CN114634425A - 一种psma抑制剂的新型合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种PSMA抑制剂的新型合成工艺，通过三光气促进PSMA中赖氨酸主链氨基于谷氨酸主链氨基成脲的关键部分结构的链接技术，并使之产物与树脂肽反应。这样通过优化合成路线，可稳定有效的将PSMA中关键位置顺利链接，降低原路线的风险以及难度。
Description
技术领域
本发明涉及PSMA抑制剂生产技术领域，具体为一种PSMA抑制剂的新型合成工艺。
背景技术
世界范围内，前列腺癌发病率在男性所有恶性肿瘤中位居第二。在美国前列腺癌的发病率已经超过肺癌，成为第一位危害男性健康的肿瘤。亚洲前列腺癌的发病率远远低于欧美国家，但近年来呈现上升趋势，且增长比欧美发达国家更为迅速。根据国家癌症中心的数据，前列腺癌自2008年起成为男性泌尿系统中发病率最高的肿瘤，2014年的发病率达到9.8/10万，在男性恶性肿瘤发病率排名中排第6位；死亡率达到4.22/10万，在所有男性恶性肿瘤中排第9位。
近年来，前列腺癌核素诊疗技术快速发展，不仅镭-223核素治疗被批准用于临床治疗，而且相应的核素也不断被应用于临床诊断，特别是重组人前列腺特异性膜抗原(PSMA)技术，已成为前列腺癌治疗核素诊疗领域一项重要技术。
有关前列腺癌放射性靶向药物治疗研究，始于上世纪80年代起，其中用111In标记的PSMA单克隆抗体7E11(111In-卡罗单抗)最终脱颖而出，于1998年被美国食品及药物管理局(FDA)批准上市，用以检测前列腺癌盆腔淋巴结的转移情况。2012年，德国癌症研究中心Eder等研发了目前应用最为广泛的PSMA正电子显像剂68Ga-PSMA-HBED-CC[68Ga-Glu-NH-CO-NH-Lys(AHx)-HBED-CC]，并顺利完成了临床转化，并在监测前列腺癌复发和评价疗效方面体现了良好的诊断效能。在此基础上，研究组进一步优化了药物的分子结构，合成了新一代的PSMA小分子探针68Ga-DKFZ-PSMA-617。
68Ga-PMSA-617除了具有68Ga-PSMA-11在显像方面的诸多优势外，还可以和多种放射性核素稳定结合，用于放射性靶向治疗(如177Lu-PSMA)和放射免疫引导手术(如111In-PSMA)。从而实现了诊疗一体化，为前列腺癌的临床决策提供了新的视角。多项研究显示，177Lu-PSMA-617放射性免疫治疗(RLT)对转移性去势抵抗性前列腺癌患者(mCRPC)具有良好的疗效及耐受性。
其中关键部分的PSMA关键结构的合成生产占了重要地位，因此本发明致力于尽量提高PSMA以及相关产品的高效收率合成方法的开发。
发明内容
本发明的目的在于提供一种PSMA抑制剂的新型合成工艺，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：1.一种PSMA抑制剂的新型合成工艺，其特征在于：其具体步骤如下所述，
S1、链接
3倍摩尔过量氨基酸Glu(OtBu)-OtBu溶解于DCM溶液中，加入1份DIEA，利用液氮降温至0℃，反应10min，再取三光气(1eq)溶解于1份DCM中，缓慢滴加进Glu(OtBu)-OtBu DCM溶液中，搅拌反应3h，期间反应温度一直控制在0℃；
S2、反应
3h后，将步骤1中产物恢复室温，并在室温条件下继续反应30min；后续将所得产物溶液与树脂肽分别加入反应柱中，反应20h；
S3、检测
取S2中生成物抽掉溶液，取十几粒树脂，用乙醇洗三次，加入茚三酮，KCN，苯酚溶液各一滴，105℃－110℃加热5min,无色为阴性反应，说明反应完全；
S4、洗
取S3中生成物依次经过DMF(10ml/g)一次，甲醇(10ml/g)两次，DMF(10ml/g)两次；
S5、去保护
取S4中生成物放入反应柱，反应柱中加入四(三苯基膦)钯和三苯基膦，再加入10mlDCM，30mlDMF，反应过夜；
S6、洗
取S5中生成物经过DMF(10ml/g)反复冲洗，直至树脂由棕色恢复至原树脂的金黄色；
S7、检测
取十几粒S6中生成物，用乙醇洗三次，加入茚三酮，KCN，苯酚溶液各一滴，105℃－110℃加热5min,变砖红色为阳性反应；
S8、取S7中生成物加入Fmoc-2-Nal-OH(2eq)，HBTU(3eq)，HOBT(0.5eq)，DIEA(3eq)，DMF溶解后反应80min，去掉溶剂，加20％哌啶/DMF溶液(15ml/g)，5min，去掉再加20％哌啶/DMF溶液(15ml/g)，15min；
S9、取S8中生成物加入反-4(Fmoc-氨甲基)环己烷甲酸(2eq)，HBTU(3eq)，HOBT(0.5eq)，DIEA(3eq)溶解后反应50min，去掉溶剂，加20％哌啶/DMF溶液(15ml/g)，5min，去掉再加20％哌啶/DMF溶液(15ml/g)，15min；
S10，去除多肽保护基
配制切割液(10/g)TFA 95％，EDT 2％，TIS 2％，H2O 1％；
切割时间：120min；
S11，将裂解液用氮气尽量吹干，用乙醚洗六次，然后常温挥干；
S12，取粗品小样进HPLC分析，设置时间卫0-20min，设置梯度为5-95，进行检测；判定目标物质为11.776目标峰；
S13，根据出峰时间，设置梯度为25-40平衡制备HPLC；溶解样品后过滤注射制备HPLC；
S14，收集目标峰的洗脱液；上冻干机，得到白色粉末状PSMA95％纯产物。
更进一步的，所述树脂肽的制备如下
S1、2-Chlorotrityl Chloride Resin树脂溶涨：将2-Chlorotrityl ChlorideResin树脂放入反应管中，加DCM(15ml/g)，振荡30min。
S2、连接Fmoc-Lys(Alloc)-OH：取S1中生成物通过沙芯抽滤掉溶剂，加入3倍摩尔过量的Fmoc-Lys(Alloc)-OH，再加入10倍摩尔过量的DIEA，最后加入DMF溶解，振荡60min；甲醇封头，30min。
S3、去除Fmoc保护基：取S2中生成物去掉溶剂，加20％哌啶/DMF溶液(15ml/g)，5min，去掉再加20％哌啶/DMF溶液(15ml/g)，15min；
S4、检测：取去除Fmoc保护基的生成物抽掉哌啶溶液，取十几粒树脂，用乙醇洗三次，加入茚三酮，KCN，苯酚溶液各一滴，105℃－110℃加热5min,变深蓝色为阳性反应；
S5、洗：取S4中生成物依次经过DMF(10ml/g)两次，甲醇(10ml/g)两次，DMF(10ml/g)两次。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：一种PSMA抑制剂的新型合成工艺通过高收率、低成本的PSMA合成及纯化方法开发以满足研发者对于PSMA系列新药研发设计的需求。主要采用通过三光气促进PSMA中赖氨酸主链氨基于谷氨酸主链氨基成脲的关键部分结构的链接技术。并通过优化合成路线，可稳定有效的将PSMA中关键位置顺利链接，降低原路线的风险以及难度。
附图说明
图1为本发明PSMA中赖氨酸主链氨基与谷氨酸主链氨基成脲的链接；
图2为本发明图1中产物与树脂肽反应化学式；
图3为本发明PSMA抑制剂化学式。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
请参阅图，本发明提供一种技术方案：1.一种PSMA抑制剂的新型合成工艺，其特征在于：其具体步骤如下所述，
树脂肽的制备
S1、2-Chlorotrityl Chloride Resin树脂溶涨：将2-Chlorotrityl ChlorideResin树脂放入反应管中，加DCM(15ml/g)，振荡30min。
S2、连接Fmoc-Lys(Alloc)-OH：取S1中生成物通过沙芯抽滤掉溶剂，加入3倍摩尔过量的Fmoc-Lys(Alloc)-OH，再加入10倍摩尔过量的DIEA，最后加入DMF溶解，振荡60min；甲醇封头，30min。
S3、去除Fmoc保护基：取S2中生成物去掉溶剂，加20％哌啶/DMF溶液(15ml/g)，5min，去掉再加20％哌啶/DMF溶液(15ml/g)，15min；
S4、检测：取去除Fmoc保护基的生成物抽掉哌啶溶液，取十几粒树脂，用乙醇洗三次，加入茚三酮，KCN，苯酚溶液各一滴，105℃－110℃加热5min,变深蓝色为阳性反应；
S5、洗：取S4中生成物依次经过DMF(10ml/g)两次，甲醇(10ml/g)两次，DMF(10ml/g)两次。
多肽合成
S1、链接
3倍摩尔过量氨基酸Glu(OtBu)-OtBu溶解于DCM溶液中，加入1份DIEA，利用液氮降温至0℃，反应10min，再取三光气(1eq)溶解于1份DCM中，缓慢滴加进Glu(OtBu)-OtBu DCM溶液中，搅拌反应3h，期间反应温度一直控制在0℃；
S2、反应
3h后，将步骤1中产物恢复室温，并在室温条件下继续反应30min；后续将所得产物溶液与树脂肽分别加入反应柱中，反应20h；
S3、检测
取S2中生成物抽掉溶液，取十几粒树脂，用乙醇洗三次，加入茚三酮，KCN，苯酚溶液各一滴，105℃－110℃加热5min,无色为阴性反应，说明反应完全；
S4、洗
取S3中生成物依次经过DMF(10ml/g)一次，甲醇(10ml/g)两次，DMF(10ml/g)两次；
S5、去保护
取S4中生成物放入反应柱，反应柱中加入四(三苯基膦)钯和三苯基膦，再加入10mlDCM，30mlDMF，反应过夜；
S6、洗
取S5中生成物经过DMF(10ml/g)反复冲洗，直至树脂由棕色恢复至原树脂的金黄色；
S7、检测
取十几粒S6中生成物，用乙醇洗三次，加入茚三酮，KCN，苯酚溶液各一滴，105℃－110℃加热5min,变砖红色为阳性反应；
S8、取S7中生成物加入Fmoc-2-Nal-OH(2eq)，HBTU(3eq)，HOBT(0.5eq)，DIEA(3eq)，DMF溶解后反应80min，去掉溶剂，加20％哌啶/DMF溶液(15ml/g)，5min，去掉再加20％哌啶/DMF溶液(15ml/g)，15min；
S9、取S8中生成物加入反-4(Fmoc-氨甲基)环己烷甲酸(2eq)，HBTU(3eq)，HOBT(0.5eq)，DIEA(3eq)溶解后反应50min，去掉溶剂，加20％哌啶/DMF溶液(15ml/g)，5min，去掉再加20％哌啶/DMF溶液(15ml/g)，15min；
S10，去除多肽保护基
配制切割液(10/g)TFA 95％，EDT 2％，TIS 2％，H2O 1％；
切割时间：120min；
S11，将裂解液用氮气尽量吹干，用乙醚洗六次，然后常温挥干；
S12，取粗品小样进HPLC分析，设置时间卫0-20min，设置梯度为5-95，进行检测；判定目标物质为11.776目标峰；
S13，根据出峰时间，设置梯度为25-40平衡制备HPLC；溶解样品后过滤注射制备HPLC；
S14，收集目标峰的洗脱液；上冻干机，得到白色粉末状PSMA95％纯产物。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“同轴”、“底部”、“一端”、“顶部”、“中部”、“另一端”、“上”、“一侧”、“顶部”、“内”、“前部”、“中央”、“两端”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
此外，术语“第一”、“第二”、“第三”、“第四”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量，由此，限定有“第一”、“第二”、“第三”、“第四”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。
在本发明中，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“设置”、“连接”、“固定”、“旋接”等术语应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或成一体；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通或两个元件的相互作用关系，除非另有明确的限定，对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (2)
1.一种PSMA抑制剂的新型合成工艺，其特征在于：其具体步骤如下所述，
S1、链接
3倍摩尔过量氨基酸Glu(OtBu)-OtBu溶解于DCM溶液中，加入1份DIEA，利用液氮降温至0℃，反应10min，再取三光气(1eq)溶解于1份DCM中，缓慢滴加进Glu(OtBu)-OtBu DCM溶液中，搅拌反应3h，期间反应温度一直控制在0℃；
S2、反应
3h后，将步骤1中产物恢复室温，并在室温条件下继续反应30min；后续将所得产物溶液与树脂肽分别加入反应柱中，反应20h；
S3、检测
取S2中生成物抽掉溶液，取十几粒树脂，用乙醇洗三次，加入茚三酮，KCN，苯酚溶液各一滴，105℃－110℃加热5min,无色为阴性反应，说明反应完全；
S4、洗
取S3中生成物依次经过DMF(10ml/g)一次，甲醇(10ml/g)两次，DMF(10ml/g)两次；
S5、去保护
取S4中生成物放入反应柱，反应柱中加入四(三苯基膦)钯和三苯基膦，再加入10mlDCM，30mlDMF，反应过夜；
S6、洗
取S5中生成物经过DMF(10ml/g)反复冲洗，直至树脂由棕色恢复至原树脂的金黄色；
S7、检测
取十几粒S6中生成物，用乙醇洗三次，加入茚三酮，KCN，苯酚溶液各一滴，105℃－110℃加热5min,变砖红色为阳性反应；
S8、取S7中生成物加入Fmoc-2-Nal-OH(2eq)，HBTU(3eq)，HOBT(0.5eq)，DIEA(3eq)，DMF溶解后反应80min，去掉溶剂，加20％哌啶/DMF溶液(15ml/g)，5min，去掉再加20％哌啶/DMF溶液(15m 0l/g)，15min；
S9、取S8中生成物加入反-4(Fmoc-氨甲基)环己烷甲酸(2eq)，HBTU(3eq)，HOBT(0.5eq)，DIEA(3eq)溶解后反应50min，去掉溶剂，加20％哌啶/DMF溶液(15ml/g)，5min，去掉再加20％哌啶/DMF溶液(15ml/g)，15min；
S10，去除多肽保护基
配制切割液(10/g)TFA 95％，EDT 2％，TIS 2％，H2O 1％；
切割时间：120min；
S11，将裂解液用氮气尽量吹干，用乙醚洗六次，然后常温挥干；
S12，取粗品小样进HPLC分析，设置时间卫0-20min，设置梯度为5-95，进行检测；判定目标物质为11.776目标峰；
S13，根据出峰时间，设置梯度为25-40平衡制备HPLC；溶解样品后过滤注射制备HPLC；
S14，收集目标峰的洗脱液；上冻干机，得到白色粉末状PSMA95％纯产物。
2.根据权利要求1所述的一种PSMA抑制剂的新型合成工艺，其特征在于：所述树脂肽的制备如下
S1、2-Chlorotrityl Chloride Resin树脂溶涨：将2-Chlorotrityl Chloride Resin树脂放入反应管中，加DCM(15ml/g)，振荡30min。
S2、连接Fmoc-Lys(Alloc)-OH：取S1中生成物通过沙芯抽滤掉溶剂，加入3倍摩尔过量的Fmoc-Lys(Alloc)-OH，再加入10倍摩尔过量的DIEA，最后加入DMF溶解，振荡60min；甲醇封头，30min。
S3、去除Fmoc保护基：取S2中生成物去掉溶剂，加20％哌啶/DMF溶液(15ml/g)，5min，去掉再加20％哌啶/DMF溶液(15ml/g)，15min；
S4、检测：取去除Fmoc保护基的生成物抽掉哌啶溶液，取十几粒树脂，用乙醇洗三次，加入茚三酮，KCN，苯酚溶液各一滴，105℃－110℃加热5min,变深蓝色为阳性反应；
S5、洗：取S4中生成物依次经过DMF(10ml/g)两次，甲醇(10ml/g)两次，DMF(10ml/g)两次。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115925586A (zh) * | 2022-11-01 | 2023-04-07 | 青岛蓝谷多肽生物医药科技有限公司 | 一种靶向psma的母体及其衍生物的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103159823A (zh) * | 2013-04-09 | 2013-06-19 | 苏州强耀生物科技有限公司 | 叶酸修饰肽合成工艺 |
| WO2015136545A1 (en) * | 2014-03-13 | 2015-09-17 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Polymeric systems and uses thereof in theranostic applications |
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2022
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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