CN114632089B - 含酰基糖胺基团化合物在制备治疗新型冠状病毒肺炎药物中的应用及疾病的治疗方法 - Google Patents
含酰基糖胺基团化合物在制备治疗新型冠状病毒肺炎药物中的应用及疾病的治疗方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种化合物或含有该化合物的药物组合物在制备用于治疗和/或预防SARS‑CoV‑2病毒基因的表达引起的疾病或生理状况的药物中的应用，所述化合物为含有一个或多个酰基糖胺基团A0的化合物、其药学上可接受的盐或者其前体化合物；所述酰基糖胺基团A0具有如式(II)所示的结构。
Description
技术领域
本公开涉及包含酰基糖胺基团的化合物在抑制SARS-CoV-2病毒以及在制备用于治疗和/或预防SARS-CoV-2病毒的表达引起的疾病或生理状况、尤其是新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的药物中的应用。本公开进一步涉及抑制SARS-CoV-2病毒在细胞中的增殖的方法以及SARS-CoV-2病毒的表达引起的疾病或生理状况的治疗和/或预防方法。
背景技术
2019冠状病毒病(Corona Virus Disease 2019，下称COVID-19，即新型冠状病毒肺炎)是指2019年被发现的严重急性呼吸综合征冠状病毒2(Severe Acute RespiratorySyndrome Coronavirus 2，下称SARS-CoV-2病毒或新型冠状病毒)，感染引起的以急性呼吸道传染病为主要特征的疾病。
COVID-19的病程发展较为迅速，患者的主要临床表现为发热、乏力、干咳，鼻塞、流涕等上呼吸道症状少见，会出现缺氧低氧状态。约半数患者多在一周后出现呼吸困难，严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍。
SARS-CoV-2病毒与SARS，MERS均属于β冠状病毒。SARS-CoV-2病毒归类于β属B亚群，是一种单链RNA病毒，这种单链RNA病毒具有多个突变种，例如基因全长为29903bp(NC_045512.2)或全长为29867bp(MT066156.1)或全长为29835bp(MT188341.1)的单链RNA病毒，与2002-2003年出现的SARS病毒(SARS-Cov)具有共同的细胞表面受体ACE2。
研究表明，SARS-CoV-2病毒主要在肺脏扩增和表达，使肺脏不同程度实变，单核和巨噬细胞渗出，II型肺泡上皮细胞增生及脱落，肺组织灶性出血、坏死，肺间质纤维化等；肺支气管粘膜部分上皮脱落，腔内形成黏液(栓)。
此外，SARS-CoV-2病毒还在脾脏、心脏、血管、肝脏、胆囊、肾脏、脑组织中扩增和表达。引起这些器官的病变。
因此，急需一种能够抑制SARS-CoV-2病毒的表达，或者能够预防或治疗SARS-CoV-2病毒的表达引起的疾病或生理状况，尤其是COVID-19的药物。
发明内容
本公开的发明人意外地发现，含有一个或多个酰基糖胺基团的化合物能特异性地抑制SARS-CoV-2病毒基因的表达，对该病毒的表达引起的疾病或生理状况起到明显的治疗和预防作用。
因此，在一方面，本公开提供了一种化合物或含有该化合物的药物组合物在制备用于治疗和/或预防SARS-CoV-2病毒基因的表达引起的疾病或生理状况的药物中的应用，所述化合物为含有一个或多个酰基糖胺基团A0的化合物、其药学上可接受的盐或者其前体化合物；所述酰基糖胺基团A0具有如式(II)所示的结构：
其中，n为0-3的整数；
每个X独立地选自O、亚氨基、亚烷基、取代的亚烷基或者亚糖苷基；
每个Y独立地选自C1-C5烷基、取代的C1-C5烷基、C6-C8芳香基或者取代的C6-C8芳香基；
R1、R2各自独立地选自H或羟基但不同时为羟基；
每个R3和每个R4各自独立地选自H或羟基，但连接至同一碳原子的R3和R4不同时为羟基；
R5和R6各自独立地选自H、羟基、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基或者羧基，但不同时为羟基；
R1、R2、所有R3、所有R4、R5和R6中至少两个为羟基；
表示基团共价连接的位点。
在一些实施方式中，所述SARS-CoV-2病毒的表达引起的疾病或生理状况是COVID-19。
在一方面，本公开还提供一种治疗由细胞中SARS-CoV-2病毒基因的表达而引起的病理状况或疾病的方法，该方法包括向受试者给予上述化合物或者含有上述化合物的药物组合物。
在一些实施方式中，当将上述化合物或者包含上述化合物的药物组合物应用于体外细胞时，本公开可以在体外细胞中显示出SARS-CoV-2病毒RNA的显著抑制活性。在一些实施方式中，本公开可以在体外细胞中显示出至少20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％或95％的SARS-CoV-2病毒RNA抑制率。在一些实施方式中，在终浓度50nM的化合物转染浓度下，本公开提供的化合物在感染了SARS-CoV-2病毒的Vero细胞系中，转染后48h时显示出至少77.6％，甚至高达90.8％-96.1％的SARS-CoV-2病毒RNA抑制率。同时，与能够抑制SARS-CoV-2病毒表达的siRNA相比，具有同样序列、但进一步包含酰基糖胺基团的化合物显示出更高的SARS-CoV-2病毒RNA抑制率。
由此说明，本公开提供的化合物及药物组合物能够抑制SARS-CoV-2病毒基因的表达，对于由SARS-CoV-2病毒感染引起的相关疾病、特别是COVID-19疾病症状具有良好的治疗和/或预防潜力，具有良好的应用前景。
附图说明
图1示出了在感染SARS-CoV-2病毒的Vero细胞中，空白对照组、化合物1-13的测试组以及对比化合物1-7(依次分别标记为对比1-对比7)的对照组中，SARS-CoV-2病毒mRNA相对表达水平的散点图。
具体实施方式
以下对本公开的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本公开，并不用于限制本公开。
在上文及下文中，如无特别说明，COVID-19指发现于2019年的新型冠状病毒病，或称为新型冠状肺炎。SARS-CoV-2病毒指引起COVID-19的新型冠状病毒及其变体中的一种。所述变体指SARS-CoV-2病毒基因突变后的病毒。
SARS-CoV-2病毒基因是指SARS-CoV-2病毒及其变体中一种的基因，例如Genbank注册号为NC_045512.2所示的序列。进一步地，若无其它说明，术语“SARS-CoV-2病毒mRNA”是指上述SARS-CoV-2病毒基因及其变体所表达的mRNA。如无其它说明，提到“靶mRNA”时，是指上述SARS-CoV-2病毒mRNA，术语“靶基因”则是表达上述mRNA的基因。
在上文或下文中，取代的基团，如取代的烷基、取代的C1-C5烷基、C1-C3烷基、取代的亚烷基、取代的芳基或取代的C6-C8芳基。其中，如无其他说明，“取代的”基团是指该基团中的氢原子被一个或多个取代基所替代而形成的基团。例如，“取代的C6-C8芳基”是指C6-C8芳基中的一个或多个氢原子被取代基所替代而形成的基团。本领域技术人员能够理解，可用于本公开应用的化合物中可以包含各种取代基，只要是该取代基的引入不会影响本公开的功能，能够实现本公开的目的，就可用于本公开。在一些实施方式中，所述取代基选自于由以下基团所组成的组：C1-C10烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C10卤代烷基、-OC1-C10烷基、-OC1-C10烷基苯基、-C1-C10烷基-OH、-OC1-C10卤代烷基、-SC1-C10烷基、-SC1-C10烷基苯基、-C1-C10烷基-SH、-SC1-C10卤代烷基、卤素取代基、-OH、-SH、-NH2、-C1-C10烷基-NH2、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基苯基)、-NH(C1-C10烷基苯基)、氰基、硝基、-CO2H、-C(O)O(C1-C10烷基)、-CON(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CONH(C1-C10烷基)、-CONH2，-NHC(O)(C1-C10烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C10烷基)C(O)(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C1-C10烷基苯基、-C(O)C1-C10卤代烷基、-OC(O)C1-C10烷基、-SO2(C1-C10烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C10卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C10烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C10烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C10卤代烷基)。在一些实施方式中，所述取代基是C1-C3烷基、C6-C8芳基、-OC1-C3烷基、-OC1-C3烷基苯基、卤素取代基、-OH、-NH2、氰基或硝基中的一种。本领域技术人员将理解的是，对于包含一个或多个取代基的任何基团，这些基团不打算引入空间上不切实际、合成上不可行和/或本身不稳定的任何取代或取代模式。
如本文所使用的，“烷基”是指具有指定数量的碳原子的直链和支链，所述数量通常为1至20个碳原子，例如1至10个碳原子，如1至8个或1至6个碳原子。例如，C1-C6烷基指包含1至6个碳原子的直链和支链烷基。当提及具有特定数量的碳的烷基残基时，旨在涵盖具有该数量的碳的所有支链和直链形式；因此，例如，“丁基”意味着包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。亚烷基是烷基的子集，指与烷基相同、但具有两个连接点的残基。
如本文所使用的，“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和支链或直链烷基，所述碳-碳双键是通过从母体烷基的相邻碳原子中除去一分子氢而获得的。该基团可以处于双键的顺式或反式构型。典型的烯基基团包括但不限于：乙烯基；丙烯基，如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基；丁烯基，例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基等等。在某些实施方式中，烯基基团具有2到20个碳原子，而在其他实施方式中，具有2至10个、2至8个或2至6个碳原子。亚烯基是烯基的一个子集，指与烯基相同、但具有两个连接点的残基。
如本文所使用的，“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的不饱和支链或直链烷基，所述碳-碳三键是通过从母体烷基的相邻碳原子中除去两分子氢而获得的。典型的炔基基团包括但不限于：乙炔基；丙炔基，如丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基；丁炔基，例如丁-1-炔-1-基，丁-1-炔-3-基，丁-3-炔-1-基等。在某些实施方式中，炔基具有2到20个碳原子，而在其他实施方式中，具有2至10、2至8或2至6个碳原子。亚炔基是炔基的一个子集，指的是与炔基相同、但有两个连接点的残基。
如本文所使用的，“烷氧基”是指通过氧桥连接的指定数量碳原子的烷基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基通常具有1至10个、1至8个、1至6个，或1至4个通过氧桥连接的碳原子。
如本文所使用的，“芳基”是指通过从环碳原子中除去氢原子而衍生自芳香族单环或多环烃环系统形成的基团。所述芳香族单环或多环烃环系统仅含有氢和6至18个碳原子的碳，其中所述环系统中的至少一个环是完全不饱和的，即，包含根据Hückel理论的环状、离域的(4n+2)π-电子体系。芳基包括但不限于苯基、芴基和萘基等基团。亚芳基是芳基的子集，指与芳基相同、但具有两个连接点的残基。
“杂芳基”指由3-至18-元芳香环自由基衍生而成的基团，包含2个至17个碳原子和选自氮、氧和硫的1至6个杂原子。如本文所使用的，杂芳基可以是单环、双环、三环或四环系统，其中环系统中的至少一个环是完全不饱和的，即，包含根据Hückel理论的环状离域(4n+2)π-电子体系。杂芳基包括稠环或桥环系统。杂芳基中的杂原子被任选地氧化。一个或多个氮原子(如果存在的话)任选地被季铵化。杂芳基通过任何环原子附着至分子的其余部分。杂芳基的实例包括但不限于：氮杂环庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二噁唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二噁庚英基(benzo[b][1,4]dioxepinyl)、苯并[b][1,4]噁嗪基(benzo[b][1,4]oxazinyl)、1,4-苯并二噁烷基(1,4-benzodioxanyl)、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基(cinnolinyl)、环戊烷并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊烷并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基(5,6-dihydrobenzo[h]quinazolinyl)、5,6-二氢苯并[h]噌啉基(5,6dihydrobenzo[h]cinnolinyl)、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚烷并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基(indazolyl)、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲哚嗪基(indolizinyl)、异噁唑基、5,8-甲醇-5,6,7,8-四氢喹唑啉基(5,8-methano-5,6,7,8-tetrahydroquinazolinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、1,6-萘啶酮基(1,6-naphthyridinonyl)、噁二唑基、2-氧杂吖庚因基(2-oxoazepinyl)、噁唑基、氧杂环丙烷基(oxiranyl)、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[H]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基(phthalazinyl)、蝶啶基(pteridinyl)、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基(quinoxalinyl)、喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚烷并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基(thieno[2,3-c]pridinyl)和噻吩基(thiophenyl/thienyl)。
在本公开中可以使用各种羟基保护基团。一般来说，保护基团使化学官能度对特定的反应条件不敏感，并且可以在分子中的该官能度上添加以及去除，而不实质上损害分子的其余部分。代表性的羟基保护基团公开于Beaucage等人，Tetrahedron 1992,48,2223-2311，以及Greeneand Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Chapter 2,2ded，John Wiley&Sons，New York，1991中，以引用的方式将上述文献各自整体并入本文。在一些实施方式中，保护基团在碱性条件下稳定，但可以在酸性条件下脱除。在一些实施方式中，本文可使用的羟基保护基的非排他性实例包括二甲氧基三苯甲基(DMT)、单甲氧基三苯甲基、9-苯基氧杂蒽-9-基(Pixyl)和9-(对甲氧基苯基)氧杂蒽-9-基(Mox)。在一些实施方式中，本文可使用的羟基保护基的非排他性实例包括Tr(三苯甲基)、MMTr(4-甲氧基三苯甲基)、DMTr(4,4'-二甲氧基三苯甲基)和TMTr(4,4',4”-三甲氧基三苯甲基)。
“受试者”一词，如本文所使用的，指任何健康或患有SARS-CoV-2病毒的表达引起的疾病或生理状况，例如COVID-19的动物，例如哺乳动物或有袋动物。本公开的受试者包括但不限于人类、非人灵长类(例如，恒河猴或其他类型的猕猴)、小鼠、猪、马、驴、牛、绵羊、大鼠、兔和任何种类的家禽。
如本文所使用的，“治疗”、“减轻”或“改善”可在此处互换使用。这些术语指的是获得有益的或期望的结果的方法，包括但不限于治疗益处。“治疗益处”意味着根除或改善被治疗的潜在障碍。此外，治疗益处通过根除或改善与潜在障碍相关的一个或多个生理症状，从而在受试者中观察到改善而获得，尽管受试者可能仍然受到潜在障碍的折磨。
如本文所使用的，“防止”和“预防”可互换使用。这些术语指获得有益或期望的结果的方法，包括但不限于预防性益处。为了获得“预防性益处”，可将本公开的化合物或组合物给予有罹患特定疾病风险的受试者，或给予报告疾病的一种或多种生理症状的受试者，即便可能该疾病的诊断尚未作出。
在一方面，本公开提供了一种化合物或含有该化合物的药物组合物在制备用于治疗和/或预防SARS-CoV-2病毒基因的表达引起的疾病或生理状况的药物中的应用，所述化合物为含有一个或多个酰基糖胺基团A0的化合物、其药学上可接受的盐或者其前体化合物；所述酰基糖胺基团A0具有如式(II)所示的结构：
其中，n为0-3的整数；
每个X独立地选自O、亚氨基、亚烷基、取代的亚烷基或者亚糖苷基；
每个Y独立地选自C1-C5烷基、取代的C1-C5烷基、C6-C8芳香基或者取代的C6-C8芳香基；
R1、R2各自独立地选自H或羟基但不同时为羟基；
每个R3和每个R4各自独立地选自H或羟基，但连接至同一碳原子的R3和R4不同时为羟基；
R5和R6各自独立地选自H、羟基、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基或者羧基，但不同时为羟基；
R1、R2、所有R3、所有R4、R5和R6中至少两个为羟基；
表示基团共价连接的位点。
在一些实施方式中，所述化合物为具有如式(I)所示结构的化合物、其药学上可接受的盐或者其前体化合物。
在本公开的一些实施方式中，n为0-3的整数，从而，连同其它基团一同地，所述酰基糖胺基团A0可以是基于C4-C8的单糖。在一些实施方式中，n为0或者1，此时，所述酰基糖胺基团A0是基于四碳糖、五碳糖或六碳糖的基团。
基团X的作用是将具有式(II)所示结构的酰基糖胺基团A0共价连接至Rj。在本公开的一些实施方式中，每个X独立地选自O、亚氨基、亚烷基、取代的亚烷基或者亚糖苷基。在本公开的上下文中，糖苷(glycoside)是指单糖环状结构中的半缩醛羟基与其它分子的羟基脱水缩合形成的分子。糖苷基是指该分子中的单糖残基。“亚糖苷基”是糖苷基的子集，指与糖苷基相同、但具有两个连接点的残基。基于对合成的便利性和成本以及生物利用度等方面的综合考量，在一些实施方式中，X为O、具有至少一个羟基取代的C1-C5亚烷氧基、或者亚糖苷基。表示基团共价连接的位点，所述基团X通过该位点与化合物分子的其余部分形成共价键。
基团Y是所述酰基糖胺基团中提供酰基部分结构的基团。据推测，通过形成酰胺键，所述酰基糖胺基团能够特异性地与SARS-CoV-2病毒的目标细胞表面受体结合，抑制SARS-CoV-2病毒侵染目标细胞。在本公开的一些实施方式中，每个Y独立地选自C1-C5烷基、取代的C1-C5烷基、C6-C8芳香基或取代的C6-C8芳香基。在一些实施方式中，每个Y独立地选自于由C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、苯基、卤代苯基以及C1-C3烷基苯基组成的组。在一些实施方式中，每个Y独立地选自于由甲基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、三氯甲基、二氯甲基、一氯甲基、乙基、正丙基、异丙基、苯基、2-氯代苯基、4-氯代苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基以及2,4-二甲基苯基组成的组。在一些实施方式中，Y为甲基、乙基或苯基。考虑到简化制备工艺，在一些实施方式中，Y为甲基。
R1、R2、R3、R4、R5和R6为所述酰基糖胺基团提供生物亲和性和亲水性，从而可能有利于所述酰基糖胺基团与SARS-CoV-2病毒和/或病毒目标细胞表面受体相互作用。在本公开的一些实施方式中，R1、R2各自独立地选自H或羟基但不同时为羟基。在一些实施方式中，R1或者R2为羟基。在本公开的一些实施方式中，每个R3和每个R4各自独立地选自H或羟基，但连接至同一碳原子的R3和R4不同时为羟基。在一些实施方式中，连接至同一碳原子的R3和R4中有一个为羟基。在一些实施方式中，R1或R2为羟基，和/或连接至同一碳原子的R3和R4中的一个为羟基。在一些实施方式中，R5和R6各自独立地选自H、羟基、C1-C3烷基、取代的C1-C3烷基、或者羧基，但不同时为羟基；R1、R2、所有R3、所有R4、R5和R6中至少两个为羟基。在一些实施方式中，R5为羟甲基或甲基、R6为氢；或者R5为氢、R6为羟甲基或甲基；或者R5为羧基、R6为氢或羟基；或者R5为氢或羟基、R6为羧基。
在本公开的一些实施方式中，R1和R2中一个为羟基、另一个为H；连接至同一碳原子的R3和R4中一个为羟基、另一个为H，或者二者均为H；R5和R6中一个为H且另一个为羟甲基，或者一个为羟基且另一个为羧基。这样，具有式(II)所示结构的酰基糖胺基团A0可具有更好的生物亲和性和亲水性。
在一些实施方式中，所述酰基糖胺基团A0具有以下式(A1)-(A8)之一所示的结构。在一些实施方式中，所述酰基糖胺基团A0具有式(A3)、(A4)或(A8)所示的结构。
Nu选自功能性或非功能性基团。
在本公开的实施方式中，Rj为共价键，或者Rj为连接基团。从而，酰基糖胺基团A0可直接连接至功能性或非功能性基团Nu，或者经由连接基团连接至Nu。在一些实施方式中，Rj为连接基团。连接基团Rj的作用是负载所述酰基糖胺基团A0并将其连接至Nu，并且其分子空间构型使得所述酰基糖胺基团A0适合于与对SARS-CoV-2病毒易感的细胞发生相互作用。所述相互作用包括但不限于与细胞表面受体进行结合、或者发生胞吞通过内涵体途径进入细胞。只要能够实现上述作用，所述连接基团可以是任意基团。在一些实施方式中，m0为1-6的整数，此时，所述连接基团Rj上连接有1-6个所述酰基糖胺基团A0，这样，所述化合物可更有效地与对SARS-CoV-2病毒易感的细胞发生相互作用，从而产生更高的SARS-CoV-2病毒抑制活性。在一些实施方式中，所述连接基团Rj上连接有2-4个所述酰基糖胺基团A0，即，m0为2-4的整数。
在本公开的一些实施方式中，Nu为功能性或非功能性基团，所述连接基团Rj包含主链部分和侧链部分，所述主链部分分别与功能性或非功能性基团和侧链部分连接，每个侧链部分分别与主链部分和酰基糖胺基团A0连接。在一些实施方式中，所述主链部分与功能性或非功能性基团的连接、所述主链部分与侧链部分的连接以及侧链部分与酰基糖胺基团A0的连接为共价连接。
在一些实施方式中，所述主链部分为长度为1-70个碳原子的2-7价直链饱和烃基，其中一个或多个碳原子任选地被选自于以下基团所组成的组中的一个或多个所替换：C(O)、NH、O、S、CH＝N、S(O)2、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C6-C10亚芳基、C3-C18亚杂环基和C5-C10亚杂芳基；并且其中，所述直链饱和烃基任选地具有由以下基团所组成的组中的任何一个或多个的取代基：C1-C10烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C10卤代烷基、-OC1-C10烷基、-OC1-C10烷基苯基、-C1-C10烷基-OH、-OC1-C10卤代烷基、-SC1-C10烷基、-SC1-C10烷基苯基、-C1-C10烷基-SH、-SC1-C10卤代烷基、卤素取代基、-OH、-SH、-NH2、-C1-C10烷基-NH2、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基苯基)、-NH(C1-C10烷基苯基)、氰基、硝基、-CO2H、-C(O)O(C1-C10烷基)、-CON(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CONH(C1-C10烷基)、-CONH2，-NHC(O)(C1-C10烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C10烷基)C(O)(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C1-C10烷基苯基、-C(O)C1-C10卤代烷基、-OC(O)C1-C10烷基、-SO2(C1-C10烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C10卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C10烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C10烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C10卤代烷基)。在一些实施方式中，所述主链部分包含用于将所述主链部分连接至所述功能性或非功能性基团的连接结构，所述连接结构包括但不限于磷酸酯键、硫代磷酸酯键、酰胺键、酯键、醚键或者二硫键。通过这些连接结构，所述主链部分以较高生物亲和性和/或生物可降解的方式连接至所述功能性或非功能性基团。
在一些实施方式中，所述侧链部分共价键，或者为长度为1-70个碳原子的直链亚烷基，其中一个或多个碳原子任选地被选自于以下基团所组成的组中的一个或多个所替换：C(O)、NH、O、S、CH＝N、S(O)2、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C6-C10亚芳基、C3-C18亚杂环基和C5-C10亚杂芳基；并且其中，所述直链亚烷基任选地具有由以下基团所组成的组中的任何一个或多个的取代基：C1-C10烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C10卤代烷基、-OC1-C10烷基、-OC1-C10烷基苯基、-C1-C10烷基-OH、-OC1-C10卤代烷基、-SC1-C10烷基、-SC1-C10烷基苯基、-C1-C10烷基-SH、-SC1-C10卤代烷基、卤素取代基、-OH、-SH、-NH2、-C1-C10烷基-NH2、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基苯基)、-NH(C1-C10烷基苯基)、氰基、硝基、-CO2H、-C(O)O(C1-C10烷基)、-CON(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CONH(C1-C10烷基)、-CONH2，-NHC(O)(C1-C10烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C10烷基)C(O)(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C1-C10烷基苯基、-C(O)C1-C10卤代烷基、-OC(O)C1-C10烷基、-SO2(C1-C10烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C10卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C10烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C10烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C10卤代烷基)。
在一些实施方式中，侧链部分的数量为1个或多个，或者侧链部分的数量为1-6个，或者侧链部分的数量为2-5个；每个侧链部分分别与主链部分和一个酰基糖胺基团A0连接。通过这种连接方式，可使得所述酰基糖胺基团在空间分布上更适合于与对SARS-CoV-2病毒易感的细胞发生相互作用。在一些实施方式中，全部侧链部分连接至所述主链部分中的同一原子；在一些实施方式中，每个所述侧链部分连接至所述主链部分中的不同原子。
在一些实施方式中，所述连接基团Rj具有如式(301)所示的结构：
其中，k为1-3的整数；
所述侧链部分由LA表示。LA为具有如式(302)所示结构的包含酰胺键的链状部分，每个LA分别与一个所述酰基糖胺基团A0和所述LC部分通过醚键相连接：
LB包含具有如式(303)所示结构的包含N-酰基吡咯烷的链状部分，所述链状部分具有羰基和氧原子，与所述LC部分通过酰胺键相连接，与功能性或非功能性基团通过氧原子形成酯键或磷酸酯键相连接。在一些实施方式中，所形成的酯键或磷酸酯键与式(303)共同组成LB。
LC为基于羟甲基氨基甲烷、二羟甲基氨基甲烷或三羟甲基氨基甲烷的2-4价连接基团，所述LC经由基于羟基的氧原子与各个所述LA部分通过醚键相连接，并且经由基于氨基的氮原子与所述LB部分通过酰胺键相连接。从而，该连接基团Rj中1-3个侧链连接至同一氨甲基的碳原子上，并通过酰胺键和链状部分LB连接至功能性或非功能性基团。
在一些实施方式中，所述化合物具有如式(305)所示的结构：
其中，Nu表示所述功能性或非功能性基团。
在一些实施方式中，所述连接基团Rj包含如式(306)所示的结构：
其中，l为0-3的整数；*表示连接基团通过醚键与所述酰基糖胺基团连接的位点；#表示连接基团上通过例如酯键或磷酸酯键与所述功能性或非功能性基团连接的位点。在一些实施方式中，所述连接基团Rj由所述如式(306)所示的结构与所述酯键或磷酸酯键共同组成。从而，该连接基团Rj中1-3个侧链连接至吡咯烷和磷酸二酯键交替组成的主链中不同的碳原子上，并通过酯键或磷酸酯键连接至功能性或非功能性基团。
在一些实施方式中，所述化合物具有如式(307)所示的结构：
其中，Nu表示所述功能性或非功能性基团。
在一些实施方式中，所述化合物具有如式(308)所示的结构：
在一些实施方式中，n1可为1-3的整数，n3可为0-4的整数，从而保证所述化合物中至少具有2个酰基糖胺基团A0；在一些实施方式中，n1+n3≥2，这样可以使得所述化合物中，所述酰基糖胺基团的个数可以至少为3，从而使得式(308)所示的化合物更容易与对SARS-CoV-2病毒易感的细胞发生相互作用。从合成容易程度、结构/工艺成本和SARS-CoV-2病毒基因表达抑制活性等多方面综合考虑，在一些实施方式中，n1为1-2的整数，n3为0-1的整数，且n1+n3＝2-3。
在一些实施方式中，当m1、m2和m3各自独立地选自2-10的整数时，认为可能使得该化合物中，多个酰基糖胺基团之间的空间位置更适合于与对SARS-CoV-2病毒易感的细胞发生相互作用，为了使式(308)表示的化合物更为简单，更容易合成和/或降低成本，根据本公开的一些实施方式，m1、m2和m3各自独立地为2-5的整数，在一些实施方式中，m1＝m2＝m3。
本领域技术人员可以理解，当R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自H、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基和C1-C10烷氧基时，不改变式(308)表示的化合物的性质，均可实现本公开的目的。在一些实施方式中，R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自H、甲基或乙基。在一些实施方式中，R10、R11、R12、R13、R14和R15均为H。
R3为式A59所示结构的基团：
其中，E1为OH、SH或BH2。Nu表示所述功能性或非功能性基团。从而，所述含氮骨架、R2和R3中的磷酸酯键部分共同组成连接基团Rj的主链部分。
R2是长度为1-20个碳原子的直链亚烷基，其中一个或多个碳原子任选地被选自于以下基团所组成的组中的任何一个或多个所替换：C(O)、NH、O、S、CH＝N、S(O)2、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C6-C10亚芳基、C3-C18亚杂环基和C5-C10亚杂芳基；并且其中R2可任选地具有由以下基团所组成的组中的任何一个或多个的取代基：C1-C10烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C10卤代烷基、-OC1-C10烷基、-OC1-C10烷基苯基、-C1-C10烷基-OH、-OC1-C10卤代烷基、-SC1-C10烷基、-SC1-C10烷基苯基、-C1-C10烷基-SH、-SC1-C10卤代烷基、卤素取代基、-OH、-SH、-NH2、-C1-C10烷基-NH2、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH(C1-C10烷基)、氰基、硝基、-CO2H、-C(O)O(C1-C10烷基)、-CON(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CONH(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基苯基)、-NH(C1-C10烷基苯基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C10烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C10烷基)C(O)(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C1-C10烷基苯基、-C(O)C1-C10卤烷基、-OC(O)C1-C10烷基、-SO2(C1-C10烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C10卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C10烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C10烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C10卤代烷基)；技术人员会理解，尽管为了方便起见，R2被定义为线性亚烷基，但是它可能不是线性基团或者名称不同，例如由于上述替换和/或取代而产生的胺或烯基。为了本公开的目的，R2的长度是连接两个连接点的链中的原子数。为此目的，将替换所述直链亚烷基的碳原子而得到的环(如亚杂环基或亚杂芳基)计为一个原子。
在一些实施方式中，R2上同时含有与含氮骨架上的N原子连接的连接位点和与R3中的P原子连接的连接位点，所述与含氮骨架上的N原子连接的位点与N原子形成酰胺键，所述与R3中的P原子连接的位点与P原子形成磷酸酯键；或者，R2选自B5、B6、B5'或B6'：
其中，表示基团共价连接的位点，q2为1-10的整数；或者，q2为1-5的整数。
每个L1表示所述侧链部分，并且独立地是长度为1-70个碳原子的直链亚烷基，其中一个或多个碳原子任选地被选自于以下基团所组成的组中的任何一个或多个所替换：C(O)、NH、O、S、CH＝N、S(O)2、C2-C10亚烯基、C2-C10亚炔基、C6-C10亚芳基、C3-C18亚杂环基和C5-C10亚杂芳基；并且其中，L1可任选地具有由以下基团所组成的组中的任何一个或多个的取代基：C1-C10烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C10卤代烷基、-OC1-C10烷基、-OC1-C10烷基苯基、-C1-C10烷基-OH、-OC1-C10卤代烷基、-SC1-C10烷基、-SC1-C10烷基苯基、-C1-C10烷基-SH、-SC1-C10卤代烷基、卤素取代基、-OH、-SH、-NH2、-C1-C10烷基-NH2、-N(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-NH(C1-C10烷基)、氰基、硝基、-CO2H、-C(O)O(C1-C10烷基)、-CON(C1-C10烷基)(C1-C10烷基)、-CONH(C1-C10烷基)、-CONH2，-NHC(O)(C1-C10烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C10烷基)C(O)(C1-C10烷基)、-N(C1-C10烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C10烷基、-C(O)C1-C10烷基苯基、-C(O)C1-C10卤烷基、-OC(O)C1-C10烷基、-SO2(C1-C10烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C10卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C10烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C10烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C10卤代烷基)。技术人员会理解，尽管为了方便起见，L1被定义为线性亚烷基，但是它可能不是线性基团或者名称不同，例如由于上述替换和/或取代而产生的胺或烯基。为了本公开的目的，L1的长度是连接两个连接点的链中的原子数。为此目的，将替换所述直链亚烷基的碳原子而得到的环(如亚杂环基或亚杂芳基)计为一个原子。
在一些实施方式中，L1的作用是将酰基糖胺基团A0与含氮骨架上的N原子连接。在本公开的上下文中，“含氮骨架”是指链结构，其中连接有R10、R11、R12、R13、R14和R15的碳原子与N原子互相连接。在一些实施方式中，L1选自式A1-A26基团中的任何一种或其任意连接组合。在一些实施方式中，L1为A1、A4、A5、A6、A8、A10、A11和A13中的任何一种或任意连接组合。在一些实施方式中，L1为A1、A4、A8、A10和A11中至少2个的连接组合。在一些实施方式中，L1为A1、A8、A10中至少2个的连接组合。
以及
其中，每个j1独立地为1-20的整数；
每个j2独立地为1-20的整数；
每个R’独立地为C1-C10烷基；
每个Ra独立地选自式A27-A45基团及其任意组合：
每个Rb独立地为C1-C10烷基；
表示基团共价连接的位点。
A0表示所述酰基糖胺基团。
在一些实施方式中，L1的长度可为3-25、3-20、4-15或5-12个原子。在一些实施方式中，L1的长度为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50、55或60个原子。根据本公开的一些实施方式中，j1为2-10的整数，在一些实施方式中，j1为3-5的整数。在一些实施方式中，j2为2-10的整数，在一些实施方式中，j2为3-5的整数。R’为C1-C4烷基，在一些实施方式中，R’为甲基、乙基和异丙基中的一种。Ra为A27、A28、A29、A30和A31中的一种，在一些实施方式中，Ra为A27或A28。Rb为C1-C5烷基，在一些实施方式中，Rb为甲基、乙基、异丙基和丁基中的一种。在一些实施方式中，分别对式A1-A26中的j1、j2、R’、Ra、Rb进行选择，以实现在式(308)所示的化合物中，酰基糖胺基团A0与含氮骨架上的N原子连接，并使酰基糖胺基团A0之间的空间位置更适合于使式(308)所示的化合物与对SARS-CoV-2病毒易感的细胞发生相互作用。
在一些实施方式中，所述式(308)所示的化合物具有式(403)、(404)、(405)、(406)、(407)、(408)、(409)、(410)、(411)、(412)、(413)、(414)、(415)、(416)、(417)、(418)、(419)、(420)、(421)或(422)所示的结构：
其中，Nu表示功能性或非功能性基团。
在本公开的上下文中，“非功能性基团”是由一种单质或化合物与本公开的连接基团Rj共价连接的残基，该残基可以是在体内不解离或解离后对人体无害的，并且不影响本公开药物性质的任意一种基团。“功能性基团”是与连接基团Rj共价连接的一种功能性药物基团，该功能性药物基团在体内解离或不解离，形成能够抑制SARS-CoV-2病毒的复制或者表达的活性药物或其前身物。活性药物的前身物定义为本领域技术人员所公知。
在一些实施方式中，所述功能性或非功能性基团可以是H、C1-C5烷基、C1-C5烷基酰基、小分子药物残基、蛋白质基团、核酸基团或者功能性药物基团。在一些实施方式中，所述非功能性基团是H、C1-C5烷基、C1-C5烷基酰基、小分子药物残基、蛋白质基团、核酸基团中的一种或多种。在一些实施方式中，所述功能性基团是小分子药物残基、蛋白质基团、核酸基团或功能性药物基团中的一种或多种。
在一些实施方式中，Nu为H，所述化合物具有式(501)、(502)、(503)、(504)或(505)所示的结构：
在一些实施方式中，Nu为对SARS-CoV-2病毒基因的表达引起的疾病或生理状况显示出特定治疗和/或预防作用的活性药物基团。在一些实施方式中，式(I)所示化合物在体内解离并释放出活性药物。在一些实施方式中，式(I)所示化合物在体内不发生解离。
在一些实施方式中，所述活性药物为期望递送到肺部的活性药物。在一些实施方式中，所述药物为对由SARS-CoV-2病毒基因的表达而引起的病理状况或疾病具有治疗和/或预防作用的药物。这些活性药物可以是本领域已经公开的那些活性药物，例如，小分子药物或单抗，这些活性药物能够通过与相应的蛋白质结合，抑制SARS-CoV-2病毒基因的表达。
在一些实施方式中，所述活性药物为寡核苷酸，特别是本文公开的那些。相应地，所述功能性或非功能性基团为寡核苷酸形成的残基基团。
在本公开的上下文中，寡核苷酸可以是非功能性寡核苷酸或功能性寡核苷酸。
所述非功能性寡核苷酸可以是不与或基本上不与任何受试者体内任何mRNA特异性结合的寡核苷酸、或者是对受试者无害的寡核苷酸。对受试者无害的寡核苷酸可以是预防或治疗与SARS-CoV-2病毒不同的疾病的寡核苷酸或者没有任何治疗作用的寡核苷酸。
功能性寡核苷酸可以是在体外或体内与SARS-CoV-2病毒靶mRNA特异性结合的功能性寡核苷酸，该功能性寡核苷酸能够抑制SARS-CoV-2病毒靶基因表达。
在一些实施方式中，所述功能性寡核苷酸为能够与SARS-CoV-2病毒靶mRNA序列(下称靶mRNA序列)发生相互作用，从而影响靶mRNA序列分子的正常功能，如导致发生靶mRNA断裂或翻译阻遏或外显子跳跃引发mRNA可变剪接的寡核苷酸。在一些实施方式中，所述寡核苷酸与靶mRNA序列的碱基互补。在一些实施方式中，所述寡核苷酸可以与靶mRNA序列中超过80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的碱基互补，或者与靶mRNA序列完全互补。在一些实施方式中，所述寡核苷酸可以含有1个、2个或3个不与靶mRNA序列互补的碱基。在一些实施方式中，所述寡核苷酸含有脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸、以及具有修饰的核苷酸。在一些实施方式中，所述寡核苷酸是单链的DNA、RNA或DNA-RNA嵌合体(chimera)，或者是双链的DNA、RNA或DNA-RNA杂交体(hybrid)。
由此，在一些实施方式中，适合于本公开的化合物的寡核苷酸可以是小干扰RNA(siRNA)、微小RNA(microRNA)、抗微小RNA(antimiR)、微小RNA拮抗剂(antagomir)、微小RNA模拟物(microRNA mimics)、诱饵寡核苷酸(decoy)、免疫刺激物(immune stimulatory)、G-四极子(G-quadruplex)、可变剪接体(splice altering)、单链RNA(ssRNA)、反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide，ASO)、核酸适配体(Nucleic Acid Aptamer)、小激活RNA(small activating RNA，saRNA)、mRNA本身或其片段、茎环RNA(stem-loop RNA)或DNA中的一种。
式(A59)表示的基团中的P原子可以连接到寡核苷酸序列中任何可能的位置，例如，可以连接到寡核苷酸的任意核苷酸上。在一些实施方式中，所述寡核苷酸是单链寡核苷酸(例如，单链RNA或者适配体)。此时，式(A59)表示的基团中的P原子可以连接到所述单链寡核苷酸的末端区域，所述单链寡核苷酸的末端区域指所述单链寡核苷酸中从一端起算的前4个核苷酸。在一些实施方式中，式(A59)表示的基团中的P原子连接到所述单链寡核苷酸的任意末端。
在一些实施方式中，所述寡核苷酸是双链寡核苷酸(例如，siRNA、microRNA或者DNA)。所述双链寡核苷酸包含正义链和反义链。在一些实施方式中，所述式A59中的P原子连接到所述双链寡核苷酸中正义链或反义链的末端区域，所述末端区域指所述正义链或所述反义链中从一端起算的前4个核苷酸，在一些实施方式中，式A59中的P原子连接到所述正义链或所述反义链的任意末端；在一些实施方式中，式A59中的P原子连接到所述正义链的3'末端。在式A59中的P原子连接至双链寡核苷酸的正义链的上述位置的情况下，式(308)所示的化合物进入细胞后，在解旋时，可以释放出单独的双链寡核苷酸反义链，以阻断靶mRNA翻译蛋白质的过程，抑制特定基因的表达。
在本公开的上下文中，如无特别说明，大写字母C、G、U和A表示核苷酸的碱基组成；小写字母m表示该字母m左侧相邻的一个核苷酸为2'-甲氧基修饰的核苷酸；小写字母f表示该字母f左侧相邻的一个核苷酸为2'-氟修饰的核苷酸；小写字母s表示与该字母s左右相邻的两个核苷酸之间为硫代磷酸酯基连接；P1表示该P1右侧相邻的一个核苷酸为5'-磷酸核苷酸或5'-磷酸类似物修饰的核苷酸，尤指乙烯基磷酸酯修饰的核苷酸(以下实施例中以VP表示)、5'-磷酸核苷酸(以下实施例中以P表示)或5'-硫代磷酸酯修饰的核苷酸(以下实施例中以Ps表示)。
在本公开的上下文中，表述“互补”或“反向互补”可互相替代使用，并具有本领域中众所周知的含义，即，在双链核酸分子中，一条链的碱基各自与另一条链上的碱基以互补的方式相配对。在DNA中，嘌呤碱基腺嘌呤(A)始终与嘧啶碱基胸腺嘧啶(T)(或者在RNA中为尿嘧啶(U))相配对；嘌呤碱基鸟嘌呤(G)始终与嘧啶碱基胞嘧啶(C)相配对。每个碱基对都包括一个嘌呤和一个嘧啶。当链上的腺嘌呤始终与另一条链上的胸腺嘧啶(或尿嘧啶)配对，以及鸟嘌呤始终与胞嘧啶配对时，两条链被认为是互补的，链的碱基序列可从其互补链的序列推断出来。与此相应地，“错配”指在双链核酸中，对应位置上的碱基并未以互补配对的形式存在。
在本公开的上下文中，如无特别说明，“基本上反向互补”是指两段核苷酸序列中存在不多于3个的碱基错配；“基本上完全反向互补”是指两段核苷酸序列中存在不多于1个的碱基错配；“完全反向互补”指两段核苷酸序列中不存在碱基错配。
在本公开的上下文中，一条核苷酸序列与另外一条核苷酸序列之间的“核苷酸差异”指核苷酸序列间相同位置的核苷酸的碱基发生了改变，例如，在第二序列中核苷酸碱基为A，而在第一序列相同位置处的碱基为U、C、G或者T的情况下，认为两序列之间在该位置处存在核苷酸差异。在一些实施方式中，以无碱基核苷酸或者核苷酸类似物代替某位置的核苷酸时，也认为在该位置处存在核苷酸差异。
在本公开中，除非另有说明，核苷单体(nucleoside monomer)指，根据欲制备的RNA序列，所述“未修饰或修饰RNA亚磷酰胺(unmodified or modified RNAphosphoramidite)”，分别用于所谓的固相亚磷酰胺合成，固相亚磷酰胺合成是本领域合成RNA众所周知的方法。在文中其他地方RNA亚磷酰胺也被称为核苷亚磷酰胺(nucleosidephosphoramidite)。本公开所使用的核苷单体均可商购得到。
式A59中的P原子可以连接到寡核苷酸序列中的核苷酸上任何可能的位置，例如，核苷酸的5'位、核苷酸的2'位、核苷酸的3'位或核苷酸的碱基上。在一些实施方式中，式A59中的P原子可通过形成磷酸二酯键而连接至所述寡核苷酸序列中的核苷酸的2'位、3'位或5'位。在一些具体实施方式中，式A59中的P原子连接在双链寡核苷酸序列中正义链3'末端核苷酸的3'羟基脱氢后形成的氧原子上，或者式A59中的P原子通过取代双链寡核苷酸序列中正义链中的核苷酸的2'-羟基中的氢与核苷酸连接，或者式A59中的P原子通过取代双链寡核苷酸序列中正义链5'末端核苷酸的5'羟基中的氢原子与核苷酸连接。
在不愿受到限制的情况下，在下面的实施方式和实施例中，详细描述了式(308)所示的化合物中的寡核苷酸为小干扰RNA(siRNA)的情况。这并不意味着式(308)所示的化合物中的功能性或非功能性基团仅可以是siRNA，相反，所述活性药物可能是本公开的或者本领域技术人员所熟知的其它替代物。式(308)所示的化合物中的活性药物是其它对SARS-CoV-2病毒基因的表达引起的疾病或生理状况具有治疗和/或预防作用的活性药物或者寡核苷酸时，同样能够实现本公开的目的。
本领域技术人员公知，siRNA含有核苷酸基团作为结构单元，所述核苷酸基团含有磷酸基团、核糖基团和碱基。通常活性的，即功能性的siRNA的长度约为12-40个核苷酸，在一些实施方式中约为15-30个核苷酸，所述siRNA中的每个核苷酸可以独立地是修饰或未修饰的核苷酸，为了增加稳定性，所述siRNA中至少一个核苷酸是修饰的核苷酸。
本公开的发明人发现，下面的实施方式中所述的siRNA具有较高的活性和/或稳定性，因而可以作为本公开中发明目的的siRNA。
在一些实施方式中，所述siRNA中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，该siRNA含有正义链和反义链，其中，所述正义链包含核苷酸序列1，所述反义链包含核苷酸序列2。所述核苷酸序列1和所述核苷酸序列2的长度均为19个核苷酸，并且至少部分地反向互补形成互补双链区，所述核苷酸序列2的至少一部分与第一段核苷酸序列互补，所述第一段核苷酸序列为靶mRNA中的一段核苷酸序列。
在一些实施方式中，所述siRNA是在3mg/kg的浓度下，能够抑制至少50％SARS-CoV-2病毒基因表达的siRNA。在一些实施方式中，所述siRNA是在浓度为3mg/kg时，能够抑制至少55％、60％、65％、70％、75％或80％SARS-CoV-2病毒基因表达的siRNA。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列1与所述第一段核苷酸序列长度相等，且不超过3个核苷酸差异；所述核苷酸序列2与核苷酸序列B长度相等，且不超过3个核苷酸差异；所述核苷酸序列B为与所述第一段核苷酸序列完全反向互补的核苷酸序列。在不愿受到限制的情况下，这些特定的核苷酸差异并不会显著降低所述siRNA的靶mRNA抑制能力。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列1和所述核苷酸序列2基本上反向互补、基本上完全反向互补或完全反向互补。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列1与所述第一段核苷酸序列不多于1个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列2与所述核苷酸序列B不多于1个核苷酸差异。在一些实施方式中，所述核苷酸序列2与所述核苷酸序列B之间的核苷酸差异包括按照5'末端到3'末端的方向，所述核苷酸序列2上的第一个核苷酸Z'位置上的差异。在一些实施方式中，按照5'末端到3'末端的方向，所述核苷酸序列1上的最后一个核苷酸Z是与Z'互补的核苷酸。
在一些实施方式中，所述正义链还含有核苷酸序列3，所述反义链还含有核苷酸序列4，所述核苷酸序列3和所述核苷酸序列4的长度相等且均为1-4个核苷酸，所述核苷酸序列3连接在所述核苷酸序列1的5'末端，并且所述核苷酸序列4连接在所述核苷酸序列2的3'末端，所述核苷酸序列4与第二段核苷酸序列互补，该第二段核苷酸序列是指靶mRNA中与所述第一段核苷酸序列相邻、且长度与所述核苷酸序列4相同的核苷酸序列。在一些实施方式中，所述核苷酸序列3和所述核苷酸序列4基本上完全反向互补或完全反向互补。因此，所述正义链和反义链的长度可以是19-23个核苷酸。
在一些实施方式中，本公开的siRNA还含有核苷酸序列5，所述核苷酸序列5的长度为1至3个核苷酸，连接在所述反义链的3'末端，从而构成所述反义链的3'突出端(overhang)；在一些实施方式中，所述核苷酸序列5的长度为1或2个核苷酸。这样，在一些实施方式中，本公开的siRNA的正义链和反义链的长度之比可以是19/20、19/21、20/21、20/22、21/22、21/23、22/23、22/24、23/24或23/25。
在一个实施方式中，所述核苷酸序列5的长度为2个核苷酸，并且按照5'末端到3'末端的方向，所述核苷酸序列5为连续的2个脱氧胸腺嘧啶核苷酸、或连续的2个尿嘧啶核苷酸、或者与第三段核苷酸序列互补，所述第三段序列是指靶mRNA中与所述第一段核苷酸序列相邻、或者和所述第二段核苷酸序列相邻，并且长度与所述核苷酸序列5相等的核苷酸序列。在一些实施方式中，本公开的siRNA的正义链和反义链的长度之比为19/21或21/23，此时，本公开的siRNA具有显著的靶mRNA沉默活性。
在一些实施方式中，本公开的siRNA中的核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸。在一些实施方式中，本公开的siRNA不含修饰的核苷酸基团；在一些实施方式中，本公开的siRNA含有修饰的核苷酸基团。
目前，本领域存在多种可用于修饰siRNA的方式，包括骨架修饰(也称为核苷酸间连接修饰，如磷酸基团修饰)、核糖基团修饰及碱基修饰等(例如，请参见Watts，J.K.，G.F.Deleavey and M.J.Damha，Chemically modified siRNA:tools andapplications.Drug Discov Today，2008.13(19-20)：p.842-55，以引用的方式将其整体内容并入本文)。
在本公开的上下文中，所使用的术语“修饰的核苷酸”包括以下核苷酸：其核糖基被修饰，比如2'位羟基被其他基团取代形成的核苷酸、核苷酸类似物，或者具有经修饰的碱基的核苷酸。
在本公开的一些实施方式中，所述正义链或所述反义链中的至少一个核苷酸为修饰的核苷酸，和/或至少一个磷酸酯基为具有修饰基团的磷酸酯基。换句话说，所述正义链和所述反义链中至少一条单链的磷酸-核糖骨架中的磷酸酯基和/或核糖基的至少一部分为具有修饰基团的磷酸酯基和/或具有修饰基团的核糖基(或修饰的磷酸酯基和/或修饰的核糖基)。在本公开的一些实施方式中，所述正义链和/或所述反义链中的全部核苷酸均为修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，正义链和反义链中的每一个核苷酸独立地为氟代修饰的核苷酸或非氟代修饰的核苷酸。
“氟代修饰的核苷酸”指核苷酸的核糖基2'位的羟基被氟取代形成的核苷酸，其具有以下式(207)所示的结构。
“非氟代修饰的核苷酸”指核苷酸的核糖基2'位的羟基被非氟基团取代形成的核苷酸或核苷酸类似物。在一些实施方式中，每一个非氟代修饰的核苷酸独立地为核苷酸的核糖基2'位的羟基被非氟基团取代形成的核苷酸或核苷酸类似物。
核糖基2'位的羟基被非氟基团取代形成的核苷酸是本领域技术人员所公知的，这些核苷酸例如为2'-烷氧基修饰的核苷酸、2'-经取代的烷氧基修饰的核苷酸、2'-烷基修饰的核苷酸、2'-经取代的烷基修饰的核苷酸、2'-氨基修饰的核苷酸、2'-经取代的氨基修饰的核苷酸或2'-脱氧核苷酸。
在一些实施方式中，2'-烷氧基修饰的核苷酸为甲氧基修饰的核苷酸，如式(208)所示。在一些实施方式中，2'-经取代的烷氧基修饰的核苷酸是2'-O-甲氧基乙基修饰的核苷酸，如式(209)所示。在一些实施方式中，2'-氨基修饰的核苷酸如式(210)所示。在一些实施方式中，2'-脱氧核苷酸(DNA)如式(211)所示。
核苷酸类似物指能够代替核酸中的核苷酸，但不同于腺嘌呤核糖核苷酸、鸟嘌呤核糖核苷酸、胞嘧啶核糖核苷酸、尿嘧啶核糖核苷酸或胸腺嘧啶的基团。在一些实施方式中，所述核苷酸类似物可以为如异核苷酸、桥联核酸(bridged nucleic acid，简称BNA)核苷酸或无环核苷酸。
BNA核苷酸是指受约束的或不能接近的核苷酸。BNA可以含有五元环、六元环、或七元环的具有“固定的”C3'-内切糖缩拢的桥联结构。通常将该桥并入该核糖环的2'-、4'-位处以提供2',4'-BNA核苷酸，如LNA、ENA和cET BNA，其中，LNA如式(212)所示，ENA如式(213)所示，cET BNA如式(214)所示。
无环核苷酸是核苷酸的糖环被打开形成的核苷酸，如解锁核酸(UNA)核苷酸和甘油核酸(GNA)核苷酸，其中，UNA如式(215)所示，GNA如式(216)所示。
其中，R为H、OH或烷氧基(O-烷基)。
异核苷酸是指碱基在核糖环上的位置发生改变而形成的核苷酸，例如，碱基从核糖环的1'-位移动至2'-位或3'-位而形成的化合物，如式(217)或(218)所示。
其中，Base表示核酸碱基，例如A、U、G、C或T；R为H、OH、F或者如上所述的非氟基团。
在一些实施方式中，核苷酸类似物为异核苷酸、LNA、ENA、cET、UNA或GNA。在一些实施方式中，每一个非氟代修饰的核苷酸均为甲氧基修饰的核苷酸，所述甲氧基修饰的核苷酸指核糖基的2'-羟基被甲氧基取代而形成的核苷酸。
在上文及下文中，“氟代修饰的核苷酸”、“2'-氟修饰的核苷酸”、“核糖基团的2'-羟基被氟取代的核苷酸”和“具有2'-氟代核糖基的核苷酸”意义相同，均指核苷酸的2'-羟基被氟取代而形成的具有如式(207)所示结构；“甲氧基修饰的核苷酸”、“2'-甲氧基修饰的核苷酸”、“核糖基团的2'-羟基被甲氧基取代的核苷酸”和“具有2'-甲氧基核糖基的核苷酸”意义相同，均指核苷酸核糖基团的2'-羟基被甲氧基取代，而形成如式(208)所示。
在一些实施方式中，所述siRNA是具有以下修饰的siRNA：按照5'末端到3'末端的方向，所述siRNA的正义链中所述核苷酸序列1的第7、8、9位的核苷酸为氟代修饰的核苷酸，所述正义链中其余位置的核苷酸为甲氧基修饰的核苷酸和/或在所述反义链中，所述核苷酸序列2的第2、6、14、16位的核苷酸为氟代修饰的核苷酸，所述反义链中其余位置的核苷酸为甲氧基修饰的核苷酸；在一些实施方式中，本公开的siRNA是具有以下修饰的siRNA：按照5'末端到3'末端的方向，所述siRNA的正义链中所述核苷酸序列1的第5、7、8、9位的核苷酸为氟代修饰的核苷酸，所述正义链中其余位置的核苷酸为甲氧基修饰的核苷酸；和/或在所述反义链中，所述核苷酸序列2的第2、6、8、9、14、16位的核苷酸为氟代修饰的核苷酸，所述反义链中其余位置的核苷酸为2'-甲氧基修饰的核苷酸。在一些实施方式中，本公开的siRNA是具有以下修饰的siRNA：按照5'末端到3'末端的方向，所述siRNA的正义链中所述核苷酸序列1的第7、8和9位的核苷酸为氟代修饰的核苷酸，所述正义链中其余位置的核苷酸为甲氧基修饰的核苷酸，和/或按照5'末端到3'末端的方向，所述siRNA的反义链中所述核苷酸序列2的第2、6、14和16位的核苷酸为氟代修饰的核苷酸，所述反义链中其余位置的核苷酸为甲氧基修饰的核苷酸。
在本公开所述siRNA的一些具体实施方式中，所述核苷酸含有磷酸基团修饰。在本公开的上下文中，磷酸基团上的修饰在一个实施方式中为如下式(201)所示的硫代磷酸(phosphorthioate)修饰，即，用硫原子取代磷酸二酯键中的非桥氧原子，从而以硫代磷酸二酯键替换磷酸二酯键。在一些实施方式中，该修饰稳定siRNA的结构，保持碱基配对的高特异性和高亲和力。
根据本公开一些实施方式，所述siRNA中，硫代磷酸酯基连接存在于以下位置中的至少一处：正义链或反义链任意一端的第一个和第二个核苷酸之间；正义链或反义链任意一端的第二个和第三个核苷酸之间；或上述的任意组合。在一些实施方式中，硫代磷酸酯基连接存在于除正义链5'末端以外的全部上述位置处。在一些实施方式中，硫代磷酸酯基连接存在于除正义链3'末端以外的全部上述位置处。在一些实施方式中，硫代磷酸酯基连接存在于以下位置中的至少一处：
所述正义链的5'末端第1个核苷酸和第2个核苷酸之间；
所述正义链的5'末端第2个核苷酸和第3个核苷酸之间；
所述正义链的3'末端第1个核苷酸和第2个核苷酸之间；
所述正义链的3'末端第2个核苷酸和第3个核苷酸之间；
所述反义链的5'末端第1个核苷酸和第2个核苷酸之间；
所述反义链的5'末端第2个核苷酸和第3个核苷酸之间；
所述反义链的3'末端第1个核苷酸和第2个核苷酸之间；以及
所述反义链的3'末端第2个核苷酸和第3个核苷酸之间。
按照本公开一些实施方式，所述siRNA分子的反义链序列5'末端核苷酸为5'-磷酸核苷酸或5'-磷酸类似物修饰的核苷酸。
在一些实施方式中，5'-磷酸核苷酸可具有式(202)所示结构：
常用的所述5'-磷酸类似物修饰的核苷酸的种类是本领域技术人员公知的，例如，Anastasia Khvorova and Jonathan K.Watts,The chemical evolution ofoligonucleotide therapies of clinical utility.Nature Biotechnology,2017,35(3):238-48中公开的如下如式(203)-(206)所示的4种核苷酸：
其中，R表示选自于由H、OH、F和甲氧基所组成的组的基团；
Base表示选自A、U、C、G或T的碱基。
在一些实施方式中，5'-磷酸核苷酸或5'-磷酸类似物修饰的核苷酸为式(203)所示的含有乙烯基磷酸酯(vinylphosphonate，VP)修饰的核苷酸、式(202)所示的5'-磷酸核苷酸或式(205)所示的5'-硫代磷酸修饰的核苷酸。
按照本公开的一些实施方式中，本公开的化合物中，功能性基团为以下第一种至第八种siRNA中的一种所形成的功能性基团，对这些siRNA的描述仅旨在列举部分适用于本公开的具体的siRNA实例，并不说明本公开的化合物中的功能性基团仅限于下面列举的siRNA形成的基团。
第一种siRNA
按照本公开，所述siRNA可以是第一种siRNA。
所述第一种siRNA含有正义链和反义链，所述第一种siRNA中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，其中，所述正义链含有一段核苷酸序列I，所述反义链含有一段核苷酸序列II，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II至少部分地反向互补形成双链区，其中，所述核苷酸序列I与SEQ ID NO:1所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:2所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异：
5'-GCGCUAACAUAGGUUGUAZ1-3'(SEQ ID NO:1)；
5'-Z2UACAACCUAUGUUAGCGC-3'(SEQ ID NO:2)，
其中，Z1为A，Z2为U；所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z1的核苷酸Z3，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z2的核苷酸Z4，所述Z4是所述反义链5'末端的第一个核苷酸。
在上文与下文中，“位置对应”是指从核苷酸序列相同端起算，处于核苷酸序列中相同的位置。例如，核苷酸序列I的3'端第1个核苷酸是位置对应于SEQ ID NO:1的3'端第1个核苷酸的核苷酸。
在一些实施方式中，所述正义链仅包含核苷酸序列I，所述反义链仅包含核苷酸序列II。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列I与SEQ ID NO:1所示的核苷酸序列之间不多于2个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:2所示的核苷酸序列之间不多于2个核苷酸差异。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列I与SEQ ID NO:1所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:2所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:2所示的核苷酸序列之间的核苷酸差异包括Z4位置处的差异，且Z4选自A、C或G。在一些实施方式中，所述核苷酸差异为Z4位置处的差异，Z4选自A、C或G。在一些实施方式中，Z3是与Z4互补的核苷酸。具有上述核苷酸差异的siRNA具有较高的靶RNA抑制能力，而这些包含核苷酸差异的siRNA也在本公开的保护范围之内。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II基本上反向互补、实质上反向互补或完全反向互补；所述基本上反向互补是指两个核苷酸序列之间存在不多于3个的碱基错配；所述实质上反向互补是指两个核苷酸序列之间存在不多于1个的碱基错配；完全反向互补是指两个核苷酸序列之间没有碱基错配。
在一些实施方式中，核苷酸序列I是SEQ ID NO:3所示的核苷酸序列，核苷酸序列II是SEQ ID NO:4所示的核苷酸序列：
5'-GCGCUAACAUAGGUUGUAZ3-3'(SEQ ID NO:3)；
5'-Z4UACAACCUAUGUUAGCGC-3'(SEQ ID NO:4)，
其中，所述Z4是反义链5'末端的第一个核苷酸，Z3选自A、U、G或C，并且Z4是与Z3互补的核苷酸；在一些实施方式中，Z3为A，Z4为U；
并且，所述正义链和反义链长度相同或不同，所述正义链的长度为19-23个核苷酸，反义链的长度为19-26个核苷酸。这样，本公开提供的siRNA正义链和反义链的长度比可以是19/19、19/20、19/21、19/22、19/23、19/24、19/25、19/26、20/20、20/21、20/22、20/23、20/24、20/25、20/26、21/20、21/21、21/22、21/23、21/24、21/25、21/26、22/20、22/21、22/22、22/23、22/24、22/25、22/26、23/20、23/21、23/22、23/23、23/24、23/25或23/26。在一些实施方式中，所述siRNA正义链和反义链的长度比为19/21、21/23或23/25。
在一些实施方式中，所述正义链还含有核苷酸序列III，所述反义链还含有核苷酸序列IV，核苷酸序列III和核苷酸序列IV长度各自为1-4个核苷酸；所述核苷酸序列Ⅲ和所述核苷酸序列Ⅳ长度相等并且实质上反向互补或者完全反向互补；所述核苷酸序列III连接在所述核苷酸序列I的5'末端，所述核苷酸序列IV连接在所述核苷酸序列II的3'末端。在一些实施方式中，所述核苷酸序列IV与第二段核苷酸序列实质上反向互补或者完全反向互补，该第二段核苷酸序列是指和靶RNA中与由SEQ ID NO:1表示的核苷酸序列的5'末端相邻、且长度与所述核苷酸序列IV相同的核苷酸序列。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列III和核苷酸序列IV的长度均为1个核苷酸，核苷酸序列III的碱基为A，核苷酸序列IV的碱基为U；此时，正义链和反义链的长度比为20/20；或者，核苷酸序列III和IV的长度均为2个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为UA，核苷酸序列IV的碱基组成为UA；此时，正义链和反义链的长度比为21/21；或者，核苷酸序列III和IV的长度均为3个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为CUA，核苷酸序列IV的碱基组成为UAG；此时，正义链和反义链的长度比为22/22；或者，核苷酸序列III和IV的长度均为4个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为GCUA，核苷酸序列IV的碱基组成为UAGC；此时，正义链和反义链的长度比为23/23。在一些实施方式中，所述核苷酸序列III和核苷酸序列IV的长度为2个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为UA，核苷酸序列IV的碱基组成为UA；此时，正义链和反义链的长度比为21/21。
在一些实施方式中，核苷酸序列III和核苷酸序列IV完全反向互补，因此，给出了核苷酸序列III的碱基，核苷酸序列IV的碱基也就确定了。
第二种siRNA
按照本公开，所述siRNA可以是第二种siRNA。
所述第二种siRNA含有正义链和反义链，所述第二种siRNA中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，其中，所述正义链含有一段核苷酸序列I，所述反义链含有一段核苷酸序列II，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II至少部分地反向互补形成双链区，其中，所述核苷酸序列I与SEQ ID NO:61所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:62所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异：
5'-GCUUAUGUGUCAACCUAUZ5-3'(SEQ ID NO:61)；
5'-Z6 AUAGGUUGACACAUAAGC-3'(SEQ ID NO:62)，
其中，Z5为A，Z6为U；所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z5的核苷酸Z7，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z6的核苷酸Z8，所述Z8是所述反义链5'末端的第一个核苷酸。
在一些实施方式中，所述正义链仅包含核苷酸序列I，所述反义链仅包含核苷酸序列II。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列I与SEQ ID NO:61所示的核苷酸序列之间不多于2个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:62所示的核苷酸序列之间不多于2个核苷酸差异。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列I与SEQ ID NO:61所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:62所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:62所示的核苷酸序列之间的核苷酸差异包括Z8位置处的差异，且Z8选自A、C或G。在一些实施方式中，所述核苷酸差异为Z8位置处的差异，Z8选自A、C或G。在一些实施方式中，Z7是与Z8互补的核苷酸。具有上述核苷酸差异的siRNA具有较高的靶RNA抑制能力，而这些包含核苷酸差异的siRNA也在本公开的保护范围之内。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II基本上反向互补、实质上反向互补或完全反向互补。
在一些实施方式中，核苷酸序列I是SEQ ID NO:63所示的核苷酸序列，核苷酸序列II是SEQ ID NO:64所示的核苷酸序列：
5'-GCUUAUGUGUCAACCUAUZ7-3'(SEQ ID NO:63)；
5'-Z8 AUAGGUUGACACAUAAGC-3'(SEQ ID NO:64)，
其中，所述Z8是反义链5'末端的第一个核苷酸，Z7选自A、U、G或C，并且Z8是与Z7互补的核苷酸；在一些实施方式中，Z7为A，Z8为U；
并且，所述正义链和反义链长度相同或不同，所述正义链的长度为19-23个核苷酸，反义链的长度为19-26个核苷酸。
在一些实施方式中，所述正义链还含有核苷酸序列III，所述反义链还含有核苷酸序列IV，核苷酸序列III和核苷酸序列IV长度各自为1-4个核苷酸；所述核苷酸序列III和所述核苷酸序列IV长度相等并且实质上反向互补或者完全反向互补；所述核苷酸序列III连接在所述核苷酸序列I的5'末端，所述核苷酸序列IV连接在所述核苷酸序列II的3'末端，所述核苷酸序列IV与第二段核苷酸序列实质上反向互补或者完全反向互补，该第二段核苷酸序列是指和靶RNA中与由SEQ ID NO:61表示的核苷酸序列的5'末端相邻、且长度与所述核苷酸序列IV相同的核苷酸序列。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列III和核苷酸序列IV的长度均为1个核苷酸，核苷酸序列III的碱基为A，核苷酸序列IV的碱基为U；此时，正义链和反义链的长度比为20/20；或者，核苷酸序列III和IV的长度均为2个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为CA，核苷酸序列IV的碱基组成为UG；此时，正义链和反义链的长度比为21/21；或者，核苷酸序列III和IV的长度均为3个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为UCA，核苷酸序列IV的碱基组成为UGA；此时，正义链和反义链的长度比为22/22；或者，核苷酸序列III和IV的长度均为4个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为GUCA，核苷酸序列IV的碱基组成为UGAC；此时，正义链和反义链的长度比为23/23。在一些实施方式中，所述核苷酸序列III和核苷酸序列IV的长度为2个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为CA，核苷酸序列IV的碱基组成为UG；此时，正义链和反义链的长度比为21/21。
在一些实施方式中，核苷酸序列III和核苷酸序列IV完全反向互补，因此，给出了核苷酸序列III的碱基，核苷酸序列IV的碱基也就确定了。
第三种siRNA
按照本公开，所述siRNA可以是第三种siRNA。
所述第三种siRNA含有正义链和反义链，所述第三种siRNA中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，其中，所述正义链含有一段核苷酸序列I，所述反义链含有一段核苷酸序列II，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II至少部分地反向互补形成双链区，其中，所述核苷酸序列I与SEQ ID NO:121所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:122所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异：
5'-GCGGUUCACUAUAUGUUAZ9-3'(SEQ ID NO:121)；
5'-Z10UAACAUAUAGUGAACCGC-3'(SEQ ID NO:122)，
其中，Z9为A，Z10为U；所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z9的核苷酸Z11，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z10的核苷酸Z12，所述Z12是所述反义链5'末端的第一个核苷酸。
在一些实施方式中，所述正义链仅包含核苷酸序列I，所述反义链仅包含核苷酸序列II。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列I与SEQ ID NO:121所示的核苷酸序列之间不多于2个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:122所示的核苷酸序列之间不多于2个核苷酸差异。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列I与SEQ ID NO:121所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:122所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:122所示的核苷酸序列之间的核苷酸差异包括Z12位置处的差异，且Z12选自A、C或G。在一些实施方式中，所述核苷酸差异为Z12位置处的差异，Z12选自A、C或G。在一些实施方式中，Z11是与Z12互补的核苷酸。具有上述核苷酸差异的siRNA具有较高的靶RNA抑制能力，而这些包含核苷酸差异的siRNA也在本公开的保护范围之内。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II基本上反向互补、实质上反向互补或完全反向互补。
在一些实施方式中，核苷酸序列I是SEQ ID NO:123所示的核苷酸序列，核苷酸序列II是SEQ ID NO:124所示的核苷酸序列：
5'-GCGGUUCACUAUAUGUUA Z11-3'(SEQ ID NO:123)；
5'-Z12 UAACAUAUAGUGAACCGC-3'(SEQ ID NO:124)，
其中，所述Z12是反义链5'末端的第一个核苷酸，Z11选自A、U、G或C，并且Z12是与Z11互补的核苷酸；在一些实施方式中，Z11为U，Z12为A；
并且，所述正义链和反义链长度相同或不同，所述正义链的长度为19-23个核苷酸，反义链的长度为19-26个核苷酸。
在一些实施方式中，所述正义链还含有核苷酸序列III，所述反义链还含有核苷酸序列IV，核苷酸序列III和核苷酸序列IV长度各自为1-4个核苷酸；所述核苷酸序列III和所述核苷酸序列IV长度相等并且实质上反向互补或者完全反向互补；所述核苷酸序列III连接在所述核苷酸序列I的5'末端，所述核苷酸序列IV连接在所述核苷酸序列II的3'末端，所述核苷酸序列IV与第二段核苷酸序列实质上反向互补或者完全反向互补，该第二段核苷酸序列是指和靶RNA中与由SEQ ID NO:121表示的核苷酸序列的5'末端相邻、且长度与所述核苷酸序列IV相同的核苷酸序列。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列III和核苷酸序列IV的长度均为1个核苷酸，核苷酸序列III的碱基为G，核苷酸序列IV的碱基为C；此时，正义链和反义链的长度比为20/20；或者，核苷酸序列III和IV的长度均为2个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为UG，核苷酸序列IV的碱基组成为CA；此时，正义链和反义链的长度比为21/21；或者，核苷酸序列III和IV的长度均为3个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为GUG，核苷酸序列IV的碱基组成为CUC；此时，正义链和反义链的长度比为22/22；或者，核苷酸序列III和IV的长度均为4个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为UGUG，核苷酸序列IV的碱基组成为CACA；此时，正义链和反义链的长度比为23/23。在一些实施方式中，所述核苷酸序列III和核苷酸序列IV的长度为2个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为UG，核苷酸序列IV的碱基组成为CA；此时，正义链和反义链的长度比为21/21。
在一些实施方式中，核苷酸序列III和核苷酸序列IV完全反向互补，因此，给出了核苷酸序列III的碱基，核苷酸序列IV的碱基也就确定了。
第四种siRNA
按照本公开，所述siRNA可以是第四种siRNA。
所述第四种siRNA含有正义链和反义链，所述第四种siRNA中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，其中，所述正义链含有一段核苷酸序列I，所述反义链含有一段核苷酸序列II，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II至少部分地反向互补形成双链区，其中，所述核苷酸序列I与SEQ ID NO:181所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:182所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异：
5'-GAAUUGCAAUGUCGAUAG Z13-3'(SEQ ID NO:181)；
5'-Z14 CUAUCGACAUUGCAAUUC-3'(SEQ ID NO:182)，
其中，Z13为A，Z14为U；所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z13的核苷酸Z15，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z14的核苷酸Z16，所述Z16是所述反义链5'末端的第一个核苷酸。
在一些实施方式中，所述正义链仅包含核苷酸序列I，所述反义链仅包含核苷酸序列II。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列I与SEQ ID NO:181所示的核苷酸序列之间不多于2个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:182所示的核苷酸序列之间不多于2个核苷酸差异。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列I与SEQ ID NO:181所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:182所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:182所示的核苷酸序列之间的核苷酸差异包括Z16位置处的差异，且Z16选自A、C或G。在一些实施方式中，所述核苷酸差异为Z16位置处的差异，Z16选自A、C或G。在一些实施方式中，Z15是与Z16互补的核苷酸。具有上述核苷酸差异的siRNA具有较高的靶RNA抑制能力，而这些包含核苷酸差异的siRNA也在本公开的保护范围之内。在一些实施方式中，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II基本上反向互补、实质上反向互补或完全反向互补。
在一些实施方式中，核苷酸序列I是SEQ ID NO:183所示的核苷酸序列，核苷酸序列II是SEQ ID NO:184所示的核苷酸序列：
5'-GAAUUGCAAUGUCGAUAG Z15-3'(SEQ ID NO:183)；
5'-Z16 CUAUCGACAUUGCAAUUC-3'(SEQ ID NO:184)，
其中，所述Z16是反义链5'末端的第一个核苷酸，Z15选自A、U、G或C，并且Z16是与Z15互补的核苷酸；在一些实施方式中，Z15为A，Z16为U；
并且，所述正义链和反义链长度相同或不同，所述正义链的长度为19-23个核苷酸，反义链的长度为19-26个核苷酸。
在一些实施方式中，所述正义链还含有核苷酸序列III，所述反义链还含有核苷酸序列IV，核苷酸序列III和核苷酸序列IV长度各自为1-4个核苷酸；所述核苷酸序列III和所述核苷酸序列IV长度相等并且实质上反向互补或者完全反向互补；所述核苷酸序列III连接在所述核苷酸序列I的5'末端，所述核苷酸序列IV连接在所述核苷酸序列II的3'末端，所述核苷酸序列IV与第二段核苷酸序列实质上反向互补或者完全反向互补，该第二段核苷酸序列是指和靶RNA中与由SEQ ID NO:181表示的核苷酸序列的5'末端相邻、且长度与所述核苷酸序列IV相同的核苷酸序列。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列III和核苷酸序列IV的长度均为1个核苷酸，核苷酸序列III的碱基为G，核苷酸序列IV的碱基为C；此时，正义链和反义链的长度比为20/20；或者，核苷酸序列III和IV的长度均为2个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为UG，核苷酸序列IV的碱基组成为CA；此时，正义链和反义链的长度比为21/21；或者，核苷酸序列III和IV的长度均为3个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为UUG，核苷酸序列IV的碱基组成为CAA；此时，正义链和反义链的长度比为22/22；或者，核苷酸序列III和IV的长度均为4个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为UUUG，核苷酸序列IV的碱基组成为CAAA；此时，正义链和反义链的长度比为23/23。在一些实施方式中，所述核苷酸序列III和核苷酸序列IV的长度为2个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为UG，核苷酸序列IV的碱基组成为CA；此时，正义链和反义链的长度比为21/21。
在一些实施方式中，核苷酸序列III和核苷酸序列IV完全反向互补，因此，给出了核苷酸序列III的碱基，核苷酸序列IV的碱基也就确定了。
第五种siRNA
按照本公开，所述siRNA可以是第五种siRNA。
所述第五种siRNA含有正义链和反义链，所述第五种siRNA中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，其中，所述正义链含有一段核苷酸序列I，所述反义链含有一段核苷酸序列II，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II至少部分地反向互补形成双链区，其中，所述核苷酸序列I与SEQ ID NO:241所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:242所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异：
5'-GUCUCUAGUCAGUGUGUUZ17-3'(SEQ ID NO:241)；
5'-Z18 AACACACUGACUAGAGAC-3'(SEQ ID NO:242)，
其中，Z17为A，Z18为U；所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z17的核苷酸Z18，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z14的核苷酸Z19，所述Z20是所述反义链5'末端的第一个核苷酸。
在一些实施方式中，所述正义链仅包含核苷酸序列I，所述反义链仅包含核苷酸序列II。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列I与SEQ ID NO:241所示的核苷酸序列之间不多于2个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:242所示的核苷酸序列之间不多于2个核苷酸差异。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列I具有SEQ ID NO:713所示的核苷酸序列，所述核苷酸序列II是与所述核苷酸序列I实质上反向互补或者完全反向互补的核苷酸序列。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列I与SEQ ID NO:241所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:242所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:242所示的核苷酸序列之间的核苷酸差异包括Z20位置处的差异，且Z20选自A、C或G。在一些实施方式中，所述核苷酸差异为Z20位置处的差异，Z20选自A、C或G。在一些实施方式中，Z19是与Z20互补的核苷酸。具有上述核苷酸差异的siRNA具有较高的靶RNA抑制能力，而这些包含核苷酸差异的siRNA也在本公开的保护范围之内。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II基本上反向互补、实质上反向互补或完全反向互补。
在一些实施方式中，核苷酸序列I是SEQ ID NO:243所示的核苷酸序列，核苷酸序列II是SEQ ID NO:244所示的核苷酸序列：
5'-GUCUCUAGUCAGUGUGUUZ19-3'(SEQ ID NO:243)；
5'-Z20 AACACACUGACUAGAGAC-3'(SEQ ID NO:244)，
其中，所述Z20是反义链5'末端的第一个核苷酸，Z19选自A、U、G或C，并且Z20是与Z19互补的核苷酸；在一些实施方式中，Z19为A，Z20为U；
并且，所述正义链和反义链长度相同或不同，所述正义链的长度为19-23个核苷酸，反义链的长度为19-26个核苷酸。
在一些实施方式中，所述正义链还含有核苷酸序列III，所述反义链还含有核苷酸序列IV，核苷酸序列III和核苷酸序列IV长度各自为1-4个核苷酸；所述核苷酸序列III和所述核苷酸序列IV长度相等并且实质上反向互补或者完全反向互补；所述核苷酸序列III连接在所述核苷酸序列I的5'末端，所述核苷酸序列IV连接在所述核苷酸序列II的3'末端，所述核苷酸序列IV与第二段核苷酸序列实质上反向互补或者完全反向互补，该第二段核苷酸序列是指和靶RNA中与由SEQ ID NO:241表示的核苷酸序列的5'末端相邻、且长度与所述核苷酸序列IV相同的核苷酸序列。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列III和核苷酸序列IV的长度均为1个核苷酸，核苷酸序列III的碱基为A，核苷酸序列IV的碱基为U；此时，正义链和反义链的长度比为20/20；或者，核苷酸序列III和IV的长度均为2个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为UA，核苷酸序列IV的碱基组成为UA；此时，正义链和反义链的长度比为21/21；或者，核苷酸序列III和IV的长度均为3个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为CUA，核苷酸序列IV的碱基组成为UAG；此时，正义链和反义链的长度比为22/22；或者，核苷酸序列III和IV的长度均为4个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为ACUA，核苷酸序列IV的碱基组成为UAGU；此时，正义链和反义链的长度比为23/23。在一些实施方式中，所述核苷酸序列III和核苷酸序列IV的长度为2个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为UA，核苷酸序列IV的碱基组成为UA；此时，正义链和反义链的长度比为21/21。
在一些实施方式中，核苷酸序列III和核苷酸序列IV完全反向互补，因此，给出了核苷酸序列III的碱基，核苷酸序列IV的碱基也就确定了。
本公开所述的第五种能够抑制SARS-COV-2病毒基因表达的siRNA与北京新发地G614D突变毒株中的病毒RNA序列的对应片段完全匹配。在一些实施方式中，本公开提供的第五种siRNA的正义链或反义链特点位点进行碱基替代或突变后，该siRNA、含该siRNA的组合物或siRNA缀合物显示出与无碱基替代或未突变siRNA相同或相近的抑制活性。在一些实施方式中，本公开提供的第五种siRNA对突变株SARS-CoV-2病毒RNA显示出与对未突变SARS-CoV-2病毒RNA相同或相近的抑制活性。
第六种siRNA
按照本公开，所述siRNA可以是第六种siRNA。
所述第六种siRNA含有正义链和反义链，所述第六种siRNA中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，其中，所述正义链含有一段核苷酸序列I，所述反义链含有一段核苷酸序列II，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II至少部分地反向互补形成双链区，其中，所述核苷酸序列I与SEQ ID NO:301所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:302所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异：
5'-GUACUAAGAGGUUUGAUA Z21-3'(SEQ ID NO:301)；
5'-Z22 UAUCAAACCUCUUAGUAC-3'(SEQ ID NO:302)，
其中，Z21为A，Z22为U；所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z21的核苷酸Z22，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z22的核苷酸Z23，所述Z24是所述反义链5'末端的第一个核苷酸。
在一些实施方式中，所述正义链仅包含核苷酸序列I，所述反义链仅包含核苷酸序列II。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列I与SEQ ID NO:301所示的核苷酸序列之间不多于2个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:302所示的核苷酸序列之间不多于2个核苷酸差异。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列I与SEQ ID NO:301所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:302所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:302所示的核苷酸序列之间的核苷酸差异包括Z24位置处的差异，且Z24选自A、C或G。在一些实施方式中，所述核苷酸差异为Z24位置处的差异，Z24选自A、C或G。在一些实施方式中，Z23是与Z24互补的核苷酸。具有上述核苷酸差异的siRNA具有较高的靶RNA抑制能力，而这些包含核苷酸差异的siRNA缀合物也在本公开的保护范围之内。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II基本上反向互补、实质上反向互补或完全反向互补。
在一些实施方式中，核苷酸序列I是SEQ ID NO:303所示的核苷酸序列，核苷酸序列II是SEQ ID NO:304所示的核苷酸序列：
5'-GUACUAAGAGGUUUGAUAZ23-3'(SEQ ID NO:303)；
5'-Z24 UAUCAAACCUCUUAGUAC-3'(SEQ ID NO:304)，
其中，所述Z24是反义链5'末端的第一个核苷酸，Z23选自A、U、G或C，并且Z24是与Z23互补的核苷酸；在一些实施方式中，Z23为A，Z24为U；
并且，所述正义链和反义链长度相同或不同，所述正义链的长度为19-23个核苷酸，反义链的长度为19-26个核苷酸。
在一些实施方式中，所述正义链还含有核苷酸序列III，所述反义链还含有核苷酸序列IV，核苷酸序列III和核苷酸序列IV长度各自为1-4个核苷酸；所述核苷酸序列III和所述核苷酸序列IV长度相等并且实质上反向互补或者完全反向互补；所述核苷酸序列III连接在所述核苷酸序列I的5'末端，所述核苷酸序列IV连接在所述核苷酸序列II的3'末端，所述核苷酸序列IV与第二段核苷酸序列实质上反向互补或者完全反向互补，该第二段核苷酸序列是指和靶RNA中与由SEQ ID NO:301表示的核苷酸序列的5'末端相邻、且长度与所述核苷酸序列IV相同的核苷酸序列。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列III和核苷酸序列IV的长度均为1个核苷酸，核苷酸序列III的碱基为G，核苷酸序列IV的碱基为C；此时，正义链和反义链的长度比为20/20；或者，核苷酸序列III和IV的长度均为2个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为UG，核苷酸序列IV的碱基组成为CA；此时，正义链和反义链的长度比为21/21；或者，核苷酸序列III和IV的长度均为3个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为AUG，核苷酸序列IV的碱基组成为CAU；此时，正义链和反义链的长度比为22/22；或者，核苷酸序列III和IV的长度均为4个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为AAUG，核苷酸序列IV的碱基组成为CAUU；此时，正义链和反义链的长度比为23/23。在一些实施方式中，所述核苷酸序列III和核苷酸序列IV的长度为2个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为UG，核苷酸序列IV的碱基组成为CA；此时，正义链和反义链的长度比为21/21。
在一些实施方式中，核苷酸序列III和核苷酸序列IV完全反向互补，因此，给出了核苷酸序列III的碱基，核苷酸序列IV的碱基也就确定了。
第七种siRNA
按照本公开，所述siRNA可以是第七种siRNA。
所述第七种siRNA含有正义链和反义链，所述第七种siRNA中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，其中，所述正义链含有一段核苷酸序列I，反义链含有一段核苷酸序列II，所述核苷酸序列Ⅰ和所述核苷酸序列Ⅱ至少部分地反向互补形成双链区，其中，所述核苷酸序列Ⅰ与SEQ ID NO:361所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列Ⅱ与SEQ ID NO:362所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异：
5'-GAAACAAAGUGUACGUUGZ25-3'(SEQ ID NO:361)；
5'-Z26 CAACGUACACUUUGUUUC-3'(SEQ ID NO:362)，
其中，Z25为A，Z26为U；所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z25的核苷酸Z27，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z26的核苷酸Z28，所述Z28是所述反义链5'末端的第一个核苷酸。
在一些实施方式中，所述正义链仅包含核苷酸序列Ⅰ，所述反义链仅包含核苷酸序列Ⅱ。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列I与SEQ ID NO:361所示的核苷酸序列之间不多于2个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:362所示的核苷酸序列之间不多于2个核苷酸差异。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列I与SEQ ID NO:361所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:362所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:362所示的核苷酸序列之间的核苷酸差异包括Z28位置处的差异，且Z28选自A、C或G。在一些实施方式中，所述核苷酸差异为Z28位置处的差异，Z28选自A、C或G。在一些实施方式中，Z27是与Z4互补的核苷酸。具有上述核苷酸差异的siRNA具有较高的靶RNA抑制能力，而这些包含核苷酸差异的siRNA缀合物也在本公开的保护范围之内。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II基本上反向互补、实质上反向互补或完全反向互补。
在一些实施方式中，核苷酸序列I是SEQ ID NO:363所示的核苷酸序列，核苷酸序列II是SEQ ID NO:364所示的核苷酸序列：
5'-GAAACAAAGUGUACGUUGZ27-3'(SEQ ID NO:363)；
5'-Z28 CAACGUACACUUUGUUUC-3'(SEQ ID NO:364)，
其中，所述Z28是反义链5'末端的第一个核苷酸，Z27选自A、U、G或C，并且Z28是与Z27互补的核苷酸；在一些实施方式中，Z27为A，Z28为U。
在一些实施方式中，所述正义链还含有核苷酸序列III，所述反义链还含有核苷酸序列IV，核苷酸序列III和核苷酸序列IV长度各自为1-4个核苷酸；所述核苷酸序列Ⅲ和所述核苷酸序列Ⅳ长度相等并且实质上反向互补或者完全反向互补；所述核苷酸序列III连接在所述核苷酸序列I的5'末端，所述核苷酸序列IV连接在所述核苷酸序列II的3'末端。在一些实施方式中，所述核苷酸序列IV与第二段核苷酸序列实质上反向互补或者完全反向互补，该第二段核苷酸序列是指和靶RNA中与由SEQ ID NO:361表示的核苷酸序列的5'末端相邻、且长度与所述核苷酸序列IV相同的核苷酸序列。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列III和核苷酸序列IV的长度均为1个核苷酸，核苷酸序列III的碱基为A，核苷酸序列IV的碱基为U；此时，正义链和反义链的长度比为20/20；或者，核苷酸序列III和IV的长度均为2个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为CA，核苷酸序列IV的碱基组成为UG；此时，正义链和反义链的长度比为21/21；或者，核苷酸序列III和IV的长度均为3个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为UCA，核苷酸序列IV的碱基组成为UGA；此时，正义链和反义链的长度比为22/22；或者，核苷酸序列III和IV的长度均为4个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为CUCA，核苷酸序列IV的碱基组成为UGAG；此时，正义链和反义链的长度比为23/23。在一些实施方式中，所述核苷酸序列III和核苷酸序列IV的长度为2个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为CA，核苷酸序列IV的碱基组成为UG；此时，正义链和反义链的长度比为21/21。
在一些实施方式中，核苷酸序列III和核苷酸序列IV完全反向互补，因此，给出了核苷酸序列III的碱基，核苷酸序列IV的碱基也就确定了。
第八种siRNA
按照本公开，所述siRNA可以是第八种siRNA。
所述第八种siRNA含有正义链和反义链，所述第八种siRNA中的每个核苷酸各自独立地为修饰或未修饰的核苷酸，其中，所述正义链含有一段核苷酸序列I，所述反义链含有一段核苷酸序列II，所述核苷酸序列Ⅰ和所述核苷酸序列Ⅱ至少部分地反向互补形成双链区，其中，所述核苷酸序列Ⅰ与SEQ ID NO:421所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异，且所述核苷酸序列Ⅱ与SEQ ID NO:422所示的核苷酸序列长度相等，且不多于3个核苷酸差异：
5'-CAUUCAAUCCAGAAACUA Z29-3'(SEQ ID NO:421)；
5'-Z30 UAGUUUCUGGAUUGAAUG-3'(SEQ ID NO:422)，
其中，Z29为A，Z30为U；所述核苷酸序列I中包含位置对应于Z29的核苷酸Z31，所述核苷酸序列II中包含位置对应于Z30的核苷酸Z32，所述Z8是所述反义链5'末端的第一个核苷酸。
在一些实施方式中，所述正义链仅包含核苷酸序列Ⅰ，所述反义链仅包含核苷酸序列Ⅱ。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列I与SEQ ID NO:421所示的核苷酸序列之间不多于2个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:422所示的核苷酸序列之间不多于2个核苷酸差异。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列I具有SEQ ID NO:787、861或935所示的核苷酸序列，所述核苷酸序列II是与所述核苷酸序列I实质上反向互补或者完全反向互补的核苷酸序列。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列I与SEQ ID NO:421所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异，和/或所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:422所示的核苷酸序列之间不多于1个核苷酸差异。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列II与SEQ ID NO:422所示的核苷酸序列之间的核苷酸差异包括Z32位置处的差异，且Z32选自A、C或G。在一些实施方式中，所述核苷酸差异为Z32位置处的差异，Z32选自A、C或G。在一些实施方式中，Z31是与Z32互补的核苷酸。具有上述核苷酸差异的siRNA具有较高的靶RNA抑制能力，而这些包含核苷酸差异的siRNA缀合物也在本公开的保护范围之内。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列I和所述核苷酸序列II基本上反向互补、实质上反向互补或完全反向互补。
在一些实施方式中，核苷酸序列I是SEQ ID NO:423所示的核苷酸序列，核苷酸序列II是SEQ ID NO:424所示的核苷酸序列：
5'-CAUUCAAUCCAGAAACUAZ31-3'(SEQ ID NO:423)；
5'-Z32 UAGUUUCUGGAUUGAAUG-3'(SEQ ID NO:424)，
其中，所述Z32是反义链5'末端的第一个核苷酸，Z31选自A、U、G或C，并且Z32是与Z31互补的核苷酸；在一些实施方式中，Z31为A，Z32为U。
在一些实施方式中，所述正义链还含有核苷酸序列III，所述反义链还含有核苷酸序列IV，核苷酸序列III和核苷酸序列IV长度各自为1-4个核苷酸；所述核苷酸序列Ⅲ和所述核苷酸序列Ⅳ长度相等并且实质上反向互补或者完全反向互补；所述核苷酸序列III连接在所述核苷酸序列I的5'末端，所述核苷酸序列IV连接在所述核苷酸序列II的3'末端，所述核苷酸序列IV与第二段核苷酸序列实质上反向互补或者完全反向互补，该第二段核苷酸序列是指和靶RNA中与由SEQ ID NO:421表示的核苷酸序列的5'末端相邻、且长度与所述核苷酸序列IV相同的核苷酸序列。
在一些实施方式中，所述核苷酸序列III和核苷酸序列IV的长度均为1个核苷酸，核苷酸序列III的碱基为U，核苷酸序列IV的碱基为A；此时，正义链和反义链的长度比为20/20；或者，核苷酸序列III和IV的长度均为2个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为GU，核苷酸序列IV的碱基组成为AC；此时，正义链和反义链的长度比为21/21；或者，核苷酸序列III和IV的长度均为3个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为GGU，核苷酸序列IV的碱基组成为ACC；此时，正义链和反义链的长度比为22/22；或者，核苷酸序列III和IV的长度均为4个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为GGGU，核苷酸序列IV的碱基组成为AAAC；此时，正义链和反义链的长度比为23/23。在一些实施方式中，所述核苷酸序列III和核苷酸序列IV的长度为2个核苷酸，按照5'末端到3'末端的方向，核苷酸序列III的碱基组成为GU，核苷酸序列IV的碱基组成为AC；此时，正义链和反义链的长度比为21/21。
在一些实施方式中，核苷酸序列III和核苷酸序列IV完全反向互补，因此，给出了核苷酸序列III的碱基，核苷酸序列IV的碱基也就确定了。
本公开所述的第八种能够抑制SARS-COV-2病毒基因表达的siRNA与北京新发地G614D突变毒株中的病毒RNA序列的对应片段完全匹配。并且，在一些实施方式中，本公开提供的第八种siRNA的正义链或反义链特点位点进行碱基替代或突变后，该siRNA、含该siRNA的组合物或siRNA缀合物显示出与无碱基替代或未突变siRNA相同或相近的抑制活性。在一些实施方式中，本公开提供的第八种siRNA对突变株SARS-CoV-2病毒RNA显示出与对未突变SARS-CoV-2病毒RNA相同或相近的抑制活性。
以下，对核苷酸序列V、核酸序列、siRNA中的核苷酸修饰以及修饰序列的描述适用于上述第一种siRNA至第八种siRNA中的任意一种。即如果没有特指，下面对siRNA的描述应视为是对第一种siRNA、第二种siRNA、第三种siRNA、第四种siRNA、第五种siRNA、第六种siRNA、第七种siRNA和第八种siRNA逐一进行了描述。例如，如不特别指明具体的siRNA，“所述siRNA还含有核苷酸序列V”的意思是“第一种siRNA、第二种siRNA、第三种siRNA、第四种siRNA、第五种siRNA、第六种siRNA、第七种siRNA或第八种siRNA还含有核苷酸序列V”。
在一些实施方式中，所述正义链和反义链长度相同或不同，所述正义链的长度为19-23个核苷酸，反义链的长度为19-26个核苷酸。在一些实施方式中，本公开提供的siRNA正义链和反义链的长度比可以是19/19、19/20、19/21、19/22、19/23、19/24、19/25、19/26、20/20、20/21、20/22、20/23、20/24、20/25、20/26、21/20、21/21、21/22、21/23、21/24、21/25、21/26、22/20、22/21、22/22、22/23、22/24、22/25、22/26、23/20、23/21、23/22、23/23、23/24、23/25或23/26。在一些实施方式中，所述siRNA正义链和反义链的长度比为19/21、21/23或23/25。
在一些实施方式中，所述反义链还含有核苷酸序列V，核苷酸序列V的长度为1至3个核苷酸，连接在所述反义链的3'末端，构成反义链的3'突出端。由此，本公开提供的siRNA正义链和反义链的长度比可以是19/20、19/21、19/22、20/21、20/22、20/23、21/22、21/23、21/24、22/23、22/24、22/25、23/24、23/25或23/26。在一些实施方式中，所述核苷酸序列V的长度为2个核苷酸，由此，本公开提供的siRNA正义链和反义链的长度比可以是19/21、21/23或23/25。
所述核苷酸序列V中的每一个核苷酸可以是任意的核苷酸，为了便于合成并节约合成成本，所述核苷酸序列V为连续的2个胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸(dTdT)或连续的2个尿嘧啶核糖核苷酸(UU)；或者，为了提高siRNA反义链与靶RNA的亲和力，核苷酸序列V与靶RNA的相应位置的核苷酸互补。因此，在一些实施方式中，本公开的siRNA的正义链和反义链的长度之比为19/21或21/23，此时，本公开的siRNA具有更好的靶RNA沉默活性。
靶RNA的相应位置的核苷酸是指与靶RNA的一段核苷酸序列在5'末端相邻的核苷酸或核苷酸序列。该段靶RNA的核苷酸序列是与核苷酸序列II实质上反向互补或完全反向互补，或者与核苷酸序列II和核苷酸序列IV构成的核苷酸序列实质上反向互补或完全反向互补的那段核苷酸序列。
在一些实施方式中，对于所述第一种siRNA，所述siRNA的正义链含有如SEQ IDNO:5所示的核苷酸序列，所述siRNA的反义链含有如SEQ ID NO:6所示的核苷酸序列：
5'-GCGCUAACAUAGGUUGUAZ3-3'(SEQ ID NO:5)；
5'-Z4 UACAACCUAUGUUAGCGCUA-3'(SEQ ID NO:6)；
或者，所述siRNA的正义链含有如SEQ ID NO:7所示的核苷酸序列，所述反义链含有如SEQ ID NO:8所示的核苷酸序列：
5'-UAGCGCUAACAUAGGUUGUAZ3-3'(SEQ ID NO:7)；
5'-Z4 UACAACCUAUGUUAGCGCUAGC-3'(SEQ ID NO:8)；
其中，所述Z4是反义链5'末端的第一个核苷酸，Z4选自A、U、G或C，并且Z3是与Z4互补的核苷酸。
在一些实施方式中，对于所述第二种siRNA，所述siRNA的正义链含有如SEQ IDNO:65所示的核苷酸序列，所述siRNA的反义链含有如SEQ ID NO:66所示的核苷酸序列：
5'-GCUUAUGUGUCAACCUAUZ7-3'(SEQ ID NO:65)；
5'-Z8 AUAGGUUGACACAUAAGCUG-3'(SEQ ID NO:66)，
或者，所述siRNA的正义链含有如SEQ ID NO:67所示的核苷酸序列，所述siRNA的反义链含有如SEQ ID NO:68所示的核苷酸序列：
5'-UAGCUUAUGUGUCAACCUAUZ7-3'(SEQ ID NO:67)；
5'-Z8 AUAGGUUGACACAUAAGCUGAC-3'(SEQ ID NO:68)，
其中，所述Z8是反义链5'末端的第一个核苷酸，Z8选自A、U、G或C，并且Z7是与Z8互补的核苷酸。
在一些实施方式中，对于所述第三种siRNA，所述siRNA的正义链含有如SEQ IDNO:125所示的核苷酸序列，所述siRNA的反义链含有如SEQ ID NO:126所示的核苷酸序列：
5'-GCGGUUCACUAUAUGUUA Z11-3'(SEQ ID NO:125)；
5'-Z12 UAACAUAUAGUGAACCGCCA-3'(SEQ ID NO:126)，
或者，所述siRNA的正义链含有如SEQ ID NO:127所示的核苷酸序列，所述siRNA的反义链含有如SEQ ID NO:128所示的核苷酸序列：
5'-UGGCGGUUCACUAUAUGUUAZ11-3'(SEQ ID NO:127)；
5'-Z12 UAACAUAUAGUGAACCGCCACA-3'(SEQ ID NO:128)，
其中，所述Z12是反义链5'末端的第一个核苷酸，Z12选自A、U、G或C，并且Z11是与Z12互补的核苷酸。
在一些实施方式中，对于所述第四种siRNA，所述siRNA的正义链含有如SEQ IDNO:185所示的核苷酸序列，所述siRNA的反义链含有如SEQ ID NO:186所示的核苷酸序列：
5'-GAAUUGCAAUGUCGAUAGZ15-3'(SEQ ID NO:185)；
5'-Z16 CUAUCGACAUUGCAAUUCCA-3'(SEQ ID NO:186)，
或者，所述siRNA的正义链含有如SEQ ID NO:187所示的核苷酸序列，所述siRNA的反义链含有如SEQ ID NO:188所示的核苷酸序列：
5'-UGGAAUUGCAAUGUCGAUAGZ15-3'(SEQ ID NO:187)；
5'-Z16 CUAUCGACAUUGCAAUUCCAAA-3'(SEQ ID NO:188)，
其中，所述Z16是反义链5'末端的第一个核苷酸，Z16选自A、U、G或C，并且Z15是与Z16互补的核苷酸。
在一些实施方式中，对于所述第五种siRNA，所述siRNA的正义链含有如SEQ IDNO:245所示的核苷酸序列，所述siRNA的反义链含有如SEQ ID NO:246所示的核苷酸序列：
5'-GUCUCUAGUCAGUGUGUUZ19-3'(SEQ ID NO:245)；
5'-Z20 AACACACUGACUAGAGACUA-3'(SEQ ID NO:246)，
或者，所述siRNA的正义链含有如SEQ ID NO:247所示的核苷酸序列，所述siRNA的反义链含有如SEQ ID NO:248所示的核苷酸序列：
5'-UAGUCUCUAGUCAGUGUGUUZ Z19-3'(SEQ ID NO:247)；
5'-Z20 AACACACUGACUAGAGACUAGU-3'(SEQ ID NO:248)，
其中，所述Z20是反义链5'末端的第一个核苷酸，Z20选自A、U、G或C，并且Z19是与Z20互补的核苷酸。
在一些实施方式中，对于所述第六种siRNA，所述siRNA的正义链含有如SEQ IDNO:305所示的核苷酸序列，所述siRNA的反义链含有如SEQ ID NO:306所示的核苷酸序列：
5'-GUACUAAGAGGUUUGAUAZ23-3'(SEQ ID NO:305)；
5'-Z24 UAUCAAACCUCUUAGUACCA-3'(SEQ ID NO:306)，
或者，所述siRNA的正义链含有如SEQ ID NO:307所示的核苷酸序列，所述siRNA的反义链含有如SEQ ID NO:308所示的核苷酸序列：
5'-UGGUACUAAGAGGUUUGAUAZ23-3'(SEQ ID NO:307)；
5'-Z24 UAUCAAACCUCUUAGUACCAUU-3'(SEQ ID NO:308)，
其中，所述Z24是反义链5'末端的第一个核苷酸，Z24选自A、U、G或C，并且Z23是与Z24互补的核苷酸。
在一些实施方式中，对于所述第七种siRNA，所述siRNA的正义链含有如SEQ IDNO:365所示的核苷酸序列，所述siRNA的反义链含有如SEQ ID NO:366所示的核苷酸序列：
5'-GAAACAAAGUGUACGUUGZ27-3'(SEQ ID NO:365)；
5'-Z28 CAACGUACACUUUGUUUCUG-3'(SEQ ID NO:366)；
或者，所述siRNA的正义链含有如SEQ ID NO:367所示的核苷酸序列，所述反义链含有如SEQ ID NO:368所示的核苷酸序列：
5'-CAGAAACAAAGUGUACGUUGZ27-3'(SEQ ID NO:367)；
5'-Z28 CAACGUACACUUUGUUUCUGAG-3'(SEQ ID NO:368)；
其中，所述Z28是反义链5'末端的第一个核苷酸，Z28选自A、U、G或C，并且Z27是与Z28互补的核苷酸。
在一些实施方式中，对于所述第八种siRNA，所述siRNA的正义链含有如SEQ IDNO:425所示的核苷酸序列，所述siRNA的反义链含有如SEQ ID NO:426所示的核苷酸序列：
5'-CAUUCAAUCCAGAAACUA Z31-3'(SEQ ID NO:425)；
5'-Z32 UAGUUUCUGGAUUGAAUGAC-3'(SEQ ID NO:426)，
或者，所述siRNA的正义链含有如SEQ ID NO:427所示的核苷酸序列，所述siRNA的反义链含有如SEQ ID NO:428所示的核苷酸序列：
5'-GUCAUUCAAUCCAGAAACUAZ31-3'(SEQ ID NO:427)；
5'-Z32UAGUUUCUGGAUUGAAUGACCA-3'(SEQ ID NO:428)，
其中，所述Z32是反义链5'末端的第一个核苷酸，Z32选自A、U、G或C，并且Z31是与Z32互补的核苷酸。
按照本公开的一些实施方式，本公开的化合物中，功能性基团为由表1a-1h中所示的siRNA所形成的功能性基团：
表1a本公开的第一种siRNA序列
表1b本公开的第二种siRNA序列
表1c本公开的第三种siRNA序列
表1d本公开的第四种siRNA序列
表1e本公开的第五种siRNA序列
表1f本公开的第六种siRNA序列
表1g本公开的第七种siRNA序列
表1h本公开的第八种siRNA序列
其中，大写字母C、G、U、A表示核苷酸的碱基组成；小写字母m表示该字母m左侧相邻的一个核苷酸为甲氧基修饰的核苷酸；小写字母f表示该字母f左侧相邻的一个核苷酸为氟代修饰的核苷酸；小写字母s表示该字母左右两个核苷酸之间为硫代磷酸酯基连接；P1表示该P1右侧相邻的一个核苷酸为5'-磷酸核苷酸或5'-磷酸类似物修饰的核苷酸。在一些实施方式中，P1是表示具体修饰的VP、Ps或P，其中，字母组合VP表示该字母组合VP右侧相邻的一个核苷酸为乙烯基磷酸酯(5'-(E)-vinylphosphonate，E-VP)修饰的核苷酸，字母组合Ps表示该字母组合Ps右侧相邻的一个核苷酸为硫代磷酸酯修饰的核苷酸，大写字母P表示该字母P右侧相邻的一个核苷酸为5'-磷酸核苷酸。
按照本公开的一些实施方式，适合于本公开的应用的化合物中，非功能性基团为不影响本公开药物性质的siRNA。在一些实施方式中，非功能性基团为与各种生物mRNA没有明显相关性的siRNA；在一些实施方式中，非功能性基团为对SARS-CoV-2病毒RNA以外的其它mRNA产生抑制效果的siRNA，所述其它mRNA的表达可能在人体内引发除COVID-19以外的疾病或状况。在一些实施方式中，非功能性基团为对mRNA产生抑制效果的siRNA，所述mRNA是以下基因对应的mRNA中的一种：ApoB、ApoC、ANGPTL3、PCSK9、SCD1、TIMP-1、Col1A1、FVII、STAT3、p53、HBV、HCV。在一些实施方式中，所述mRNA是例如国际申请公开文本WO2019128611A1或WO2019105418A1中记载的各种siRNA。
所述siRNA中，每个相邻核苷酸之间由磷酸二酯键或硫代磷酸二酯键连接，磷酸二酯键或硫代磷酸二酯键中的非桥接氧原子或硫原子带有负电荷，它可以以羟基或巯基的形式存在，羟基或巯基中的氢离子也可以部分或全部被阳离子取代。所述阳离子可以是任意的阳离子，如金属阳离子，铵离子NH4 +，有机铵阳离子中的一种。出于提高溶解性考虑，在一种实施方式中，所述阳离子选自碱金属离子、三级胺形成的铵阳离子和季铵阳离子中的一种或多种。碱金属离子可以是K+和/或Na+，三级胺形成的阳离子可以是三乙胺形成的铵离子和/或N,N-二异丙基乙胺形成的铵离子。因此，所述siRNA或包含siRNA的式(308)所示化合物可以至少部分以盐的形式存在。在一种实施方式中，磷酸二酯键或硫代磷酸二酯键中的非桥接氧原子或硫原子至少部分与钠离子结合，所述siRNA包含siRNA的式(308)所示化合物以钠盐或部分钠盐的形式存在。
本领域技术人员清楚知晓的是，可以通过使用具有相应修饰的核苷单体来将修饰的核苷酸基团引入所述siRNA中。制备具有相应修饰的核苷单体的方法及将修饰的核苷酸基团引入siRNA的方法也是本领域技术人员所熟知的。所有修饰的核苷单体均可以商购得到或者采用已知方法制备得到。
可以采用任意合理的合成路线制备本公开的化合物。例如，对于功能性或非功能性基团是siRNA形成的基团的情况下，可先将包含酰基糖胺基团A0以及连接基团Rj的中间体化合物中的活性基团(如羟基或氨基)用相应的保护剂保护后，连接至固相载体，随后通过亚磷酰胺固相合成方法，按照siRNA正义链和反义链的核苷酸种类和顺序，按照3'到5'的方向逐一连接核苷单体，每个核苷单体的连接包括脱保护、偶联、盖帽、氧化或硫化四步反应；脱保护并分离出siRNA的正义链和反义链，退火，从而获得本公开的化合物。
进一步地，本公开的化合物的制备也可参照已有文献的公开内容进行。例如，WO2019010274A1在实施例1中描述了将具有特定结构的连接基团和酰基糖胺基团经反应依次连接至siRNA的方法。或者WO2019128611A1在说明书中描述了将特定结构的连接基团和酰基糖胺基团连接至功能性或非功能性基团的方法。以引用的方式将其全部内容并入本文。
在一些实施方式中，所述化合物还可以其药学上可接受的盐或前体化合物的形式用于本公开。在本公开的上下文中，“药学上可接受的盐”是指为了增加药物的稳定性、溶解性和/或生物利用度而将药物形成相应的在药学上不对人体产生额外副作用的盐，例如钾盐、钠盐、羧酸盐等。“前体化合物”是指尽管其本身与所述化合物结构和功能上都不完全相同，但在进入体内之后或在体液环境下能够发生反应、形成所述包含式(I)所示的酰基糖胺的化合物、从而发挥效果、实现本公开的目的的化合物。某些情况下，这些前体化合物能够增加药物的稳定性、延长缓释时间、增加生物利用度等作用。在一些实施方式中，所述前体化合物包括可在人体内反应形成式(I)所示化合物中全部所述酰基糖胺基团A0的前体基团。在一些实施方式中，所述前体化合物包括式(I)所示化合物中全部所述酰基糖胺基团A0中的羟基被乙酰氧基取代形成的化合物。在一些实施方式中，所述前体化合物包括药物前体基团，所述药物前体基团是由式(I)所示化合物中所述功能性或非功能性基团对应的药物的前体化合物形成的残基。在一些实施方式中，所述药物前体基团可以是例如所述功能性或非功能性基团中羟基或酰基官能团被酯基、烷氧基、酰胺基或者磷酸酯基取代而形成的基团。本领域技术人员可以理解，这些药学上可接受的盐以及前体化合物的应用同样处于本公开的范围之内。
药物组合物
在本公开提供的化合物或含有该化合物的药物组合物在制备用于治疗和/或预防SARS-CoV-2病毒基因的表达引起的疾病或生理状况的药物中的应用中，所述药物组合物含有如上所述的化合物作为活性成分。在一些实施方式中，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。
所述药学上可接受的载体可以是本领域常规使用的载体，例如但不限于磁性纳米粒(magnetic nanoparticles，如基于Fe3O4或Fe2O3的纳米粒)、碳纳米管(carbonnanotubes)、介孔硅(mesoporous silicon)、磷酸钙纳米粒(calcium phosphatenanoparticles)、聚乙烯亚胺(polyethylenimine，PEI)、聚酰胺型树形高分子(polyamidoamine(PAMAM)dendrimer)、聚赖氨酸(poly(L-lysine)，PLL)、壳聚糖(chitosan)、1,2-二油酰基-3-三甲铵丙烷(1,2-dioleoyl-3-trimethylammonium-propane，DOTAP)、聚D型或L型乳酸/羟基乙酸共聚物(poly(D&L-lactic/glycolic acid)copolymer，PLGA)、聚(氨乙基乙撑磷酸酯)(poly(2-aminoethyl ethylene phosphate)，PPEEA)和聚(甲基丙烯酸-N,N-二甲氨基乙酯)(poly(2-dimethylaminoethylmethacrylate)，PDMAEMA)以及它们的衍生物中的一种或多种。
所述药物组合物中，对本公开所述化合物和药学上可接受的载体的含量可以是常规的含量，没有特别要求。在一些实施方式中，本公开所述化合物与药学上可接受的载体的重量比可以为1:(1-5000)。在一些实施方式中，上述重量比为1:(1-500)。在一些实施方式中，上述重量比为1:(1-50)。
在一些实施方式中，所述药物组合物中，还可以包含药学上可接受的其它辅料，该辅料可以为本领域常规采用的各种制剂或化合物的一种或多种。例如，所述药学上可接受的其它辅料可以包括pH缓冲液、保护剂和渗透压调节剂中的至少一种。
所述pH缓冲液可以为pH值7.5-8.5的三羟甲基胺基甲烷盐酸盐缓冲液和/或pH值5.5-8.5的磷酸盐缓冲液，例如可以为pH值5.5-8.5的磷酸盐缓冲液。
所述保护剂可以为肌醇、山梨醇、蔗糖、海藻糖、甘露糖、麦芽糖、乳糖和葡萄糖中的至少一种。以所述药物组合物的总重量为基准，所述保护剂的含量可以为0.01-30重量％。
所述渗透压调节剂可以为氯化钠和/或氯化钾。所述渗透压调节剂的含量使所述药物组合物的渗透压为200-700毫渗摩尔/千克(mOsm/kg)。根据所需渗透压，本领域技术人员可以容易地确定所述渗透压调节剂的含量。在一些实施方式中，所述药物组合物所制成的制剂在给药过程中的剂量会因给药方式的不同而发生调整。
在一些实施方式中，所述药物组合物可以为液体制剂，例如注射液；也可以为冻干粉针剂，实施给药时与液体辅料混合，配制成液体制剂。所述液体制剂可以但不限于用于皮下、肌肉或静脉注射给药，也可以但不限于通过喷雾给药到肺部、或通过喷雾经肺部给药到其它脏器组织(如肝脏)、或通过口咽吸入、或鼻腔给药等方式递送所述药物组合物。在一些实施方式中，所述药物组合物用于喷雾给药。
在一些实施方式中，所述药物组合物可以为脂质体制剂的形式。在一些实施方式中，所述脂质体制剂中使用的药学上可接受的载体包含含胺转染化合物、辅助脂质和/或聚乙二醇化脂质。其中，所述有机胺、辅助脂质和聚乙二醇化脂质可分别选自于CN103380113A(通过引用的方式将其整体并入本文)中所描述的含胺的转染化合物或其药学上可接受的盐或衍生物、辅助脂质和聚乙二醇化脂质中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述含胺转染化合物可为CN103380113A中描述的如式(B201)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X101和X102各自独立地是O、S、N-A或C-A，其中A是氢或C1-C20烃链；
Y101和Z101各自独立地是C＝O、C＝S、S＝O、CH-OH或SO2；
R101、R102、R103、R104、R105、R106和R107各自独立地是氢，环状或无环的、被取代的或未被取代的、支链或直链脂族基团，环状或无环的、被取代的或未被取代的、支链或直链杂脂族基团，被取代的或未被取代的、支链或直链酰基，被取代的或未被取代的、支链或直链芳基，被取代的或未被取代的、支链或直链杂芳基；
x是1-10的整数；
n是1-3的整数，m是0-20的整数，p是0或1；其中，如果m＝p＝0，则R102是氢；
并且，如果n或m中的至少一个是2，那么R103和在式(201)中的氮形成如式(B202)或式(B203)所示的结构：
其中，g、e和f各自独立地是1-6的整数，“HCC”代表烃链，且每个*N代表式(B201)中的氮原子。
在一些实施方式中，R103是多胺。在其它实施方式中，R103是缩酮。在一些实施方式中，在式(201)中的R101和R102中的每一个独立地是任意的被取代的或未被取代的、支链或直链烷基或烯基，所述烷基或烯基具有3至约20个碳原子，诸如8至约18个碳原子，和0至4个双键，诸如0至2个双键。
在一些实施方式中，如果n和m中的每一个独立地具有1或3的值，那么R103可以是下述式(B204)-式(B213)中的任一个：
其中，式(B204)-式(B213)中，g、e和f各自独立地是1-6的整数，每个“HCC”代表烃链，且每个*显示R103与在式(B201)中的氮原子的可能连接点，其中在任意*位置上的每个H可以被替换以实现与在式(B201)中的氮原子的连接。
其中，式(B201)所示化合物可以根据CN103380113A中的描述制备。
在一些实施方式中，所述含胺转染化合物为如式(B214)所示的有机胺和/或如式(B215)所示的有机胺：
所述辅助脂质为胆固醇、胆固醇的类似物和/或胆固醇的衍生物；
所述聚乙二醇化脂质为1,2-二棕榈酰胺-sn-甘油-3-磷脂酰乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)]-2000。
在一些实施方式中，所述药物组合物中，所述含胺转染化合物、所述辅助脂质和所述聚乙二醇化脂质三者之间的摩尔比为(19.7-80)：(19.7-80)：(0.3-50)，例如可以为(50-70)：(20-40)：(3-20)。
在一些实施方式中，所述药物组合物是脂质体。在一些实施方式中，所述脂质体颗粒具有约30nm至约200nm的平均直径，通常为约40nm至约135nm，更通常地，所述脂质体颗粒的平均直径是约50nm至约120nm、约50nm至约100nm、约60nm至约90nm或约70nm至约90nm，例如，所述脂质体颗粒的平均直径是约30、40、50、60、70、75、80、85、90、100、110、120、130、140、150或160nm。
在一些实施方式中，所述药物组合物中，本公开所述化合物与全部脂质(例如有机胺、辅助脂质和/或聚乙二醇化脂质)的重量比(重量/重量比)在从约1:1至约1:50、从约1:1至约1:30、从约1:3至约1:20、从约1:4至约1:18、从约1:5至约1:17、从约1:5至约1:15、从约1:5至约1:12、从约1:6至约1:12或从约1:6至约1:10的范围内，例如，本公开所述化合物与全部脂质的重量比为约1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17或1:18。
在一些实施方式中，所述药物组合物在销售时各组分可以独立存在，在使用时可以液体制剂的形式存在。在一些实施方式中，本公开所述化合物与上述药学上可接受的载体形成的药物组合物可以按照已知的各种方法制备；在一些实施方式中，可以按照如下方法制备：
将含胺转染化合物、辅助脂质和聚乙二醇化脂质按照上述摩尔比悬浮于醇中并混匀得到脂质溶液；醇的用量使得到的脂质溶液的总质量浓度为2-25mg/mL，例如可以为8-18mg/mL。所述醇选自药学上可接受的醇，诸如在室温附近为液体的醇，例如，乙醇、丙二醇、苯甲醇、甘油、聚乙二醇200，聚乙二醇300，聚乙二醇400中的一种或多种，例如可以为乙醇。
将本公开所述化合物溶解于缓冲盐溶液中，得到水溶液。缓冲盐溶液的浓度为0.05-0.5M，例如可以为0.1-0.2M，调节缓冲盐溶液的pH至4.0-5.5，例如可以为5.0-5.2，缓冲盐溶液的用量使本公开所述化合物的浓度不超过0.6mg/mL，例如可以为0.2-0.4mg/mL。所述缓冲盐选自可溶性醋酸盐、可溶性柠檬酸盐中的一种或多种，例如可以为醋酸钠和/或醋酸钾。
将脂质溶液和上述水溶液混合，将混合后得到的产物在40-60℃孵育至少2分钟，例如可以为5-30分钟，得到孵育后的脂质体制剂。脂质溶液和所述水溶液的体积比为1：(2-5)，例如可以为1:4。
将孵育后的脂质体制剂浓缩或稀释，去除杂质，除菌，得到药物组合物，其理化参数为pH值为6.5-8，包封率不低于80％，粒径为40-200nm，多分散指数不高于0.30，渗透压为250-400mOsm/kg；例如理化参数可以为pH值为7.2-7.6，包封率不低于90％，粒径为60-100nm，多分散指数不高于0.20，渗透压为300-400mOsm/kg。
其中，浓缩或稀释可以在去除杂质之前、之后或同时进行。去除杂质的方法可以采用现有各种方法，例如可以使用切相流系统、中空纤维柱，在100K Da条件下超滤，超滤交换溶液为pH7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)。除菌的方法可以采用现有各种方法，例如可以在0.22μm滤器上过滤除菌。
在一些实施方式中，本公开提供了本公开化合物和/或药物组合物在制备用于治疗和/或预防由细胞中SARS-CoV-2病毒基因的表达而引起的病理状况或疾病的药物中的用途，所述化合物为具有如式(I)所示结构的化合物、其药学上可接受的盐或者其前体化合物。在一些实施方式中，由细胞中SARS-CoV-2病毒基因的表达而引起的病理状况或疾病是COVID-19。
疾病的预防和/或治疗方法
本公开提供了一种预防和/或由细胞中SARS-CoV-2病毒基因的表达而引起的病理状况或疾病的方法，该方法包括将有效量的本公开的化合物和/或药物组合物给予有需要的受试者，所述化合物为具有如式(I)所示结构的化合物、其药学上可接受的盐或者其前体化合物。
通过将本公开的化合物和/或药物组合物给予有需要的受试者，可以达到预防和/或治疗由细胞中SARS-CoV-2病毒基因的表达而引起的病理状况或疾病的目的。因此，本公开所述化合物和/或药物组合物可用于预防和/或治疗由细胞中SARS-CoV-2病毒基因的表达而引起的病理状况或疾病，或用于制备用于预防和/或治疗由细胞中SARS-CoV-2病毒基因的表达而引起的病理状况或疾病的药物。
本文所使用的术语“给药/给予”是指通过使得至少部分地将本公开的化合物和/或药物组合物定位于期望的位点以产生期望效果的方法或途径，将本公开化合物和/或药物组合物放置入受试者体内。适于本公开方法的给药途径包括局部给药和全身给药。一般而言，局部给药导致与受试者体循环相比将更多本公开所述化合物和/或药物组合物递送至特定位点；而全身给药导致将本公开所述化合物和/或药物组合物递送至受试者的基本体循环。考虑到本公开旨在提供预防和/或治疗由细胞中SARS-CoV-2病毒基因的表达而引起的病理状况或疾病的手段，在一些实施方式中采用能够将药物递送至肺部的给药方式。
可通过本领域已知的任何合适途径向受试者给药，所述途径包括但不仅限于：口服或胃肠外途径，如静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药、经皮给药、气道给药(气雾剂)、肺部给药、鼻部给药、直肠给药和局部给药(包括口腔含化给药和舌下给药)。给药频率根据治疗效果，可以是每天、每周、每两周、每三周、每个月或每年1次或多次。
用于本公开所述应用的化合物和/或药物组合物的使用剂量可为本领域常规的剂量，所述剂量可以根据各种参数、尤其是受试者的年龄、体重和性别来确定。可在细胞培养或实验动物中通过标准药学程序测定毒性和疗效，例如测定LD50(使50％的群体死亡的致死剂量)和ED50(在量反应中指能引起50％最大反应强度的剂量，在质反应中指能引起50％实验对象出现阳性反应时的剂量)。可基于由细胞培养分析、动物研究及临床试验得到的数据得出人用剂量的范围。在一些实施方式中，用于本公开所述应用的化合物和/或药物组合物的使用剂量可以是与对照组相比，能够在受试者体内抑制至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或者至少99％的SARS-CoV-2病毒表达的剂量。在一些实施方式中，用于本公开所述应用的化合物和/或药物组合物的使用剂量可以是与对照组相比，能够在受试者中产生至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或者至少99％的SARS-CoV-2病毒表达引起的疾病或状况的症状治疗或改善的剂量。在一些实施方式中，用于本公开所述应用的化合物和/或药物组合物的使用剂量可以是与对照组相比，能够在受试者体内抑制至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或者至少99％的SARS-CoV-2病毒表达引起的疾病或状况的预后统计评分的剂量。在一些实施方式中，用于本公开所述应用的化合物和/或药物组合物的使用剂量可以是与对照组相比，能够在受试者中减少至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或者至少99％的SARS-CoV-2病毒表达引起的疾病或状况的发病数量的剂量。在一些实施方式中，根据给药方式的不同对本公开所述化合物和/或药物组合物所制成的制剂在给药过程中的剂量进行调整。
在给予本公开所述化合物和/或药物组合物时，例如，对于雄性或雌性、6-12周龄、体重18-25g的C57BL/6J或30-45g的ob/ob小鼠，对于给予本公开所述化合物的情况，以本公开所述化合物的量计算，化合物用量可以为0.0001-10mg/kg体重，在一些实施方式中为0.001-5mg/kg体重，在一些实施方式中为0.005-2mg/kg体重，另一些实施方式中为0.01-1.5mg/kg体重，另一些实施方式中为0.01-1mg/kg体重；(ii)对于给予包含本公开所述化合物的药物组合物的情况，以本公开所述化合物的量计算，化合物用量可以为0.0001-5mg/kg体重，在一些实施方式中为0.001-1mg/kg体重，在一些实施方式中为0.005-0.5mg/kg体重，在一些实施方式中为0.01-0.3mg/kg体重。在一些实施方式中，对于雄性或雌性、6-12周龄、体重18-25g的C57BL/6J或30-45g的ob/ob小鼠，按照对于给予本公开所述化合物的情况，以本公开所述化合物的量计算，化合物用量可以为0.0001-10nmol/kg体重，在一些实施方式中为0.001-5nmol/kg体重，在一些实施方式中为0.005-2nmol/kg体重，另一些实施方式中为0.01-1.5nmol/kg体重，另一些实施方式中为0.01-1nmol/kg体重；(ii)对于给予包含本公开所述化合物的药物组合物的情况，以本公开所述化合物的量计算，化合物用量可以为0.0001-5nmol/kg体重，在一些实施方式中为0.001-1nmol/kg体重，在一些实施方式中为0.005-0.5nmol/kg体重，在一些实施方式中为0.01-0.3nmol/kg体重。
在一些实施方式中，本公开提供了一种抑制肺细胞中SARS-CoV-2病毒基因表达的方法，该方法包括将有效量的本公开所述化合物和/或药物组合物与所述肺细胞接触，将本公开所述化合物和/或药物组合物导入所述肺细胞，达到抑制肺细胞中SARS-CoV-2病毒基因表达的目的。
采用本公开提供的方法抑制SARS-CoV-2病毒基因在细胞中表达，所提供的本公开所述化合物和/或药物组合物中的本公开所述化合物用量一般是这样的量：其足以减少靶基因的表达，并导致在靶细胞表面处1pM至1μM、或0.01nM至100nM、或0.05nM至50nM或0.05nM至约5nM的细胞外浓度。达到该局部浓度所需的量将随各种因素而变化，所述因素包括递送方法、递送部位、在递送部位和靶细胞或组织之间的细胞层的数目、递送途径(局部还是全身)等。在递送部位处的浓度可以显著高于在靶细胞或组织的表面处的浓度。
细胞
本公开还提供了一种细胞，该细胞含有一种化合物或含有该化合物的组合物，该化合物为上述用于本公开所述应用的化合物。
在一些实施方式中，该细胞为肺部细胞。在一些实施方式中，其中化合物中的Nu为功能性基团，特别是如前文描述的功能性寡核苷酸，如前文描述的siRNA，在此不再赘述。
该细胞可以用作测试本公开提供的应用的效果，包括治疗效果、预防效果或者测试其机理，例如获得药代动力学或毒理数据。
试剂盒
本公开提供了一种试剂盒，所述试剂盒包含有效量的本公开所述化合物和/或药物组合物的至少一种。
在一些实施方式中，本文所述的试剂盒可在一个容器中提供本公开所述化合物。在一些实施方式中，本文所述的试剂盒可包含一个提供药学上可接受的赋形剂的容器。在一些实施方式中，所述试剂盒中还可包含其它成分，如稳定剂或防腐剂等。在一些实施方式中，本文所述的试剂盒可在不同于提供本公开所述化合物的容器以外的其它容器中包含至少一种其它治疗剂。在一些实施方式中，所述试剂盒可包含用于将本公开所述化合物与药学上可接受的载体和/或辅料或其它成分(若有的话)进行混合的说明书。
在本公开的试剂盒中，本公开所述化合物以及药学上可接受的载体和/或辅料可以任何形式提供，例如液体形式、干燥形式或冻干形式。在一些实施方式中本公开所述化合物以及药学上可接受的载体和/或辅料基本上纯净和/或无菌。在一些实施方式中，可在本公开的试剂盒中提供无菌水。
下面将通过实施例来进一步说明本公开，但是本公开并不因此而受到任何限制。
实施例
除非特别说明，以下实施例中所用到的试剂、培养基均为市售商品，所用到的核酸电泳、real-time PCR等操作均参照Molecular Cloning(Cold Spring Harbor LaboratoryPress(1989))所记载的方法进行。
若无其它说明，以下提供的试剂比例均按体积比(v/v)计算。
实施例1-9下述实施例说明本应用中使用的化合物及其制备方法
按照WO2019128611A1中制备例13所描述的方法，制备获得了以下表2中化合物1-9，区别仅在于，化合物1-9中含有的siRNA的正义链和反义链分别如表2中所示；按照以下表2中各siRNA的核酸序列，分别合成各化合物含有的siRNA的正义链和反义链。化合物1-9均具有式(403)所示的结构。其中，化合物1-8的siRNA序列的反义链是与SARS-CoV-2病毒mRNA中的一段核酸序列完全反向互补的序列；化合物9的siRNA序列的正义链和反义链均是与SARS-CoV-2病毒mRNA无显著相关的序列。
表2 siRNA序列
其中，大写字母C、G、U、A表示核苷酸的碱基组成；小写字母m表示该字母m左侧相邻的一个核苷酸为甲氧基修饰的核苷酸；小写字母f表示该字母f左侧相邻的一个核苷酸为氟代修饰的核苷酸；小写字母s表示该字母左右两个核苷酸之间为硫代磷酸酯基连接。
实施例10-12下述实施例说明本应用中使用的化合物及其制备方法
分别将按照WO2019128611A1中制备例1记载的方法获得的L-9化合物1.487g、制备例10记载的方法获得的(GalNAc)3化合物2.165g以及制备例11-2记载的方法获得的FIN-1化合物0.526g加入浓度为25wt％的过量氨水中，氨水用量为0.5ml/μmol，在55℃反应16h，过滤，将上清液真空浓缩至干，分别得到1.186g化合物10、1.727g化合物11和0.420g化合物12。通过LC-MS检验分子量，理论值与实际值相一致，表明化合物10-12分别具有式(501)-(503)所示的结构。进一步地，化合物13是N-乙酰基半乳糖胺(购自阿拉丁试剂，货号A113374)，具有式(504)所示的结构
对比例1-7下述对比例说明对比化合物及其制备方法
按照WO2019128611A1中制备例13中反义链的核酸固相合成方法，由通用固相载体(UnyLinkerTMloadedHL Solid Supports，Kinovate Life SciencesInc.)起始，分别合成正义链和反义链，不同的是合成时，分别按照表2中所示siRNA序列2-8的正义链和反义链序列使用核苷单体，分别将对应的正义链和反义链溶于注射用水溶液中，得到40mg/ml的溶液。将它们以等摩尔比混合，在50℃下加热15分钟，冷却至室温后，分别得到siRNA。通过LC-MS检验分子量，理论值与实际值相一致，表明对比化合物1-7分别是具有表2中所示1-7的正义链和反义链序列的siRNA。
实验例1-13本实验例考察了化合物1-13在Vero感染细胞中对SARS-CoV-2病毒mRNA的抑制活性。
本实验例中所使用的Vero细胞购自南京科佰生物科技有限公司。将购买的Vero细胞用ATCC完全培养基在37℃和含5％CO2/95％空气的培养箱中培养。所述完全培养基中还添加有2mM L-谷氨酰胺的MEM基础培养基(Hyclone公司)和Earle's平衡盐溶液(EBSS，Giboco公司)，其中EBSS含1.5g/L碳酸氢钠，0.1mM非必须氨基酸(NEAA，Corning公司)，1.0mM 90％丙酮酸钠和10％胎牛血清(FBS，Hyclone公司)。
将Vero细胞以8×104细胞/孔接种于24孔板中，16-24h后细胞生长密度达到70-80％时，使用20倍TCID50(即5x105PFU)的SARS-CoV-2病毒液进行细胞感染，37℃吸附1h；弃掉病毒稀释液，用PBS洗涤细胞2次，使用LipofectamineTMRNAi MAX按照供应商提供的说明书分别转染化合物1-13，对于每一化合物，终浓度为50nM。未经任何处理的细胞作为空白对照。
通过实时荧光定量PCR(Quantitative Real-Time PCR)分别检测转染了50nM化合物1-13中的一种的感染SARS-CoV-2病毒的Vero细胞中SARS-CoV-2病毒mRNA的表达量。具体步骤为：培养转染的细胞48小时后，使用Thermo PureLink RNA Mini Kit根据试剂盒说明书记载的方法提取各孔细胞中的总RNA，其中对每孔细胞，取1.2×105个细胞用于提取。
对于每一细胞样品的总RNA，使用反转录试剂盒GoldenstarTM RT6cDNA SynthesisKit(购自北京擎科新业生物技术有限公司，货号TSK301M)提供的试剂，其中选取GoldenstarTM Oligo(dT)17作为引物，按试剂盒说明书中逆转录操作步骤配制反转录反应体系20μl。反转录的条件为：对于每一反转录反应体系，将反转录反应体系置于50℃孵育50min，然后在85℃孵育5min，最后在4℃孵育30s，反应结束后，向各反转录反应体系加入DEPC水80μl，得到含cDNA的溶液。
对于每一反转录反应体系，分别取5μl上述含cDNA的溶液作为模板，使用SYBR qPCR SuperMix Plus试剂盒(购自近岸蛋白质科技有限公司，货号E096-01B)提供的试剂配置qPCR反应体系20μl，其中，用于扩增SARS-CoV-2病毒mRNA(目标基因)和内参基因GAPDH的PCR引物序列如表3所示，每条引物的终浓度为0.25μM。将各qPCR反应体系置于ABI StepOnePlus Real-Time PCR仪上，使用三步法进行扩增，扩增程序为95℃预变性10min，然后95℃变性30s，60℃退火25s，72℃延伸30s，重复上述变性、退火、延伸的过程共35次后，得到含有扩增了目标基因和内参基因GAPDH的产物W2。产物W2随即依次经过95℃15s，60℃1min，95℃15s的孵育，实时荧光定量PCR仪分别收集产物W2中目标基因和内参基因GAPDH的溶解曲线，得到目标基因和内参基因GAPDH的Ct值。
其中，用于扩增SARS-CoV-2病毒mRNA和作为内参基因的GAPDH的PCR引物与检测探针的序列如表3所示。
表3引物信息
采用比较Ct(ΔΔCt)法，对各测试组和对照组中目标基因的表达量进行相对定量计算，计算方法如下：
ΔCt(测试组)＝Ct(测试组目标基因)–Ct(测试组内参基因)
ΔCt(对照组)＝Ct(对照组目标基因)–Ct(对照组内参基因)
ΔΔCt(测试组)＝ΔCt(测试组)-ΔCt(对照组平均)
ΔΔCt(对照组)＝ΔCt(对照组)-ΔCt(对照组平均)
其中，各测试组为分别经各化合物处理的Vero细胞，对照组为未经实施例化合物处理的Vero细胞。ΔCt(对照组平均)是空白对照组3个培养孔各自的ΔCt(对照组)的算术平均值。从而，测试组和空白对照组的每一培养孔均对应一个ΔΔCt值。
以对照组为基准，对测试组SARS-CoV-2病毒mRNA的表达水平进行归一化，定义对照组SARS-CoV-2病毒mRNA表达水平为100％，
测试组病毒mRNA相对表达水平＝2-ΔΔCt(测试组)×100％。
对于同一测试组siRNA，每一浓度下的测试组病毒mRNA相对表达水平平均值为该化合物3个培养孔的相对表达水平的算术平均值。
各化合物对SARS-CoV-2病毒mRNA表达量的抑制率按如下等式计算：抑制率＝(1-测试组SARS-CoV-2病毒mRNA相对表达水平)×100％。对比实验例1-7本对比实验例考察了对比化合物1-7在Vero感染细胞中对SARS-CoV-2病毒mRNA的抑制活性。
使用实验例1-13相同的方法进行测试，区别在于，分别以对比化合物1-7代替化合物1-13进行试验。并且对比化合物1-7对应的PCR引物和检测探针的序列分别与表3中化合物1-7对应的PCR引物和检测探针的序列各自相同。
上述实验例1-13和对比例1-7的结果参见以下表4和图1所示。
表4各化合物和对比化合物的SARS-CoV-2病毒mRNA抑制情况
| 测试组 | 化合物 | 病毒mRNA相对表达水平(％) | 抑制率 |
| 空白对照 | - | 100.0 | 0.0 |
| 实施例1 | 化合物1 | 5.1 | 94.9 |
| 实施例2 | 化合物2 | 7.5 | 92.5 |
| 实施例3 | 化合物3 | 8.3 | 91.7 |
| 实施例4 | 化合物4 | 9.2 | 90.8 |
| 实施例5 | 化合物5 | 4.6 | 95.4 |
| 实施例6 | 化合物6 | 7.2 | 92.8 |
| 实施例7 | 化合物7 | 3.9 | 96.1 |
| 实施例8 | 化合物8 | 9.0 | 91.0 |
| 实施例9 | 化合物9 | 11.2 | 88.8 |
| 实施例10 | 化合物10 | 12.0 | 88.0 |
| 实施例11 | 化合物11 | 14.3 | 85.7 |
| 实施例12 | 化合物12 | 22.4 | 77.6 |
| 实施例13 | 化合物13 | 23.2 | 76.8 |
| 对比实施例1 | 对比化合物1 | 31.0 | 69.0 |
| 对比实施例2 | 对比化合物2 | 48.0 | 52.0 |
| 对比实施例3 | 对比化合物3 | 31.3 | 68.7 |
| 对比实施例4 | 对比化合物4 | 18.3 | 81.7 |
| 对比实施例5 | 对比化合物5 | 24.7 | 75.3 |
| 对比实施例6 | 对比化合物6 | 48.7 | 51.3 |
| 对比实施例7 | 对比化合物7 | 8.0 | 92.0 |
图1中示出了空白对照组、实施例1-13的测试组和对比实施例1-7(图1中依次分别标记为对比1-对比7)的测试中，SARS-CoV-2病毒mRNA相对表达水平的散点图。表4示出了这些实施例中对应各化合物的相对表达水平和相应的SARS-CoV-2病毒mRNA抑制率。由图1和表4可见，实施例化合物1-12在感染了SARS-CoV-2病毒的Vero细胞系中均显示出较高的病毒mRNA抑制活性，抑制率至少为77.6％；分子内具有多个酰基糖胺基团的化合物9、10和11的病毒mRNA抑制活性高于分子内具有1个酰胺糖基基团化合物12和13；特别是，对于连接有对SARS-CoV-2病毒具有抑制作用的siRNA的化合物1-8而言，病毒RNA抑制率进一步提高，至少为90.8％，甚至最高可达96.1％。从而显示出优异的抑制SARS-CoV-2病毒基因表达的效果。
与此相比，对比化合物1-7在感染了SARS-CoV-2病毒的Vero细胞系中也均显示出一定的病毒mRNA抑制活性，抑制率显著低于或接近于对应的化合物1-7。另外，不连接药物活性基团、但分子内包含酰基糖胺基团的化合物9-13也显示出优异的抑制SARS-CoV-2病毒基因表达的效果，抑制效果甚至高于部分仅通过RNAi机制对SARS-CoV-2病毒进行抑制的对比化合物，或者表现出相近的抑制能力。
以上详细描述了本公开的一些实施方式，但是，本公开并不限于上述实施方式中的具体细节，在本公开的技术构思范围内，可以对本公开术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本公开的保护范围。
另外需要说明的是，在上述一些实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本公开对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本公开的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本公开的思想，其同样应当视为本公开所公开的内容。
序列表
<110> 北京瑞博开拓医药科技有限公司
<120> 含酰基糖胺基团化合物在制备治疗新型冠状病毒肺炎药物中
的应用及疾病的治疗方法
<130> CP1211246-201005/CB
<150> 202011485254.9
<151> 2020-12-16
<160> 689
<170> SIPOSequenceListing 1.0
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<211> 21
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 36
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<211> 19
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<212> RNA
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<212> RNA
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<221> misc_feature
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<221> misc_feature
<222> (19)..(19)
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gcuuaugugu caaccuaun 19
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<221> misc_feature
<222> (19)..(19)
<223> n为a、g、c或u
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gcuuaugugu caaccuaun 19
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<211> 21
<212> RNA
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<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
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<221> misc_feature
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gcuuaugugu caaccuaua 19
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<400> 113
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<221> misc_feature
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<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
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<220>
<221> misc_feature
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gcgguucacu auauguuan 19
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> n为a、g、c或u
<400> 124
nuaacauaua gugaaccgc 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> misc_feature
<222> (19)..(19)
<223> n为a、g、c或u
<400> 125
gcgguucacu auauguuan 19
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> n为a、g、c或u
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nuaacauaua gugaaccgcc a 21
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> n为a、g、c或u
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uggcgguuca cuauauguua n 21
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
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<212> RNA
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uggcgguuca cuauauguua a 21
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<400> 132
uuaacauaua gugaaccgcc aca 23
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<400> 133
gcgguucacu auauguuaa 19
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<212> RNA
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<400> 134
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<400> 135
gcgguucacu auauguuaa 19
<210> 136
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 136
uuaacauaua gugaaccgcc a 21
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 137
gcgguucacu auauguuaa 19
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 138
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 139
uggcgguuca cuauauguua a 21
<210> 140
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 140
uuaacauaua gugaaccgcc aca 23
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 141
uggcgguuca cuauauguua a 21
<210> 142
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 142
uuaacauaua gugaaccgcc aca 23
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 143
uggcgguuca cuauauguua a 21
<210> 144
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 144
uuaacauaua gugaaccgcc aca 23
<210> 145
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 145
gcgguucacu auauguuaa 19
<210> 146
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 146
uuaacauaua gugaaccgcc a 21
<210> 147
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 147
gcgguucacu auauguuaa 19
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 148
uuaacauaua gugaaccgcc a 21
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 149
gcgguucacu auauguuaa 19
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 150
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<400> 159
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<212> RNA
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<220>
<221> misc_feature
<222> (19)..(19)
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<400> 183
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<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
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<400> 184
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> misc_feature
<222> (19)..(19)
<223> n为a、g、c或u
<400> 185
gaauugcaau gucgauagn 19
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<212> RNA
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<221> misc_feature
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<221> misc_feature
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<212> RNA
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<400> 193
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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gaauugcaau gucgauaga 19
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<212> RNA
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ucuaucgaca uugcaauucc a 21
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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ucuaucgaca uugcaauucc aaa 23
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<212> RNA
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uggaauugca augucgauag a 21
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<212> RNA
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<221> misc_feature
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> misc_feature
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gucucuaguc aguguguun 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> n为a、g、c或u
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naacacacug acuagagac 19
<210> 245
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> misc_feature
<222> (19)..(19)
<223> n为a、g、c或u
<400> 245
gucucuaguc aguguguun 19
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> n为a、g、c或u
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> n为a、g、c或u
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uagucucuag ucaguguguu n 21
<210> 248
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> n为a、g、c或u
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naacacacug acuagagacu agu 23
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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uaacacacug acuagagacu a 21
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cauucaaucc agaaacuan 19
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cauucaaucc agaaacuan 19
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<222> (1)..(1)
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 452
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 453
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<212> RNA
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<400> 454
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 455
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 456
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 457
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<212> RNA
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<212> RNA
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<400> 459
cauucaaucc agaaacuaa 19
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<212> RNA
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uuaguuucug gauugaauga c 21
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 461
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<212> RNA
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<212> RNA
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uuaguuucug gauugaauga cca 23
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<212> RNA
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<400> 469
cauucaaucc agaaacuaa 19
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<211> 21
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uuaguuucug gauugaauga c 21
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<212> RNA
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<400> 471
cauucaaucc agaaacuaa 19
<210> 472
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 472
uuaguuucug gauugaauga c 21
<210> 473
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 473
cauucaaucc agaaacuaa 19
<210> 474
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 474
uuaguuucug gauugaauga c 21
<210> 475
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 475
gucauucaau ccagaaacua a 21
<210> 476
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 476
uuaguuucug gauugaauga cca 23
<210> 477
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 477
gucauucaau ccagaaacua a 21
<210> 478
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 478
uuaguuucug gauugaauga cca 23
<210> 479
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 479
gucauucaau ccagaaacua a 21
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 480
uuaguuucug gauugaauga cca 23
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 483
gcgcuaacau agguuguaa 19
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 485
gcgcuaacau agguuguaa 19
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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gcgcuaacau agguuguaa 19
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 497
gcgcuaacau agguuguaa 19
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 498
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<212> RNA
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<212> RNA
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 502
uuacaaccua uguuagcgcu agc 23
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 503
uagcgcuaac auagguugua a 21
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 504
uuacaaccua uguuagcgcu agc 23
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 507
gcuuaugugu caaccuaua 19
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 509
gcuuaugugu caaccuaua 19
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<211> 21
<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 514
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 515
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 517
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 518
uauagguuga cacauaagcu g 21
<210> 519
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 519
gcuuaugugu caaccuaua 19
<210> 520
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 520
uauagguuga cacauaagcu g 21
<210> 521
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 521
gcuuaugugu caaccuaua 19
<210> 522
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 522
uauagguuga cacauaagcu g 21
<210> 523
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 523
uagcuuaugu gucaaccuau a 21
<210> 524
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 524
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<210> 525
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 525
uagcuuaugu gucaaccuau a 21
<210> 526
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 526
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<210> 527
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 527
uagcuuaugu gucaaccuau a 21
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 528
uauagguuga cacauaagcu gac 23
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 529
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 530
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<210> 531
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 531
gcgguucacu auauguuaa 19
<210> 532
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 532
uuaacauaua gugaaccgcc a 21
<210> 533
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 533
gcgguucacu auauguuaa 19
<210> 534
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 534
uuaacauaua gugaaccgcc a 21
<210> 535
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 535
uggcgguuca cuauauguua a 21
<210> 536
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 536
uuaacauaua gugaaccgcc aca 23
<210> 537
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 537
uggcgguuca cuauauguua a 21
<210> 538
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 538
uuaacauaua gugaaccgcc aca 23
<210> 539
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 539
uggcgguuca cuauauguua a 21
<210> 540
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 540
uuaacauaua gugaaccgcc aca 23
<210> 541
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 541
gcgguucacu auauguuaa 19
<210> 542
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 542
uuaacauaua gugaaccgcc a 21
<210> 543
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 543
gcgguucacu auauguuaa 19
<210> 544
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 544
uuaacauaua gugaaccgcc a 21
<210> 545
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 545
gcgguucacu auauguuaa 19
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 546
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<210> 547
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 547
uggcgguuca cuauauguua a 21
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 548
uuaacauaua gugaaccgcc aca 23
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 549
uggcgguuca cuauauguua a 21
<210> 550
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 550
uuaacauaua gugaaccgcc aca 23
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 551
uggcgguuca cuauauguua a 21
<210> 552
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 552
uuaacauaua gugaaccgcc aca 23
<210> 553
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 553
gaauugcaau gucgauaga 19
<210> 554
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 554
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 555
gaauugcaau gucgauaga 19
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 556
ucuaucgaca uugcaauucc a 21
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<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 557
gaauugcaau gucgauaga 19
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 558
ucuaucgaca uugcaauucc a 21
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 559
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 560
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<210> 561
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 561
uggaauugca augucgauag a 21
<210> 562
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 562
ucuaucgaca uugcaauucc aaa 23
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<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 563
uggaauugca augucgauag a 21
<210> 564
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 564
ucuaucgaca uugcaauucc aaa 23
<210> 565
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 565
uggaauugca augucgauag a 21
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<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 566
ucuaucgaca uugcaauucc aaa 23
<210> 567
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 567
gaauugcaau gucgauaga 19
<210> 568
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 568
ucuaucgaca uugcaauucc a 21
<210> 569
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 569
gaauugcaau gucgauaga 19
<210> 570
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 570
ucuaucgaca uugcaauucc a 21
<210> 571
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 571
gaauugcaau gucgauaga 19
<210> 572
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 572
ucuaucgaca uugcaauucc a 21
<210> 573
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 573
uggaauugca augucgauag a 21
<210> 574
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 574
ucuaucgaca uugcaauucc aaa 23
<210> 575
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 575
uggaauugca augucgauag a 21
<210> 576
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 576
ucuaucgaca uugcaauucc aaa 23
<210> 577
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 577
gucucuaguc aguguguua 19
<210> 578
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 578
uaacacacug acuagagacu a 21
<210> 579
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 579
gucucuaguc aguguguua 19
<210> 580
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 580
uaacacacug acuagagacu a 21
<210> 581
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 581
gucucuaguc aguguguua 19
<210> 582
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 582
uaacacacug acuagagacu a 21
<210> 583
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 583
uagucucuag ucaguguguu a 21
<210> 584
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 584
uaacacacug acuagagacu agu 23
<210> 585
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 585
uagucucuag ucaguguguu a 21
<210> 586
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 586
uaacacacug acuagagacu agu 23
<210> 587
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 587
uagucucuag ucaguguguu a 21
<210> 588
<211> 23
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 588
uaacacacug acuagagacu agu 23
<210> 589
<211> 19
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 589
gucucuaguc aguguguua 19
<210> 590
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uaacacacug acuagagacu a 21
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gucucuaguc aguguguua 19
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gucucuaguc aguguguua 19
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ucaacguaca cuuuguuucu gag 23
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cagaaacaaa guguacguug a 21
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<212> RNA
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ucaacguaca cuuuguuucu gag 23
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<212> RNA
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cauucaaucc agaaacuaa 19
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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cauucaaucc agaaacuaa 19
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<212> RNA
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uuaguuucug gauugaauga c 21
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<212> RNA
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gucauucaau ccagaaacua a 21
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<212> RNA
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uuaguuucug gauugaauga cca 23
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<212> RNA
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uuaguuucug gauugaauga cca 23
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
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uuaguuucug gauugaauga c 21
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<212> RNA
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<212> RNA
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<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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<212> RNA
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uuaguuucug gauugaauga cca 23
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<212> RNA
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uucuccgaac gugucacgu 19
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acgugacacg uucggagaac u 21
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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gaaagtttac gccctgac 18
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cattgcctga gacgaca 17
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ttcagcagga caacgcc 17
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tgccttggtg atattgct 18
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<211> 18
<212> DNA
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<400> 682
caaaggtcca accagaag 18
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<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 683
ttgccacctt tgctcaca 18
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<211> 17
<212> DNA
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<400> 684
cgtggacatc ttcgtat 17
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<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 685
ttgccaatcc tgtagcg 17
<210> 686
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 686
tcgcagcgtg tagcagg 17
<210> 687
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 687
caaggctgtg ggcaagg 17
<210> 688
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 688
cgaaggtgga agagtgggt 19
<210> 689
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 689
gggcatcctg ggctacact 19
Claims (5)
1.一种化合物或含有该化合物的药物组合物在制备用于治疗COVID-19的药物中的应用，所述化合物为含有一个或多个酰基糖胺基团A0的化合物或者其药学上可接受的盐；所述酰基糖胺基团A0具有如式(A3)所示的结构：
其中，Y为甲基；
表示基团共价连接的位点，
所述化合物为具有如式(I)所示结构的化合物或者其药学上可接受的盐：
式(I)中，
m0为1-4的整数；
Nu选自氢或siRNA，其中所述siRNA为由如下所述正义链和反义链组成的八种siRNA之一；
其中，小写字母m表示该字母m左侧相邻的一个核苷酸为2’-甲氧基修饰的核苷酸；小写字母f表示该字母f左侧相邻的一个核苷酸为2’-氟代修饰的核苷酸；小写字母s表示该字母左右两个核苷酸之间为硫代磷酸酯基连接；
Rj表示共价键，
或者Rj表示连接基团，所述连接基团Rj具有如式(301)所示的结构：
其中，k为1-3的整数；
LA为具有如式(302)所示结构的包含酰胺键的链状部分，每个LA分别与一个酰基糖胺基团A0和LC部分通过醚键相连接：
LB为具有如式(303)所示结构的包含N-酰基吡咯烷的链状部分，所述链状部分具有羰基和氧原子，与所述LC部分通过羰基形成酰胺键相连接，与功能性或非功能性基团通过氧原子形成酯键或磷酸酯键相连接：
LC为基于羟甲基氨基甲烷、二羟甲基氨基甲烷或三羟甲基氨基甲烷的2-4价连接基团，所述LC经由基于羟基的氧原子与各个所述LA部分通过醚键相连接，并且经由基于氨基的氮原子与所述LB部分通过酰胺键相连接；
或者，所述连接基团Rj具有式(306)所示的结构：
其中，l为0；
*表示连接基团上通过醚键与所述酰基糖胺基团连接的位点；
#表示连接基团上通过磷酸酯键与所述功能性或非功能性基团连接的位点；
或者，所述化合物具有式(308)所示的结构：
其中，
n1为选自1-2的整数，n3为选自0-1的整数，且n1+n3＝2-3；
每个m1、m2和m3各自独立地为选自2-5的整数，和/或m1＝m2＝m3；
R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立地选自H、甲基或乙基；
R3为式A59所示结构的基团：
其中，E1为OH或SH，；
R2选自B5、B6或B6'：
其中，q2为1-5的整数；
其中L1为基团A1、A4、A8和A10中至少2个的连接组合：
其中，每个j1独立地为3-5的整数；
表示基团共价连接的位点。
2.如权利要求1所述的应用，其中，所述化合物具有如式(305)所示的结构：
3.如权利要求1所述的应用，其中，所述化合物具有式(403)所示的结构
4.如权利要求1所述的应用，其中，所述化合物具有如下任一项所示的结构：
5.如权利要求1-4中任意一项所述的应用，其中，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105713881A (zh) * | 2014-12-04 | 2016-06-29 | 科济生物医药（上海）有限公司 | 双靶向gpc3和asgpr1的转基因免疫效应细胞及其应用 |
| WO2021204216A1 (zh) * | 2020-04-08 | 2021-10-14 | 北京瑞博开拓医药科技有限公司 | 核酸、含有该核酸的药物组合物与siRNA缀合物及制备方法和用途 |
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