BR102022017167A2 - Terapia anti-cd19 em combinação com lenalidomida para o tratamento de leucemia ou linfoma - Google Patents
Terapia anti-cd19 em combinação com lenalidomida para o tratamento de leucemia ou linfoma Download PDFInfo
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
terapia anti-cd19 em combinação com lenalidomida para o tratamento de leucemia ou linfoma. a presente descrição é dirigida a uma combinação terapêutica de um anticorpo anti-cd19 e lenalidomida para uso no tratamento de pacientes com câncer hematológico. além disso, a presente descrição refere-se à extensão da sobrevida global e/ou da sobrevida livre de progressão em pacientes tendo tipos específicos de câncer hematológico.
Description
[001]A presente descrição é dirigida a uma combinação terapêutica de um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida para uso no tratamento de pacientes com câncer hematológico. Além disso, a presente descrição refere-se à extensão da sobrevida global e/ou da sobrevida livre de progressão em pacientes tendo tipos específicos de câncer hematológico.
[002]CD19 é uma glicoproteína transmembranar de 95 kDa da superfamília de imunoglobulina contendo dois domínios extracelulares semelhantes a imunoglobulina e uma extensa cauda citoplasmática. A proteína é um receptor de superfície de linfócitos pan-B e é ubiquamente expressa desde os estágios iniciais do desenvolvimento de células pré-B em diante até que seja regulada negativamente durante a diferenciação terminal em células plasmáticas. Ela é uma linhagem de linfócitos B específica e não expressa em células-tronco hematopoiéticas e outras células imunes, exceto algumas células dendríticas foliculares. CD19 funciona como um regulador positivo de sinalização do receptor de células B (BCR) e é importante para a ativação e proliferação de células B e no desenvolvimento de respostas imunes humorais. Ela atua como uma molécula coestimulatória em conjunto com CD21 e CD81 e é crítica para respostas de células B a antígenos dependentes de células T. A cauda citoplasmática de CD19 está fisicamente associada a uma família de tirosina quinases que desencadeiam vias de sinalização a jusante através da família src de proteína tirosina quinases. CD19 é um alvo atraente para cânceres de origem linfoide, uma vez que é altamente expresso em leucemia linfocítica quase toda crônica (CLL) e linfomas não de Hodgkin (NHL), bem como em muitos outros tipos diferentes de leucemias, incluindo leucemia linfocítica aguda (ALL) e leucemia de células pilosas (HCL).
[003]Tafasitamabe (nomes anteriores: MOR00208 e XmAb®5574) é um anticorpo monoclonal humanizado que direciona o antígeno CD19, uma proteína transmembranar envolvida em sinalização do receptor de células B. Tafasitamabe foi modificado na região Fc de IgG para intensificar a citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC), melhorando, assim, um mecanismo chave para morte de células tumorais e oferecendo potencial para eficácia intensificada em comparação com anticorpos convencionais, isto é, anticorpos não intensificados. Tafasitamabe foi ou está sendo estudado atualmente em vários estudos clínicos, como em CLL, ALL e NHL. Em algumas experiências, Tafasitamabe é usado em combinação com Idelalisibe, Bendamustina ou Venetoclax.
[004]No estudo de L-MIND fase 2 (NCT02399085), a eficácia de Tafasitamabe em combinação com lenalidomida (LEN) é avaliada em pacientes adultos com linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário (rr-DLBCL). L- MIND inscreveu 81 pacientes com DLBCL inelegível para ASCT, que recaíram após ou eram refratários a 1-3 regimes sistêmicos. Pacientes receberam Tafasitamabe coadministrado (12 mg/kg) e lenalidomida (25 mg/dia) por até 12 ciclos (28 dias cada), seguido por monoterapia com MOR00208 (em pacientes com doença estável ou melhor) até progressão da doença. O ponto final primário foi taxa de resposta objetiva (centralmente avaliada). Nesta população de pacientes com DLBCL recidivante ou refratário inelegíveis para transplante de células-tronco, tratamento de combinação com Tafasitamabe e lenalidomida elicitou uma resposta objetiva global em 60% de pacientes e uma resposta completa em 42,5% e indica a combinação de Tafasitamabe e lenalidomida como uma opção promissora de tratamento.
[005]A presente descrição refere-se à extensão da sobrevida livre de progressão em população de pacientes com câncer linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário (rr-DLBCL); combinação de Tafasitamabe e lenalidomida para tratar pacientes pré-tratados com pelo menos uma linha ou duas linhas de terapias (por exemplo, com R-CHOP (Rituximabe e ciclofosfamida, adriamicina, vincristina e prednisona (CHOP)); extensão da sobrevida global em pacientes com câncer linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário (rr-DLBCL); combinação de Tafasitamabe e lenalidomida para tratar pacientes tendo linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário (rr-DLBCL) em que o linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário (rr-DLBCL) é um rr- DLBCL de tipo de célula B do centro germinativo (GCB) ou um rr-DLBCL de tipo de célula B não do centro germinativo (não GCB)
[006]A presente descrição provê um novo regime de tratamento para pacientes com câncer hematológico específico. Em particular, a presente descrição refere-se ao tratamento de rr-DLBCL com uma combinação de um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida.
[007]Em um primeiro aspecto, a presente descrição refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação terapêutica de um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida para uso no tratamento de pacientes com câncer hematológico, em que dito tratamento estende a sobrevida global e/ou a sobrevida livre de progressão de ditos pacientes. Em um outro aspecto, a presente descrição refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo anti-CD19 para uso no tratamento de pacientes com câncer hematológico em que dito anticorpo anti-CD19 é administrado em combinação com lenalidomida e em que dito tratamento estende a sobrevida global e/ou a sobrevida livre de progressão de ditos pacientes. Em um outro aspecto, a presente descrição refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo lenalidomida para uso no tratamento de pacientes com câncer hematológico em que lenalidomida é administrada em combinação com um anticorpo anti-CD19 e em que dito tratamento estende a sobrevida global e/ou a sobrevida livre de progressão de ditos pacientes.
[008]Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para extensão da sobrevida livre de progressão em uma população de pacientes com câncer hematológico compreendendo administrar um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida aos pacientes na população.
[009]Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a uma combinação terapêutica de um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida para uso no tratamento de uma população de pacientes com câncer hematológico em que dito tratamento resulta em uma sobrevida global estendida nos pacientes na população.
[0010]Em um aspecto adicional, a presente descrição refere-se a uma combinação terapêutica de um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida para uso no tratamento de um paciente com câncer hematológico em que dito tratamento resulta em uma sobrevida global estendida em dito paciente.
[0011]Em um aspecto adicional, a presente descrição refere-se a uma combinação terapêutica de um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida para uso no tratamento de um paciente com câncer hematológico em que dito tratamento resulta em uma sobrevida livre de progressão estendida no dito paciente.
[0012]Em uma modalidade, o anticorpo anti-CD19 para uso no tratamento de um paciente com câncer hematológico em uma combinação terapêutica com lenalidomida compreende uma região HCDR1 compreendendo a sequência SYVMH (SEQ ID NO: 1), uma região HCDR2 compreendendo a sequência NPYNDG (SEQ ID NO: 2), uma região HCDR3 compreendendo a sequência GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), uma região LCDR1 compreendendo a sequência RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), uma região LCDR2 compreendendo a sequência RMSNLNS (SEQ ID NO: 5), e uma região LCDR3 compreendendo a sequência MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6).
[0013]Em uma modalidade adicional, o anticorpo anti- CD19 para uso no tratamento de um paciente com câncer hematológico em combinação com lenalidomida compreende uma cadeia pesada variável da sequência EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTK YNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVT VSS (SEQ ID NO: 7) e uma cadeia leve variável da sequência DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNL NSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 8).
[0014]Em outra modalidade da presente descrição, o anticorpo anti-CD19 é um anticorpo humano, humanizado ou quimérico. Em outra modalidade da presente descrição, o anticorpo anti-CD19 é do isotipo IgG. Em outra modalidade, o anticorpo é IgG1, IgG2 ou IgG1/IgG2 quimérico. Em outra modalidade da presente descrição, o isotipo do anticorpo anti-CD19 é modificado para intensificar citotoxicidade mediada por célula dependente de anticorpos. Em outra modalidade, a região constante de cadeia pesada do anticorpo anti-CD19 compreende aminoácidos 239D e 332E, em que a numeração Fc está de acordo com o índice EU como em Kabat. Em outra modalidade, o anticorpo é IgG1, IgG2 ou IgG1/IgG2 e a região constante de cadeia pesada quimérica do anticorpo anti-CD19 compreende aminoácidos 239D e 332E, em que a numeração Fc está de acordo com o índice EU como em Kabat.
[0015]Em uma modalidade adicional, o anticorpo anti- CD19 para uso no tratamento de um paciente com câncer hematológico em combinação com lenalidomida compreende uma cadeia pesada tendo a sequência EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTK YNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVT VSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAV LQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAP ELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKP REEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYT LPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 11) e uma cadeia leve tendo a sequência DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNL NSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAP SVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDST YSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 12).
[0016]Opcionalmente, a combinação terapêutica de um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida resulta em uma taxa de sobrevida global de 12 meses de 80% ou mais nos pacientes da população de pacientes com câncer hematológico. Em uma modalidade, os pacientes da população a ser tratada receberam uma linha de tratamento anterior. Em outra modalidade, a uma linha de tratamento anterior era o tratamento com Rituximabe. Em uma modalidade, a uma linha de tratamento anterior era o tratamento com R-CHOP.
[0017]Opcionalmente, a combinação terapêutica de um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida resulta em uma taxa de sobrevida global de 12 meses de 55% ou mais nos pacientes da população de pacientes com câncer hematológico. Em uma modalidade, os pacientes da população a ser tratada receberam duas ou mais linhas de tratamento anterior. Em outra modalidade, as duas ou mais linhas de tratamento anterior incluíam tratamento com Rituximabe. Em outra modalidade, as duas ou mais linhas de tratamento anterior incluíam tratamento com R-CHOP.
[0018]Opcionalmente, a combinação terapêutica de um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida resulta em uma taxa de sobrevida global de 12 meses de 60% ou mais nos pacientes da população de pacientes com câncer hematológico. Em uma modalidade, os pacientes da população a ser tratada têm um DLBCL de tipo de célula B do centro germinativo (GCB).
[0019]Opcionalmente, a combinação terapêutica de um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida resulta em uma taxa de sobrevida global de 12 meses de 80% ou mais nos pacientes da população de pacientes com câncer hematológico. Em uma modalidade, os pacientes da população a ser tratada têm um DLBCL de tipo de célula B não do centro germinativo (não GCB).
[0020]A presente descrição provê um novo regime de tratamento para câncer hematológico. Em particular, a presente descrição refere-se ao tratamento de rr-DLBCL em indivíduos humanos com uma combinação de um anticorpo anti- CD19 e lenalidomida.
[0021]Dois pacientes têm status de DLBCL de impacto duplo ou triplo - desconhecido ao entrar no estudo. Um único paciente teve DLBCL de ‘impacto duplo’ e alcançou uma melhor resposta objetiva de resposta parcial. Um único paciente teve DLBCL de ‘impacto triplo’ e alcançou uma melhor resposta objetiva de resposta completa. (CI, intervalo de confiança; DLBCL, linfoma difuso de grandes células B; IHC, imuno-histoquímica; IPI, Índice Prognóstico Internacional; GCB, célula B do centro germinativo; LDH, lactato desidrogenase)
[0022]CR, resposta completa; DHL, linfoma de impacto duplo; IRC, comitê de revisão independente; PR, resposta parcial; SD, doença estável; THL, linfoma de impacto triplo; TL, linfoma de baixo grau transformado.
[0023]O termo “CD19” refere-se à proteína conhecida como CD19, tendo os seguintes sinônimos: B4, antígeno de linfócito B CD19, antígeno de superfície de linfócito B B4, CVID3, antígeno de diferenciação CD19, MGC12802, e antígeno de superfície de células T Leu-12.
[0024]CD19 humana tem a sequência de aminoácido de: MPPPRLLFFLLFLTPMEVRPEEPLVVKVEEGDNAVLQCLKGTSDGPTQQLTWSRESPLK PFLKLSLGLPGLGIHMRPLAIWLFIFNVSQQMGGFYLCQPGPPSEKAWQPGWTVNVEGS GELFRWNVSDLGGLGCGLKNRSSEGPSSPSGKLMSPKLYVWAKDRPEIWEGEPPCLPPR DSLNQSLSQDLTMAPGSTLWLSCGVPPDSVSRGPLSWTHVHPKGPKSLLSLELKDDRPA RDMWVMETGLLLPRATAQDAGKYYCHRGNLTMSFHLEITARPVLWHWLLRTGGWKVSAV TLAYLIFCLCSLVGILHLQRALVLRRKRKRMTDPTRRFFKVTPPPGSGPQNQYGNVLSL PTPTSGLGRAQRWAAGLGGTAPSYGNPSSDVQADGALGSRSPPGVGPEEEEGEGYEEPD SEEDSEFYENDSNLGQDQLSQDGSGYENPEDEPLGPEDEDSFSNAESYENEDEELTQPV ARTMDFLSPHGSAWDPSREATSLGSQSYEDMRGILYAAPQLRSIRGQPGPNHEEDADSY ENMDNPDGPDPAWGGGGRMGTWSTR (SEQ ID NO: 13).
[0025]Tafasitamabe”, “MOR00208” e “XmAb5574” são usados como sinônimos para descrever o anticorpo de Tabela 1. A Tabela 1 apresenta as sequências de aminoácido de Tafasitamabe. Tafasitamabe é descrito em pedido de patente US número de série 12/377.251, que é incorporado por referência em sua totalidade. Pedido de patente US número de série 12/377.251 descreve o anticorpo chamado 4G7 H1.52 Hybrid S239D/I332E/4G7 L1.155 (depois nomeado MOR00208 e Tafasitamabe).
[0026]O termo “anticorpo”, como usado aqui, refere-se a uma proteína compreendendo pelo menos duas cadeias pesadas (H) e duas cadeias leves (L) interconectadas por ligações dissulfeto, que interagem com um antígeno. Cada cadeia pesada é constituída de uma região variável de cadeia pesada (abreviada aqui como VH) e uma região constante de cadeia pesada. A região constante de cadeia pesada é constituída de três domínios, CH1, CH2 e CH3. Cada cadeia leve é constituída de uma região variável de cadeia leve (abreviada aqui como VL) e uma região constante de cadeia leve. A região constante de cadeia leve é constituída de um domínio, CL. As regiões VH e VL podem ser subdivididas em regiões de hipervariabilidade, denominadas regiões determinantes de complementaridade (CDR), interdispersas com regiões que são mais conservadas, chamadas regiões de armação (FR). Cada VH e VL é composta de três CDRs e quatro FRs dispostos do terminal amino para o terminal carboxi na seguinte ordem: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 e FR4. As regiões variáveis das cadeias pesadas e leves contêm um domínio de ligação que interage com um antígeno. O termo “anticorpo” inclui, por exemplo, anticorpos monoclonais, anticorpos humanos, anticorpos humanizados, anticorpos camelizados e anticorpos quiméricos. Os anticorpos podem ser de qualquer isotipo (por exemplo, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA e IgY), classe (por exemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2) ou subclasse. Ambas as cadeias leve e pesada são divididas em regiões de homologia estrutural e funcional.
[0027]A expressão “fragmento de anticorpo”, como usada aqui, refere-se a uma ou mais porções de um anticorpo que retêm a capacidade de interagir especificamente com (por exemplo, por ligação, impedimento estereoquímico, distribuição espacial estabilizante) um antígeno. Exemplos de fragmentos de ligação incluem, mas não estão limitados a, um fragmento Fab, um fragmento monovalente que consiste nos domínios VL, VH, CL e CH1; um fragmento F(ab)2, um fragmento bivalente compreendendo dois fragmentos Fab ligados por uma ponte dissulfeto na região de dobradiça; um fragmento Fd consistindo nos domínios VH e CH1; um fragmento Fv consistindo nos domínios VL e VH de um braço único de um anticorpo; um fragmento dAb (Ward et al., (1989) Nature 341:544-546), que consiste em um domínio VH; e uma região determinante de complementaridade isolada (CDR). Além disso, embora os dois domínios do fragmento Fv, VL e VH, sejam codificados por genes separados, eles podem ser unidos, usando métodos recombinantes, por um ligante sintético que permite que eles sejam obtidos como uma cadeia de proteína única na qual as regiões VL e VH emparelham para formar moléculas monovalentes (conhecidas como Fv de cadeia única (scFv); ver, por exemplo, Bird et al., (1988) Science 242:423-426; e Huston et al., (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883). Esses anticorpos de cadeia única também se destinam a ser englobados no termo "fragmento de anticorpo". Estes fragmentos de anticorpo são obtidos usando técnicas convencionais conhecidas dos versados na técnica, e os fragmentos são triados quanto à utilidade do mesmo modo que os anticorpos intactos. Fragmentos de anticorpos também podem ser incorporados em anticorpos de domínio único, maxicorpos, minicorpos, intracorpos, diacorpos, triacorpos, tetracorpos, v-NAR e bis-scFv (ver, por exemplo, Hollinger e Hudson, (2005) Nature Biotechnology 23:1126-1136). Os fragmentos de anticorpo podem ser enxertados em andaimes com base em polipeptídeos, tais como Fibronectina tipo III (Fn3) (ver Patente US 6.703.199, que descreve monocorpos de polipeptídeo de fibronectina). Fragmentos de anticorpos podem ser incorporados em moléculas de cadeia única compreendendo um par de segmentos Fv em tandem (VH-CH1-VH- CH1) que, juntos com polipeptídeos de cadeia leve complementares, formam um par de sítios de ligação ao antígeno (Zapata et al., (1995) Protein Eng. 8:1057-1062; e Patente US 5.641.870).
[0028]"Administrado" ou “administração” inclui, mas não é limitado à entrega de um fármaco por uma forma injetável, como, por exemplo, uma via intravenosa, intramuscular, intradérmica ou subcutânea ou via mucosa, por exemplo, como uma pulverização nasal ou aerossol para inalação ou como uma solução ingerível, cápsula ou comprimido. Preferivelmente, a administração é por uma forma injetável.
[0029]O termo "função efetora" refere-se às atividades biológicas atribuíveis à região Fc de um anticorpo, que variam com o isotipo do anticorpo. Exemplos não limitativos de funções efetoras de anticorpos incluem ligação a C1q e citotoxicidade dependente de complemento (CDC); ligação ao receptor Fc e citotoxicidade mediada por célula dependente de anticorpos (ADCC) e/ou fagocitose celular dependente de anticorpo (ADCP); regulação negativa de receptores de superfície celular (por exemplo, receptor de célula B); e ativação de célula B.
[0030]Citotoxicidade mediada por célula dependente de anticorpo" ou "ADCC" refere-se a uma forma de citotoxicidade na qual anticorpos ligados a receptores Fc (FcRs) presentes em certas células citotóxicas (por exemplo, células NK, neutrófilos e macrófagos) permitem que essas células efetoras citotóxicas se liguem especificamente a uma célula alvo portadora de antígeno e, subsequentemente, matam a célula alvo com citotoxinas. As células primárias para mediar ADCC, células NK, expressam FcyRIII apenas, enquanto monócitos expressam FcyRI, FCYRII e FcyRIII.
[0031]O termo "câncer hematológico"inclui tumores de origem em sangue e doenças ou distúrbios envolvendo crescimento e/ou proliferação de células anormais em tecidos de origem hematopoiética, tais como linfomas, leucemias e mielomas.
[0032]O linfoma não de Hodgkin (“NHL”) é uma malignidade heterogênea se originando de linfócitos. Nos Estados Unidos (EUA), a incidência é estimada em 65.000/ano com mortalidade de aproximadamente 20.000 (American Cancer Society, 2006; e SEER Cancer Statistics Review). A doença pode ocorrer em todas as idades, o início comum começa em adultos acima de 40 anos, com a incidência aumentando com a idade. NHL é caracterizado por uma proliferação clonal de linfócitos que se acumulam nos linfonodos, sangue, medula óssea e baço, embora qualquer órgão principal possa estar envolvido. O sistema de classificação atual usado por patologistas e clínicos é a Classificação de Tumores da Organização Mundial da Saúde (OMS), que organiza NHL em neoplasmas de célula B ou célula T precursora e madura. O PDQ está atualmente dividindo NHL como indolente ou agressivo para entrada em estudos clínicos. O grupo NHL indolente é constituído primariamente de subtipos foliculares, linfoma linfocítico pequeno, MALT (tecido linfoide associado a mucosa), e zona marginal; indolente engloba aproximadamente 50% de pacientes recém- diagnosticados com NHL de célula B. NHL agressivo inclui pacientes com diagnósticos histológicos de células B grandes primariamente difusas (DLBL, “DLBCL”, ou DLCL) (40% de todos os pacientes recém-diagnosticados têm célula grande difusa, Burkitt e célula de manto (“MCL”). O curso clínico do NHL é altamente variável. Um dos principais determinantes do curso clínico é o subtipo histológico. A maioria dos tipos indolentes de NHL é considerado uma doença incurável. Pacientes respondem inicialmente à quimioterapia ou à terapia com anticorpos e a maioria terá recaída. Estudos até agora não demonstraram uma melhora na sobrevida com intervenção precoce. Em pacientes assintomáticos, é aceitável "observar e esperar"até que o paciente se torne sintomático ou o ritmo da doença pareça estar se acelerando. Com o tempo, a doença pode se transformar em uma histologia mais agressiva. A sobrevida mediana é de 8 a 10 anos, e pacientes indolentes com frequência recebem 3 ou mais tratamentos durante a fase de tratamento de sua doença. Tratamento inicial do paciente com NHL indolente sintomático historicamente tem sido quimioterapia de combinação. Os agentes mais comumente usados incluem: ciclofosfamida, vincristina e prednisona (CVP); ou ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, prednisona (CHOP). Aproximadamente 70% a 80% dos pacientes responderão à sua quimioterapia inicial, a duração das remissões é da ordem de 2-3 anos. Por fim, a maioria dos pacientes tem recaída. A descoberta e o uso clínico do anticorpo anti-CD20, rituximabe, proporcionaram melhoras significativas na resposta e taxa de sobrevivência. O padrão atual de cuidado para a maioria dos pacientes é rituximabe + CHOP (R-CHOP) ou rituximabe + CVP (R-CVP). A terapia com rituximabe demonstrou ser eficaz em vários tipos de NHL e, atualmente, está aprovada como um tratamento de primeira linha para NHL tanto indolente (linfoma folicular) como agressivo (linfoma difuso de grandes células B). No entanto, existem limitações significativas do anticorpo monoclonal anti-CD20 (mAb), incluindo resistência primária (resposta de 50% em pacientes tipo indolente recidivante), resistência adquirida (taxa de resposta de 50% após novo tratamento), resposta completa rara (taxa de resposta completa de 2% na população recidivante) e um padrão contínuo de recaída. Finalmente, muitas células B não expressam CD20 e, assim, muitos distúrbios de células B não são tratáveis usando terapia com anticorpos anti-CD20.
[0033]Além do NHL, existem vários tipos de leucemias que resultam da desregulação de células B. Leucemia linfocítica crônica (também conhecida como "leucemia linfoide crônica"ou "CLL"), é um tipo de leucemia adulta causada por um acúmulo anormal de linfócitos B. Em CLL, os linfócitos malignos podem parecer normais e maduros, mas não são capazes de cooperar eficazmente com infecção. CLL é a forma mais comum de leucemia em adultos. Homens são duas vezes mais propensos a desenvolver CLL do que mulheres. No entanto, o fator de risco chave é idade. Mais de 75% dos novos casos são diagnosticados em pacientes com mais de 50 anos. Mais de 10.000 casos são diagnosticados a cada ano e a mortalidade é de quase 5.000 por ano (American Cancer Society, 2006; e SEER Cancer Statistics Review). CLL é uma doença incurável, mas progride lentamente na maioria dos casos. Muitas pessoas com CLL levam uma vida normal e ativa por muitos anos. Devido ao seu início lento, CLL em estágio prematuro geralmente não é tratada, pois acredita-se que a intervenção precoce da CLL não melhora o tempo de sobrevida ou a qualidade de vida. Ao contrário, a condição é monitorada ao longo do tempo. Tratamentos iniciais da CLL variam dependendo do diagnóstico exato e da progressão da doença. Existem dezenas de agentes usados para a terapia da CLL. Regimes de quimioterapia de combinação, como FCR (fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe) e BR (ibrutinibe e rituximabe) são eficazes tanto em CLL recém-diagnosticada quanto recidivante. Transplante alogênico de medula óssea (células-tronco) é raramente usado como tratamento de primeira linha para CLL devido ao seu risco.
[0034]Outro tipo de leucemia é linfoma linfocítico pequeno (“SLL”) que é considerado uma variante da CLL que carece de linfocitose clonal requerida para o diagnóstico de CLL, mas compartilha, de outra forma, características patológicas e imunofenotípicas (Campo et al., 2011). A definição de SLL requer a presença de linfadenopatia e/ou esplenomegalia. Além disso, o número de linfócitos B no sangue periférico não deve exceder 5 x 109/L. Em SLL, o diagnóstico deve ser confirmado por avaliação histopatológica de uma biópsia de linfonodo sempre que possível (Hallek et al., 2008). A incidência de SLL é de aproximadamente 25% de CLL nos Estados Unidos (Dores et al., 2007).
[0035]Outro tipo de leucemia é leucemia linfoblástica aguda (ALL), também conhecida como leucemia linfocítica aguda. ALL é caracterizada pela superprodução e multiplicação contínua de células brancas do sangue, malignas e imaturas (também conhecidas como linfoblastos) na medula óssea. 'Agudo' refere-se ao estado indiferenciado e imaturo dos linfócitos circulantes ("blastos"), e que a doença progride rapidamente com expectativa de vida de semanas a meses se não for tratada. ALL é mais comum na infância, com incidência de pico de 4 a 5 anos de idade. Crianças de 12 a 16 anos morrem mais facilmente do que as outras. Atualmente, pelo menos 80% de ALL na infância são considerados curáveis. Menos de 4.000 casos são diagnosticados a cada ano e a mortalidade é de quase 1.500 por ano (American Cancer Society, 2006; e SEER Cancer Statistics Review).
[0036]“Indivíduo” ou “paciente”, como usado neste contexto, refere-se a qualquer mamífero, incluindo roedores, como camundongo ou rato, e primatas, como macaco cinomolgo (Macaca fascicularis), macaco rhesus (Macaca mulatta) ou humanos (Homo sapiens). Preferivelmente, o indivíduo ou paciente é um primata, o mais preferivelmente um paciente humano, ainda mais preferivelmente um paciente humano adulto.
[0037]A "região Fc"é usada para definir a região C- terminal de uma cadeia pesada de imunoglobulina. A região Fc de uma imunoglobulina geralmente compreende dois domínios constantes, um domínio CH2 e um domínio CH3. Salvo especificado em contrário aqui, numeração de resíduos de aminoácidos na região Fc está de acordo com o sistema de numeração EU, também chamado de índice EU, como descrito em Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5a.Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991.
[0038]Os agentes, que são administrados de acordo com a presente descrição, são administrados ao paciente em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade suficiente para proporcionar alguma melhora das manifestações clínicas de uma dada doença ou distúrbio. A quantidade que é eficaz para um propósito terapêutico particular dependerá da gravidade da doença ou lesão, bem como do peso e estado geral do indivíduo. Será entendido que a determinação de uma dosagem apropriada pode ser alcançada, usando experimentação de rotina, construindo uma matriz de valores e testando diferentes pontos na matriz, todos estando dentro das especialidades comuns de um médico ou cientista clínico treinado.
[0039]"Sobrevida" refere-se ao paciente permanecendo vivo e inclui sobrevida global bem como sobrevida livre de progressão.
[0040]"Sobrevida global" ou "OS" refere-se ao paciente permanecendo vivo durante um período de tempo definido, como 12 meses, 3 anos, 5 anos, etc desde o momento do diagnóstico ou tratamento. Para os fins do estudo clínico descrito no exemplo, sobrevida global (OS) é definida como o tempo desde a data da primeira dosagem do paciente até a data da morte por qualquer causa.
[0041]"Sobrevida livre de progressão"ou "PFS" refere- se ao paciente permanecendo vivo, sem o câncer progredir ou piorar. Para a finalidade do estudo clínico descrito no exemplo, sobrevida livre de progressão (PFS) é definida como o tempo desde a primeira dosagem de um paciente até a primeira doença progressiva documentada, ou toxicidade incontrolável, ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro. Progressão da doença pode ser documentada por qualquer método clinicamente aceito.
[0042]Por "estender a sobrevida" ou "melhorar a sobrevida", entende-se sobrevida global aumentada ou sobrevida livre de progressão em um paciente tratado de acordo com a presente descrição, em relação a um paciente não tratado e/ou em relação a um paciente tratado com um ou mais dos agentes antitumor aprovados, mas não recebendo tratamento de acordo com a presente descrição.
[0043]Uma "resposta objetiva" refere-se a uma resposta mensurável, incluindo resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR).
[0044]Por "resposta completa" ou "CR" entende-se o desaparecimento de todos os sinais de câncer em resposta ao tratamento. Isso nem sempre significa que o câncer foi curado.
[0045]"Resposta parcial" ou "PR" refere-se a uma diminuição no tamanho de um ou mais tumores ou lesões, ou na extensão do câncer no corpo, em resposta ao tratamento.
[0046]"Dados da eficácia” refere-se aos dados obtidos em estudo clínico controlado mostrando que um fármaco trata efetivamente uma doença, como câncer. Dados de eficácia para MOR00208 são apresentados nos exemplos aqui.
[0047]"Em combinação"refere-se à administração de uma terapia em adição a outra terapia. Como tal, "em combinação com" inclui administração simultânea (por exemplo, concomitante) e consecutiva em qualquer ordem. A título de exemplo não limitativo, uma primeira terapia (por exemplo, agente, tal como um anticorpo anti-CD19) pode ser administrado antes (por exemplo, 1 minuto, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, ou 12 semanas), concomitantemente, ou depois (por exemplo, 1 minuto, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, ou 12 semanas ou mais) da administração de uma segunda terapia (por exemplo, agente farmacêutico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) a um paciente. Em algumas modalidades, o termo "combinação"significa que o anticorpo anti-CD19 e o agente farmacêutico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados simultaneamente ou consecutivamente. Em certas modalidades, o anticorpo anti- CD19 e o agente farmacêutico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados em composições separadas, isto é, em que o anticorpo anti-CD19 e o agente farmacêutico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados, cada, em uma forma de dosagem unitária separada. Deve ser entendido que o anticorpo anti-CD19 e o agente farmacêutico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados no mesmo dia ou em dias diferentes e em qualquer ordem de acordo com um protocolo de dosagem apropriado.
[0048]Um “análogo de talidomida” inclui, mas não é limitado a, a própria talidomida, lenalidomida (CC-5013, Revlimid™), Pomalidomida (CC4047, Actimid™) e os compostos descritos em WO2002068414 e WO2005016326, que são incorporados por referência em suas totalidades. O termo refere-se a um composto químico sintético usando a estrutura de talidomida como uma cadeia principal (por exemplo, grupos laterais foram adicionados ou tais grupos foram deletados da estrutura parental). O análogo difere em estrutura da talidomida e seus compostos metabólitos, como por uma diferença no comprimento de uma cadeia de alquila, um fragmento molecular, por um ou mais grupos funcionais ou mudança em ionização. O termo "análogo de talidomida"também inclui os metabólitos da talidomida. Análogos de talidomida incluem a mistura racêmica do enantiômero S e R de um composto respectivo e o enantiômero S ou para o enantiômero R individualmente. A mistura racêmica é preferida.
[0049]Os análogos de talidomida incluem compostos tais como lenalidomida que tem a seguinte estrutura:
[0050]Em um aspecto, a presente descrição refere-se a um método de tratar rr-DLBCL em um indivíduo humano, compreendendo administrar ao indivíduo a combinação de um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida.
[0051]O uso de um anticorpo CD19 em linfomas de célula B não específicos é discutido em WO2007076950 (US2007154473), que são ambas incorporadas por referência. O uso de um anticorpo CD19 em CLL, NHL e ALL é descrito em Scheuermann et al., CD19 Antigen in Leukemia and Lymphoma Diagnosis and Immunotherapy, Leukemia and Lymphoma, Vol. 18, 385-397 (1995), que é incorporado por referência em sua totalidade.
[0052]Anticorpos adicionais específicos para CD19 são descritos em WO2005012493 (US7109304), WO2010053716 (US12/266.999) (Immunomedics); WO2007002223 (US US8097703) (Medarex); WO2008022152 (12/377.251) e WO2008150494 (Xencor), WO2008031056 (US11/852.106) (Medimmune); WO 2007076950 (US 11/648.505) (Merck Patent GmbH); WO 2009/052431 (US12/253,895) (Seattle Genetics); e WO2010095031 (12/710.442) (Glenmark Pharmaceuticals), WO2012010562 e WO2012010561 (International Drug Development), WO2011147834 (Roche Glycart), e WO 2012/156455 (Sanofi), que são todos incorporados por referência em suas totalidades.
[0053]Uma composição farmacêutica inclui um agente ativo, por exemplo, um anticorpo para uso terapêutico em humanos. Uma composição farmacêutica pode incluir adicionalmente carreadores farmaceuticamente aceitáveis ou excipientes.
[0054]Em um aspecto, a presente descrição refere-se a um método de tratar rr-DLBCL em um indivíduo humano, compreendendo administrar, ao indivíduo, combinação de um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida, em que o anticorpo anti-CD19 é administrado em uma dose de 12 mg/kg em todos os ciclos de tratamento.
[0055]Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método de melhorar sobrevida em um indivíduo humano com rr-DLBCL, compreendendo administrar ao indivíduo um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida.
[0056]Em ainda outro aspecto, a presente descrição refere-se a um anticorpo anti-CD19 para uso no tratamento de rr-DLBCL em um indivíduo humano em combinação com lenalidomida.
[0057]Em um aspecto adicional, a presente descrição refere-se ao uso de um anticorpo anti-CD19 na preparação de um medicamento para o tratamento de rr-DLBCL, em que o tratamento compreende administração do anticorpo anti-CD19 em combinação com lenalidomida.
[0058]Em um outro aspecto adicional, a presente descrição refere-se ao uso de um anticorpo anti-CD19 na preparação de um medicamento para o tratamento de rr-DLBCL, em que o tratamento compreende administração de um anticorpo anti-CD19 em combinação com lenalidomida. Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um kit compreendendo um recipiente compreendendo um anticorpo anti-CD19 e instruções para administração do anticorpo anti-CD19 para tratar rr-DLBCL em um indivíduo em combinação com lenalidomida.
[0059]Em ainda outro aspecto, a presente descrição refere-se a um kit compreendendo um recipiente compreendendo um anticorpo anti-CD19 e instruções para administração de um anticorpo anti-CD19 para tratar rr-DLBCL em um indivíduo em combinação com lenalidomida.
[0060]Em todos os aspectos, em uma modalidade particular, o paciente de fato recebeu tratamento anticâncer anterior para câncer hematológico. Em todos os aspectos, em modalidades particulares, a administração de um anticorpo anti-CD19 em combinação com lenalidomida melhora a sobrevida, incluindo sobrevida global (OS) e/ou sobrevida livre de progressão (PFS) e/ou taxa de resposta (RR).
[0061]Em outra modalidade, a presente descrição provê uma combinação terapêutica de um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida para uso no tratamento de pacientes com câncer hematológico, em que ditos pacientes com câncer hematológico receberam uma linha de tratamento anterior e em que a taxa de sobrevida global de 12 meses de ditos pacientes é estendida a 60%, 70%, 80%, 83%, 85% ou 87% ou mais. Em uma modalidade adicional, a sobrevida livre de progressão de 12 meses de ditos pacientes é estendida a 40%, 45%, 50%, 55%, 58% ou mais.
[0062]Em outra modalidade, a presente descrição provê uma combinação terapêutica de um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida para uso no tratamento de pacientes com câncer hematológico em que ditos pacientes com câncer hematológico receberam duas ou mais linhas de tratamento anterior e em que a taxa de sobrevida global de 12 meses de ditos pacientes é estendida a 40%, 45%, 50% 55% ou mais. Em uma modalidade adicional, a sobrevida livre de progressão de 12 meses de ditos pacientes é estendida a 30%, 35%, 40% ou mais.
[0063]Em outra modalidade, a presente descrição provê uma combinação terapêutica de um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida para uso no tratamento de pacientes com câncer hematológico em que ditos pacientes com câncer hematológico têm um DLBCL de tipo de célula B do centro germinativo (GCB) e em que a taxa de sobrevida global de 12 meses de ditos pacientes é estendida a 50%, 55%, 60% ou 64% ou mais. Em uma modalidade adicional, a sobrevida livre de progressão de 12 meses de ditos pacientes é estendida a 30%, 35% ou 37% ou mais.
[0064]Em outra modalidade, a presente descrição provê uma combinação terapêutica de um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida para uso no tratamento de pacientes com câncer hematológico em que ditos pacientes com câncer hematológico têm um DLBCL de tipo de célula B não do centro germinativo (não GCB) e em que a taxa de sobrevida global de 12 meses de ditos pacientes é estendida a 70%, 75%, 80% ou 83% ou mais. Em uma modalidade adicional, a sobrevida livre de progressão de 12 meses de ditos pacientes é estendida a 60%, 65%, 70% ou 73% ou mais.
[0065]Em todos os aspectos, o tratamento compreende administração de um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida por até 12 ciclos (28 dias cada). Em uma modalidade, o tratamento é seguido por monoterapia com MOR00208 até progressão da doença.
[0066]Em todos os aspectos, o tratamento compreende administração de um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida e o anticorpo anti-CD19 é administrado intravenosamente em uma dose de 12 mg/kg. Em uma modalidade, dita administração intravenosa ocorre durante aproximadamente 2 horas.
[0067]Em alguns aspectos, o tratamento compreende administração de um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida por até 12 ciclos em que para ciclos 1 a 3, o anticorpo anti- CD19 é administrado semanalmente em dias 1, 8, 15, e 22. Em uma modalidade, uma dose de carga adicional do anticorpo anti-CD19 é administrada em dia 4 de ciclo 1. Em outra modalidade, a partir do ciclo 4 em diante, o anticorpo anti-CD19 é administrado a cada 14 dias, em dias 1 e 15 de cada ciclo.
[0068]Em todos aspectos, o tratamento compreende coadministração de um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida a pacientes com câncer hematológico autoadministrados com lenalidomida oralmente, iniciando com 25 mg diariamente em dias 1-21 de cada ciclo de 28 dias. Uma redução gradual da dose (diminuída em 5 mg/dia em cada etapa, somente uma vez por ciclo, sem re-escalonamento) de lenalidomida foi permitida em caso de toxicidades definidas pelo protocolo.
[0069]Em um aspecto particular, a presente descrição refere-se a um método de tratamento de um paciente com câncer hematológico por administração de um anticorpo anti- CD19 e lenalidomida ao paciente em uma quantidade para melhorar sobrevida livre de progressão (PFS) e/ou sobrevida global (OS), em que dito paciente recebeu uma linha de tratamento anterior. Em uma modalidade, a uma linha de tratamento anterior era o tratamento com R-CHOP. Em outra modalidade, a uma linha de tratamento anterior incluiu tratamento com Rituximabe. Em uma modalidade, o anticorpo anti-CD19 é tafasitamabe. Em uma modalidade, a taxa de sobrevida livre de progressão (PFS) de 12 meses é melhorada em mais do que 55%. Em uma modalidade, a taxa de sobrevida global (OS) de 12 meses é melhorada em mais do que 85%. Em uma modalidade, a taxa de sobrevida livre de progressão (PFS) de 12 meses é melhorada em mais do que 55% e a taxa de sobrevida global (OS) de 12 meses é melhorada em mais do que 85%. Em uma modalidade, a quantidade de tafasitamabe para melhorar sobrevida livre de progressão (PFS) e/ou sobrevida global (OS) é 12 mg/kg por dose. Em outra modalidade, a quantidade de tafasitamabe para melhorar sobrevida livre de progressão (PFS) e/ou sobrevida global (OS) é um regime de até 12 ciclos em que para ciclos 1 a 3, tafasitamabe é administrado semanalmente em dias 1, 8, 15, e 22 e de ciclo 4 em diante, tafasitamabe é administrado a cada 14 dias, em dias 1 e 15 de cada ciclo. Em uma modalidade, a quantidade de lenalidomida para melhorar sobrevida livre de progressão (PFS) e/ou sobrevida global (OS) é 25 mg diariamente. Em uma modalidade adicional, a quantidade de tafasitamabe e lenalidomida para melhorar sobrevida livre de progressão (PFS) e/ou sobrevida global (OS) é 12 mg/kg por dose de tafasitamabe e 25 mg diariamente de lenalidomida. Em outra modalidade, tafasitamabe é administrado em um regime de até 12 ciclos em, que para ciclos 1 a 3, tafasitamabe é administrado semanalmente em dias 1, 8, 15, e 22 e de ciclo 4 em diante, tafasitamabe é administrado a cada 14 dias, em dias 1 e 15 de cada ciclo e lenalidomida é administrada diariamente em dias 1-21 de cada ciclo de 28 dias com uma redução gradual de dose (diminuída em 5 mg/dia em cada etapa, somente uma vez por ciclo, sem re-escalonamento) de lenalidomida em caso de toxicidades definidas pelo protocolo.
[0070]Em um aspecto particular, a presente descrição refere-se a um método de tratar um paciente com câncer hematológico por administração de um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida para o paciente em uma quantidade para melhorar sobrevida livre de progressão (PFS) e/ou sobrevida global (OS), em que dito paciente recebeu duas ou mais linhas de tratamento anterior. Em uma modalidade, dito paciente recebeu duas linhas de tratamento anterior. Em uma modalidade, as duas linhas de tratamento anterior incluíram tratamento com R-CHOP. Em outra modalidade, as duas linhas de tratamento anterior incluíram tratamento com Rituximabe. Em uma modalidade, o anticorpo anti-CD19 é tafasitamabe. Em uma modalidade, a taxa de sobrevida livre de progressão (PFS) de 12 meses é melhorada em mais do que 35%. Em uma modalidade, a taxa de sobrevida global (OS) de 12 meses é melhorada em mais do que 55%. Em uma modalidade, a taxa de sobrevida livre de progressão (PFS) de 12 meses é melhorada em mais do que 35% e a taxa de sobrevida global (OS) de 12 meses é melhorada em mais do que 55%. Em uma modalidade, a quantidade de tafasitamabe para melhorar sobrevida livre de progressão (PFS) e/ou sobrevida global (OS) é 12 mg/kg por dose. Em outra modalidade, a quantidade de tafasitamabe para melhorar sobrevida livre de progressão (PFS) e/ou sobrevida global (OS) é um regime de até 12 ciclos em que, para ciclos 1 a 3, tafasitamabe é administrado semanalmente em dias 1, 8, 15, e 22 e de ciclo 4 em diante, tafasitamabe é administrado a cada 14 dias, em dias 1 e 15 de cada ciclo. Em uma modalidade, a quantidade de lenalidomida para melhorar sobrevida livre de progressão (PFS) e/ou sobrevida global (OS) é 25 mg diariamente. Em uma modalidade adicional, a quantidade de tafasitamabe e lenalidomida para melhorar sobrevida livre de progressão (PFS) e/ou sobrevida global (OS) é 12 mg/kg por dose de tafasitamabe e 25 mg diariamente de lenalidomida. Em outra modalidade, tafasitamabe é administrado em um regime de até 12 ciclos em que, para ciclos 1 a 3, tafasitamabe é administrado semanalmente em dias 1, 8, 15, e 22 e de ciclo 4 em diante, tafasitamabe é administrado a cada 14 dias, em dias 1 e 15 de cada ciclo e lenalidomida é administrada diariamente em dias 1-21 de cada ciclo de 28 dias com uma redução gradual de dose (diminuída em 5 mg/dia em cada etapa, somente uma vez por ciclo, sem re-escalonamento) de lenalidomida em caso de toxicidades definidas pelo protocolo.
[0071]Em um aspecto particular, a presente descrição refere-se a um método de tratar um paciente com câncer hematológico por administração de um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida ao paciente em uma quantidade para melhorar sobrevida livre de progressão (PFS) de 12 meses e/ou sobrevida global (OS) de 12 meses, em que dito paciente tem um DLBCL de tipo de célula B do centro germinativo (GCB). Em uma modalidade, dito paciente tem um rr-DLBCL de tipo de célula B do centro germinativo (GCB). Em uma modalidade, dito paciente tem um rr-DLBCL de tipo de célula B do centro germinativo (GCB) e recebeu pelo menos uma linha de tratamento anterior em que dito tratamento anterior compreende tratamento com R-CHOP. Em uma modalidade, o anticorpo anti-CD19 é tafasitamabe. Em uma modalidade, a taxa de sobrevida livre de progressão (PFS) de 12 meses é melhorada em mais do que 35%. Em uma modalidade, a taxa de sobrevida global (OS) de 12 meses é melhorada em mais do que 60%. Em uma modalidade, a taxa de sobrevida livre de progressão (PFS) de 12 meses é melhorada em mais do que 35% e a taxa de sobrevida global (OS) de 12 meses é melhorada em mais do que 60%. Em uma modalidade, a quantidade de tafasitamabe para melhorar sobrevida livre de progressão (PFS) e/ou sobrevida global (OS) é 12 mg/kg por dose. Em outra modalidade, a quantidade de tafasitamabe para melhorar sobrevida livre de progressão (PFS) e/ou sobrevida global (OS) é um regime de até 12 ciclos em que, para ciclos 1 a 3, tafasitamabe é administrado semanalmente em dias 1, 8, 15, e 22 e de ciclo 4 em diante, tafasitamabe é administrado a cada 14 dias, em dias 1 e 15 de cada ciclo. Em uma modalidade, a quantidade de lenalidomida para melhorar sobrevida livre de progressão (PFS) e/ou sobrevida global (OS) é 25 mg diariamente. Em uma modalidade adicional, a quantidade de tafasitamabe e lenalidomida para melhorar sobrevida livre de progressão (PFS) e/ou sobrevida global (OS) é 12 mg/kg por dose de tafasitamabe e 25 mg diariamente de lenalidomida. Em outra modalidade, tafasitamabe é administrado em um regime de até 12 ciclos em que, para ciclos 1 a 3, tafasitamabe é administrado semanalmente em dias 1, 8, 15, e 22 e de ciclo 4 em diante, tafasitamabe é administrado a cada 14 dias, em dias 1 e 15 de cada ciclo e lenalidomida é administrada diariamente em dias 1-21 de cada ciclo de 28 dias com uma redução gradual de dose (diminuída em 5 mg/dia em cada etapa, somente uma vez por ciclo, sem re-escalonamento) de lenalidomida em caso de toxicidades definidas pelo protocolo.
[0072]Em um aspecto particular, a presente descrição refere-se a um método de tratar um paciente com câncer hematológico por administração de um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida ao paciente em uma quantidade para melhorar sobrevida livre de progressão (PFS) de 12 meses e/ou sobrevida global (OS) de 12 meses, em que dito paciente tem um DLBCL de tipo de célula B não do centro germinativo (não GCB). Em uma modalidade, dito paciente tem um rr-DLBCL de tipo de célula B não do centro germinativo (não GCB). Em uma modalidade, dito paciente tem um rr-DLBCL de tipo de célula B não do centro germinativo (não GCB) e recebeu pelo menos uma linha de tratamento anterior em que dito tratamento anterior compreende tratamento com R-CHOP. Em uma modalidade, o anticorpo anti-CD19 é tafasitamabe. Em uma modalidade, a taxa de sobrevida livre de progressão (PFS) de 12 meses é melhorada em mais do que 70%. Em uma modalidade, a taxa de sobrevida global (OS) de 12 meses é melhorada em mais do que 80%. Em uma modalidade, a taxa de sobrevida livre de progressão (PFS) de 12 meses é melhorada em mais do que 70% e a taxa de sobrevida global (OS) de 12 meses é melhorada em mais do que 80%. Em uma modalidade, a quantidade de tafasitamabe para melhorar sobrevida livre de progressão (PFS) e/ou sobrevida global (OS) é 12 mg/kg por dose. Em outra modalidade, a quantidade de tafasitamabe para melhorar sobrevida livre de progressão (PFS) e/ou sobrevida global (OS) é um regime de até 12 ciclos em que, para ciclos 1 a 3, tafasitamabe é administrado semanalmente em dias 1, 8, 15, e 22 e de ciclo 4 em diante, tafasitamabe é administrado a cada 14 dias, em dias 1 e 15 de cada ciclo. Em uma modalidade, a quantidade de lenalidomida para melhorar sobrevida livre de progressão (PFS) e/ou sobrevida global (OS) é 25 mg diariamente. Em uma modalidade adicional, a quantidade de tafasitamabe e lenalidomida para melhorar sobrevida livre de progressão (PFS) e/ou sobrevida global (OS) é 12 mg/kg por dose de tafasitamabe e 25 mg diariamente de lenalidomida. Em outra modalidade, tafasitamabe é administrado em um regime de até 12 ciclos em que, para ciclos 1 a 3, tafasitamabe é administrado semanalmente em dias 1, 8, 15, e 22 e de ciclo 4 em diante, tafasitamabe é administrado a cada 14 dias, em dias 1 e 15 de cada ciclo e lenalidomida é administrada diariamente em dias 1-21 de cada ciclo de 28 dias com uma redução gradual de dose (diminuída em 5 mg/dia em cada etapa, somente uma vez por ciclo, sem re-escalonamento) de lenalidomida em caso de toxicidades definidas pelo protocolo.
[0073]Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método de melhora ou extensão da sobrevida em um indivíduo humano com rr-DLBCL, compreendendo administrar ao indivíduo um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida.
[0074]Em ainda outro aspecto, a presente descrição refere-se a um anticorpo anti-CD19 para uso no tratamento de rr-DLBCL em um indivíduo humano em combinação com lenalidomida.
[0075]Em um aspecto adicional, a presente descrição refere-se ao uso de um anticorpo anti-CD19 na preparação de um medicamento para o tratamento de rr-DLBCL, em que o tratamento compreende administração do anticorpo anti-CD19 em combinação com lenalidomida.
[0076]Em um outro aspecto adicional, a presente descrição refere-se ao uso de um anticorpo anti-CD19 na preparação de um medicamento para o tratamento de rr-DLBCL, em que o tratamento compreende administração de um anticorpo anti-CD19 em combinação com lenalidomida. Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um kit compreendendo um recipiente compreendendo um anticorpo anti-CD19 e instruções para administração do anticorpo anti-CD19 para tratar rr-DLBCL em um indivíduo em combinação com lenalidomida.
[0077]Em ainda outro aspecto, a presente descrição refere-se a um kit compreendendo um recipiente compreendendo um anticorpo anti-CD19 e instruções para administração de um anticorpo anti-CD19 para tratar rr- DLBCL em um indivíduo em combinação com lenalidomida.
[0078]Em todos os aspectos, em uma modalidade particular, o paciente de fato recebeu tratamento anticâncer anterior para câncer hematológico. Em todos aspectos, em modalidades particulares, a administração de um anticorpo anti-CD19 em combinação com lenalidomida melhora a sobrevida, incluindo sobrevida global (OS) e/ou sobrevida livre de progressão (PFS) e/ou taxa de resposta (RR).
[0079]Em todos os aspectos, o tratamento compreende administração de um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida por até 12 ciclos (28 dias cada). Em modalidades, o tratamento é seguido por monoterapia com anticorpo anti-CD19 até a progressão da doença.
[0080]Em todos os aspectos, o tratamento compreende administração de um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida e o anticorpo anti-CD19 é administrado intravenosamente em uma dose de 12 mg/kg. Em uma modalidade, dita administração intravenosa ocorre durante aproximadamente 2 horas.
[0081]Em alguns aspectos, o tratamento compreende administração de um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida por até 12 ciclos em que, para ciclos 1 a 3, o anticorpo anti- CD19 é administrado semanalmente em dias 1, 8, 15, e 22. Em uma modalidade, uma dose de carga adicional do anticorpo anti-CD19 é administrada em dia 4 de ciclo 1. Em outra modalidade, a partir do ciclo 4 em diante, o anticorpo anti-CD19 é administrado a cada 14 dias, em dias 1 e 15 de cada ciclo.
[0082]Em todos os aspectos, o tratamento compreende administração de um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida a pacientes com câncer hematológico autoadministrados com lenalidomida oralmente, iniciando com 25 mg diariamente em dias 1-21 de cada ciclo de 28 dias. Uma redução gradual da dose (diminuída em 5 mg/dia em cada etapa, somente uma vez por ciclo, sem re-escalonamento) de lenalidomida foi permitida em caso de toxicidades definidas pelo protocolo.
[0083]Em uma modalidade, o anticorpo anti-CD19 para uso no tratamento de pacientes com câncer hematológico em combinação com lenalidomida compreende uma cadeia pesada variável da sequência EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTK YNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVT VSS (SEQ ID NO: 7) e uma cadeia leve variável da sequência DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNL NSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 8) ou uma cadeia pesada variável e uma cadeia leve variável que têm pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% de identidade para a cadeia pesada variável de SEQ ID NO: 7 e para a cadeia leve variável de SEQ ID NO: 8.
[0084]Em uma modalidade, o anticorpo anti-CD19 para uso no tratamento de pacientes com câncer hematológico em combinação com lenalidomida compreende uma cadeia pesada variável da sequência EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTK YNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVT VSS (SEQ ID NO: 7) e uma cadeia leve variável da sequência DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNL NSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 8) ou uma cadeia pesada variável e uma cadeia leve variável que têm pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% de identidade para a cadeia pesada variável de SEQ ID NO: 7 e para a cadeia leve variável de SEQ ID NO: 8, em que o anticorpo anti-CD19 compreende uma região HCDR1 compreendendo a sequência SYVMH (SEQ ID NO: 1), uma região HCDR2 compreendendo a sequência NPYNDG (SEQ ID NO: 2), uma região HCDR3 compreendendo a sequência GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), uma região LCDR1 compreendendo a sequência RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), uma região LCDR2 compreendendo a sequência RMSNLNS (SEQ ID NO: 5), e uma região LCDR3 compreendendo a sequência MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6). Em outra modalidade, a região de cadeia pesada do anticorpo anti-CD19 compreende aminoácidos 239D e 332E, em que a numeração Fc está de acordo com o índice EU, como em Kabat.
[0085]Em uma modalidade adicional, o anticorpo anti- CD19 para uso no tratamento de pacientes com câncer hematológico em combinação com lenalidomida compreende uma cadeia pesada tendo a sequência EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTK YNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVT VSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAV LQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAP ELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKP REEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYT LPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 11) e uma cadeia leve tendo a sequência DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNL NSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAP SVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDST YSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 12) ou uma cadeia pesada e uma cadeia leve que têm pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% de identidade para a cadeia pesada de SEQ ID NO: 7 e para a cadeia leve de SEQ ID NO: 8.
[0086]Em uma modalidade adicional, o anticorpo anti- CD19 para uso no tratamento de pacientes com câncer hematológico em combinação com lenalidomida compreende uma cadeia pesada tendo a sequência EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTK YNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVT VSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAV LQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAP ELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKP REEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYT LPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 11) e uma cadeia leve tendo a sequência DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNL NSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAP SVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDST YSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 12) ou uma cadeia pesada e uma cadeia leve que têm pelo menos 80%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% de identidade para a cadeia pesada de SEQ ID NO: 7 e para a cadeia leve de SEQ ID NO: 8 e em que o anticorpo anti-CD19 compreende uma região HCDR1 compreendendo a sequência SYVMH (SEQ ID NO: 1), uma região HCDR2 compreendendo a sequência NPYNDG (SEQ ID NO: 2), uma região HCDR3 compreendendo a sequência GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), uma região LCDR1 compreendendo a sequência RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), uma região LCDR2 compreendendo a sequência RMSNLNS (SEQ ID NO: 5), e uma região LCDR3 compreendendo a sequência MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6). Em outra modalidade, a região de cadeia pesada do anticorpo anti-CD19 compreende aminoácidos 239D e 332E, em que a numeração Fc está de acordo com o índice EU, como em Kabat.
[0087]Em outras modalidades, a presente descrição refere-se a um anticorpo anti-CD19 para uso no tratamento de pacientes com câncer hematológico em combinação com lenalidomida em que ditos pacientes receberam uma, pelo menos uma, duas ou pelo menos duas linhas de tratamento anterior e em que após o tratamento com um anticorpo anti- CD19 em combinação com lenalidomida ditos pacientes têm (i) uma sobrevida livre de progressão (PFS) de pelo menos 8 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 11 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 13 meses, pelo menos 14 meses, pelo menos 15 meses, pelo menos 16 meses, pelo menos 17 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 19 meses, pelo menos 20 meses, pelo menos 24 meses, pelo menos 30 meses, pelo menos 36 meses, pelo menos 42 meses, pelo menos 48 meses ou pelo menos 54 meses; (ii) uma taxa de resposta objetiva (ORR) de pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80% ou pelo menos 80%; (iii) uma duração de resposta (DoR) sobre pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, em pelo menos 14 meses, pelo menos 16 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 20 meses, pelo menos 24 meses, pelo menos 30 meses, pelo menos 36 meses, pelo menos 42 meses, pelo menos 48 meses ou pelo menos 54 meses; (iv) uma sobrevida global (OS) de pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, em pelo menos 14 meses, pelo menos 16 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 20 meses, pelo menos 24 meses, pelo menos 30 meses, pelo menos 36 meses, pelo menos 42 meses, pelo menos 48 meses ou pelo menos 54 meses ou (v) uma combinação de um ou mais dos acima. Em outra modalidade da presente descrição, dito anticorpo anti-CD19 é administrado em combinação com lenalidomida em um regime de dosagem como aqui descrito.
[0088]Em outras modalidades, a presente descrição refere-se a um anticorpo anti-CD19 para o tratamento de pacientes com câncer hematológico em combinação com lenalidomida em que ditos pacientes têm um DLBCL de tipo de célula B do centro germinativo (GCB) e em que ditos pacientes após dito tratamento têm (i) uma sobrevida livre de progressão (PFS) de pelo menos 8 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 11 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 13 meses, pelo menos 14 meses, pelo menos 15 meses, pelo menos 16 meses, pelo menos 17 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 19 meses, pelo menos 20 meses, pelo menos 24 meses, pelo menos 30 meses, pelo menos 36 meses, pelo menos 42 meses, pelo menos 48 meses ou pelo menos 54 meses; (ii) uma taxa de resposta objetiva (ORR) de pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80% ou pelo menos 80%; (iii) uma duração de resposta (DoR) sobre pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, em pelo menos 14 meses, pelo menos 16 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 20 meses, pelo menos 24 meses, pelo menos 30 meses, pelo menos 36 meses, pelo menos 42 meses, pelo menos 48 meses ou pelo menos 54 meses; (iv) uma sobrevida global (OS) de pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, em pelo menos 14 meses, pelo menos 16 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 20 meses, pelo menos 24 meses, pelo menos 30 meses, pelo menos 36 meses, pelo menos 42 meses, pelo menos 48 meses ou pelo menos 54 meses ou (vi) uma combinação de um ou mais dos acima. Em outra modalidade da presente descrição dito anticorpo anti- CD19 é administrado em combinação com lenalidomida em um regime de dosagem como aqui descrito.
[0089]Em outras modalidades, a presente descrição refere-se a um anticorpo anti-CD19 para o tratamento de pacientes com câncer hematológico em combinação com lenalidomida em que ditos pacientes têm um DLBCL de tipo de célula B não do centro germinativo (não GCB) e em que ditos pacientes após dito tratamento têm (i) uma sobrevida livre de progressão (PFS) de pelo menos 8 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 11 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 13 meses, pelo menos 14 meses, pelo menos 15 meses, pelo menos 16 meses, pelo menos 17 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 19 meses, pelo menos 20 meses, pelo menos 24 meses, pelo menos 30 meses, pelo menos 36 meses, pelo menos 42 meses, pelo menos 48 meses ou pelo menos 54 meses; (ii) uma taxa de resposta objetiva (ORR) de pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80% ou pelo menos 80%; (iii) uma duração de resposta (DoR) sobre pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, em pelo menos 14 meses, pelo menos 16 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 20 meses, pelo menos 24 meses, pelo menos 30 meses, pelo menos 36 meses, pelo menos 42 meses, pelo menos 48 meses ou pelo menos 54 meses; (iv) uma sobrevida global (OS) de pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, em pelo menos 14 meses, pelo menos 16 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 20 meses, pelo menos 24 meses, pelo menos 30 meses, pelo menos 36 meses, pelo menos 42 meses, pelo menos 48 meses ou pelo menos 54 meses ou (vii) uma combinação de um ou mais dos acima. Em outra modalidade da presente descrição dito anticorpo anti-CD19 é administrado em combinação com lenalidomida em um regime de dosagem como aqui descrito.
[0090]Em outras modalidades, a presente descrição refere-se a um anticorpo anti-CD19 para o tratamento de pacientes com câncer hematológico em combinação com lenalidomida em que dito tratamento de combinação estende uma ou mais das seguintes características: (i) a sobrevida livre de progressão (PFS), (ii) a taxa de resposta objetiva (ORR), (iii) a duração de resposta (DoR), (iv) a sobrevida global (OS), (v) o tempo até progressão (TTP).
[0091]Em outras modalidades, ditas uma ou mais das características (i) a (v) são estendidas com relação ao tratamento compreendendo um anticorpo anti-CD20. Em uma modalidade adicional, ditas uma ou mais das características (i) a (v) são estendidas em comparação com o tratamento compreendendo um anticorpo anti-CD20 e um quimioterapêutico. Em uma modalidade adicional, dito anticorpo anti-CD20 é rituximabe ou um biossimilar do mesmo. Em modalidades adicionais, ditas uma ou mais das características (i) a (v) são estendidas em comparação com o tratamento compreendendo um anticorpo anti-CD20 e uma ou mais de ciclofosfamida, adriamicina, vincristina ou prednisona. Em uma modalidade adicional, ditas uma ou mais das características (i) a (v) são estendidas em comparação com o tratamento compreendendo R-CHOP.
[0092]Em outras modalidades, a presente descrição refere-se a uma combinação terapêutica compreendendo um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida para uso no tratamento de pacientes com câncer hematológico em que ditos pacientes receberam uma, pelo menos uma, duas, ou pelo menos duas linhas de tratamento anterior e em que a administração de dito anticorpo anti-CD19 resulta em sobrevida livre de progressão estendida (PFS), taxa de resposta objetiva melhorada (ORR), duração melhorada da resposta (DoR), sobrevida global estendida (OS) ou tempo estendido até progressão (TTP).
[0093]Em outras modalidades, a presente descrição refere-se a uma combinação terapêutica compreendendo um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida para uso no tratamento de pacientes com câncer hematológico em que ditos pacientes receberam uma, pelo menos uma, duas, ou pelo menos duas linhas de tratamento anterior e em que a administração de dito anticorpo anti-CD19 resulta em sobrevida livre de progressão melhorada (PFS) com relação à administração de um anticorpo anti-CD20, taxa de resposta objetiva melhorada (ORR) com relação à administração de um anticorpo anti- CD20, duração melhorada da resposta (DoR) com relação à administração de um anticorpo anti-CD20, sobrevida global melhorada (OS) com relação à administração de um anticorpo anti-CD20 ou tempo melhorado até progressão (TTP) com relação à administração de um anticorpo anti-CD20.
[0094]Em outras modalidades, a presente descrição refere-se a uma combinação terapêutica compreendendo um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida para uso no tratamento de pacientes com câncer hematológico em que ditos pacientes têm um DLBCL de tipo de célula B do centro germinativo (GCB) e em que a administração de dito anticorpo anti-CD19 resulta em sobrevida livre de progressão estendida (PFS), taxa de resposta objetiva melhorada (ORR), duração melhorada da resposta (DoR), sobrevida global melhorada (OS) ou tempo melhorado até progressão (TTP).
[0095]Em outras modalidades, a presente descrição refere-se a uma combinação terapêutica compreendendo um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida para uso no tratamento de pacientes com câncer hematológico em que ditos pacientes têm um DLBCL de tipo de célula B do centro germinativo (GCB) e em que a administração de dito anticorpo anti-CD19 resulta em sobrevida livre de progressão melhorada (PFS) com relação à administração de um anticorpo anti-CD20, taxa de resposta objetiva melhorada (ORR) com relação à administração de um anticorpo anti-CD20, duração melhorada da resposta (DoR) com relação à administração de um anticorpo anti-CD20, sobrevida global melhorada (OS) com relação à administração de um anticorpo anti-CD20 ou tempo melhorado até progressão (TTP) com relação à administração de um anticorpo anti-CD20.
[0096]Em outras modalidades, a presente descrição refere-se a uma combinação terapêutica compreendendo um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida para uso no tratamento de pacientes com câncer hematológico em que ditos pacientes têm um DLBCL de tipo de célula B não do centro germinativo (não GCB) e em que a administração de dito anticorpo anti- CD19 resulta em sobrevida livre de progressão estendida (PFS), taxa de resposta objetiva melhorada (ORR), duração melhorada da resposta (DoR), sobrevida global melhorada (OS) ou tempo melhorado até progressão (TTP).
[0097]Em outras modalidades, a presente descrição refere-se a uma combinação terapêutica compreendendo um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida para uso no tratamento de pacientes com câncer hematológico em que ditos pacientes têm um DLBCL de tipo de célula B não do centro germinativo (não GCB) e em que a administração de dito anticorpo anti- CD19 resulta em sobrevida livre de progressão melhorada (PFS) com relação à administração de um anticorpo anti- CD20, taxa de resposta objetiva melhorada (ORR) com relação à administração de um anticorpo anti-CD20, duração melhorada da resposta (DoR) com relação à administração de um anticorpo anti-CD20, sobrevida global melhorada (OS) com relação à administração de um anticorpo anti-CD20 ou tempo melhorado até progressão (TTP) com relação à administração de um anticorpo anti-CD20.
[0098]Em outras modalidades, a presente descrição refere-se a um anticorpo anti-CD19 para uso no tratamento de pacientes com câncer hematológico em combinação com lenalidomida em que a administração de dito anticorpo anti- CD19 em combinação com lenalidomida resulta em sobrevida livre de progressão estendida (PFS) com relação à administração de R-CHOP, taxa de resposta objetiva estendida (ORR) com relação à administração de R-CHOP, duração estendida de resposta (DoR) com relação à administração de R-CHOP, sobrevida global estendida (OS) com relação à administração de R-CHOP ou tempo estendido até progressão (TTP) com relação à administração de R-CHOP.
[0099]Em outra modalidade, dito paciente com câncer hematológico tem linfoma difuso de grandes células B de impacto duplo.
[00100]Em outra modalidade, dito paciente com câncer hematológico tem linfoma difuso de grandes células B de impacto triplo.
[00101]Em outra modalidade, dito paciente com câncer hematológico tem linfoma difuso de grandes células B de impacto duplo ou de impacto triplo.
[00102]Em outra modalidade, dito paciente com câncer hematológico é um paciente com câncer hematológico com linfoma difuso de grandes células B surgindo da transformação de linfoma de grau baixo.
[00103]Em uma modalidade, a presente descrição provê um anticorpo anti-CD19 em que dito anticorpo anti-CD19 é administrado em uma concentração de 12 mg/kg.
[00104]Em uma modalidade adicional, o anticorpo anti- CD19 é administrado semanalmente, bissemanalmente ou mensalmente. Em uma modalidade adicional, o anticorpo anti- CD19 é administrado semanalmente pelos primeiros 3 meses e bissemanalmente por, pelo menos, os próximos 3 meses. Em uma modalidade adicional, o anticorpo anti-CD19 é administrado semanalmente pelos primeiros 3 meses. Em uma modalidade adicional, o anticorpo anti-CD19 é administrado semanalmente pelos primeiros 3 meses e bissemanalmente por, pelo menos, os próximos 3 meses. Em outra modalidade, o anticorpo anti-CD19 é administrado semanalmente pelos primeiros 3 meses, bissemanalmente pelos próximos 3 meses e mensalmente a seguir. Em ainda outra modalidade, o anticorpo anti-CD19 é administrado semanalmente pelos primeiros 3 meses, bissemanalmente pelos próximos 3 meses e mensalmente a seguir.
[00105]A presente descrição provê uma combinação terapêutica compreendendo um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida para uso no tratamento de um paciente com câncer hematológico em que dito paciente com câncer hematológico tem leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma não de Hodgkin (NHL), linfoma linfocítico pequeno (SLL) ou leucemia linfoblástica aguda (ALL). Em outra modalidade, dito paciente com câncer hematológico tem linfoma não de Hodgkin. Em modalidades adicionais, o linfoma não de Hodgkin é selecionado dentre o grupo consistindo em linfoma folicular, linfoma linfocítico pequeno, tecido linfoide associado a mucosa, linfoma de zona marginal, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de Burkitt e linfoma de célula de manto. Em modalidades adicionais, o linfoma não de Hodgkin é linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário (rr-DLBCL). Em outra modalidade, dito paciente com câncer hematológico tem linfoma difuso de grandes células B e não é elegível para quimioterapia de alta dose (HDC) e/ou transplante autólogo de células-tronco (ASCT). Em outra modalidade, dito paciente com câncer hematológico tem linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário (rr-DLBCL) proveniente de linfoma de baixo grau e não é elegível para quimioterapia de alta dose (HDC) e/ou transplante autólogo de células-tronco (ASCT). Em outra modalidade, dito paciente com câncer hematológico tem linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário (rr-DLBCL) decorrente de linfoma de baixo grau e não é elegível para quimioterapia de alta dose (HDC) e/ou transplante autólogo de células-tronco (ASCT). Em modalidades adicionais, o linfoma não de Hodgkin é linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário (rr-DLBCL) decorrente de linfoma de baixo grau.
[00106]Em outra modalidade, dito paciente com câncer hematológico tem linfoma difuso de grandes células B em que o paciente é selecionado com base em um ou mais dos seguintes critérios: 1. Idade >18 anos 2. Diagnóstico histologicamente confirmado de DLBCL 3. Tecido tumoral para revisão de patologia central e estudos correlativos devem ser fornecidos. 4. Pacientes devem ter: a. doença recidivante e/ou refratária b. pelo menos um sítio de doença positivo para PET bidimensionalmente mensurável (diâmetro transversal de >1,5 cm e diâmetro perpendicular de >1,0 cm na linha de base) c. receberam pelo menos um, mas não mais do que três regimes sistêmicos anteriores para o tratamento de DLBCL e uma linha de terapia deve ter incluído uma terapia direcionada a CD20 d. Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental 0 a 2 5. Pacientes não considerados elegíveis na opinião do investigador ou pacientes que não desejam se submeter a terapia intensiva de salvamento incluindo ASCT 6. Pacientes devem atender aos seguintes critérios laboratoriais na triagem: a. contagem de neutrófilos absoluta >1,5 x 109/L b. contagem de plaquetas >90 x 109/L c. bilirrubina sérica total <2,5 x ULN ou <5 x ULN nos casos de síndrome de Gilbert ou envolvimento hepático por linfoma d. alanina transaminase, aspartato aminotransferase e fosfatase alcalina <3 x ULN ou <5 x ULN em casos de envolvimento hepático e. depuração de creatinina sérica >60 mL/minuto 7. Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem: a. não devem estar grávidas b. abster-se de amamentar e doar sangue ou oócitos c. concordar com testes de gravidez em andamento d. comprometer-se a continuar a abstinência de relações heterossexuais, ou concordar em usar e ser capaz de cumprir com o uso da contracepção de dupla barreira 8. Homens (se sexualmente ativos com um FCBP) devem a. usar um método de contracepção de barreira eficaz b. abster-se de doar sangue ou esperma 9. Na opinião do investigador, os pacientes devem: a. estarem aptos e dispostos para receber profilaxia e/ou terapia apropriadas para eventos tromboembólicos b. serem capazes de entender o motivo do cumprimento das condições especiais do plano de gerenciamento de risco de prevenção de gravidez e dar reconhecimento por escrito disso.
[00107]Em outra modalidade, dito paciente com câncer hematológico tem linfoma difuso de grandes células B de impacto duplo.
[00108]Em outra modalidade, dito paciente com câncer hematológico tem linfoma difuso de grandes células B de impacto triplo.
[00109]Em outra modalidade, dito paciente com câncer hematológico tem linfoma difuso de grandes células B de impacto duplo ou de impacto triplo.
[00110]Em outra modalidade, dito paciente com câncer hematológico é um paciente com câncer hematológico com linfoma difuso de grandes células B decorrente de transformação de linfoma de grau baixo.
[00111]Em outra modalidade, dito paciente com câncer hematológico tem linfoma difuso de grandes células B em que o paciente é excluído com base em um ou mais dos seguintes critérios de exclusão: 1. Pacientes que têm: a. outro tipo histológico de linfoma b. DLBCL primário refratário c. um histórico de "genética de “impacto duplo/triplo” 2. Pacientes que, em 14 dias antes da dosagem de Dia 1: a. não descontinuaram terapia direcionada a CD20, quimioterapia, radioterapia, terapia anticâncer em investigação ou outra terapia específica para linfoma b. sofreram grande cirurgia ou sofreram uma lesão traumática significativa c. receberam vacinas vivas. d. necessitaram de terapia antimicrobiana parenteral para infecções ativas e intercorrentes 3. Pacientes que: a. foram previamente tratados com terapia direcionada a CD19 ou IMiDs® (por exemplo, talidomida, LEN) b. sofreram ASCT no período < 3 meses anterior à assinatura do formulário de consentimento informado. c. sofreram transplante de células-tronco alogênico anterior d. têm um histórico de trombose/embolia venosa profunda e que não estão dispostos/aptos a fazer profilaxia de eventos tromboembólicos venosos durante todo o período de tratamento e. usam concomitantemente outros tratamentos anticâncer ou experimentais 4. Histórico anterior de malignidades que não DLBCL, salvo se o paciente estiver livre da doença por > 5 anos antes da triagem. 5. Pacientes com: a. sorologia positiva para hepatite B e/ou C. b. soropositividade conhecida para ou histórico de infecção viral ativa com vírus da imunodeficiência humana(HIV) c. envolvimento do linfoma no sistema CNS d. histórico ou evidência de doenças cardiovasculares, do CNS e/ou outras doenças sistêmicas clinicamente significativas que, na opinião do investigador, impossibilitem a participação no estudo ou comprometam a capacidade do paciente de dar o consentimento informado.
[00112]Em outra modalidade da presente descrição, o benefício previsto a partir da administração terapêutica de um anticorpo anti-CD19 em combinação com lenalidomida é sobrevida livre de progressão melhorada (PFS), taxa de resposta objetiva melhorada (ORR), duração melhorada da resposta (DoR), sobrevida global melhorada (OS) ou tempo melhorado até progressão (TTP) ou uma combinação dos mesmos.
[00113]Em outra modalidade da presente descrição, o benefício previsto a partir da administração terapêutica de um anticorpo anti-CD19 em combinação com lenalidomida é sobrevida livre de progressão melhorada (PFS) com relação à administração de um anticorpo anti-CD20, taxa de resposta objetiva melhorada (ORR) com relação à administração de um anticorpo anti-CD20, duração melhorada da resposta (DoR) com relação à administração de um anticorpo anti-CD20, sobrevida global melhorada (OS) com relação à administração de um anticorpo anti-CD20 ou tempo melhorado até progressão (TTP) com relação à administração de um anticorpo anti-CD20 ou uma combinação dos mesmos.
[00114]Em outra modalidade da presente descrição, o benefício previsto a partir da administração terapêutica de um anticorpo anti-CD19 em combinação com lenalidomida é (i) uma sobrevida livre de progressão (PFS) de pelo menos 8 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 11 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 13 meses, pelo menos 14 meses, pelo menos 15 meses, pelo menos 16 meses, pelo menos 17 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 19 meses ou pelo menos 20 meses; (ii) uma taxa de resposta objetiva (ORR) de pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80% ou pelo menos 80%; (iii) uma duração de resposta (DoR) sobre pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, em pelo menos 14 meses, pelo menos 16 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 20 meses, pelo menos 24 meses, pelo menos 30 meses, pelo menos 36 meses, pelo menos 42 meses, pelo menos 48 meses ou pelo menos 54 meses; (iv) uma sobrevida global (OS) de pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, em pelo menos 14 meses, pelo menos 16 meses, pelo menos 18 meses, pelo menos 20 meses, pelo menos 24 meses, pelo menos 30 meses, pelo menos 36 meses, pelo menos 42 meses, pelo menos 48 meses ou pelo menos 54 meses ou (v) uma combinação de um ou mais dos acima. Em outra modalidade da presente descrição, dito anticorpo anti-CD19 é administrado em combinação com um agente farmacêutico como aqui descrito.
[00115]Em outra modalidade da presente descrição, o benefício previsto da administração terapêutica de um anticorpo anti-CD19 em combinação com lenalidomida é sobrevida livre de progressão melhorada (PFS) com relação à administração de um anticorpo anti-CD20 e um quimioterapêutico, taxa de resposta objetiva melhorada (ORR) com relação à administração de um anticorpo anti-CD20 e um quimioterapêutico, duração melhorada da resposta (DoR) com relação à administração de um anticorpo anti-CD20 e um quimioterapêutico, sobrevida global melhorada (OS) com relação à administração de um anticorpo anti-CD20 e um quimioterapêutico ou tempo melhorado até progressão (TTP) com relação à administração de um anticorpo anti-CD20 e um quimioterapêutico. Em uma modalidade adicional, dito anticorpo anti-CD20 é rituximabe ou um biossimilar do mesmo. Em modalidades adicionais, dito quimioterapêutico compreende um ou mais de ciclofosfamida, adriamicina, vincristina ou prednisona.
[00116]Em outra modalidade da presente descrição, o benefício previsto a partir da administração terapêutica de um anticorpo anti-CD19 em combinação com lenalidomida é sobrevida livre de progressão melhorada (PFS) com relação à administração de R-CHOP, taxa de resposta objetiva melhorada (ORR) com relação à administração de R-CHOP, duração melhorada da resposta (DoR) com relação à administração de R-CHOP, sobrevida global melhorada (OS) com relação à administração de R-CHOP ou tempo melhorado até progressão (TTP) com relação à administração de R-CHOP.
[00117]Em outra modalidade da presente descrição, dito benefício previsto a partir da administração terapêutica de um anticorpo anti-CD19 em combinação com lenalidomida é um aumento de uma ou mais das seguintes características: (i) a sobrevida livre de progressão (PFS), (ii) a taxa de resposta objetiva (ORR), (iii) a duração de resposta (DoR), (iv) a sobrevida global (OS), (v) o tempo até progressão(TTP).
[00118]Em outra modalidade, dito aumento de uma ou mais das características (i) a (v) é obtido em comparação com o tratamento compreendendo um anticorpo anti-CD20. Em uma modalidade adicional, dito aumento de uma ou mais das características (i) a (v) é obtido em comparação com o tratamento compreendendo um anticorpo anti-CD20 e um quimioterapêutico. Em uma modalidade adicional, dito anticorpo anti-CD20 é rituximabe ou um biossimilar do mesmo. Em uma modalidade adicional, dito aumento de uma ou mais das características (i) a (v) é obtido em comparação com o tratamento compreendendo um anticorpo anti-CD20 e uma ou mais de ciclofosfamida, adriamicina, vincristina ou prednisona. Em uma modalidade adicional, dito aumento de uma ou mais das características (i) a (v) é obtido em comparação com o tratamento compreendendo R-CHOP.
[00119]Em uma modalidade da presente descrição, dito paciente com câncer hematológico que está previsto para se beneficiar da administração terapêutica de um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida tem leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma não de Hodgkin (NHL), linfoma linfocítico pequeno (SLL) ou leucemia linfoblástica aguda (ALL). Em uma modalidade adicional, dito paciente com câncer hematológico tem linfoma não de Hodgkin. Em uma modalidade adicional, dito paciente com câncer hematológico tem linfoma não de Hodgkin, em que o linfoma não de Hodgkin é selecionado dentre o grupo consistindo em linfoma folicular, linfoma linfocítico pequeno, tecido linfoide associado a mucosa, linfoma de zona marginal, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de Burkitt e linfoma de célula de manto. Em uma modalidade adicional, dito paciente com câncer hematológico tem linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário (rr-DLBCL). Em uma modalidade adicional, dito paciente com câncer hematológico tem linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário (rr-DLBCL) e recebeu uma, pelo menos uma, duas, ou pelo menos duas linhas de tratamento anterior. Em uma modalidade adicional, dito paciente com câncer hematológico tem linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário (rr-DLBCL) e recebeu uma linha de tratamento anterior. Em uma modalidade adicional, dito paciente com câncer hematológico tem linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário (rr-DLBCL) e recebeu Rituximabe como um tratamento anterior. Em uma modalidade adicional, dito paciente com câncer hematológico tem linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário (rr-DLBCL) e recebeu R-CHOP como um tratamento anterior. Em uma modalidade adicional, dito paciente com câncer hematológico tem linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário (rr-DLBCL) e recebeu duas linhas de tratamento anterior. Em uma modalidade adicional, dito paciente com câncer hematológico tem linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário (rr-DLBCL) em que o paciente tem um DLBCL de tipo de célula B não do centro germinativo (não GCB). Em uma modalidade adicional, dito paciente com câncer hematológico tem linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário (rr-DLBCL) em que o paciente tem um DLBCL de tipo de célula B do centro germinativo (GCB).
[00120]Em uma modalidade adicional da presente descrição, dito paciente com câncer hematológico que está previsto para se beneficiar da administração terapêutica de um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida é administrado com um anticorpo anti-CD19 que compreende uma região HCDR1 compreendendo a sequência SYVMH (SEQ ID NO: 1), uma região HCDR2 compreendendo a sequência NPYNDG (SEQ ID NO: 2), uma região HCDR3 compreendendo a sequência GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), uma região LCDR1 compreendendo a sequência RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), uma região LCDR2 compreendendo a sequência RMSNLNS (SEQ ID NO: 5), e uma região LCDR3 compreendendo a sequência MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6). Em outra modalidade, dito anticorpo anti-CD19 compreende uma cadeia pesada variável da sequência EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTK YNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVT VSS (SEQ ID NO: 7) e uma cadeia leve variável da sequência DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNL NSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 8).
[00121]Em uma modalidade adicional, dito anticorpo anti-CD19 compreende uma cadeia pesada tendo a sequência EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTK YNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVT VSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAV LQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAP ELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKP REEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYT LPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 11) e uma cadeia leve tendo a sequência DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNL NSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRTVAAP SVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDST YSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 12).
[00122]Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método de tratamento de um paciente com câncer hematológico tendo rr-DLBCL, compreendendo administrar ao indivíduo um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida.
[00123]Em ainda outro aspecto, a presente descrição refere-se a um anticorpo anti-CD19 para uso no tratamento de um paciente com câncer hematológico tendo rr-DLBCL em combinação com lenalidomida.
[00124]Em um aspecto adicional, a presente descrição refere-se ao uso de um anticorpo anti-CD19 na preparação de um medicamento para o tratamento de um paciente com câncer hematológico tendo rr-DLBCL, em que o tratamento compreende administração do anticorpo anti-CD19 em combinação com lenalidomida.
[00125]Em outra modalidade, dito paciente com câncer hematológico tem linfoma difuso de grandes células B de impacto duplo.
[00126]Em outra modalidade, dito paciente com câncer hematológico tem linfoma difuso de grandes células B de impacto triplo.
[00127]Em outra modalidade, dito paciente com câncer hematológico tem linfoma difuso de grandes células B de impacto duplo ou de impacto triplo.
[00128]Em outra modalidade, dito paciente com câncer hematológico é um paciente com câncer hematológico com linfoma difuso de grandes células B decorrente de transformação de linfoma de grau baixo. Em outra modalidade, dito paciente com câncer hematológico é um paciente com câncer hematológico com linfoma difuso de grandes células B decorrente de transformação de linfoma de grau baixo, em que dito linfoma de grau baixo inclui, mas não é limitado a, linfoma folicular ou linfoma de zona marginal. Em algumas modalidades, dito linfoma difuso de grandes células B decorrente de transformação de linfoma de grau baixo é linfoma folicular transformado ou linfoma de zona marginal transformado. Em outra modalidade, dito paciente com câncer hematológico é um paciente com câncer hematológico com linfoma difuso de grandes células B em que tal linfoma difuso de grandes células B é um linfoma transformado. Em outra modalidade, dito paciente com câncer hematológico é um paciente com câncer hematológico com linfoma difuso de grandes células B em que tal linfoma difuso de grandes células B é um linfoma indolente transformado. Em outra modalidade, dito paciente com câncer hematológico é um paciente com câncer hematológico com linfoma difuso de grandes células B em que tal linfoma difuso de grandes células B foi transformado a partir de um linfoma de grau baixo ou um linfoma indolente. Em modalidades adicionais, o paciente com câncer hematológico com linfoma difuso de grandes células B tem linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário (rr-DLBCL). Em outra modalidade, dito paciente com câncer hematológico tem linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário e não é elegível para quimioterapia de alta dose (HDC) e/ou transplante autólogo de células-tronco (ASCT). Em outra modalidade, dito paciente com câncer hematológico tem linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário (rr-DLBCL) e não é elegível para quimioterapia de alta dose (HDC) e/ou transplante autólogo de células- tronco (ASCT). Em outra modalidade, dito paciente com câncer hematológico tem linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário (rr-DLBCL) decorrente de linfoma de baixo grau e não é elegível para quimioterapia de alta dose (HDC) e/ou transplante autólogo de células-tronco (ASCT). Em modalidades adicionais, o linfoma não de Hodgkin é linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário (rr-DLBCL) decorrente de linfoma de baixo grau. Sequências de Anticorpos Tabela 1:
[00129]Pacientes com linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário (DLBCL) tipicamente apresentam resultados ruins e opções de tratamento limitadas. MOR00208 é um anticorpo monoclonal anti-CD19 humanizado intensificado por Fc que mostrou atividade pré-clínica e atividade de agente único em pacientes com malignidade de células B recidivante ou refratária. Tratamento de pacientes com linfoma difuso de grandes células B recidivante ou refratário (DLBCL) com MOR00208 em combinação com lenalidomida foi investigado clinicamente.
[00130]Este estudo de fase 2 aberto, de braço único, multicêntrico, começou em março de 2016. Os pacientes foram inscritos até novembro de 2017 em 35 locais (Anexo Suplementar) em 10 países da Europa e Estados Unidos. Pacientes adultos (acima de 18 anos) com DLBCL histologicamente confirmado (incluindo linfoma indolente com recidiva subsequente de DLBCL), e que recidivaram após ou eram refratários a pelo menos um, mas não mais que três regimes sistêmicos (com, pelo menos, uma terapia anti-CD20) e que não eram candidatos à quimioterapia de alta dose e ASCT subsequente, eram elegíveis. Critérios de inclusão adicionais foram função adequada do órgão, status de desempenho de Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental de 0 a 2, e doença mensurável em linha de base. Critérios de exclusão incluíram qualquer outro tipo histológico de linfoma, um histórico de DLBCL de "impacto duplo/triplo", se já conhecido, tratamento anterior com terapia anti-CD19 ou fármacos imunomoduladores, como talidomida ou lenalidomida, ou DLBCL refratário primário, definido como ausência de resposta a ou progressão durante ou dentro de 6 meses de terapia de linha de frente. Antes de uma mudança do protocolo, apenas os pacientes que recidivaram dentro de 3 meses de um regime anterior contendo anti-CD20 foram definidos como refratários primários e excluídos. Assim, os pacientes que recidivaram ou progrediram entre 3 e 6 meses de terapia de linha de frente foram recrutados antes da mudança do protocolo e considerados pacientes refratários primários.
[00131]Tratamento consistia em coadministração de MOR00208 e lenalidomida por até 12 ciclos (28 dias cada), seguido por monoterapia de MOR00208 (em pacientes com doença estável ou melhor) até progressão da doença. MOR00208 foi administrado intravenosamente em uma dose de 12 mg/kg, durante aproximadamente 2 horas. Para ciclos 1 a 3, MOR00208 foi administrado semanalmente em dias 1, 8, 15, e 22; uma dose de carga adicional foi administrada em dia 4 de ciclo 1. A partir do ciclo 4, MOR00208 foi administrado a cada 14 dias, 22 em dias 1 e 15 de cada ciclo. Pacientes autoadministrados com lenalidomida oralmente, iniciando com 25 mg diariamente em dias 1-21 de cada ciclo de 28 dias. Uma redução gradual da dose (diminuída em 5 mg/dia em cada etapa, somente uma vez por ciclo, sem re-escalonamento) de lenalidomida foi permitida em caso de toxicidades definidas pelo protocolo.
[00132]O ponto final primário foi taxa de resposta objetiva, definida como resposta completa mais resposta parcial. Pontos finais secundários incluíram taxa de controle da doença (completa mais resposta parcial mais doença estável), duração de resposta, tempo para próximo tratamento, sobrevida livre de progressão, sobrevida global, tempo até progressão, incidência e gravidade dos eventos adversos, bem como a imunogenicidade (presença de anticorpos anti-MOR00208), farmacocinética, e análises de biomarcador (incluindo medições de células B, T, e NK ao longo do tempo, célula de origem).
[00133]Análise do ponto final primário ocorreu quando todos os pacientes completaram um mínimo de 12 meses de acompanhamento. Análises de eficácia são baseadas no conjunto de análise completo compreendendo todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose de ambos MOR00208 e lenalidomida; as análises de segurança foram baseadas naqueles que receberam pelo menos uma dose de qualquer um dos medicamentos do estudo. O tamanho da amostra foi determinado assumindo que tratamento em combinação poderia melhorar a taxa de resposta objetiva de 20% (monoterapia) a 35% (terapia de combinação). Aplicando um teste binomial exato com um nível de significância bilateral de 5% e uma potência de 85%, o tamanho de amostra estimado foi 73 pacientes. Assumindo uma taxa de abandono de 10%, foi estimado um tamanho total de amostra de 80 pacientes. Análise estatística foi realizada usando Software SAS® versão 9.4 ou acima (SAS Institute, Cary, N.C.).
[00134]Um total de 81 pacientes foi inscrito e recebeu pelo menos uma dose de qualquer medicamento do estudo (e avaliado quanto à segurança), e 80 receberam pelo menos uma dose de ambos MOR00208 e lenalidomida (avaliado para eficácia). No total, 30 (37,0%) pacientes completaram com sucesso 12 ciclos de terapia com MOR00208 e lenalidomida e 28 (34,6%) estavam recebendo monoterapia com MOR00208 no corte de dados.
[00135]A taxa de resposta objetiva avaliada foi 60,0% (95% intervalo de confiança [CI], 48,4 a 70,8%), com 34 (42,5%) pacientes alcançando a resposta completa e 14 (17,5%) alcançando a resposta parcial (Tabela 2). A concordância geral entre ambas as taxas de resposta objetiva avaliadas centralmente e pelo investigador foi 88,2%. Tomografias por emissão de pósitrons realizadas em 30/34 (88,2%) pacientes com resposta completa confirmaram resultados derivados de tomografia computadorizada em todos os casos. Taxa de controle da doença foi 73,8% (95% CI, 62,7 a 83,0% em 59 pacientes). A mediana do tempo para resposta (resposta parcial ou completa) foi 2 meses (faixa de 1,7 a 16,8 meses), e a mediana do tempo para resposta completa foi 7,1 meses (faixa de 1,7 a 17,0 meses). Análise de taxa de resposta objetiva por características de linha de base do paciente indicaram taxas de resposta altas e consistentes na maioria dos subgrupos (Figura 1), incluindo aqueles refratários a terapias anteriores. Tabela 2. Melhor resposta objetiva (por Comitê Independente de Radiologia/Revisão Clínica). *Pacientes com NE não tiveram avaliações de resposta após linha de base válidas. CI, intervalo de confiança; CR, resposta completa; DCR, taxa de controle da doença; NE, não avaliável; ORR, taxa de resposta objetiva; PET, tomografia por emissão de pósitrons; PD, doença progressiva; PR, resposta parcial; SD, doença estável.
[00136]A duração de resposta mediana foi 21,7 meses (95% CI, 21,7 meses até não alcançado) e a duração de 12 meses de taxa de resposta foi 71,6% (95% CI, 55,1 a 82,9%). Entre os pacientes alcançando a resposta completa, a duração de resposta mediana ainda não tinha sido alcançada; a duração de 12 meses e 18 meses de taxa de resposta foi 93,2% (95% CI, 75,4 a 98,3%). Entre os pacientes alcançando a resposta parcial, duração de resposta mediana foi 4,4 meses (95% CI, 2,0 a 9,1 meses).
[00137]Sobrevida livre de progressão mediana foi 12,1 meses (95% CI, 5,7 meses até não alcançado). Pacientes livres de progressão a 12 meses (50,2% [95% CI, 37,9 a 61,2%]) tenderam a permanecer livres de progressão a 18 meses (45,8% [95% CI, 33,4 a 57,4%]). A sobrevida livre de progressão mediana após descontinuação de lenalidomida foi 12,7 meses (95% CI, 2,3 meses até não alcançado). A sobrevida global mediana ainda não foi alcançada; 73,7% (95% CI, 62.2 a 82,2%) de pacientes ainda estavam vivos em 12 meses.
[00138]A duração mediana de exposição para estudar tratamento foi de 9,3 meses (faixa, 0,2 a 32,1 meses); duração mediana de exposição a tratamento de combinação ou lenalidomida foi 6,2 meses (faixa, 0,1 a 12,5 meses) e para monoterapia com MOR00208 (após descontinuação de lenalidomida) foi 4,1 meses (faixa, 0,1 a 20,8 meses).
[00139]Eventos adversos emergentes do tratamento ocorreram em 81 (100%) pacientes. O evento adverso emergente do tratamento mais comum (todos os graus) e o evento adverso grau 3 ou superior mais comum foi neutropenia, ocorrendo em 40 (49,4%) e 39 (48,1%) pacientes, respectivamente. Neutropenia foi controlada pelo fator estimulador de colônias de granulócitos em 36 (44,4%) pacientes, e a maioria (81% com neutropenia grau 3/4) recuperou para níveis de linha de base dentro de 1 semana. Os próximos eventos de grau 3 ou superiores mais comuns foram trombocitopenia (14 [17,3%] pacientes), neutropenia febril (10 [12,3%]), leucopenia (sete [8,6%]), anemia (seis [7,4%]), e pneumonia/infecção pulmonar (seis [7,4%]). A maioria dos eventos adversos não hematológicos foi grau 1 e 2; diarreia foi a mais comum, ocorrendo em 27 (33,3%) pacientes (nove [11,1%] com grau 2 e um [1,2%] com grau 3), e com uma duração mediana de 8 dias. Vinte e nove (35,8%) pacientes experimentaram diferentes tipos de erupções cutâneas, a maioria de grau 2 ou inferior. Reações relacionadas à infusão (todas de grau 1) foram observadas em cinco (6,2%) pacientes. Todos ocorreram uma vez durante a primeira infusão e não foi necessária a interrupção da infusão.
[00140]Eventos adversos graves ocorreram em 41/81 (50,6%) pacientes, dos quais 15/81 (18,5%) foram suspeitos de estarem relacionados ao tratamento pelos investigadores; estes foram primariamente infecções (oito [9,9%]) ou neutropenia febril (quatro [4,9%]).
[00141]No total, 14/81 (17,3%) pacientes descontinuaram lenalidomida e/ou MOR00208 devido a eventos adversos a qualquer momento durante o estudo. Sete (8,6%) pacientes experimentaram um evento adverso de interesse especial (definido pelo protocolo): três erupções tumorais (cada uma de grau 1 a 3), uma com carcinoma basocelular de grau 2 e três com dermatite alérgica de grau 3.
[00142]Trinta (37,0%) mortes foram registradas, oito ocorreram durante o tratamento do estudo e 22 após o tratamento. Vinte e três mortes foram relacionadas à progressão do linfoma e sete não foram relacionadas à progressão da doença. Eventos adversos emergentes do tratamento levando à morte ocorreram em quatro pacientes (morte súbita, insuficiência respiratória, acidente vascular cerebral e leucoencefalopatia multifocal progressiva), nenhum dos quais foi considerado pelos investigadores como estando relacionado ao tratamento do estudo.
[00143]Quando da descontinuação de lenalidomida (ou ciclo 13 em diante de acordo com o protocolo ou antes em caso de toxicidades), a incidência e a gravidade dos eventos adversos emergentes do tratamento diminuíram sob monoterapia com MOR00208; neutropenia grau 3 ou 4 ocorreu em 6/51 (11,8%) pacientes durante esta fase. No total, eventos adversos de grau 3 ou 4 foram relatados em 56/81 (70,0%) pacientes antes da descontinuação de lenalidomida, comparado com 15/51 (29,4%) pacientes após descontinuação de lenalidomida.
[00144]Nesta população de pacientes com DLBCL recidivante ou refratário inelegível para transplante de células-tronco, o tratamento de combinação com MOR00208 e lenalidomida elicitou uma resposta objetiva geral em 60% dos pacientes e uma resposta completa em 42,5%. Além disso, as respostas foram de longa duração, com uma duração mediana de resposta de 21,7 meses. Entre os pacientes com resposta completa, a duração de 18 meses da taxa de resposta foi de 93,2%. Com uma mediana do acompanhamento de quase 20 meses, sobrevida global mediana não foi alcançada. No contexto de outros ensaios de fármacos recentemente relatados em populações similares, os resultados dos requerentes indicam uma opção de tratamento promissora; em particular porque estudos anteriores relataram taxas de resposta objetiva de 26% (SCHOLAR-1) (Blood 130, 1800-1808, 2017) 33% para lenalidomida mais rituximabe, (Leukemia 27, 1902-1909, 2013), 25% para monoterapia com ibrutinibe (Nat. Med. 21, 922-926, 2015) e 28% para monoterapia com lenalidomida (Clin. Cancer Res. 23, 4127-4137, 2017).
[00145]O estudo de L-MIND indica o benefício proporcionado pela adição de MOR00208 a lenalidomida, dado que o agente único, lenalidomida, tem demonstrado taxas de resposta objetiva na faixa de 27,5 a 35% em pacientes com linfoma não de Hodgkin agressivo, recidivante ou refratário (incluindo DLBCL) (Clin. Cancer Res. 23, 4127-4137, 2017; Ann. Oncol. 22, 1622-1627, 2011; J. Clin. Oncol. 26, 4952-7, 2008) e agente único, MOR00208, tem demonstrado uma taxa de resposta objetiva de 26% em DLBCL recidivante ou refratário (Ann. Oncol. 29, 1266-1272, 2018). A maior atividade em L-MIND é mais provavelmente baseada no mecanismo de ação complementar de ambos os agentes; o aumento observado no número de células NK após tratamento - como um resultado de um limiar de ativação diminuído mediado por lenalidomida (Blood 126, 50-60, 2015) - pode ser um fator por trás dessa sinergia. CD19 parece ser um alvo alternativo utilizável em pacientes que não foram curados com imunoquimioterapia à base de anti-CD20 anterior, e um estudo randomizado de fase 2/3 está em andamento para explorar a combinação de MOR00208 com quimioterapia em pacientes previamente expostos a rituximabe (NCT02763319).
[00146]Esses dados a partir desta experiência apoiam o uso potencial de MOR00208 mais lenalidomida como uma opção livre de quimioterapia eficaz e bem tolerada para tratamento de pacientes com DLBCL recidivante ou refratário inelegível para ASCT.
[00147]Dos 81 pacientes inscritos, 80 pacientes receberam MOR00208 + LEN e foram incluídos no conjunto de análise completo (FAS) para eficácia. A mediana do acompanhamento foi de 17,3 meses. Em FAS, ORR foi 60,0% (95% intervalo de confiança [CI]: 48,4-70,8) (Tabela 3). A taxa de CR foi 42,5% (n=34/80), dos quais 88,2% (n=30/34) foram confirmados por PET. A mediana do tempo para resposta (PR ou CR) foi 2,0 meses e a mediana do tempo para CR foi 7,1 meses. Mediana de DOR foi 21,7 meses (95% CI: 21,7-não alcançado [NR]); Mediana de PFS foi 12,1 meses (95% CI: 5,7-NR); e Mediana de OS foi NR (95% CI: 18,3-NR) com uma mediana de acompanhamento de 19,6 meses. O DOR de 12 meses e as taxas de OS foram 71,6% (95% CI: 55,1-82,9) (Tabela 3) e 73,7% (95% CI: 62,2-82,2) (Tabela 3), respectivamente.
[00148]Na análise do subgrupo, pacientes com CR como melhor resposta objetiva (BOR) apresentaram melhores resultados do que os PR: Mediana de DOR, NR (95% CI: 21,7- NR) versus 4,4 meses (95% CI: 2,0-9,1); taxa de DOR de 12 meses, 93,2% (95% CI: 75,4-98,3) versus 14,4% (95% CI: 1,143,7); e taxa de OS de 12 meses, 97,1% versus 76.9%.
[00149]Pacientes com uma linha de terapia anterior tiveram uma tendência para melhores resultados do que aqueles com >2 linhas anteriores: ORR, 70,0% versus50,0%; e taxa de OS de 12 meses, 86,9% versus 60,1%. No entanto, a taxa de DOR de 12 meses foi similar qualquer que seja o número de linhas anteriores (uma linha anterior: 70,5% [95% CI: 47,2-85,0] versus>2 linhas anteriores: 72,7% [95% CI: 46,3-87,6]).
[00150]Para pacientes que eram refratários à terapia primária ou sua última linha de terapia, ORRs similares foram observados em pacientes não refratários (60,0% versus 60,0%); DOR de 12 meses foi similar, qualquer que seja o statusrefratário à última terapia; e taxas de OS de 12 meses foram maiores em pacientes não refratários (Tabela 3).
[00151]Como esperado, pacientes com uma pontuação no Índice de Prognóstico Internacional (IPI) baixa/baixa- intermediária tiveram melhores resultados do que aqueles com uma pontuação intermediária-alta/alta: ORR, 70,0% versus 50,0%; taxa de DOR de 12 meses, 86,5% versus 50,4%; e taxa de OS de 12 meses, 87,0% versus 59,9%.
[00152]Com base no algoritmo de Hans, resultados encorajadores foram relatados em pacientes com DLBCL de células B do centro germinativo (GCB) (n=37), e os resultados foram ainda melhores nos com DLBCL não GCB (n=21): ORR, 48,6% versus 71,4%; taxa de DOR de 12 meses, 53,5% versus 83,1%; e taxa de OS de 12 meses, 65,4% versus 84,2% (Tabela 3). Dado que a lenalidomida de agente único é historicamente menos ativa no subgrupo GCB, (Clin. Cancer Res. 23, 4127-4137, 2017; Oncologist 21, 1107-12, 2016; Annals of Oncology 26, 2015) esses resultados sugerem a maior atividade e sinergia da combinação de MOR00208 mais lenalidomida. Tabela 3. Análises de subgrupo de L-MIND.
DOR, duração de resposta; IHC, imuno-histoquímica; GCB, célula B do centro germinativo; IPI, Índice Prognóstico Internacional; N/A, não aplicável; ORR, taxa de resposta objetiva; OS, sobrevida global; PFS, sobrevida livre de progressão.
[00153]Em geral, combinação de MOR00208 + LEN seguida por monoterapia com MOR00208 mostra atividade encorajadora com respostas duráveis em inelegíveis pacientes para ASCT com R/R DLBCL. L-MIND inclui um número substancial de subgrupos de pacientes de prognóstico ruim. Embora a influência desses fatores de risco seja evidente, a atividade clínica de MOR00208 + LEN nesses pacientes é promissora, particularmente naqueles que eram refratários a terapias anteriores.
[00154]Pacientes no estudo L-MIND tinham uma mediana de idade de 72 anos (faixa de 41-86) na inscrição e receberam uma mediana de 2 (faixa de 1-4) linhas anteriores de terapia. Todos os pacientes tinham recebido R-CHOP ou quimioimunoterapia equivalente antes da entrada no estudo. Devido à disponibilidade de dados adicionais de uma revisão de patologia central de dois pacientes, as características do paciente de linha de base para célula de origem por imuno-histoquímica e perfis de expressão gênica foram atualizados desde a análise primária (Tabela 4). Estava presente um paciente de cada com DLBCL de impacto duplo e triplo.
[00155]Subgrupos de pacientes de interesse clínico incluíram 15 pacientes (18,5%) com doença refratária primária, 34 pacientes (42,0%) com doença refratária ao rituximabe e 36 pacientes (44,4%) eram refratários à sua última terapia. A maioria dos pacientes, que eram refratários à sua última linha de terapia, recebeu duas linhas anteriores de tratamento (71,4%), e a última linha anterior incluiu quimioterapia em 94,4% e rituximabe em 80,0% dos pacientes. As características de linha base em subgrupos refratários foram geralmente comparáveis com a população geral (Tabela 4), embora pacientes em subgrupos refratários fossem mais propensos a ter lactato desidrogenase e células B do centro germinativo de origem aumentadas por imuno-histoquímica. Tabela 4. Características de linha de base atualizadas e subgrupos de pacientes de interesse clínico.
[00156]A partir de registros no histórico médico para sete pacientes com linfoma transformado e como uma condição médica corrente (em andamento no ciclo 1, dia 1) para um paciente com linfoma de células B. Subgrupos refratários podem se sobrepor. Doença refratária primária definida como progressão durante tratamento de primeira linha e/ou resposta de PD ou SD ao tratamento de primeira linha ou PD dentro de 6 meses após completar o tratamento de primeira linha. Refratário a Rituximabe definido como PD ou SD para qualquer regime contendo rituximabe ou PD durante ou dentro de 6 meses de conclusão de qualquer linha de terapia contendo rituximabe. Refratário à última terapia definido como PD ou SD à terapia administrada mais recentemente antes da entrada no estudo
[00157]Com base no histórico médico e diagnóstico de patologia central, oito pacientes tinham DLBCL decorrente de transformação de linfoma de grau baixo e um paciente, cada com linfoma de impacto duplo ou triplo. Dentre os oito pacientes com linfoma transformada, quatro experimentaram PR e três experimentaram CR. O paciente com linfoma de impacto duplo (translocações MYC e BCL2) foi refratário à sua última linha de terapia antes de L-MIND (R- dexametasona-citarabina-cisplatina) e alcançou um PR. O paciente com linfoma de impacto triplo (translocações MYC, BCL2 e BCL6) tinha experimentado anteriormente um CR por 4,5 meses em resposta a R-CHOP e iniciou tafasitamabe mais lenalidomida 1 mês antes da recaída. Este paciente experimentou um CR em L-MIND com remissão sustentada por >30 meses. Os gráficos tipo ‘raia de natação’ para todos estes pacientes são mostrados em Figura 2. No geral, dois pacientes com linfoma de impacto duplo e triplo e sete dentre os oito pacientes com linfoma transformado responderam à terapia.
Claims (21)
1. Uso de uma composição farmacêutica compreendendo uma combinação terapêutica de um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida, caracterizadopelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratar um câncer hematológico em que dito tratamento estende a sobrevida global e/ou a sobrevida livre de progressão de ditos pacientes.
2. Uso de uma composição farmacêutica compreendendo um anticorpo anti-CD19, caracterizadopelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratar câncer hematológico em que dito anticorpo anti-CD19 é administrado em combinação com lenalidomida e em que dito tratamento estende a sobrevida global e/ou a sobrevida livre de progressão de ditos pacientes.
3. Uso de uma composição farmacêutica compreendendo lenalidomida, caracterizadopelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratar pacientes com câncer hematológico em que lenalidomida é administrada em combinação com um anticorpo anti-CD19 e em que dito tratamento estende a sobrevida global e/ou a sobrevida livre de progressão de ditos pacientes.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadopelo fato de que ditos pacientes com câncer hematológico receberam uma linha de tratamento anterior e em que a taxa de sobrevida global de 12 meses é 80% ou mais.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a sobrevida livre de progressão de 12 meses é 55% ou mais.
6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadopelo fato de que ditos pacientes com câncer hematológico receberam duas ou mais linhas de tratamento anterior e em que a taxa de sobrevida global de 12 meses é 55% ou mais.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a sobrevida livre de progressão de 12 meses é 35% ou mais.
8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizadopelo fato de que ditos pacientes com câncer hematológico têm linfoma não de Hodgkin selecionado dentre o grupo de linfoma folicular, linfoma linfocítico pequeno, tecido linfoide associado a mucosa, linfoma de zona marginal, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de Burkitt e linfoma de célula de manto.
9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadopelo fato de que ditos pacientes com câncer hematológico têm um DLBCL de tipo de célula B do centro germinativo (GCB) e em que a taxa de sobrevida global de 12 meses é 60% ou mais.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a sobrevida livre de progressão de 12 meses é 35% ou mais.
11. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizadopelo fato de que ditos pacientes com câncer hematológico têm um DLBCL de tipo de célula B não do centro germinativo (não GCB) e em que a taxa de sobrevida global de 12 meses é 80% ou mais.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a sobrevida livre de progressão de 12 meses é 70% ou mais.
13. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizadopelo fato de que dito anticorpo anti- CD19 compreende uma região HCDR1 compreendendo a sequência SYVMH (SEQ ID NO: 1), uma região HCDR2 compreendendo a sequência NPYNDG (SEQ ID NO: 2), uma região HCDR3 compreendendo a sequência GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), uma região LCDR1 compreendendo a sequência RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), uma região LCDR2 compreendendo a sequência RMSNLNS (SEQ ID NO: 5) e uma região LCDR3 compreendendo a sequência MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6).
14. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizadopelo fato de que dito anticorpo anti- CD19 compreende uma cadeia pesada variável da sequência EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYN DGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQG TLVTVSS (SEQ ID NO: 7) e uma cadeia leve variável da sequência DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYR MSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK (SEQ ID NO: 8).
15. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizadopelo fato de que dito anticorpo anti- CD19 compreende uma cadeia pesada tendo a sequência EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYN DGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQG TLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHT FPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPP CPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNA KTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREP QVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFF LYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 11) e uma cadeia leve tendo a sequência DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYR MSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIKRT VAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDS KDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 12).
16. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizadopelo fato de que dito anticorpo anti- CD19 é administrado pelo menos bissemanalmente em uma quantidade de 12 mg/kg por dose e em que lenalidomida é administrada diariamente em uma quantidade de 25mg.
17. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de que compreende uma combinação terapêutica de um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida, em que o anticorpo anti-CD19 compreende uma região HCDR1 compreendendo a sequência SYVMH (SEQ ID NO: 1), uma região HCDR2 compreendendo a sequência NPYNDG (SEQ ID NO: 2), uma região HCDR3 compreendendo a sequência GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), uma região LCDR1 compreendendo a sequência RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), uma região LCDR2 compreendendo a sequência RMSNLNS (SEQ ID NO: 5) e uma região LCDR3 compreendendo a sequência MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6).
18. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de que compreende um anticorpo anti-CD19 compreendendo uma região HCDR1 compreendendo a sequência SYVMH (SEQ ID NO: 1), uma região HCDR2 compreendendo a sequência NPYNDG (SEQ ID NO: 2), uma região HCDR3 compreendendo a sequência GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), uma região LCDR1 compreendendo a sequência RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), uma região LCDR2 compreendendo a sequência RMSNLNS (SEQ ID NO: 5) e uma região LCDR3 compreendendo a sequência MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6); em que dito anticorpo anti-CD19 é administrado em combinação com lenalidomida.
19. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de que compreende lenalidomida; em que lenalidomida é administrada em combinação com um anticorpo anti-CD19 compreendendo uma região HCDR1 compreendendo a sequência SYVMH (SEQ ID NO: 1), uma região HCDR2 compreendendo a sequência NPYNDG (SEQ ID NO: 2), uma região HCDR3 compreendendo a sequência GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), uma região LCDR1 compreendendo a sequência RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), uma região LCDR2 compreendendo a sequência RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)e uma região LCDR3 compreendendo a sequência MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6).
20. Combinação terapêutica, caracterizadapelo fato de que compreende um anticorpo anti-CD19 e lenalidomida, em que o anticorpo anti-CD19 compreende uma região HCDR1 compreendendo a sequência SYVMH (SEQ ID NO: 1), uma região HCDR2 compreendendo a sequência NPYNDG (SEQ ID NO: 2), uma região HCDR3 compreendendo a sequência GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), uma região LCDR1 compreendendo a sequência RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), uma região LCDR2 compreendendo a sequência RMSNLNS (SEQ ID NO: 5) e uma região LCDR3 compreendendo a sequência MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6).
21. Kit, caracterizadopelo fato de que compreende um recipiente compreendendo um anticorpo anti-CD19 e instruções para administração do anticorpo anti-CD19 para tratar rr- DLBCL em um indivíduo em combinação com lenalidomida, em que o anticorpo anti-CD19 compreende uma região HCDR1 compreendendo a sequência SYVMH (SEQ ID NO: 1), uma região HCDR2 compreendendo a sequência NPYNDG (SEQ ID NO: 2), uma região HCDR3 compreendendo a sequência GTYYYGTRVFDY (SEQ ID NO: 3), uma região LCDR1 compreendendo a sequência RSSKSLQNVNGNTYLY (SEQ ID NO: 4), uma região LCDR2 compreendendo a sequência RMSNLNS (SEQ ID NO: 5)e uma região LCDR3 compreendendo a sequência MQHLEYPIT (SEQ ID NO: 6).
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