CN114632058A - 一种治疗痤疮的高浓度低刺激水杨酸凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗痤疮的高浓度低刺激水杨酸凝胶，按照重量份数计，包括：水杨酸2～30份；泊洛沙姆13～16份；1,3‑丙二醇1～6份；聚乙二醇1～6份；甘油2～8份；水30～46份。本发明提供的水杨酸凝胶可制备30％以下的不同浓度的水杨酸制剂，大大拓展了水杨酸的配伍应用，皮肤刺激性较小，痤疮的治疗效果好，且性能稳定，在室温、冰箱(‑10℃)、恒温箱(40±2℃)条件，30天，质量没有明显变化，具有良好的痤疮治疗应用前景。

Description

一种治疗痤疮的高浓度低刺激水杨酸凝胶及其制备方法和 应用

技术领域

本发明涉及水杨酸凝胶技术领域，尤其涉及一种治疗痤疮的高浓度低刺激水杨酸凝胶及其制备方法和应用。

背景技术

痤疮是常见的毛囊皮脂腺的慢性炎症性疾病，好发于皮脂腺丰富的面部和胸背部，可不同程度的表现为粉刺、炎性丘疹、脓疱、结节和脓肿，常反复发作，影响患者外观。相当比例的痤疮患者具有不同程度的抑郁、焦虑以及社会心理异常等心理障碍。

水杨酸也称柳酸，是一种柳树或杨树等植物中提取的β羟基酸(BHA)，分子式为C₇H₆O₃，呈白色细微针状结晶或者白色结晶性粉末，是一种角质软化剂，同时具有抗炎抗菌的作用。在临床应用方面，常用水杨酸制剂治疗痤疮。其作用机理在于水杨酸在1％-4％浓度时，具有抗角化过度和抗角化不全的作用。5％和以上浓度(根据赋形药特殊类型，使用的方式，即开放性或封闭性,和治疗持续时间来调节)，水杨酸对角质层有迅速、深度的角质松解作用。使用30％水杨酸制剂治疗痤疮，是利用人体创伤后的修复机制，在一定可控范围内对皮肤进行损伤，使表皮部分或全部破坏，刺激胶原蛋白重组，重建一个健康的表皮和真皮。

虽然水杨酸在药理方面有良好的功效，但是水杨酸难溶于水，使其在剂型配制上受到很大限制，常用浓度在0.5％-6％。目前主要的配伍方法有(1)加酒精溶解，提高溶解度。缺陷是：酒精对皮肤有刺激性、酒精易挥发，导致水杨酸重结晶。(2)添加氢氧化钠中和剂，提高溶解度、避免低pH产生的刺激性。缺陷是降低游离酸浓度，功效降低。(3)用阿拉伯树胶去和水杨酸做共价结合，提高溶解度。缺陷是最终形成的物质其实分子是很大的，吸收率很不理想。

因此，开发一款含量高，且配方稳定，刺激性小，功效好的水杨酸制剂，极具挑战。目前也可借助泊洛沙姆制作温敏凝胶的基础上制备水杨酸产品，这种方式的好处也是在于缓释方面，如果在组分上充分考量人体肤温的胶凝温度，那么常温下成品就是半固态，到了皮肤就会形成一层水凝胶，给皮肤缓慢给药。这种制备形式的水杨酸产品具有更温和的性质。目前借助泊洛沙姆制备的水溶性水杨酸浓度仅达到2％左右。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种治疗痤疮的高浓度低刺激水杨酸凝胶及其制备方法和应用，水杨酸浓度可达30％，且刺激性小，配方稳定。

为达到上述目的，本发明提供了一种治疗痤疮的高浓度低刺激水杨酸凝胶，按照重量份数计，包括：

进一步优选的，按照重量份数计，所述水杨酸凝胶，包括：

本发明优选的，所述泊洛沙姆为泊洛沙姆407。

本发明优选的，所述聚乙二醇为聚乙二醇-8。

本发明优选的，所述水杨酸的粒径D90为10～50μm。更优选为10～20μm。在本发明的一些具体实施例中，所述水杨酸的粒径D90为13.86μm或19.06μm。

本发明优选的，所述水杨酸凝胶，还包括皮肤调理剂2～8份。

所述皮肤调理剂优选包括：甘草酸二钾、赤藓糖醇、红没药醇、4-叔丁基环己醇、海星枝管藻提取物、薄荷醇乳酸酯的一种或几种。

更优选的，所述皮肤调理剂包括：

进一步优选的，所述皮肤调理剂包括：

上述皮肤调理剂能够减轻灼烧感和刺痛感；缓解皮肤的过度反应，降低敏感症状。

本发明通过优化水杨酸粉末粒径，以及水杨酸的添加工艺，同时加入数种活性成分，和一定比例的皮肤调理剂，各成分起到协同效果，不仅有效发挥水杨酸治疗痤疮的效果，还具有刺激性小，配方稳定的优势。

本发明提供了上述治疗痤疮的高浓度低刺激水杨酸凝胶的制备方法，包括以下步骤：

A)将泊洛沙姆的水溶液、1,3-丙二醇、聚乙二醇、甘油混合，得到混合溶液；

B)将混合溶液降温至40～49℃，加入水杨酸，搅拌均匀后，降温至30℃以下，得到水杨酸凝胶。

本发明优选的，所述水杨酸为经预处理的水杨酸。

本发明对所述预处理的方法并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的可以调整粒径的方法，本发明优选的，将水杨酸原料通过粉碎机粉碎，粒径D90控制在10～50μm，得水杨酸粉末。

本发明优选的，所述步骤S1)、S2)之间还包括：

C)将混合溶液降温至50～60℃，加入皮肤调理剂。

在本发明的一些具体实施例中，所述制备方法具体包括：

步骤1、将泊洛沙姆和纯化水在乳化锅中，加热搅拌，温度60～70℃，搅拌速度20转/分钟。使泊洛沙姆溶解透明，加入1,3丙二醇，聚乙二醇，甘油搅匀，得泊洛沙姆溶液；

步骤2、泊洛沙姆溶液降温至50～60℃加入皮肤调理剂，搅拌均匀；

步骤3、料体搅拌均匀后，加入水杨酸粉末，搅拌速度20转/分钟，温度控制在40～49℃，继续搅拌均匀，料体降温至30℃以下，出料得水杨酸凝胶。

本发明提供了上述水杨酸凝胶或上述制备方法制备的水杨酸凝胶在治疗痤疮中的应用。

与现有技术相比，本发明提供了一种治疗痤疮的高浓度低刺激水杨酸凝胶，按照重量份数计，包括：水杨酸2～30份；泊洛沙姆13～16份；1,3-丙二醇1～6份；聚乙二醇1～6份；甘油2～8份；水30～46份。本发明提供的水杨酸凝胶可制备30％以下的不同浓度的水杨酸制剂，大大拓展了水杨酸的配伍应用，皮肤刺激性较小，痤疮的治疗效果好，且性能稳定，在室温、冰箱(-10℃)、恒温箱(40±2℃)条件，30天，质量没有明显变化，具有良好的痤疮治疗应用前景。

具体实施方式

为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的治疗痤疮的高浓度低刺激水杨酸凝胶及其制备方法和应用进行详细描述。

本发明的原料均为市售购买得到。

实施例1-6水杨酸粉末的粒径筛选

粉碎工艺：取水杨酸原料若干，采用气流粉碎机进行粉碎处理，各水杨酸粉末处理工艺参数及D90粒径如表1所示：

表1实施例1-6水杨酸粉末粉碎工艺参数及D90粒径

制备工艺如下：

步骤1：水杨酸原料预处理

水杨酸的粒径控制：水杨酸原料通过粉碎机(工艺参数如表1所示)粉碎，得实施例1-6不同粒径的水杨酸粉末，分别称取水杨酸粉末30份备用。

步骤2：泊洛沙姆溶液的制备

将泊洛沙姆407(15份)和纯化水43份依次加入乳化锅中，加热搅拌，温度65℃，搅拌速度20转/分钟。使泊洛沙姆407溶解透明，加入1,3丙二醇(4份)，聚乙二醇-8(4份)，甘油(4份)搅匀。得泊洛沙姆溶液。

步骤3：料体搅拌均匀后，加入水杨酸粉末30份，搅拌速度20转/分钟，温度控制在45℃，继续搅拌均匀，料体降温至30℃以下，出料得水杨酸凝胶。

实施例7-12泊洛沙姆407用量筛选

各实施例泊洛沙姆407用量如表2所示：

表2实施例7-12泊洛沙姆407用量

制备方法如下：

步骤1：水杨酸原料预处理

水杨酸的粒径控制：水杨酸原料通过粉碎机粉碎，得水杨酸粉末(D90粒径：13.86μm)，称取水杨酸粉末30份备用。

步骤2：泊洛沙姆溶液的制备

将泊洛沙姆407(用量按表2所示)和纯化水43份依次加入乳化锅中，加热搅拌，温度65℃，搅拌速度20转/分钟。使泊洛沙姆407溶解透明，加入1,3丙二醇(4份)，聚乙二醇-8(4份)，甘油(4份)搅匀。得泊洛沙姆溶液。

步骤3：料体搅拌均匀后，加入水杨酸粉末30份，搅拌速度20转/分钟，温度控制在45℃，继续搅拌均匀，料体降温至30℃以下，出料得水杨酸凝胶。

实施例13-15水杨酸粉末加入的温度控制

步骤1：水杨酸原料预处理

水杨酸的粒径控制：水杨酸原料通过粉碎机粉碎，得水杨酸粉末(D90粒径：13.86μm)，称取水杨酸粉末30份备用。

步骤2：泊洛沙姆溶液的制备

将泊洛沙姆407(15份)和纯化水43份依次加入乳化锅中，加热搅拌，温度65℃，搅拌速度20转/分钟。使泊洛沙姆407溶解透明，加入1,3丙二醇(4份)，聚乙二醇-8(4份)，甘油(4份)搅匀。得泊洛沙姆溶液。

步骤3：料体搅拌均匀后，加入水杨酸粉末30份，搅拌速度20转/分钟，温度控制如下：实施例13：降温至55℃；实施例14：降温至50℃；实施例15：降温至45℃；继续搅拌均匀，料体降温至30℃以下，出料得水杨酸凝胶。

实施例16-18

表3实施例16-18各原料用量(单位：重量份数)

制备方法如下：

步骤1：水杨酸原料预处理

水杨酸的粒径控制：水杨酸原料通过粉碎机粉碎，得水杨酸粉末(D90粒径：19.06μm)，分别称取上述水杨酸粉末备用。

步骤2：泊洛沙姆溶液的制备

将泊洛沙姆407和纯化水依次加入乳化锅中，加热搅拌，温度65℃，搅拌速度20转/分钟。使泊洛沙姆407溶解透明，加入1,3丙二醇，聚乙二醇-8，甘油，搅匀，得泊洛沙姆溶液。

步骤3：料体搅拌均匀后，加入水杨酸粉末，搅拌速度20转/分钟，温度控制在45℃，继续搅拌均匀，料体降温至30℃以下，出料得水杨酸凝胶。

实施例19-22

水杨酸凝胶各组分和CK对照组如表4所示

表4实施例19-22和CK对照组配方(单位：重量份数)

制备方法如下：

步骤1：水杨酸原料预处理

水杨酸的粒径控制：水杨酸原料通过粉碎机粉碎，得水杨酸粉末(D90粒径：19.06μm)，分别称取水杨酸粉末30份备用。

步骤2：泊洛沙姆溶液的制备

将泊洛沙姆407和纯化水依次加入乳化锅中，加热搅拌，温度65℃，搅拌速度20转/分钟。使泊洛沙姆407溶解透明，加入1,3丙二醇(或1,2-丙二醇)，聚乙二醇-8，甘油搅匀。得泊洛沙姆溶液。

步骤3：泊洛沙姆溶液降温至55℃加入皮肤调理剂，搅拌均匀。

步骤4：料体搅拌均匀后，加入水杨酸粉末，搅拌速度20转/分钟，温度控制在45℃，继续搅拌均匀，料体降温至30℃以下，出料得水杨酸凝胶。

实施例23肤感测试和稳定性验证

将实施例1-22以及CK制得的组合物进行肤感测试和稳定性测试，分别置于室温、冰箱(-10℃)、恒温箱(40±2℃)条件下考察30天，观察各组合物是否有析出、分层的现象。若外观上无变化计为〇；观察到析出、分层计为×，实验结果如表5、表6所示：

表5肤感测试结果

表6稳定性检测结果

实施例24功效测试和安全测试

取实施例19-22和对比例CK组测试；

实验人群：受试者为轻中度痤疮患者100名，其中男性42名，女性58名。年龄在20-30岁间，身体健康无服用药物，符合受试者志愿入选标准。每个实施例和对比例各20名受试者。

观察指标：主要对患者的皮损计数、临床总有效性、不良反应等情况进行比较分析。(1)皮损计数(由专业人员观察记录)(2)临床总有效率(由专业人员根据受试者临床症状情况进行评定，若治疗后患者的皮损、粉刺等情况基本消失，表示基愈；若治疗后患者的皮损、粉刺等情况部分消失，表示显效；若治疗后患者的皮损、粉刺等情况无改变或皮损增多，表示无效；总有效率＝基愈率+显效率。(3)不良反应(由专业人员观察记录受试者在治疗后出现的红斑症状)。

测试方法：治疗前受试者均彻底清洁面部皮肤，并按要求拍照存档。各测试组分别采用实施例19-22和对比例测试，操作人员在患者皮损处涂抹实施例或对比例，眼周及口周适当远离。蘸取适量清水持续按摩10min后，即可用清水清洗。测试期间注意避免搔抓刺激和化妆，并注意保湿和防晒。每隔2周来院进行测试，共治疗3次，记录疗效和不良反应。功效测试数据统计的情况如表7所示：

表7实施例19-22和对比例功效测试统计表

安全性测试数据，统计的情况如表8所示：

表8实施例19-22和对比例安全性测试统计表

组别	n/人	红斑	不良反应率
				实施例19	20	7	35％
实施例20	20	13	65％
				实施例21	20	6	30％
实施例22	20	3	15％
				对比例	20	0	/

结果表明：实施例19的不良反应率优于实施例20，由于实施例19采用的溶剂为1,3丙二醇，通常来源于玉米糖，成分安全温和，不会对皮肤造成刺激反应。但1,2丙二醇来源于石化源的环氧丙烷，渗透性强，会对皮肤产生刺痛灼热感。因此实施例19的不良反应率优于实施例20。实施例21和实施例22增加了皮肤调理剂，在保证治疗效果的同时，降低了产品的不良反应率。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种治疗痤疮的高浓度低刺激水杨酸凝胶，按照重量份数计，包括：

2.根据权利要求1所述的治疗痤疮的高浓度低刺激水杨酸凝胶，其特征在于，按照重量份数计，包括：

3.根据权利要求1所述的治疗痤疮的高浓度低刺激水杨酸凝胶，其特征在于，所述泊洛沙姆为泊洛沙姆407；

所述聚乙二醇为聚乙二醇-8。

4.根据权利要求1所述的治疗痤疮的高浓度低刺激水杨酸凝胶，其特征在于，所述水杨酸的粒径D90为10～50μm。

5.根据权利要求1所述的治疗痤疮的高浓度低刺激水杨酸凝胶，其特征在于，还包括皮肤调理剂2～8份；

所述皮肤调理剂包括：甘草酸二钾、赤藓糖醇、红没药醇、4-叔丁基环己醇、海星枝管藻提取物、薄荷醇乳酸酯的一种或几种。

6.根据权利要求4所述的治疗痤疮的高浓度低刺激水杨酸凝胶，其特征在于，按照重量份数计，所述皮肤调理剂包括：

7.根据权利要求6所述的治疗痤疮的高浓度低刺激水杨酸凝胶，其特征在于，所述皮肤调理剂包括：

8.治疗痤疮的高浓度低刺激水杨酸凝胶的制备方法，包括以下步骤：

A)将泊洛沙姆的水溶液、1,3-丙二醇、聚乙二醇、甘油混合，得到混合溶液；

B)将混合溶液降温至40～49℃，加入水杨酸，搅拌均匀后，降温至30℃以下，得到水杨酸凝胶。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1)、S2)之间还包括：

C)将混合溶液降温至50～60℃，加入皮肤调理剂。

10.权利要求1～7任一项所述的水杨酸凝胶或权利要求8～9任一项所述的制备方法制备的水杨酸凝胶在治疗痤疮中的应用。