％(表3)。鉴于单剂来那度胺向来在GCB子组中活性较低，(Clin.Cancer Res.23,4127-4137,2017；Oncologist 21,1107-12,2016；Annals of Oncology 26,2015)，这些结果表明MOR00208加来那度胺组合的活性和协同作用更大。

表3.L-MIND的子组分析。

DOR，反应持续时间；IHC，免疫组织化学；GCB，生发中心B细胞；IPI，国际预后指数；N/A，不适用；ORR，客观反应率；OS，总体存活；PFS，无进展存活。

总体而言，MOR00208+LEN组合，接着是MOR00208单一疗法在不符合ASCT条件的患有R/R DLBCL的患者中表现出令人鼓舞的活性和持久反应。L-MIND包括大量预后不良的患者子组。虽然这些风险因素的影响是显而易见的，但MOR00208+LEN在这些患者中的临床活性是有前景的，尤其在那些先前疗法难治的患者中。

实施例3：更新的MOR00208加来那度胺子组

L-MIND研究中的患者在入组时的中位年龄为72岁(范围为41-86岁)，并且接受过中位数为2(范围为1-4)的先前疗法线。所有患者在进入研究之前都接受了R-CHOP或等效的化学免疫疗法。由于从对两名患者的中央病理学审查中获得了额外的数据，自初步分析以来，通过免疫组织化学和基因表达谱分析的细胞来源的基线患者特性已经更新(表4)。各有一名患者患有双重命中和三重命中DLBCL。

临床感兴趣的患者子组包括15名(18.5％)患有原发性难治性疾病的患者、34名(42.0％)患有利妥昔单抗难治性疾病的患者和36名(44.4％)其最后一次疗法难治的患者。大多数最后一次疗法线难治的患者已经接受了两次先前治疗线(71.4％)，并且最后一次先前疗法线包括94.4％患者中的化疗和80.0％患者中的利妥昔单抗。难治性子组的基线特性通常与总体人群相当(表4)，尽管通过免疫组织化学，难治性子组的患者更有可能具有增加的乳酸脱氢酶和生发中心B细胞来源。

表4.更新的基线特性和临床感兴趣的患者子组。

根据七名患有转化型淋巴瘤的患者的病史记录和一名B细胞淋巴瘤患者的当前医疗状况(在第1周期第1天进行)。难治性子组可能重叠。原发性难治性疾病被定义为第一线治疗期间的进展和/或PD或SD对第一线治疗的反应或第一线治疗完成后6个月内的PD。利妥昔单抗难治性被定义为对任何含利妥昔单抗的方案的PD或SD或在任何含利妥昔单抗的疗法线完成期间或完成后6个月内的PD。最后一次疗法难治性被定义为进入研究前最近一次施用的疗法的PD或SD。

基于病史和中央病理学诊断，八名患者患有由低级别淋巴瘤转化而来的DLBCL并且各一名患者患有双重命中和三重命中淋巴瘤。在八名患有转化型淋巴瘤的患者中，四名名经历了PR并且三名经历了CR。患有双重命中淋巴瘤(MYC和BCL2易位)的患者在L-MIND(R-地塞米松-阿糖胞苷-顺铂)之前是其最后一次疗法线难治的并达到了PR。患有三重命中淋巴瘤(MYC、BCL2和BCL6易位)的患者之前响应于R-CHOP经历了4.5个月的CR并且复发后1个月开始他法西他单抗加来那度胺。这名患者在L-MIND中经历了CR，其中持续缓解>30个月。所有这些患者的游泳图如图2中所示。总体而言，两名患有双重命中和三重命中淋巴瘤的患者和八名患有转化型淋巴瘤的患者中的七名对治疗有反应。

序列表

<110> 莫佛塞斯公司

<120> 抗CD19疗法与来那度胺组合用于治疗白血病或淋巴瘤

<130> MS305/EP-PROV

<140>

<141>

<160> 13

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> 来源

<223> /注释=“人工序列的描述：合成

肽"

<400> 1

Ser Tyr Val Met His

1 5

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<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> 来源

<223> /注释=“人工序列的描述：合成

肽"

<400> 2

Asn Pro Tyr Asn Asp Gly

1 5

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<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> 来源

<223> /注释=“人工序列的描述：合成

肽"

<400> 3

Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 4

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> 来源

<223> /注释=“人工序列的描述：合成

肽"

<400> 4

Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr

1 5 10 15

<210> 5

<211> 7

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<220>

<221> 来源

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肽"

<400> 5

Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser

1 5

<210> 6

<211> 9

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<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> 来源

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肽"

<400> 6

Met Gln His Leu Glu Tyr Pro Ile Thr

1 5

<210> 7

<211> 121

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<220>

<221> 来源

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多肽"

<400> 7

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Ser Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

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100 105 110

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115 120

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<211> 112

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<220>

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多肽"

<400> 8

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val

20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile

65 70 75 80

Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Met Gln His

85 90 95

Leu Glu Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 9

<211> 330

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> 来源

<223> /注释=“人工序列的描述：合成

多肽"

<400> 9

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Asp Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Glu Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 10

<211> 107

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> 来源

<223> /注释=“人工序列的描述：合成

多肽"

<400> 10

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 11

<211> 451

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> 来源

<223> /注释=“人工序列的描述：合成

多肽"

<400> 11

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Ser Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Asp Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe

290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Glu

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly Lys

450

<210> 12

<211> 219

<212> PRT

<213> 人工序列(Artificial Sequence)

<220>

<221> 来源

<223> /注释=“人工序列的描述：合成

多肽"

<400> 12

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val

20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile

65 70 75 80

Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Met Gln His

85 90 95

Leu Glu Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 13

<211> 556

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 13

Met Pro Pro Pro Arg Leu Leu Phe Phe Leu Leu Phe Leu Thr Pro Met

1 5 10 15

Glu Val Arg Pro Glu Glu Pro Leu Val Val Lys Val Glu Glu Gly Asp

20 25 30

Asn Ala Val Leu Gln Cys Leu Lys Gly Thr Ser Asp Gly Pro Thr Gln

35 40 45

Gln Leu Thr Trp Ser Arg Glu Ser Pro Leu Lys Pro Phe Leu Lys Leu

50 55 60

Ser Leu Gly Leu Pro Gly Leu Gly Ile His Met Arg Pro Leu Ala Ile

65 70 75 80

Trp Leu Phe Ile Phe Asn Val Ser Gln Gln Met Gly Gly Phe Tyr Leu

85 90 95

Cys Gln Pro Gly Pro Pro Ser Glu Lys Ala Trp Gln Pro Gly Trp Thr

100 105 110

Val Asn Val Glu Gly Ser Gly Glu Leu Phe Arg Trp Asn Val Ser Asp

115 120 125

Leu Gly Gly Leu Gly Cys Gly Leu Lys Asn Arg Ser Ser Glu Gly Pro

130 135 140

Ser Ser Pro Ser Gly Lys Leu Met Ser Pro Lys Leu Tyr Val Trp Ala

145 150 155 160

Lys Asp Arg Pro Glu Ile Trp Glu Gly Glu Pro Pro Cys Leu Pro Pro

165 170 175

Arg Asp Ser Leu Asn Gln Ser Leu Ser Gln Asp Leu Thr Met Ala Pro

180 185 190

Gly Ser Thr Leu Trp Leu Ser Cys Gly Val Pro Pro Asp Ser Val Ser

195 200 205

Arg Gly Pro Leu Ser Trp Thr His Val His Pro Lys Gly Pro Lys Ser

210 215 220

Leu Leu Ser Leu Glu Leu Lys Asp Asp Arg Pro Ala Arg Asp Met Trp

225 230 235 240

Val Met Glu Thr Gly Leu Leu Leu Pro Arg Ala Thr Ala Gln Asp Ala

245 250 255

Gly Lys Tyr Tyr Cys His Arg Gly Asn Leu Thr Met Ser Phe His Leu

260 265 270

Glu Ile Thr Ala Arg Pro Val Leu Trp His Trp Leu Leu Arg Thr Gly

275 280 285

Gly Trp Lys Val Ser Ala Val Thr Leu Ala Tyr Leu Ile Phe Cys Leu

290 295 300

Cys Ser Leu Val Gly Ile Leu His Leu Gln Arg Ala Leu Val Leu Arg

305 310 315 320

Arg Lys Arg Lys Arg Met Thr Asp Pro Thr Arg Arg Phe Phe Lys Val

325 330 335

Thr Pro Pro Pro Gly Ser Gly Pro Gln Asn Gln Tyr Gly Asn Val Leu

340 345 350

Ser Leu Pro Thr Pro Thr Ser Gly Leu Gly Arg Ala Gln Arg Trp Ala

355 360 365

Ala Gly Leu Gly Gly Thr Ala Pro Ser Tyr Gly Asn Pro Ser Ser Asp

370 375 380

Val Gln Ala Asp Gly Ala Leu Gly Ser Arg Ser Pro Pro Gly Val Gly

385 390 395 400

Pro Glu Glu Glu Glu Gly Glu Gly Tyr Glu Glu Pro Asp Ser Glu Glu

405 410 415

Asp Ser Glu Phe Tyr Glu Asn Asp Ser Asn Leu Gly Gln Asp Gln Leu

420 425 430

Ser Gln Asp Gly Ser Gly Tyr Glu Asn Pro Glu Asp Glu Pro Leu Gly

435 440 445

Pro Glu Asp Glu Asp Ser Phe Ser Asn Ala Glu Ser Tyr Glu Asn Glu

450 455 460

Asp Glu Glu Leu Thr Gln Pro Val Ala Arg Thr Met Asp Phe Leu Ser

465 470 475 480

Pro His Gly Ser Ala Trp Asp Pro Ser Arg Glu Ala Thr Ser Leu Gly

485 490 495

Ser Gln Ser Tyr Glu Asp Met Arg Gly Ile Leu Tyr Ala Ala Pro Gln

500 505 510

Leu Arg Ser Ile Arg Gly Gln Pro Gly Pro Asn His Glu Glu Asp Ala

515 520 525

Asp Ser Tyr Glu Asn Met Asp Asn Pro Asp Gly Pro Asp Pro Ala Trp

530 535 540

Gly Gly Gly Gly Arg Met Gly Thr Trp Ser Thr Arg

545 550 555

Claims

1.一种用于治疗血液学癌症患者的包含抗CD19抗体与来那度胺的治疗组合的药物组合物，其中所述治疗延长所述患者的总体存活和/或无进展存活。

2.一种用于治疗血液学癌症患者的包含抗CD19抗体的药物组合物，其中所述抗CD19抗体与来那度胺组合施用，并且其中所述治疗延长所述患者的总体存活和/或无进展存活。

3.一种用于治疗血液学癌症患者的包含来那度胺的药物组合物，其中来那度胺与抗CD19抗体组合施用，并且其中所述治疗延长所述患者的总体存活和/或无进展存活。

4.如权利要求1至3中的一项所述的用于治疗血液学癌症患者的药物组合物，其中所述血液学癌症患者已经接受了一线先前治疗，并且其中12个月总体存活率为80％或更高。

5.如权利要求4所述的用于治疗血液学癌症患者的药物组合物，其中所述12个月无进展存活为55％或更高。

6.如权利要求1至3中的一项所述的用于治疗血液学癌症患者的药物组合物，其中所述血液学癌症患者已经接受了二线或更多线先前治疗，并且其中所述12个月总体存活率为55％或更高。

7.如权利要求6所述的用于治疗血液学癌症患者的药物组合物，其中所述12个月无进展存活为35％或更高。

8.如前述权利要求中的一项所述的用于治疗血液学癌症患者的药物组合物，其中所述血液学癌症患者患有选自由以下组成的组的非霍奇金淋巴瘤：滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织、边缘区淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。

9.如权利要求1至3中的一项所述的用于治疗血液学癌症患者的药物组合物，其中所述血液学癌症患者患有生发中心B细胞型(GCB)DLBCL，并且其中所述12个月总体存活率为60％或更高。

10.如权利要求9所述的用于治疗血液学癌症患者的药物组合物，其中所述12个月无进展存活为35％或更高。

11.如权利要求1至3中的一项所述的用于治疗血液学癌症患者的药物组合物，其中所述血液学癌症患者患有非生发中心B细胞型(非GCB)DLBCL，并且其中所述12个月总体存活率为80％或更高。

12.如权利要求11所述的用于治疗血液学癌症患者的药物组合物，其中所述12个月无进展存活为70％或更高。

13.如权利要求1至12中的一项所述的用于治疗血液学癌症患者的药物组合物，其中所述抗CD19抗体包含HCDR1区，其包含序列SYVMH(SEQ ID NO:1)；HCDR2区，其包含序列NPYNDG(SEQ ID NO:2)；HCDR3区，其包含序列GTYYYGTRVFDY(SEQ ID NO:3)；LCDR1区，其包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ ID NO:4)；LCDR2区，其包含序列RMSNLNS(SEQ ID NO:5)；以及LCDR3区，其包含序列MQHLEYPIT(SEQ ID NO:6)。

14.如权利要求1至13中的一项所述的用于治疗血液学癌症患者的药物组合物，其中所述抗CD19抗体包含序列

和序列

15.如权利要求1至14中的一项所述的用于治疗血液学癌症患者的药物组合物，其中所述抗CD19抗体包含具有序列

和具有序列

DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQID NO:12)的轻链。

16.如前述权利要求中的一项所述的药物组合物，其用于根据前述权利要求中的一项使用，其中所述抗CD19抗体是以12mg/kg/剂的量至少每两周施用一次，并且其中来那度胺是以25mg的量每天施用一次。