CN114630931A - 包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的医疗装置 - Google Patents

包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的医疗装置 Download PDF

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CN114630931A
CN114630931A CN202080076183.9A CN202080076183A CN114630931A CN 114630931 A CN114630931 A CN 114630931A CN 202080076183 A CN202080076183 A CN 202080076183A CN 114630931 A CN114630931 A CN 114630931A
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copolymer
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西蒙·F·威廉斯
赛义德·里兹克
大卫·P·马丁
斯坎德尔·利姆
郭凯
格尔曼·奥斯瓦尔多·霍尔·洛佩斯
阿米特·加纳特拉
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Tefa Co
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Abstract

已经开发了包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的可再吸收植入物、覆盖物和容器。所述植入物优选是经灭菌的，并且如通过鲎变形细胞裂解物(LAL)测定所确定的，其包含少于20个内毒素单位/装置，并且特别适用于需要延长的强度保持率的操作，并且可以包含一种或更多种生物活性剂。所述植入物可以由聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的纤维和网状物制成，或者通过3d打印成型、拉挤成型或者其他熔融或溶剂加工方法制成。所述植入物或其中预设的纤维可以是取向的。这些覆盖物和容器可以用于容纳或部分/完全覆盖诸如起搏器和神经刺激器的装置。本文所述的覆盖物、容器和植入物可以由网状物、网、格栅、非织造物、膜、纤维、泡沫状物、模制形式、拉挤形式、机械加工形式和3D打印形式制成。

Description

包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的医疗装置
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年8月29日提交的美国临时申请第62/893,565号的权益，其在此通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明一般性地涉及可被加工成植入物或覆盖物和植入物容器的可再吸收聚合物组合物。所述植入物包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物。
背景技术
由可再吸收聚合物如乙交酯和丙交酯的共聚物制成的复丝产品以及由可再吸收聚合物如聚二氧环己酮(PDO)制成的单丝产品在现有技术中是公知的，并且广泛用于伤口闭合和一般手术。然而，这些产品在体内经历强度保持率的迅速丧失，这将其应用主要限制在了快速愈合修复和不需要延长的强度保持率的修复。例如，虽然外科医生可以使用可再吸收复丝缝合线来接近未处于显著张力下的软组织，但当缝合线上的负荷可能非常高并长时间保持高时(例如在肩袖修复中)，外科医生通常不会使用可再吸收缝合线。相反，尽管使用一旦愈合完成就完全再吸收的缝合线将是期望的，但外科医生通常会使用永久性缝合线来进行肩袖修复。类似地，外科医生可以使用可再吸收的单丝缝合线或网状物来接近未处于显著张力下的软组织，但当装置上的负荷可能非常高并且长时间保持高时(例如在疝修复中)，通常不会使用可再吸收单丝缝合线或网状物。相反，尽管使用愈合完成之后完全再吸收的装置将是期望的，但外科医生通常会使用永久性(例如聚丙烯)网状物来进行疝修复。
近来，脂族聚酯聚(琥珀酸丁二醇酯)(PBS)已商业化用于工业应用，例如纸张涂料、包装和覆盖膜(Aoshima的美国专利第7,317,069号、Maeda的美国专利第8,680,229号、Nakano的美国专利第8,747,974号、Xu的WO2014173055A1、以及Ferguson的美国专利申请20100249332)。该工业聚合物是由易于获得的起始材料琥珀酸和1，4-丁二醇通过缩聚而产生的。Xu和Guo，Biotechnol.J.5：1149-1163(2010)综述了PBS聚合物的工业化，Li等在体外评价了聚(琥珀酸丁二醇酯)(Li等Macromol.Biosci.5：433-440(2005))，Vandesteene等Chin.J.Polym.Sci.，34(7)：873-888(2016)研究了聚合物的结构-特性关系。Kun等ASAIOJournal，58：262-267(2012)研究了PBS与聚乳酸的共混物的生物相容性，以及Gigli等Eur：Polym.J.，75：431-460(2016)综述了聚合物的体外生物相容性。Du等的WO2016192632公开了具有三维结构的骨板。Xu等的WO2014173055公开了以1.2至1.85x的取向比产生的纱，明显是在制造服装织物的背景下。然而，尚未成功开发出经FDA批准的包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的植入物。
阻止由PBS及其共聚物制成的植入物的开发进展的一个原因是聚合物的机械特性不令人满意，特别是在与替代的医疗级聚合物相比时。PBS及其共聚物的低分子量是造成机械特性差的主要原因。为了提高分子量，近来已成功开发出新的聚合物合成方法，并且现在已引入了由PBS及其共聚物制成的工业产品。这些改善分子量的进展依赖于使用异氰酸酯化学品来提高PBS的分子量，并提供具有良好机械特性的聚合物(美国专利第5,349,028号)。不幸的是，由于与异氰酸酯化学品相关的毒性，这种方法不是用于开发生物相容性可降解植入物的好选择。
在手术实践中，目前需要具有高拉伸强度和延长的强度保持率的可再吸收纤维、膜和其他聚合物制品。这些纤维(包括复丝纱和单丝纤维)以及膜和其他聚合物制品将允许外科医生在初始需要高强度时或在需要延长的强度保持率时使用可再吸收装置而不是永久性装置。例如，具有高强度和延长的强度保持率的单丝可再吸收纤维可以用于制造适用于疝修复、乳房重建和乳房固定术、压力性尿失禁治疗和盆底重建、以及其他用于软组织支撑和加强的应用的单丝手术用网状物。盆底重建包括盆腔器官脱垂、膀胱膨出、尿道膨出、子宫脱垂、阴道错误脱垂、小肠膨出和直肠膨出的治疗。此外，具有高韧度和延长的强度保持率的复丝纱可以用于例如修复肩袖以及其他韧带和腱，以及用于疝修复或乳房提升操作。具有高强度和延长的强度保持率的可再吸收膜(包括具有这些特性的多孔膜)可以用于类似的医学适应证，包括疝修复、乳房重建、乳房固定术、压力性尿失禁治疗、盆底重建、修复肩袖以及其他韧带和腱。其他加工技术，例如3D打印，包括熔丝制造，也可以用于制造具有延长的强度保持率的植入物，所述植入物包括格栅结构和其他多孔构建体，适用于例如疝修复、乳房重建和乳房固定术、压力性尿失禁治疗、以及盆底重建。
因此，需要开发这样的可再吸收植入物：其具有延长的强度保持率和优选高的初始拉伸强度，还具有良好的生物相容性，可以经济地产生并降解为无毒的降解产物。
本发明的一个目的是提供具有延长的强度保持率的聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的生物相容性植入物。
本发明的另一个目的是提供由取向纤维制成的聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的植入物，所述取向纤维包括单丝和复丝纤维。
本发明的又一个目的是提供由膜制成的聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的植入物，所述膜包括多孔膜，特别是已在一个或更多个方向上取向的膜。
本发明的又一个目的是提供通过3D打印制造的聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的植入物。
本发明的又一个目的是提供产生聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的取向植入物和3D打印植入物的方法。
本发明的又一个目的是提供用于植入由聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物制成的植入物的方法。
发明内容
已经开发了包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的可再吸收生物相容性植入物。这些植入物是使用聚(琥珀酸丁二醇酯)、其共聚物或共混物制造的，并且被产生为使得植入物是生物相容的，如通过鲎变形细胞裂解物(limulus amebocyte lysate，LAL)测定所确定的，包含少于20个内毒素单位/装置，并且是无菌的。
聚(琥珀酸丁二醇酯)聚合物包含琥珀酸和1，4-丁二醇，琥珀酸和1，4-丁二醇也是聚(琥珀酸丁二醇酯)的水解降解产物，在体内酶促转化为天然代谢物，并且通过已知的代谢/分解代谢途径降解为二氧化碳和水而不会形成有毒代谢物。
聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物还是在不使用交联剂的情况下制备的，所述交联剂可能导致随着聚合物降解而从植入物中释放有毒代谢物。
植入物特别适用于需要延长的强度保持率的操作，例如疝修复、软组织加强、乳房重建和增大、乳房固定术、矫形修复、伤口管理、盆底重建、压力性尿失禁治疗、支架植入、心脏瓣膜手术、牙科操作和其他整形手术。聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的这样的植入物包括但不限于以下植入物：
(i)由取向纤维制成的，所述取向纤维包括单丝和复丝纤维：
(ii)由膜制成的，所述膜包括多孔膜，特别是在一个或更多个方向上取向的膜；或者
(iii)通过3D打印制成的。
植入物的制备避免使用产生内毒素或需要使用抗生素的产生技术。
优选地，植入物由聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的聚合物组合物制成，其中所述组合物的熔融温度为105℃至120℃，因此植入物在炎热气候中的运输期间以及储存中是稳定的。
用于制备植入物的聚合物组合物优选排除使用通过使用异氰酸酯而制备的聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物。
在一个优选的实施方案中，植入物包含聚合物组合物，所述聚合物组合物包含与一个或更多个羟基羧酸单元共聚的1，4-丁二醇和琥珀酸单元，甚至更优选地，其中羟基羧酸单元为苹果酸、柠檬酸或酒石酸。在一个特别优选的实施方案中，植入物包含琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯。在另一个实施方案中，植入物包含聚合物组合物，所述聚合物组合物包含与马来酸、富马酸或其组合共聚的1，4-丁二醇和琥珀酸单元。这些聚合物组合物还可以包含其他单体，包括苹果酸、柠檬酸或酒石酸。
在一个实施方案中，植入物由包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的纤维和网状物制成。在一个优选的实施方案中，所述纤维是取向的。
已发现，当在植入期间向取向纤维的表面施加不均匀的力时，取向纤维不卷曲。例如，在这些纤维用作缝合线并且向缝合线的表面不均匀地施加张力时，这些纤维不卷曲或形成尾纤结构。缝合线纤维的尾纤是不期望的，因为其使植入期间手术缝合线的处理或打结非常困难。
还发现，可以制备在体内植入之后降解期间不产生凹痕的聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的取向纤维。这种纤维特性提供了可预测的体内降解谱，对于小直径纤维和复丝纤维的性能特别重要。小直径纤维表面的凹痕或纤维表面的不均匀侵蚀可能导致纤维强度保持率的过早丧失，从而导致纤维在体内过早失效。强度保持率的过早丧失由缺陷的引入以及凹痕导致纤维的有效截面减少造成。
纤维不存在凹痕在所有基于纤维的植入物中均特别重要，并且在期望延长的强度保持率的植入物(如可再吸收伤口闭合材料，例如缝合线和卡钉、手术用网状物、疝网状物、乳房重建网状物、用于软组织加强的植入物、乳房固定术网状物和悬带)中尤其重要。凹痕可以使用SEM可视化为纤维表面的压痕、微孔或中空。
在一个实施方案中，已经开发了具有非常高的拉伸强度但随着时间的推移仍会在体内降解的聚(琥珀酸丁二醇酯)及共聚物的取向单丝和复丝纤维以及其他取向制品。如Manavitehrani等，2016，Polymers，8：20-52(参见其表1)中所讨论的，PBS的拉伸强度通常为约17.5MPa，而Wang等，2009，Acta Biomaterialia，5(1)：279-287(参见其表1)报道，PBS的拉伸强度为58MPa。然而，如本申请中所报道的，已经开发了拉伸强度比先前报道的拉伸强度高得多的聚(琥珀酸丁二醇酯)及共聚物的取向单丝和复丝纤维，例如大于400MPa、500MPa、600MPa、700MPa、或800MPa，但小于2,000Pa，更优选为400MPa至1,200MPa。已发现，这些纤维可以使用多阶段取向结合经加热的传导液体室来制备。此外，已发现取向可以用于改变由聚(琥珀酸丁二醇酯)及共聚物形成的制品的降解特征。例如，本申请示出了取向PBS制品在磷酸盐缓冲盐水中孵育12周之后可以保留初始重均分子量(Mw)的83.1％(参见实施例13，表6)，以及在体内植入12周之后可以保留72.5％(实施例15，表12)。相比之下，Li等通过将通过热压成型(不提供取向的一种方法)形成的聚(琥珀酸丁二醇酯)制品在磷酸盐缓冲盐水中体外孵育数周对其进行了评价，显示出制品在12周孵育之后仅保留初始Mw的约40％，以及在15周孵育之后仅保留初始Mw的约12.5％(Li et al.Macromol.Biosci.5：433-440(2005)；图4)。这表明在使用时随着时间的推移取向可以为由聚(琥珀酸丁二醇酯)及共聚物形成的植入物提供回弹性的重要益处。这些纤维的高拉伸强度和改善的回弹性使其适用于需要高拉伸强度和延长的强度保持率的可再吸收植入物应用。
这样的应用包括疝修复、乳房重建、用悬带治疗尿失禁、可再吸收伤口闭合材料(例如缝合和钉合材料)、网状物缝合、以及韧带和腱修复。
在另一个实施方案中，已发现这种新的纤维形成方法还可以用于制备相对刚性的聚(琥珀酸丁二醇酯)及共聚物的取向单丝和复丝纤维，其杨氏模量值为1GPa至5GPa，例如为2GPa至3GPa。相比之下，Manavitehrani等，同上(参见其表1)报道，PBS的模量通常为0.7GPa，而Wang等，2009，同上(参见其表1)报道，PBS的拉伸强度为0.67GPa。由本发明的该实施方案提供的纤维的高挺度在可再吸收可植入伤口闭合材料(例如缝合线和卡钉)以及手术用网状物的制备、处理和性能方面可以是特别有利的。
在另一个实施方案中，已发现这种新的纤维形成方法还可以用于制备具有低酸度降解产物的聚(琥珀酸丁二醇酯)及共聚物的可吸收装置以及取向单丝和复丝纤维。例如，作为聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的水解降解产物的琥珀酸的两个酸解离常数(pKa)为约4.21和5.64。这些pKa值高于(其酸性低于)许多其他可吸收聚合物(例如聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚-L-乳酸(PLLA)、聚-乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)等)中使用的单体的pKa值，因为乙醇酸和乳酸的pKa分别为约3.83和3.86。因此，所公开的植入物与使用可吸收聚半乳素910(PLGA)或包含pKa值低于琥珀酸的单体的其他类似网状物的现有方法相比具有主要优势。在水解时，后一种网状物释放酸性比琥珀酸和1，4-丁二醇更强的水解降解产物。酸性降解产物可能在植入物部位处引起局部组织刺激、毒性、无菌窦道形成、组织损伤或坏死，优选具有较低酸性的降解产物如琥珀酸和1，4-丁二醇以避免这样的不良组织反应。
还发现聚(琥珀酸丁二醇酯)及共聚物组合物可以用于制备具有足够挺度和抗扭强度以使其可用于可再吸收植入物的矫形植入物，例如干涉螺钉、骨螺钉和缝合锚。
还发现手术用网状物可以由聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物制备，其在体内植入时尺寸稳定，并且在植入之后至少4周或至少12周内不收缩，即，网状物的宽度和长度在尺寸上没有明显或显著减少。表8显示网状物的相对面积未收缩。宽度和长度保持相对恒定。而GalaFLEX网状物的数据在表9中给出，并且网状物的面积和尺寸减少。因此，在该实施方案中，网状物的面积与其初始面积相比到12周时减少了小于6％、例如小于5％、小于4％、小于2％和小于1％，并且在植入之后4周时，网状物的面积与其初始面积相比减少了小于4％、优选小于2％、甚至更优选0％至1％。在此上下文中，术语“网状物的面积”优选是指单平面表面积，即网状物的宽度和长度的乘积。
本文描述了由聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的取向纤维制备的手术用网状物。改进的网状物防止另外的张力被设置在植入部位处的组织上，并保持原始的加强或修复区域。此外，还发现网状物在植入之后不沿其边缘卷曲，并且继续与患者的解剖结构轮廓相符。可植入网状物沿其边缘卷曲是不期望的，因为其可能使邻近组织暴露于网状物边缘并导致组织损伤。
在另一个实施方案中，植入物由包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的3D打印组合物制成。在一个特别优选的实施方案中，通过3D打印制造的植入物具有多孔结构，甚至更优选格栅结构。已发现聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的某些组合物可以被3D打印以产生植入物，其中出乎意料的是，打印的聚合物具有比其所来源的组合物更高的重均分子量。这种重均分子量的提高可能是在组合物熔点之上的扩链反应的结果。
在另一个实施方案中，植入物包含一种或更多种抗微生物剂以阻止植入物定植，并降低或预防植入患者中之后发生感染。
还已经开发了由聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的形式制成的覆盖物和容器以用于心律管理装置和其他可植入装置。这些覆盖物和容器可以用于容纳或者部分或完全覆盖装置例如起搏器、乳房植入物和神经刺激器。在一个优选的实施方案中，覆盖物和容器由网状物、非织造物、膜、纤维、泡沫状物、3D打印物体制成，并且包含抗生素例如利福平和米诺环素。
包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的植入物可以例如通过辐照进行灭菌，但更优选通过环氧乙烷气体或冷的环氧乙烷气体进行灭菌。
附图说明
图1是示出通过琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯的熔融挤出沉积(MED)产生的3D打印网状物的图像。
图2是经石蜡包埋的组织载玻片的图像，其示出PBS网状物在兔中皮下植入4周时间之后使用H&E染色的20×放大倍率下的组织学。
图3是经石蜡包埋的组织载玻片的图像，其示出PBS网状物在兔中皮下植入4周时间之后使用H&E染色的200×放大倍率下的组织学。
图4是取向PBS单丝缝合线纤维在植入之前的400×放大倍率下的SEM图像，其显示出光滑的表面。
图5是取向PBS单丝缝合线纤维在兔皮下部位植入4周之后的SEM图像。该图像在400×放大倍率下显示出没有表面凹痕或表面局部侵蚀的光滑表面。
图6是用于乳房重建的不对称植入物的图，其具有泪滴形状和另外的突出部(12、14、16、18)。
图7示出用于重建右乳房的不对称二维植入物(95)的图，其具有允许植入物在乳房丘上伸展而不会聚拢的宽度(W)、高度(H)、中部弯曲支撑体(90)和突出部(94)。
图8是分体式金属模板(20)的图，其包括向内弯曲的一半(22)和配合的向外弯曲的一半(28)，在向内弯曲的一半(22)的外围边界中具有半圆形凹槽(26)，所述分体式金属模板用于制造可以在无辅助下呈现三维形状的植入物。由字母“AA”表示的向外弯曲的一半(24)中的线表示模具(24)的向外弯曲的一半的截面视图(32)的位置。待成型的材料(30)被夹在分体式金属模具中。
图9A是半椭圆体植入物形状的图。图9B是具有由三轴尺寸“a”、“b”和“c”限定的三维形状的截面尺寸的植入物的示意图。
图10是用于乳房重建的植入物的图，其具有便于悬带支撑并包围乳房丘的宽的上跨度(40)，以及支撑乳房垂直支柱并塑造IMF的超大底部突出部(42)。二维植入物形状被设计成使乳房重建期间植入物的聚拢或折叠最小化。
图11是被设计成支撑乳房丘的用于乳房重建的二维植入物的图，其特征在于改善乳房丘依从性的弯曲上线(54)，将支架锚定至乳房丘的短的从右到左的跨度，以及支撑垂直支柱或在IMF下方折叠以提供对乳房的塑造和支撑的具有圆角的长椭圆体形下突出部(50)。
图12是被设计成支撑乳房丘并将负荷分配到特定锚定位置的用于乳房重建的植入物(70)的图。二维植入物的特征在于提供悬带支撑的宽的从右到左的弯曲跨度(由宽度“W”限定)，以及使植入物符合IMF的形状而不会聚拢的在下侧锚定突出部(72和76)之间的插入部(74)。
图13示出具有宽度(W)和高度(H)的二维月牙形植入物的实例。
图14示出宽度(W)和高度(H1)的用于乳房重建的二维植入物的图，该植入物具有用于乳头乳晕复合体的凹陷部(110)、用于中部支撑体的配件(option)(112)、以及允许植入物在乳房丘上伸展而不会聚拢的突出部(116)和(118)。
图15A至15C示出用于乳房重建的三维植入物的示意图。图15A示出植入物的部分圆顶形状，其被设计成与乳房丘轮廓相符，并为乳房丘添加形状。图15B示出部分圆顶的宽度(W)，并且(80)示出从圆顶内部观察的圆顶拱顶或边缘。图15C示出部分圆顶的底座(或底板)(84)与部分圆顶的在其最高点(86)处的边缘(82)之间的高度(H)、深度(D)和角度(θ)。
图16A至16C示出三维圆顶形植入物。图16A示出了用于乳房重建的具有三个突出部(90a、90b、90c)的三维部分圆顶形植入物，其被设计成与乳房丘轮廓相符，并为乳房丘添加形状。图16B示出部分圆顶的宽度(W)和突出部(90a、90b、90c)的布置。图16C示出从部分圆顶上方观察的植入物的视图。图16D示出了部分圆顶的底座(或底板)(92)与部分圆顶的在其最高点处的边缘(94)之间的高度(H)、深度(D)和角度(θ)。
图17A示出从上方观察的三维部分圆顶形植入物可以如何通过植入物的围绕边缘的主体肋(100)和中间圆顶区域中的主体肋(102a和102b)来加强的实例。图17B示出与图17A相同的三维植入物，不同之处在于从上方观察以及部分地在圆顶内部观察。
图18A示出3D植入物的单向弯曲。图18B示出3D植入物的双向弯曲。图18C示出肋的半径减小的周边支撑肋。
图19A示出将网状物和肋切割成一定尺寸并产生3个固定突出部的定制模具。图19B示出将网状物和肋切割成一定尺寸并产生8个固定突出部的定制模具。图19C示出将网状物和肋切割成一定尺寸并产生17个固定突出部的定制模具。图19D示出具有八个固定突出部(204a至204h)和由聚合物挤出物制成的均匀周边支撑肋(100)的三维部分圆顶网状物植入物(200)的平面图，其示出具有作为装置宽度的量度的M-L距离(208)、作为装置高度的量度的IMF-NAC(乳头乳晕复合体)NAC距离(210)的上部，位于装置下部的取向标记(202)，外侧突出部(204a)，内侧突出部(204b)，IMF中央突出部(204c)，另外的突出部(204d、204e、204f、204g和204h)，以及降低植入物中的应力的圆形边缘(206)。图19E示出放置在乳房400上的装置200。
图20A是用于将支架材料(310)连接至挤出物环(320)的分体式金属模板(300)的图。挤出物环被放置在分体式金属模板的一半中的半圆形凹槽(330)中。图20B是具有向内弯曲的一半和配合的向外弯曲的一半的分体式金属模板(350)的图，其用于制造可以在无辅助下呈现三维形状的植入物。待成型的材料(360)被夹在分体式金属模具中。
图21是由PBS-苹果酸共聚物通过拉挤成型和模压成型制备的半月板锚的图，其示出穿过锚中两个孔的尺寸2/0的缝合线。
具体实施方式
已经开发了制备具有延长的强度保持率的可再吸收植入物的方法，所述植入物包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物。
这些植入物优选具有高初始强度，并且如通过鲎变形细胞裂解物(LAL)测定所确定的，优选包含少于20个内毒素单位/装置。
在植入之后，植入物缓慢降解，从而在植入物失去强度之前提供足够的愈合时间。
在某些实施方案中，植入物包含微孔和/或呈支架形式，由于延长的强度保持率，其允许组织在延长的时间段内发生向内生长。
植入物可包含一种或更多种抗微生物剂以防止植入物被微生物定植，并降低或预防植入患者中之后发生感染。植入物可以被设计成在植入之后释放抗微生物剂。
植入物可以涂覆在一个或更多个表面上以防止在经涂覆的表面上形成黏连。
在另一个实施方案中，生物医学植入物以及其他医疗装置和制品可以涂覆有如本文所述的聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的组合物。
在另一个实施方案中，生物医学植入物以及其他医疗装置和制品(例如但不限于支架，例如金属支架)涂覆有包含与一种或更多种其他聚合物共混的聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的底漆层，任选地涂覆有可以例如包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物或者与底漆层相同的组成的面漆层。任选地，底漆层的厚度为约10微米至约50微米，更优选为约15微米至约25微米。在一个实施方案中，底漆层的厚度为约20微米。任选地，面漆层的厚度为约10微米至约40微米，优选为约10微米至20微米。在一个实施方案中，面漆层的厚度为约15微米。优选地，底漆层和/或面漆层的断裂伸长率在10％至50％的范围内，或至少在10％至50％的范围内。优选地，底漆层和/或面漆层的杨氏模量小于5.0GPa；并且任选地为至少或大于600MPa、至少或大于700MPa、至少或大于800MPa、至少或大于1GPa、或者至少或大于2GPa，但小于5GPa。在一种选择中，底漆层和/或面漆层，或者生物医学植入物、装置或制品作为一个整体，在体温下是可塑性可膨胀的。
任选地，本发明的生物医学植入物(在一个实施方案中，至少在支架的情况下)确实包含含有1，4-丁二醇、琥珀酸和MPEG单元的三嵌段共聚物。
在一个实施方案中，植入物可以微创地递送，并且植入物也可以是具有或不具有在为递送而变形之后恢复其原始形状的能力的三维植入物。
植入物特别适用于需要延长的强度保持率的操作，例如疝修复(包括腹部疝、腹侧疝、切口疝、脐疝、腹股沟疝、股疝、食管裂孔疝和食管旁疝)、软组织加强、乳房重建和增大、乳房固定术、矫形修复(包括韧带和腱修复)、伤口管理、可再吸收伤口闭合材料(例如缝合和钉合材料)、盆底重建、压力性尿失禁治疗、支架植入、心脏瓣膜手术、牙科手术和其他整形手术。这样的聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的植入物包括但不限于以下植入物：
(i)由取向纤维制成的，所述取向纤维包括单丝和复丝纤维：
(ii)由膜制成的，所述膜包括多孔膜，特别是在一个或更多个方向上取向的膜；或者
(iii)通过3D打印制成的。
在一个优选的实施方案中，已经开发了产生具有聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的高度取向的纤维和网状物的植入物的方法。在此上下文中，高度取向的纤维是通过赋予至少2、3、4、5、6、7、8或更大的取向比的方法产生的纤维。高度取向的网状物是包含一种或更多种高度取向的纤维或者由一种或更多种高度取向的纤维形成的网状物。维持这些纤维和网状物的高度取向对于其在体内的物理功能至关重要。
纤维和网状物的高度取向允许这些装置在体内保持强度持续延长的时间(“延长的强度保持率”)，因此在重建和修复步骤期间为组织提供关键支撑。
如果在制备包含这些纤维和网状物的植入物期间丧失取向，则所得产品将具有较低的强度和强度保持率，并且不能提供愈合所需的必要加强和构造。例如，使用许多溶剂对取向聚(琥珀酸丁二醇酯)纤维进行喷涂或浸涂可能使聚合物增塑或溶解，并导致纤维取向丧失和强度保持率丧失。
已经开发了允许制备聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的纤维和网状物而不会明显丧失纤维取向因此不会明显丧失强度和强度保持率的方法。
任选地，这些植入物还可以并入其他生物活性剂，例如抗生素、抗微生物剂和抗黏附剂。例如，已经开发了由PBS及其共聚物制成的取向可再吸收植入物，其包含一种或更多种抗微生物剂以防止植入物被微生物定植，并降低或预防植入患者中后发生感染。这些取向植入物特别适用于需要延长的强度保持率以及存在感染风险的操作，例如疝修复、乳房重建和增大、乳房固定术、矫形修复、伤口管理、盆底重建、盆腔器官脱垂治疗(包括膀胱膨出、尿道膨出、子宫脱垂、阴道错误脱垂、小肠膨出和直肠膨出的治疗)、支架植入、心脏瓣膜手术、牙科手术和其他整形手术。
在另一个优选的实施方案中，已经开发了通过3D打印产生聚(琥珀酸丁二醇酯)及共聚物的植入物的方法，3D打印包括自由沉积建模(包括熔丝制造、熔融粒料沉积和熔融挤出沉积)、选择性激光熔融和溶液打印。一种特别优选的3D打印方法为熔丝制造。在一个优选的实施方案中，通过3D打印产生的包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及共聚物的植入物是多孔的，并且在一个特别优选的实施方案中，植入物可以是格栅，包括含有支柱或纤维的网状物。
还已经开发了制备部分或完全包裹、包围或容纳可植入医疗装置的由聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物制成的可再吸收外壳、袋、保持器、盖、网状物、非织造物、膜、泡沫状物、蛤壳、壳体和其他容器的方法，并且任选地其中聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物包含并释放一种或更多种抗微生物剂以防止植入物的定植和/或降低或预防感染。可被部分或完全包裹的可植入医疗装置包括心律管理(CRM)装置(包括起搏器、除颤器和脉冲发生器)、可植入接入系统、神经刺激器、心室通路装置、输注泵、用于递送药物和水合溶液的装置、鞘内递送系统、止痛泵、乳房植入物、或向身体部位提供药物或电刺激的其他装置。
在一个实施方案中，本文公开的方法基于以下发现：聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的取向植入物和3D打印植入物比乙交酯和丙交酯的共聚物以及由聚二氧环己酮(PDO)制成的单丝产品保持其强度更久。聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的取向植入物和3D打印植入物也可以被制备成具有高初始强度。
还已经开发了制备可用于软组织和硬组织修复、再生和替换的包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的可再吸收植入物的方法。这些植入物包括但不限于：缝合线、带倒钩缝合线、编织缝合线、单丝缝合线、单丝和复丝纤维的混合缝合线、编织物、结扎丝、针织或织造网状物、用于加强软组织的软组织植入物的手术用网状物、用于桥接筋膜缺损的手术用网状物、用于气管或其他器官补片的手术用网状物、用于器官补救的手术用网状物、用于硬脑膜移植材料的手术用网状物、用于伤口或烧伤敷料的手术用网状物、或用于止血填塞的手术用网状物、网状物塞形式的手术用网状物、针织管、适用于体液通过的管、导管、单丝网状物、复丝网状物、补片(例如但不限于用于修复腹壁和胸壁缺损、腹股沟疝、结肠造口旁疝、腹侧疝、脐旁疝、阴囊疝或股骨疝的疝补片和/或修复补片，用于肌瓣加强的补片，用于加强钉合线和长切口的补片，用于盆底重建的补片，用于修复盆底脱垂(包括直肠或阴道脱垂、治疗膀胱膨出、尿道膨出、子宫脱垂和小肠膨出)的补片，用于缝合和钉合垫的补片，用于泌尿或膀胱修复的补片，或用于脱脂棉的补片)、软组织加强植入物、伤口愈合装置、绷带、伤口敷料、烧伤敷料、溃疡敷料、皮肤替代物、止血剂、气管重建装置、器官补救装置、硬脑膜替代物、硬脑膜补片、神经引导、神经再生或修复装置、疝修复装置、疝网状物、疝塞、用于临时伤口或组织支撑的装置、组织工程装置、组织工程支架、引导组织修复/再生装置、防黏连膜、黏附屏障、组织分离膜、驻留膜、悬带、用于盆底重建的装置、尿道悬架装置、用于治疗尿失禁的装置、用于治疗膀胱输尿管回流的装置、膀胱修复装置、括约肌修复装置、用于治疗成人失禁的括约肌膨胀材料、可注射颗粒、可注射微球、微粒、膨胀或填充装置、用于整形手术填充缺损的填充剂、骨髓支架、夹子、夹钳、螺钉、骨螺钉、销钉、钉子、髓腔钉、骨板、骨塞、颅骨成形术塞、干扰螺钉、大头钉、紧固件、缝合紧固件、铆钉、卡钉、用于植入物的固定装置、骨移植替代物、骨空隙填充物、骨油灰、缝合锚、骨锚、韧带修复装置、韧带增强装置、韧带移植物、前交叉韧带修复装置、腱修复装置、腱移植物、腱增强装置、肩袖修复装置、半月板修复装置、半月板再生装置、半月板锚、关节软骨修复装置、骨软骨修复装置、脊柱融合装置、脊柱融合器、骨间楔、髓内棒、用于治疗或预防骨感染的抗生素珠、关节间隔物、用于治疗骨关节炎的装置、增黏剂、支架(包括冠状动脉、心血管、外周、输尿管、尿道、泌尿学、胃肠病学、鼻、眼或神经支架)、支架涂层、支架移植物、血管应用装置、心血管补片、心内补片或用于动脉内膜切除术后闭合的补片、导管气囊、血管闭合装置、心内间隔缺损修复装置(包括但不限于房间隔缺损修复装置和PFO(卵圆孔未闭)闭合装置)、左心耳(LAA)闭合装置、心包补片、静脉瓣、心脏瓣膜、血管移植物、心肌再生装置、牙周网状物、用于牙周组织的引导组织再生膜、眼细胞植入物、成像装置、耳蜗植入物、栓塞装置、吻合装置、细胞接种装置、细胞包封装置、靶向递送装置、诊断装置、杆状体、具有生物相容性涂层的装置、假体、控释装置、药物递送装置、整形手术装置、乳房提升装置、乳房固定术装置、乳房重建装置、隆乳术装置、乳房缩小装置、用于在乳房切除术后在借助或不借助乳房植入物的情况下进行乳房重建的装置、面部重建装置、前额提升装置、眉提升装置、眼睑提升装置、面部提升装置、除皱术装置、提升和支撑面部、眉和颈部下垂区域的埋线提升装置、鼻成形术装置、用于颧骨增大的装置、耳成形术装置、颈部提升装置、颏成形术装置、美容修复装置、用于面部疤痕修复的装置、以及泡沫状物。本申请还公开了聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物在制备用于植入物或其他医疗装置(例如以上列出的任何一种或更多种植入物)的涂层中的用途。在一个特别优选的实施方案中，这些植入物包含聚合物组合物，所述聚合物组合物包含与一种或更多种羟基羧酸单元共聚的1，4-丁二醇和琥珀酸单元，甚至更优选地其中羟基羧酸单元为苹果酸、柠檬酸或酒石酸。在一个特别优选的实施方案中，这些植入物包含琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯。在另一个实施方案中，植入物包含聚合物组合物，所述聚合物组合物包含与马来酸、富马酸或其组合共聚的1，4-丁二醇和琥珀酸单元。这些聚合物组合物还可以包含其他单体，包括苹果酸、柠檬酸或酒石酸。
I.定义
“可吸收的”在本文中用于描述这样的聚合物或装置：其经历水解和/或酶驱动的链断裂，产生之后被身体吸收的降解产物。在具有或不具有前缀“生物”的情况下，术语“可再吸收的”、“可降解的”、“可侵蚀的”和“可吸收的”在本领域的文献中可稍微互换使用。在本文中，这些术语将可互换使用，以描述在五年内分解并逐渐被身体吸收或消除的物质，无论降解主要是由于水解还是由代谢过程介导。
“生物活性剂”在本文中用于指代治疗剂、预防剂和/或诊断剂。“生物活性剂”包括单一的这样的药剂并且还旨在包括复数种。
如本文通常使用的“生物相容性的”意指对材料或装置的生物应答适合于装置在体内的预期应用。这些材料的任何代谢物或降解产物也应当是生物相容性的。
如本文通常使用的“双组分”意指包含两种或更多种材料的结构。
如本文通常使用的“共混物”意指不同聚合物的物理组合，与由两种或更多种不同单体构成的共聚物相反。
除非另有说明，否则如本文所使用的“破裂强度”是使用MTS Q-Test Elite通用测试机或类似设备通过基于ASTM D6797-02“Standard test method for burstingstrength of fabrics constant rate of extension(CRE)ball burst test”的测试方法确定的。然而，测试夹具使用3/8英寸直径的球，并且开口为1/2英寸直径。
如本文通常使用的“聚(琥珀酸丁二醇酯)的共聚物”意指任何并入一种或更多种另外的单体的琥珀酸单体和1，4-丁二醇单体的聚合物。聚(琥珀酸丁二醇酯)的共聚物的实例包括聚(琥珀酸丁二醇酯-共-己二酸酯)、聚(琥珀酸丁二醇酯-共-对苯二酸酯)、聚(琥珀酸丁二醇酯-共-琥珀酸乙二醇酯)和聚(琥珀酸丁二醇酯-共-琥珀酸丙二醇酯)。聚(琥珀酸丁二醇酯-共-己二酸酯)，可以例如由琥珀酸、己二酸和1，4-丁二醇通过缩聚而制成。聚(琥珀酸丁二醇酯)的共聚物包括包含以下的聚合物：(i)琥珀酸和1，4-丁二醇单元，以及(ii)以下另外的单元中的一者或更多者，例如：扩链剂、交联剂和支化剂。这些共聚物的实例包括：琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯，琥珀酸-1，4-丁二醇-柠檬酸共聚酯，琥珀酸-1，4-丁二醇-酒石酸共聚酯，还含有柠檬酸、酒石酸或其组合的琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯，琥珀酸-己二酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯，琥珀酸-己二酸-1，4-丁二醇-柠檬酸共聚酯，琥珀酸-己二酸-1，4-丁二醇-酒石酸共聚酯，或者还含有柠檬酸、酒石酸或其组合的琥珀酸-己二酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯。聚(琥珀酸丁二醇酯)的共聚物还包括包含琥珀酸和1，4-丁二醇单元以及一种或更多种羟基羧酸单元的聚合物。共聚物还可以包含马来酸或富马酸单元，或其组合。
如本文通常使用的“直径”是根据美国药典(USP)手术缝合线直径标准(standardfor diameter of surgical sutures)(USP 861)确定的。
材料的“伸长率”或“延伸性”意指例如由试样断裂的张力产生的长度增加的量。它通常表示为原始长度的百分比。(Rosato的Plastics Encyclopedia and Dictionary，Oxford Univ.Press，1993)。使用ASTMD6797-15Standard Test Method for BurstingStrength of Fabrics Constant-Rate-of-Extension(CRE)Ball Burst Test测量16N/cm下的伸长率。
如本文所使用的“内毒素含量”是指样品中存在的内毒素的量，并且是通过鲎变形细胞裂解物(LAL)测定确定的。
除非另有说明，否则如本文所使用的“长丝长度”是指单丝纤维或复丝纤维中长丝的平均长度。
如本文所使用的“全轮廓乳房植入物”是指可以用于与乳房的上极和下极轮廓相符的植入物，其中植入物的至少一部分覆盖乳房的上极和下极。
如本文所使用的“结拉拉伸强度”(或“结强度”)是使用通用机械测试仪根据美国药典(USP)用于测试手术缝合线的拉伸性能的标准(standard for testing tensileproperties of surgical sutures)(USP 881)来确定的。
如本文通常使用的“下极”意指乳房的位于下皱襞(IMF)与乳头经络坐标之间并远离胸壁突出的部分。
如本文通常使用的“下极体积”意指乳房下极中组织的体积。体积包含在由下极曲线、胸壁和乳头投影线限定的边界内。
如本文所使用的“网状物缝合线”意指包括可用于重新贴合(re-appose)软组织的针和网状物组件的装置。网状物缝合线被设计成穿过软组织，并且网状物组件在张力下锚定以重新贴合软组织。在与常规单丝和复丝缝合线相比时，网状物组件有助于防止缝合线切穿组织(缝合线拉出或奶酪布线)，并提高修复强度。
如本文所使用的“微孔”是指可存在于聚合物中，特别是纤维体内的孔或空隙。优选地，术语“微孔”不是指网状物中的孔，即这样的产品中的纤维之间的区域。
除非另有说明，否则如本文所使用的“分子量”是指重均分子量(Mw)，而不是数均分子量(Mn)，并且是通过在氯仿中的凝胶渗透色谱(GPC)相对于聚苯乙烯标准物测量的。在本文中使用数均分子量的情况下，这是通过凝胶渗透色谱(GPC)相对于聚苯乙烯标准物测量的。
“乳头经络坐标”是水平穿过乳头到胸壁的平面。
“乳头投影线”是垂直于胸壁并穿过乳头而绘制的线。
如本文所使用的“氮含量”是指样品中元素氮的质量百分比，并且是通过Kjeldahl氮分析方法或用于痕量元素氮分析的其他合适的分析方法确定的，并且以百万分率(ppm)表示。
如本文通常使用的“非牺牲元件、纤维或支柱”意指植入物的比牺牲元件、纤维或支柱保持更久强度的元件、纤维或支柱，然而，非牺牲元件、纤维或支柱最终可能被破坏、拉伸或完全降解。
如本文通常使用的“取向”是指材料或构建体内的聚合物链的对齐。例如，取向纤维意指纤维内的一些或全部聚合物链已对齐。
如本文所使用的“取向比”是用于使复丝纱或单丝纤维取向的两个导丝辊(或辊)的输出速度与输入速度的比。例如，如果复丝纱或单丝纤维的输出速度为6米/分钟，并且复丝纱或单丝纤维的输入速度为2米/分钟，则取向比将为3。
如本文所使用的“PBS”意指聚(琥珀酸丁二醇酯)。
如本文所使用的“磷酸盐缓冲盐水”是通过将10×超纯级磷酸盐缓冲盐水(产品#J373-4L，来自VWR)用去离子水稀释至1×并添加作为抗微生物剂的0.05重量％叠氮化钠(NaN3，产品#14314，来自Alfa Aesar)制备的。所得1×缓冲溶液含有137mM NaCl、2.7mMKCl、9.8mM磷酸盐和0.05重量％叠氮化钠，并且在25℃下的pH为7.4。制备的溶液在使用之前通过0.45μm过滤器(VWR产品#10040-470)过滤。
在一个实施方案中，“生理条件”、“在体内”和/或“体内生理条件”可以是指对象(例如人或动物)中的皮下植入。动物可以例如为新西兰白兔，并且任选地，用于皮下植入和/或(如果相关的话)植入项目的恢复的步骤可以遵循本申请的实施例15中所示的步骤。相同的定义可以应用于确定“植入”之后的项目的特性。
如本文通常使用的“聚(琥珀酸丁二醇酯)”意指包含琥珀酸和1，4-丁二醇单元的脂族聚酯，并且可以由琥珀酸和1，4-丁二醇通过缩聚制成。聚(琥珀酸丁二醇酯)可以缩写为“PBS”。聚(琥珀酸丁二醇酯)包括以下的聚合物(i)琥珀酸和1，4-丁二醇单元，以及(ii)包括以下的一种或更多种另外的单体：扩链剂、交联剂和支化剂。
如本文通常使用的“孔径”是使用可获取自https：//imagej.nih.gov/ij/index.html的开源25ImageJ软件计算的。
如本文在乳房植入物放置的上下文中使用的“胸前”意指植入物放置在胸肌上方的乳房中。
如本文通常使用的“可再吸收的”意指材料在体内分解并最终从体内消除。在具有或不具有前缀“生物”的情况下，术语“可再吸收的”、“可降解的”、“可侵蚀的”和“可吸收的”在本领域的文献中可稍微互换使用。在本文中，这些术语将可互换使用，以描述在五年内分解并逐渐被身体吸收或消除的物质，无论降解主要是由于水解还是由代谢过程介导。
如本文通常使用的“牺牲元件、纤维或支柱”是指最初存在于植入物中但在植入物中的非牺牲元件、纤维或支柱的降解、拉伸或断裂之前进行降解、屈服或断裂的植入物元件、纤维或支柱。
如本文所使用的“自加强”描述了植入物的这样的特性：其中外缘被强化，使得植入物可以被使用者挤压、拉动、卷起、折叠或以其他方式暂时变形以促进其插入体内，并允许植入物在插入体内之后恢复其初始形状。
如本文所使用的“形状记忆”描述了植入物的这样的特性：其允许使用者挤压、拉动、卷起、折叠或以其他方式使植入物暂时变形以促进其插入体内，其中装置在插入体内之后恢复其预先的形状。
在本文中“分体式金属模板”可与“分体式金属模具”互换使用。
“强度保持率”是指材料在植入人或动物中之后保持特定机械特性的时间量。例如，如果可再吸收纤维的拉伸强度在3个月内降低植入动物中时的一半，则该纤维在3个月时的强度保留率为50％。
如本文在乳房植入物放置的上下文中使用的“腺下”意指植入物放置在乳房的腺体下方，但在胸肌浅表。
如本文在乳房植入物放置的上下文中使用的“胸下”意指植入物放置在胸部的胸肌下方。
如本文所使用的“缝合线拉出强度”意指植入物无法保持缝合线的峰值负荷(kg)。其如下确定：使用拉伸测试机通过将植入物固定在水平固定板上，在距植入物边缘1cm的距离处将缝合线以环穿过植入物，并将缝合臂固定在位于植入物上方的纤维夹具中。以100mm/分钟的十字头速率进行测试，并记录峰值负荷(kg)。选择缝合线以使植入物将在缝合线失效之前失效。
在本文中“支撑肋”可与“肋”和“环”互换使用，以指代围绕植入物边缘的加强件。
“泰伯挺度单位”或(TSU)被定义为在5厘米测试长度下向11/2”(3.81cm)宽的试样施加1/5克，使其弯曲至15°的角度时的弯矩，并且其使用Taber V-5挺度测试仪150-B或150-E型进行测量。
Figure BDA0003624522590000181
V-5挺度测试仪150-B或150-E型用于评价最高10,000泰伯挺度单位的材料的挺度和回弹性特性。该精密仪器为0.004”至0.219”厚度的试样提供±1.0％的精确测试测量结果。一个泰伯挺度单位等于1克cm(g cm)或10.2毫牛顿米(mN m)。泰伯挺度单位可以用以下公式转换为Genuine GurleyTM挺度单位：ST＝0.01419SG-0.935，其中ST是以泰伯挺度单位为单位的挺度，SG是以Gurley挺度单位为单位的挺度。为了将泰伯挺度单位转换为毫牛顿米，使用公式：X＝ST·0.098067，其中X是以毫牛顿米为单位的挺度。由于植入实验动物中的可用测试尺寸的限制，当外植体不符合泰伯测试的尺寸要求时，该值可以用于确定相对挺度的变化或者可以提供相同尺寸样品之间的比较值。
如本文所使用的“抗扯强度”是使用ASTM-D1938(Standard Test Method forTear Resistance of Plastic Film and Thin Sheeting by a Single-Tear Method)测量的。
“韧度”意指纱或长丝对于其给定尺寸的强度，并且以每旦尼尔单位纱或长丝的断裂力克数测量，并以克/旦尼尔(gpd)表示。
“拉伸模量”是给定材料在其比例极限内的应力与应变之比。
如本文所使用的“拉伸强度”意指材料在被拉伸或拉动时在失效或断裂之前可以承受的最大应力。
如本文通常使用的“上极”意指位于乳头经络坐标与乳房顶部位置之间的从胸壁起始且远离胸壁突出的乳房顶部。
如本文通常使用的“上极体积”意指乳房上极中组织的体积。组织的体积包含在由上极曲线、胸壁和乳头投影线限定的边界内。
如本文所使用的“USP尺寸”意指如美国药典所定义的缝合线尺寸。
如本文所使用的“纱”意指纺织品纤维或长丝的连续股线。纱可以是加捻的、不加捻的、或基本上平行的股线。
II.组成
已经开发了产生包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的可再吸收植入物的方法。可再吸收植入物可以用于软组织和硬组织修复、再生和替换。
在一个实施方案中，植入物包含具有延长的强度保持率的纤维。纤维可以是单丝或复丝纤维，并且优选是取向的。纤维优选在4周时具有至少70％的体内拉伸强度保持率，更优选在4周时具有至少80％或90％的拉伸强度保持率。纤维优选在12周时具有至少50％的体内拉伸强度保持率，更优选在12周时具有至少65％的拉伸强度保持率。这些特性使纤维适用于需要延长的强度保持率的植入物，例如疝网状物、软组织加强植入物、网状物、格栅和纺织品、乳房重建网状物、可再吸收伤口闭合材料(例如缝合线和卡钉)、用于治疗压力性尿失禁的悬带、网状物缝合线、以及盆底重建装置，包括用于治疗盆腔器官脱垂(包括治疗膀胱膨出、尿道膨出、子宫脱垂、阴道错误脱垂、小肠膨出和直肠膨出)的装置。除了具有延长的强度保持率之外，这些纤维还优选具有以下特性中的一项或更多项：(i)大于400MPa、500MPa、600MPa、700MPa或800MPa但小于2,000MPa，更优选为400MPa至1,200MPa的拉伸强度，(ii)大于600MPa、700MPa、800MPa、900MPa、1GPa或2GPa但小于5GPa的杨氏模量，以及(iii)10％至150％、更优选10％至50％的断裂伸长率。
还已经开发了产生包含PBS或其共聚物的植入物的方法，该植入物可以部分或完全包裹、包围或容纳可植入医疗装置，并且其中PBS或其共聚物释放一种或更多种抗微生物剂以防止可植入医疗装置被微生物定植和/或者降低或预防患者中的感染。合适的包含PBS或其共聚物的植入物包括袋、保持器、盖、网状物(包括但不限于用于加强软组织的软组织植入物的手术用网状物、用于桥接筋膜缺损的手术用网状物、用于气管或其他器官补片的手术用网状物、用于器官补救的手术用网状物、用于硬脑膜移植材料的手术用网状物、用于伤口或烧伤敷料的手术用网状物、或用于止血填塞的手术用网状物；或网状物塞形式的手术用网状物)、非织造物、格栅、网、膜、蛤壳、壳体和容器。
在另一个实施方案中，描述了制备相对刚性的包含PBS及其共聚物的植入物的方法。在一个实施方案中，PBS及其共聚物的聚合物组合物可以用于制备矫形植入物。这些植入物具有足够的挺度和抗扭强度以使其适用于可再吸收植入物，例如干扰螺钉、骨螺钉、缝合锚、骨锚、夹子、夹钳、螺钉、销钉、钉子、髓腔钉、骨板、干扰螺钉、大头钉、紧固件、缝合紧固件、铆钉、卡钉、植入物固定装置和骨空隙填充物。
还描述了通过3D打印将PBS及其共聚物加工成可再吸收植入物的方法。所述方法特别适用于制造网状物、空隙填充物、格栅、组织支架和复杂的3D形状以用作植入物。
A.聚(琥珀酸丁二醇酯)及共聚物
通常可以使用本文所述的方法由聚(琥珀酸丁二醇酯)及共聚物产生可再吸收植入物和可再吸收外壳、袋、保持器、盖、网状物、非织造物、网、格栅、膜、蛤壳、壳体和其他容器。除1，4-丁二醇和琥珀酸酯单体之外，共聚物还包含其他二醇和二酸，并且可以替代地或另外地包含支化剂、偶联剂、交联剂和扩链剂。可以包含的二醇和二酸的实例为：1，3-丙二醇、乙二醇、1，5-戊二醇、2，3-丁二醇、戊二酸、己二酸、对苯二甲酸、丙二酸和草酸。除1，4-丁二醇和琥珀酸之外，共聚物还可以包含一种或更多种另外的二醇和二酸。共聚物包括但不限于聚(琥珀酸丁二醇酯-共-己二酸酯)、聚(琥珀酸丁二醇酯-共-对苯二酸酯)、聚(琥珀酸丁二醇酯-共-琥珀酸丁二醇甲酯)、聚(琥珀酸丁二醇酯-共-琥珀酸丁二醇二甲酯)、聚(琥珀酸丁二醇酯-共-琥珀酸乙二醇酯)和聚(琥珀酸丁二醇酯-共-琥珀酸丙二醇酯)。
本文所述的可再吸收植入物可以由聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物产生，其中聚合物或共聚物已使用以下中的一者或更多者产生：扩链剂或偶联剂、交联剂和支化剂。在一个优选的实施方案中，已用扩链剂制备聚(琥珀酸丁二醇酯)，并且大于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％的聚合物链已用扩链剂扩链。聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物可以通过添加以下物质中的一种或更多种进行扩链、支化或交联：苹果酸、三羟甲基丙烷、均苯三甲酸、柠檬酸、甘油丙氧基化物和酒石酸。用于支化、扩链或交联的特别优选的物质为羟基羧酸单元。优选地，羟基羧酸单元具有：两个羧基和一个羟基；两个羟基和一个羧基；三个羧基和一个羟基；或两个羟基和两个羧基。在一个优选的实施方案中，植入物由包含苹果酸作为支化剂、扩链剂或交联剂的聚(琥珀酸丁二醇酯)制备。该组合物可以称为经苹果酸交联或扩链的聚(1，4-丁二醇-共-琥珀酸)、经苹果酸交联或扩链的聚(琥珀酸丁二醇酯)、或琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯。在一个优选的实施方案中，用苹果酸对聚(琥珀酸丁二醇酯)进行扩链，使得大于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的聚(琥珀酸丁二醇酯)聚合物链已被扩链。应注意，苹果酸可以在高温下，例如在熔融挤出期间，脱水成马来酸单元或富马酸单元。本文对包含苹果酸的PBS共聚物的提及旨在包括这样的植入物：其中PBS共聚物中的苹果酸在加工期间经历了进一步反应例如形成马来酸或富马酸或另一种化合物。因此，包含聚(琥珀酸丁二醇酯)-苹果酸共聚物的植入物是指由包含琥珀酸、1，4-丁二醇和苹果酸的共聚物制备的植入物。植入物可以包含聚(琥珀酸丁二醇酯)共聚物的组合物，其中组合物的大于20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的聚合物链已用苹果酸扩链。在另一个优选的实施方案中，苹果酸可以用作制备聚(琥珀酸丁二醇酯)与己二酸的共聚物的支化剂或交联剂，所述共聚物可以被称为经苹果酸交联的聚[(琥珀酸丁二醇酯)-共-己二酸]。本文公开的苹果酸可以是L-对映体、D-对映体、其组合，但在一个优选的实施方案中，使用L-苹果酸制备聚(琥珀酸丁二醇酯)，使得经L-苹果酸交联或扩链的聚(1，4-丁二醇-共-琥珀酸)为一种特别优选的组合物。
可以用于对聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物进行扩链的物质还包括环氧化物、异氰酸酯、二异氰酸酯、
Figure BDA0003624522590000221
唑啉、二环氧化合物、酸酐、碳酸酯、硅酸酯和碳二亚胺。还可以包含可以交联的另外的单体，例如，可以并入马来酸、富马酸和衣康酸并通过添加过氧化物来扩链。在一个实施方案中，具有长链支化的共聚物是优选的。然而应注意，由于与使用异氰酸酯和二异氰酸酯相关的毒性，因此使用这些交联化学品是不优选的。在一个实施方案中，PBS及共聚物的聚合物组合物不包括用异氰酸酯或二异氰酸酯制备的组合物。在另一个实施方案中，PBS及共聚物的聚合物组合物不包括用氨基甲酸乙酯键制备的组合物。在特别优选的组合物中，本文中用于制备植入物的PBS及共聚物的聚合物组合物仅由具有以下基团中的一者或更多者的单体制备：羟基和羧酸基。在另一个实施方案中，PBS及其共聚物的聚合物组合物不包含醚键。
在一个优选的实施方案中，聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物包含至少70重量％、更优选80重量％、甚至更优选90重量％的琥珀酸和1，4-丁二醇单元。
在另一个实施方案中，本文公开的聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物包括含有少量未反应或部分反应的单体的聚合物和共聚物。例如，在将聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的组合物转化为可再吸收植入物之前，在聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物中可以少量存在琥珀酸(或琥珀酸二甲酯)和1，4-丁二醇单元。在一些实施方案中，聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物可以包含源自琥珀酸或1，4-丁二醇的一种或更多种副反应产物，例如四氢呋喃。优选使未反应的单体或副反应产物的量最小化，特别是在转化为植入物之前的聚合物或共聚物中。在一个实施方案中，聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含最高0.5重量％、更优选最高0.2重量％的琥珀酸或琥珀酸二甲酯。在另一个实施方案中，聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含最高0.5重量％、更优选0.2重量％的1，4-丁二醇。在另一个实施方案中，聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含最高0.5重量％、更优选最高0.2重量％的四氢呋喃。在又一个实施方案中，聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含最高5重量％、优选最高0.5重量％、更优选最高0.1重量％的苹果酸。
在另一个实施方案中，本文公开的聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物包括其中已知的氢、碳和或氧的同位素富集的聚合物和共聚物。氢具有三种天然存在的同位素，包括1H(氕)、2H(氘)和3H(氚)，其中最常见的是1H同位素。聚合物或共聚物的同位素含量可以富集为例如使得聚合物或共聚物包含高于天然比例的特定一种或更多种同位素。聚合物或共聚物的碳和氧含量也可以富集为包含高于天然比例的碳和氧的同位素，包括但不限于13C、14C、17O或18O。碳、氢和氧的其他同位素对于本领域普通技术人员是已知的。
聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物中富集的优选氢同位素为氘，即氘化聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物。氘化百分比可以高至至少1％以及高至5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％或85％或更高。
因此，本申请公开了包含PBS或其共聚物的组合物，以及根据本申请的另一些公开内容的这样的组合物的用途，其中聚合物中的氢、碳和/或氧的同位素已富集。
例如，PBS或其共聚物中氘的丰度可以超过PBS或共聚物中存在的所有元素氢的0.0115％，和/或PBS或共聚物可以包含氚。另外地或替代地，PBS或共聚物中碳-13的丰度可以超过PBS或共聚物中存在的所有元素碳的1.07％，和/或PBS或共聚物可以包含碳-14。另外地或替代地，PBS或共聚物中氧-17的丰度可以超过PBS或共聚物中存在的所有元素氧的0.038％，和/或PBS或共聚物中氧-18的丰度超过0.205％。任选地，聚合物中氘的丰度超过PBS或共聚物中存在的元素氢的1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％或85％。
本文公开的聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物可以由本身是通过化学或生物方法产生的单体和添加剂形成。在使用聚合物制造植入物时，期望聚合物材料具有尽可能最低水平的杂质，以防止身体对杂质的反应或使身体对杂质的反应最小化。相关杂质包括有机杂质。将聚合物纯化至适用于植入物的水平涉及去除一系列杂质的纯化过程，所述杂质包括例如脂质、蛋白质、肽、多糖、核酸、氨基酸和细胞壁组分。在使用生物过程产生一种或更多种单体和添加剂的情况下，那些过程可能导致所述单体和添加剂包含剩余量的含氮物质，例如含氮单体、蛋白质、肽等。在一个实施方案中，本文公开的聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物包括其中氮含量降低为使其以0PPM或0.01PPM至500PPM存在的聚合物和共聚物。氮含量优选最高100PPM，更优选最高50PPM。
基于在氯仿溶液中的凝胶渗透色谱(GPC)相对于聚苯乙烯标准物，优选的聚合物和共聚物的重均分子量(Mw)为10,000至400,000，更优选为50,000至300,000，甚至更优选为100,000至200,000。在一个特别优选的实施方案中，聚合物和共聚物的重均分子量为50,000至300,000，更优选为130,000至250,000。
本文公开的聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的多分散度优选在1至10的范围内，例如在3至10(例如4至7、或3至8)的范围内。
优选的聚合物和共聚物的数均分子量(Mn)为1,000Da至150,000Da，优选为5,000Da至100,000Da、或10,000Da至100,000Da，甚至更优选为10,000Da至60,000Da、或20,000Da至60,000Da。例如，聚合物和共聚物的数均分子量(Mn)可以为1,000Da至50,000Da、10,000Da至70,000Da、或70,000Da至150,000Da。在又一个实施方案中，基于凝胶渗透色谱(GPC)相对于聚苯乙烯标准物，聚合物和共聚物的数均分子量(Mn)可以为1kDa至150kDa，并且PDI可以为2至10。在另一个实施方案中，基于GPC相对于聚苯乙烯标准物，聚合物和共聚物的数均分子量(Mn)为20kDa至60kDa，并且PDI可以为3至8。
在一个优选的实施方案中，用于制造植入物的聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的非取向形式的拉伸强度应为至少1MPa，优选10MPa，更优选35MPa，甚至更优选高达70MPa或更高。非取向形式的特别优选的拉伸范围为35MPa至60MPa。用于制造植入物的聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的非取向形式的杨氏模量根据其结晶度应优选在30MPa至700MPa的范围内，更优选在300MPa至500MPa的范围内。还优选聚合物或共聚物的熔点为至少80℃，优选90℃，甚至更优选大于100℃。在一个优选的实施方案中，用于制造植入物的聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的熔点为115℃±20℃，更优选为105℃至120℃。较高的熔点(超过100℃)对于为植入物提供改善的稳定性是优选的，特别是在灭菌、运输和储存期间。
在一个优选的实施方案中，用于制造植入物的聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物具有以下特性中的一项或更多项、或全部：1.23g/cm3至1.26g/cm3的密度、-31℃至-35℃的玻璃化转变温度、113℃至117℃的熔点、190℃/2.16kgf下2g/10分钟至10g/10分钟的熔体流动速率(MFR)、以及30MPa至60MPa的拉伸强度。
在又一个实施方案中，用于制造植入物的聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物可以包含微孔。微孔的平均直径通常在10μm至1mm的范围内。优选地，微孔的平均直径大于50μm或75μm，以提供合适尺寸的孔以促进组织向内生长。任选地，微孔的平均直径被选择为50μm至500μm。
例如，本发明的一个目的是操纵聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的微孔率，以便控制由聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物形成、包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物、基本上由聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物组成、或者由聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物组成的制品(特别是医学植入物)的降解速率；和/或控制由聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物制成的那些制品(特别是医学植入物)的元件的降解速率。
在聚(琥珀酸丁二醇酯)聚合物或其共聚物中引入微孔可以允许聚合物或共聚物在环境中和/或在体内(例如，植入之后)更容易地降解。
因此，本发明还提供了用于制造植入物(特别是本申请中其他地方所述的植入物)的方法，所述方法提高了聚(琥珀酸丁二醇酯)聚合物或其共聚物的微孔率和/或暴露表面积，从而改变可降解性。
例如，微孔聚(琥珀酸丁二醇酯)聚合物或其共聚物可以使用产生孔、空隙或间隙空间的方法来制造，例如乳液或喷雾干燥技术，或者使用向聚合物或共聚物内并入气态、液态可浸出或可冻干颗粒的方法来制造。实例包括纤维(包括单丝和复丝)、泡沫状物、涂层、网状物、微粒和其他制品(例如，如本申请中其他地方所述)。
任选地，由聚(琥珀酸丁二醇酯)聚合物或其共聚物形成的制品的降解速率可以通过由这样的聚合物或共聚物形成制品来提高：其包含在其中形成微孔的添加剂。
成孔剂通常作为颗粒添加，并且包括可通过浸出去除的水溶性化合物，例如无机盐和糖。然而，也可以使用气态或液态成孔剂。合适的颗粒包括盐晶体、蛋白质如明胶和琼脂糖、淀粉、多糖如藻酸盐、以及其他聚合物。颗粒的平均直径可以适当被定尺寸以提供平均直径在上述范围内的微孔。气态成孔剂包括二氧化碳、蒸气或超临界二氧化碳或其他气体和液体，它们可以在压力下添加至聚合物或熔融聚合物。在压力释放之后，气态添加剂可以膨胀并优先蒸发以在聚合物或装置内留下孔。
可用于产生微孔聚(琥珀酸丁二醇酯)聚合物或其共聚物的成孔剂可以是可冻干的。可冻干的液体包括水或二氧六环，而可冻干的固体包括氯化铵或乙酸铵。
用于产生微孔聚(琥珀酸丁二醇酯)聚合物或其共聚物的成孔剂可以例如以0.01％至90％重量比体积的量，优选以1％至30％(w/w，聚合物)水平被包含在内，以提高聚(琥珀酸丁二醇酯)聚合物或其共聚物中的微孔形成。
在一种选择中，在形成包含成孔剂的聚(琥珀酸丁二醇酯)聚合物或其共聚物之后，可以对其进行处理以除去成孔剂(例如通过浸出、蒸发或冻干)，从而产生微孔聚(琥珀酸丁二醇酯)聚合物或其共聚物。成孔剂的去除可以在聚(琥珀酸丁二醇酯)聚合物或其共聚物已经在结构上构造成存在于成品医学植入物中的形式(例如形状、尺寸等)之前、期间或之后发生。
在一个特别优选的实施方案中，聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物在加工和储存期间具有低含水量是重要的。这对于确保可以产生具有高拉伸强度、延长的强度保持率和良好的保质期的植入物是必要的。在一个优选的实施方案中，用于制备植入物的聚合物和共聚物的含水量小于1,000ppm(0.1重量％)、小于500ppm(0.05重量％)、小于300ppm(0.03重量％)，更优选小于100ppm(0.01重量％)、甚至更优选小于50ppm(0.005重量％)。
用于制备植入物的组合物必须具有低内毒素含量。内毒素含量必须足够低，以使如通过鲎变形细胞裂解物(LAL)测定所确定的，由聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物产生的植入物的内毒素含量小于20个内毒素单位/装置。在一个实施方案中，组合物的内毒素含量＜2.5EU/g PBS或其共聚物。
任选地，由包含聚(琥珀酸丁二醇酯)聚合物或其共聚物的聚合物组合物产生的可再吸收植入物和其他制品可以是包含由所述聚合物组合物制成的组分、基本上由所述聚合物组合物制成的组分组成、或由所述聚合物组合物制成的组分组成的植入物和制品。例如，所述聚合物组合物可以以至少或大于约5重量％、10重量％、15重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、85重量％、90重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、99重量％、或基本上100重量％的量存在于本发明的可再吸收植入物和其他制品中，其剩余部分(如果有的话)可以例如但不限于为可再吸收植入物和其他制品中的另外的组分，所述另外的组分可以是可再吸收植入物和其他制品的另外的可再吸收或不可再吸收部分、生物活性剂、或任何其他组分。
B.添加剂和其他聚合物
在将聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物转化为可再吸收植入物之前，可以向这些组合物中并入某些添加剂。优选地，这些添加剂在复合过程期间被并入，以产生可以随后被加工成植入物的丸粒。例如，可以将添加剂与聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物复合，将已复合的聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物挤出成丸粒，并将丸粒3D打印或挤出成适用于制造可植入手术用网状物(包括但不限于用于加强软组织的软组织植入物的手术用网状物、用于桥接筋膜缺损的手术用网状物、用于气管或其他器官补片的手术用网状物、用于器官补救的手术用网状物、用于硬脑膜移植材料的手术用网状物、用于伤口或烧伤敷料的手术用网状物、用于乳房重建的手术用网状物、用于疝修复的手术用网状物、或用于止血填塞的手术用网状物；或网状物塞形式的手术用网状物)的纤维，例如通过针织、织造或3D打印。在另一个实施方案中，可以使用基于溶液的过程来并入添加剂。在本发明的一个优选实施方案中，添加剂是生物相容性的，甚至更优选添加剂同时是生物相容性的和可再吸收的。
在本发明的一个实施方案中，添加剂可以是成核剂、染料或着色剂、加工助剂和/或增塑剂。可以以足够量添加这些添加剂以产生期望的结果。通常，这些添加剂可以以最高20重量％的量添加。可以并入成核剂以提高聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的结晶速率或提高结晶温度。这样的物质可以用于例如改善纤维和网状物以及植入物的机械特性，并减少循环时间。优选的成核剂包括但不限于有机酸的盐例如柠檬酸钙、聚(琥珀酸丁二醇酯)聚合物及共聚物的聚合物或低聚物、高熔点聚合物例如聚乙醇酸和聚乳酸、α-环糊精、滑石、微粉云母、碳酸钙、氯化铵、以及芳族氨基酸例如酪氨酸和苯丙氨酸或这些的盐。
可以并入组合物中的增塑剂包括但不限于聚乙二醇，聚丙二醇，聚丁二醇，乙二醇、丙二醇和或丁二醇的共聚物，马来酸二正丁酯，月桂酸甲酯，富马酸二丁酯，二(2-乙基己基)(二辛基)马来酸酯，石蜡，十二烷醇，橄榄油，大豆油，聚四亚甲基二醇，油酸甲酯，油酸正丙酯，油酸四氢糠酯，环氧化亚麻籽油，2-乙基己基环氧妥尔油酸酯，三乙酸甘油酯，亚油酸甲酯，富马酸二丁酯，甲基乙酰蓖麻油酸酯，乙酰三(正丁基)柠檬酸酯，乙酰三乙基柠檬酸酯，三(正丁基)柠檬酸酯，三乙基柠檬酸酯，双(2-羟乙基)二聚合物(bis(2-hydroxyethyl)dimerate)，蓖麻油酸丁酯，甘油基三(乙酰蓖麻油酸酯)，蓖麻油酸甲酯，正丁基乙酰蓖麻油酸酯，蓖麻油酸丙二醇酯，琥珀酸二乙酯，己二酸二异丁酯，壬二酸二甲酯，壬二酸二(正己基)酯，磷酸三丁酯，及其混合物。特别优选的增塑剂为柠檬酸酯。
在本发明的另一个优选实施方案中，添加剂为造影剂、不透射线标志物和放射性物质。也可以在制备植入物(例如纤维、网状物或3D打印物体)之前或在制备它们之后将这些添加剂并入到聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物中。
在另一个实施方案中，添加剂为染料。优选的染料包括D&C Blue No.9(如美国联邦法规(CFR)74.1109部分所限定的，主要是7，16-二氯-6，15-二氢-5，9，14，18-二蒽并[1，2-1’，2’]哒嗪-四酮(7，16-dichloro-6，15-dihydro-5，9，14，18-anthrazine-tetrone))，D&C Green No.5(如CFR 74.1205部分所限定的，主要是2，2’-[(9，10-二氢-9，10-二氧代-1，4-蒽二基)二亚氨基]双-[5-甲基苯磺酸](CAS注册号4403-90-1)，FD&C Blue No.2(如CFR 74.3102部分所限定的)，D&C Blue No.6(如CFR 74.3106部分所限定的，主要是[Δ2，2’-双二氢吲哚]-3，3’二酮(CAS注册号482-89-3)，D&C Green No.6(如CFR 74.3206部分所限定的)和D&C Violet No.2(如CFR 74.3602部分所限定的)。在一些实施方案中，将染料与聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物在熔融加工或熔融复合之前共混。在一些实施方案中，将染料与聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物干混(例如，染料散布在聚合物丸粒上)，或者将染料与聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物熔融复合。在一些实施方案中，可以将一种或更多种染料与聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物共混，并将染色的共混物挤出以形成经染色的纤维，例如经染色的单丝或复丝纤维，或者将共混物熔融加工以形成经染色的非织造物、膜、注射成型构建体、泡沫状物、热成型体、层合体、拉挤构建体、挤出管或3D打印构建体。可以对经染色的纤维进行进一步加工(例如通过针织、织造、钩编或编织)以形成经染色的针织网状物、织造网状物、编织物和其他染色的纺织品。在另一些实施方案中，可以将染料和聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物进行溶液共混以形成经染色物体，例如经染色的纤维或经染色的非织造物。在一些实施方案中，可以将染料和聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的溶液进行电纺以形成经染色的非织造物。在一些实施方案中，将染料与聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物共混或混合以形成染料浓度为0.001重量％至1重量％、更优选0.01重量％至0.08重量％的共混物、物体或构建体。
在本发明的又一个实施方案中，添加剂为其他聚合物，优选其他可再吸收聚合物。可以并入用于制造植入物的组合物中的其他可再吸收聚合物的实例为：乙醇酸、乳酸、1，4-二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯、ε-己内酯、3-羟基丁酸酯、4-羟基丁酸酯的聚合物和共聚物，包括聚乙醇酸、聚乳酸、聚二氧环己酮、聚己内酯、聚-4-羟基丁酸酯及其共聚物、聚-3-羟基丁酸酯、乙醇酸和乳酸的共聚物，例如
Figure BDA0003624522590000291
聚合物、
Figure BDA0003624522590000292
和
Figure BDA0003624522590000293
聚合物，并且包括聚(丙交酯-共-己内酯)；聚(原酸酯)；聚酸酐；聚(磷腈)；合成或生物制备的聚酯；聚碳酸酯；酪氨酸聚碳酸酯；聚酰胺(包括合成和天然聚酰胺、多肽和聚(氨基酸))；聚酯酰胺；聚(亚烷基烷基化物)；聚醚(例如聚乙二醇PEG和聚环氧乙烷PEO)；聚丙二醇、聚环氧丙烷以及乙烯和环氧丙烷的共聚物、聚丁二醇、聚四氢呋喃)；聚乙烯吡咯烷酮或PVP；聚氨酯；聚醚酯；聚缩醛；聚氰基丙烯酸酯；聚(氧乙烯)/聚(氧丙烯)共聚物；聚缩醛、聚缩酮；聚磷酸酯(polyphosphate)；(含磷)聚合物；聚磷酸酯(polyphosphoester)；聚亚烷基草酸酯；聚亚烷基琥珀酸酯；聚(马来酸)；丝(包括重组丝以及丝衍生物和类似物)；纤维素(包括细菌纤维素和重组纤维素)；甲壳素；壳聚糖；改性壳聚糖；生物相容性多糖；亲水性或水溶性聚合物，例如聚乙二醇(PEG)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，以及其他生物相容性或生物可降解聚合物的嵌段，例如聚(丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)或聚己内酯及其共聚物，包括其无规共聚物和嵌段共聚物。在一些实施方案中，这些聚合物与PBS或其共聚物共混，使得PBS或其共聚物中的聚合物的含量为0.1重量％至99.9重量％，更优选为0.1重量％至30重量％，甚至更优选为0.1重量％至20重量％。在一些实施方案中，聚合物通过溶液共混、熔融共混与PBS或其共聚物共混。在一个实施方案中，使用双螺杆挤出机将聚合物共混。
在一个实施方案中，PBS或其共聚物的聚合物组合物不与另一种聚合物共混。
在另一个实施方案中，PBS或其共聚物的聚合物组合物不与聚乳酸(PLA)共混，所述聚乳酸可以是聚-L-乳酸(PLLA)、聚-D-乳酸(PDLA)或聚-D，L-乳酸(PDLLA)。
在另一个实施方案中，PBS或其共聚物的聚合物组合物可以与PLA(其可以任选地为PLLA、PDLA或PDLLA)共混，其中可以优选的是：(i)共混物不包含除PBS或其共聚物和PLA之外的其他聚合物；或者(ii)共混物包含至少或大于40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、或80重量％的PBS或其共聚物，例如大于85重量％、90重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、或99重量％的PBS或其共聚物，其剩余部分可以是单独的或与共混物的任何其他组分一起的PLA。
在另一个实施方案中，PBS或其共聚物的聚合物组合物不与聚己内酯(PCL)共混和/或者如果其与PCL共混，则共混物不包含聚酸酐和/或任何其他聚合物。
在另一个实施方案中，PBS或其共聚物的聚合物组合物不与壳聚糖共混和/或者如果其与壳聚糖共混，则共混物包含大于50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、或99重量％的PBS或其共聚物。
在一个实施方案中，PBS或其共聚物的聚合物组合物与聚乙醇酸共混，并且共混物包含大于20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、或99重量％的PBS或其共聚物。
在一个实施方案中，PBS或其共聚物的聚合物组合物与聚二氧环己酮共混，并且共混物包含大于20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、或99重量％的PBS或其共聚物。
在一个实施方案中，PBS或其共聚物的聚合物组合物与包含乙醇酸和三亚甲基碳酸酯的共聚物共混，并且共混物包含大于20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、或99重量％的PBS或其共聚物。
在一个实施方案中，PBS或其共聚物的聚合物组合物与聚-4-羟基丁酸酯(P4HB)共混，并且共混物包含大于5重量％、10重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、或99重量％的PBS或其共聚物。在一些实施方案中，PBS或其共聚物与P4HB共混，并且共混物包含0.1重量％至25重量％的PBS或其共聚物。已发现将0.1重量％至25重量％的PBS或其共聚物与P4HB共混提高了P4HB的结晶速率，并提高了结晶温度。结晶速率和时间的这些变化特别地可用于熔融加工，例如纤维的形成，所述纤维包括单丝和复丝纤维、膜、非织造物和其他纺织品。在一些实施方案中，P4HB与PBS或其共聚物共混，并且共混物包含0.1重量％至25重量％的P4HB。将0.1重量％至25重量％的P4HB与PBS或其共聚物共混可用于提高PBS或其共聚物的降解速率。
在一个实施方案中，PBS或其共聚物的聚合物组合物与聚-3-羟基丁酸酯-共-4-羟基丁酸酯共混，并且共混物包含大于5重量％、10重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、或99重量％的PBS或其共聚物。
在一个实施方案中，PBS或其共聚物的聚合物组合物与包含3-羟基丁酸酯的聚合物共混，并且共混物包含大于5重量％、10重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、或99重量％的PBS或其共聚物。
在一个实施方案中，PBS或其共聚物的聚合物组合物与包含3-羟基丁酸酯和3-羟基己酸酯的聚合物共混，并且共混物包含大于5重量％、10重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、或99重量％的PBS或其共聚物。
在一个实施方案中，PBS或其共聚物的聚合物组合物与包含3-羟基辛酸酯的聚合物共混，并且共混物包含大于5重量％、10重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、或99重量％的PBS或其共聚物。
在一个实施方案中，PBS或其共聚物的聚合物组合物与包含乙醇酸和ε-己内酯的聚合物共混，并且该共混物包含大于5重量％、10重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、或99重量％的PBS或其共聚物。
在一个实施方案中，PBS或其共聚物的聚合物组合物与包含乳酸的聚合物共混，并且共混物包含大于5重量％、10重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、或99重量％的PBS或其共聚物。在一些实施方案中，PBS或其共聚物的聚合物组合物与包含乳酸的共聚物共混，并且共混物包含大于5重量％、10重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、或99重量％的PBS或其共聚物。
在一个实施方案中，PBS或其共聚物的聚合物组合物与包含乙醇酸和乳酸的聚合物共混，并且共混物包含大于5重量％、10重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％、或99重量％的PBS或其共聚物。
在一些实施方案中，上述聚合物可以通过溶液共混或熔融共混与PBS或其共聚物共混。在一个优选的实施方案中，使用双螺杆挤出机制备共混物。
在一些实施方案中，添加剂为水凝胶。
C.生物活性剂
如果需要，聚(琥珀酸丁二醇酯)和/或其共聚物的植入物可以并入一种或更多种生物活性剂，包括一种或更多种药物，例如以形成药物递送装置。
可用的生物活性剂包括但不限于在体内局部或全身作用的生理学或药理学活性物质。生物活性剂是用于例如治疗、预防、诊断、治愈或减轻疾病或病症的物质，影响身体结构或功能的物质，或者在被放入预定的生理环境中之后变得更具生物学活性或更具活性的前药。生物活性剂包括在人体或动物体内局部或全身作用的生物学、生理学或药理学活性物质，优选包括促进宿主组织愈合和再生的药剂，并且还包括预防、抑制或消除感染的治疗剂。实例可以包括但不限于小分子药物、肽、蛋白质、抗体、抗微生物剂、抗生素、抗寄生虫剂、糖、多糖、核苷酸、寡核苷酸、透明质酸及其衍生物、适配体、siRNA、核酸，及其组合。
在某些示例性实施方案中，这些生物活性剂可以在配制过程期间、造粒或共混期间添加，或者可以在植入物之后添加。
在一个实施方案中，一种或更多种生物活性剂或药物均匀地分散在聚琥珀酸丁二醇酯和/或共聚物中。
一种或更多种生物活性剂或药物的负载百分比将取决于具体的治疗和期望的释放动力学。聚琥珀酸丁二醇酯聚合物和/或共聚物适用于负载至少33重量％的一种或更多种生物活性剂或药物(即聚合物与药物之比为2∶1)。也可以使用高达1∶1的更高负载。期望的释放动力学也将取决于具体的治疗。
在一个优选的实施方案中，该装置以一种或更多种生物活性剂或药物的线性或零级释放为特征。在一个更优选的实施方案中，该装置不突释一种或更多种生物活性剂或药物。
一种或更多种生物活性剂或药物通常将在至少3天、7天、21天、至少1个月、至少3个月、或至少6个月的时间段内释放。通常优选一种或更多种生物活性剂或药物的线性释放。一种或更多种生物活性剂或药物释放的时长可以通过选择一种或更多种生物活性剂或药物、改变装置的负载和/或形状和构造来控制。装置孔隙率和/或微孔率的改变也可以用于改变一种或更多种生物活性剂或药物的释放动力学。任选地，在将装置于37℃下在0.1M、pH 7.4的磷酸盐缓冲液中体外孵育10天之后，释放少于5重量％、10重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、或90重量％的一种或更多种生物活性剂或药物。
可以并入聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的植入物中的生物活性剂的实例包括但不限于小分子药物、抗炎剂、免疫调节剂、促进细胞迁移的分子、促进或延缓细胞分裂的分子、促进或延缓细胞增殖和分化的分子、刺激细胞表型修饰的分子、促进或延缓血管生成的分子、促进或延缓血管形成的分子、促进或延缓胞外基质分布的分子、信号传导配体、富含血小板的血浆、肽、蛋白质、糖蛋白、麻醉剂、激素、抗体、抗生素、抗微生物剂、生长因子、纤连蛋白、层黏连蛋白、玻连蛋白、整联蛋白、类固醇、羟基磷灰石、银颗粒或银离子、维生素、非甾体抗炎药、壳聚糖及其衍生物、藻酸盐及其衍生物、胶原蛋白、糖、多糖、核苷酸、寡核苷酸、脂质、脂蛋白、抗黏附剂、透明质酸及其衍生物、同种异体移植物材料、异种移植物材料、陶瓷、医用玻璃、生物活性玻璃、核酸分子、反义分子、适配体、siRNA、核酸，及其组合。在一个特别优选的实施方案中，被设计成允许组织在植入物的一个表面上向内生长并防止组织在另一个表面上向内生长的植入物可以用
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水凝胶屏障在其中不期望组织向内生长的表面上涂覆。这样的植入物可以用于例如疝修复，以在腹内放置之后使植入物向内脏侧的组织附着最小化。
可以并入聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的植入物中的抗微生物剂包括但不限于抗细菌药、抗病毒剂、抗真菌剂和抗寄生虫药。抗微生物剂包括杀伤或抑制微生物生长的物质，例如杀微生物剂和抑微生物剂。可以并入聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的植入物中的抗微生物剂包括但不限于：利福平；米诺环素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；三氯生；氯己定；万古霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；四环素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐、及衍生物；庆大霉素；头孢菌素类微生物剂；氨曲南；头孢替坦及其二钠盐；氯碳头孢；头孢西丁及其钠盐；头孢唑啉及其钠盐；头孢克洛；头孢布坦及其钠盐；头孢唑肟；头孢唑肟钠盐；头孢哌酮及其钠盐；头孢呋辛及其钠盐；头孢呋辛酯；头孢丙烯；头孢他啶；头孢噻肟及其钠盐；头孢羟氨苄；头孢他啶及其钠盐；头孢氨苄；头孢孟多酯钠；头孢吡肟及其盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐；头孢地尼及其钠盐；头孢曲松及其钠盐；头孢克肟及其钠盐；头孢泊肟酯；美罗培南及其钠盐；亚胺培南及其钠盐；西司他丁及其钠盐；阿奇霉素；克拉霉素；地红霉素；红霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐、琥珀酸乙酯及其硬脂酸盐形式、克林霉素；克林霉素盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；林可霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；妥布霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；链霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；新霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；乙酰磺胺异
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唑；多黏菌素E甲磺酸及其钠盐；奎奴普汀；达福普汀；阿莫西林；氨苄西林及其钠盐；克拉维酸及其钠盐或钾盐；青霉素G；苄星青霉素G或普鲁卡因盐；青霉素G钠盐或钾盐；羧苄青霉素及其二钠盐或茚满二钠盐；哌拉西林及其钠盐；替卡西林及其二钠盐；舒巴坦及其钠盐；莫西沙星；环丙沙星；氧氟沙星；左氧氟沙星；诺氟沙星；加替沙星；甲磺酸曲伐沙星；甲磺酸阿拉曲沙星；甲氧苄啶；磺胺甲
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唑；地美环素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；多西环素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；土霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；金霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；甲硝唑；氨苯砜；阿托伐醌；利福布汀；利奈唑胺；多黏菌素B及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；磺胺醋酰及其钠盐；克拉霉素；以及银离子、盐及复合物。在一个优选的实施方案中，并入植入物中的抗微生物剂为(i)利福平和(ii)米诺环素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐。在一个特别优选的实施方案中，聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的植入物包含利福平和米诺环素，或者其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐。
已经开发了制备取向可再吸收植入物的方法，所述植入物包含一种或更多种抗微生物剂以防止植入物的定植，并降低或预防植入患者中之后发生感染。植入物被设计成在植入之后释放抗微生物剂。可再吸收植入物包含取向PBS和/或其共聚物。在一个实施方案中，植入物释放抗微生物剂持续至少2天至3天。植入物特别适用于存在感染风险的操作，例如疝修复，乳房重建和增大，乳房固定术，矫形修复，伤口管理，盆底重建，包括盆腔器官脱垂治疗(包括膀胱膨出、尿道膨出、子宫脱垂、阴道错误脱垂、小肠膨出和直肠膨出的治疗)，用于失禁的手术治疗，支架植入，心脏瓣膜手术，牙科手术和其他手术步骤或整形手术。在一个优选的实施方案中，已经开发了产生医学植入物的方法，所述植入物包括含有抗微生物剂的高度取向的纤维、网状物和/或膜或其他PBS和/或其共聚物制品。维持这些纤维、网状物和/或膜的高度取向对于其在体内的物理功能可能至关重要。纤维、网状物和/或膜的高度取向允许这些装置在体内保持强度持续延长的时间(“延长的强度保持率”)，因此在重建和修复步骤期间为组织提供关键支撑。如果在制备含抗微生物剂的纤维和网状物期间丧失取向，则所得产品将具有较低的强度和强度保持率，并且不能提供愈合所需的必要加强和构造。例如，使用许多溶剂对取向纤维进行喷涂或浸涂可能导致纤维取向丧失和强度保持率丧失。已经开发了允许制备包含抗微生物剂的PBS及其共聚物的纤维、网状物和/或膜而不会明显丧失纤维取向因此不会明显丧失强度和强度保持率的方法。
还已经开发了制备部分或完全包裹、包围或容纳可植入医疗装置的由PBS及其共聚物制成的可再吸收外壳、袋、保持器、盖、网状物、非织造物、膜、蛤壳、壳体和其他容器的方法，并且其中PBS及其共聚物包含并释放一种或更多种抗微生物剂以防止对植入物的定植和/或降低或预防感染。可被部分或完全包裹的可植入医疗装置包括心律管理(CRM)装置(包括起搏器、除颤器和脉冲发生器)、可植入接入系统、神经刺激器、心室通路装置、输注泵、用于递送药物和水合溶液的装置、鞘内递送系统、止痛泵、以及向身体部位提供药物或电刺激的其他装置。
在一个实施方案中，本文公开的方法基于以下发现：某些溶剂和溶剂混合物可以用于将抗微生物剂施加于PBS及其共聚物的取向构建体，例如纤维和网状物，而不会导致构建体的去取向。溶剂和溶剂混合物对于PBS及其共聚物的取向构建体而言基本上是非溶剂或不良溶剂，但可以溶解抗微生物剂。此外，在被施加至PBS及其共聚物的构建体之后，溶剂：蒸发，可以通过用构建体的另一种非溶剂洗涤来去除；或者可以容易地干燥，并在构建体上留下抗微生物剂。因此，用于将抗微生物剂施加至PBS及其共聚物的取向构建体的合适溶剂必须是(i)构建体的非溶剂或不良溶剂，(ii)能够以合适的浓度溶解抗微生物剂，(iii)挥发性的或者易于使用例如低热或构建体的另一种非溶剂从构建体中去除，以及(iv)非反应性的且无毒的。合适的非溶剂的实例包括己烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、水，及其组合。
因此，本申请还提供了：包括PBS或其共聚物的取向形式以及一种或更多种抗微生物剂的植入物。在一个实施方案中，取向形式可以包括纤维、网状物、织造物、非织造物、膜、补片、管、层合体或拉挤型材。任选地，纤维是单丝的、复丝的、编织的或带倒钩的。任选地，网状物、织造物和非织造物形式是针织网状物、织造网状物、单丝网状物或复丝网状物。非限制性地，抗微生物剂可以选自以下中的一者或更多者：利福平；米诺环素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；三氯生；氯己定；万古霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；四环素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐、及衍生物；庆大霉素；头孢菌素类微生物剂；氨曲南；头孢替坦及其二钠盐；氯碳头孢；头孢西丁及其钠盐；头孢唑啉及其钠盐；头孢克洛；头孢布坦及其钠盐；头孢唑肟；头孢唑肟钠盐；头孢哌酮及其钠盐；头孢呋辛及其钠盐；头孢呋辛酯；头孢丙烯；头孢他啶；头孢噻肟及其钠盐；头孢羟氨苄；头孢他啶及其钠盐；头孢氨苄；头孢孟多酯钠；头孢吡肟及其盐酸盐、硫酸盐和磷酸盐；头孢地尼及其钠盐；头孢曲松及其钠盐；头孢克肟及其钠盐；头孢泊肟酯；美罗培南及其钠盐；亚胺培南及其钠盐；西司他丁及其钠盐；阿奇霉素；克拉霉素；地红霉素；红霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐、琥珀酸乙酯及其硬脂酸盐形式、克林霉素；克林霉素盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；林可霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；妥布霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；链霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；新霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；乙酰磺胺异
Figure BDA0003624522590000361
唑；多黏菌素E甲磺酸及其钠盐；奎奴普汀；达福普汀；阿莫西林；氨苄西林及其钠盐；克拉维酸及其钠盐或钾盐；青霉素G；苄星青霉素G或普鲁卡因盐；青霉素G钠盐或钾盐；羧苄青霉素及其二钠盐或茚满二钠盐；哌拉西林及其钠盐；替卡西林及其二钠盐；舒巴坦及其钠盐；莫西沙星；环丙沙星；氧氟沙星；左氧氟沙星；诺氟沙星；加替沙星；甲磺酸曲伐沙星；甲磺酸阿拉曲沙星；甲氧苄啶；磺胺甲
Figure BDA0003624522590000362
唑；地美环素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；多西环素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；土霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；金霉素及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；甲硝唑；氨苯砜；阿托伐醌；利福布汀；利奈唑胺；多黏菌素B及其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐；磺胺醋酰及其钠盐；克拉霉素；以及银离子、盐及复合物。
任选地，取向形式可以是已经单轴或双轴取向的，并且更优选地，取向形式可以具有以下特性中的一项或更多项：400MPa至1200MPa的拉伸强度、小于5.0GPa(例如至少600MPa、至少1GPa、或至少2GPa，但小于5GPa)的杨氏模量、15％至50％的断裂伸长率、105℃至120℃的熔融温度。在一种选择中，植入物可以包含利福平和米诺环素，或者其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐。
一种或更多种抗微生物剂可以例如从植入物中释放至少2天。在一些实施方案中，植入物可以是具有以下特性中的一项或更多项的单丝网状物：至少10N或至少20N的缝合线拉出强度、至少22lb力的使用3/8英寸的球测量的球破裂强度、10μm至1mm的纤维直径、至少50μm的孔径、以及0.01泰伯挺度单位至10泰伯挺度单位、或0.1泰伯挺度单位至1泰伯挺度单位的泰伯挺度。在另一些实施方案中，植入物可以是单丝网状物并且例如可以具有至少5kgf的缝合线拉出强度和至少44lb力的使用3/8英寸的球测量的球破裂强度。任选地，植入物用于软组织或硬组织修复、再生或替换。任选地，植入物选自以下组：缝合线、带倒钩缝合线、伤口闭合装置、补片、伤口愈合装置、伤口敷料、烧伤敷料、溃疡敷料、皮肤替代物、止血剂、气管重建装置、器官补救装置、硬脑膜补片或替代物、神经再生或修复装置、疝修复装置、疝网状物、疝塞、用于临时伤口或组织支撑的装置、组织工程支架、引导组织修复/再生装置、防黏连膜或屏障、组织分离膜、驻留膜、悬带、用于盆底重建(包括盆腔器官脱垂治疗，包括膀胱膨出、尿道膨出、子宫脱垂、阴道错误脱垂、小肠膨出和直肠膨出的治疗)的装置、尿道悬架装置、用于治疗尿失禁的装置、膀胱修复装置、膨胀或填充装置、骨髓支架、骨板、用于植入物的固定装置、韧带修复装置或增强装置、前交叉韧带修复装置、腱修复装置或增强装置、肩袖修复装置、半月板修复或再生装置、关节软骨修复装置、骨软骨修复装置、脊柱融合装置、心血管补片、导管气囊、血管闭合装置、心内间隔缺损修复装置(包括但不限于房间隔缺损修复装置和PFO(卵圆孔未闭)闭合装置)、左心耳(LAA)闭合装置、心包补片、静脉瓣、心脏瓣膜、血管移植物、心肌再生装置、牙周网状物、用于牙周组织的引导组织再生膜、眼细胞植入物、成像装置、耳蜗植入物、吻合装置、细胞接种装置、细胞包封装置、控释装置、药物递送装置、整形手术装置、乳房提升装置、乳房固定术装置、乳房重建装置、隆乳术装置(包括与乳房植入物一起使用的装置)、乳房缩小装置(包括用于取出、重塑和重新取向乳房组织的装置)、用于在乳房切除术后在借助或不借助乳房植入物的情况下进行乳房重建的装置、面部重建装置、前额提升装置、眉提升装置、眼睑提升装置、面部提升装置、除皱术装置、埋线提升装置(提升和支撑面部、眉和颈部下垂区域)、鼻成形术装置、用于颧骨增大的装置、耳成形术装置、颈部提升装置、颏成形术装置、美容修复装置、以及用于面部疤痕修复的装置。任选地，植入物还包含以下中的一者或更多者：加工助剂、增塑剂、成核剂、染料、医学标志物、治疗剂、诊断剂、预防剂、蛋白质、肽、多糖、糖蛋白、脂质、脂蛋白、核酸分子、无机或有机合成分子、造影剂、不透射线标志物、放射性物质、透明质酸或其衍生物、胶原蛋白、羟基磷灰石、或者包含以下单体单元中的一者或更多者的可再吸收聚合物：乙醇酸、乳酸、三亚甲基碳酸酯、对二氧环己酮和己内酯。在一些实施方案中，PBS或其共聚物的取向形式是被设计成部分或完全包裹、包围或容纳可植入医疗装置的可再吸收外壳、袋、保持器、盖、网状物、非织造物、膜、蛤壳、壳体和其他容器，并且其中可被部分或完全包裹的可植入医疗装置选自以下中的一者：心律管理(CRM)装置(包括起搏器、除颤器和发生器)、可植入接入系统、神经刺激器、心室通路装置、输注泵、用于递送药物和水合溶液的装置、鞘内递送系统、止痛泵、或者向身体部位提供药物或电刺激的其他装置。任选地，植入物包含利福平和米诺环素，或者其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐，并且还任选地，抗微生物剂可以从植入物中释放至少2天。
在一个实施方案中，生物活性剂可以以数层施加为涂层，例如将多个不同的层喷涂到装置上或装置的选定区域上，或者通过应用使用交替的生物活性剂层、涂层或添加剂层的逐层方法。这些层可以在添加剂的量或浓度方面、或者在涂覆材料的类型方面、或者在涂覆材料或添加剂的抗衡离子或电荷方面不同。在一个优选的实施方案中，所述层被设计成以受控方式降解、溶解或侵蚀，从而延长活性剂的释放时间或活性剂的释放动力学。例如，带电聚合物的多个交替层(例如带正电的聚赖氨酸和带负电的聚天冬氨酸)可以用于通过逐层方法产生包含生物活性剂的涂层。生物活性剂的释放将取决于目标组织中层的降解、溶解或侵蚀速率。
D.反应性共混
在一些实施方案中，植入物或形成植入物的组合物通过PBS或其共聚物的反应性共混来制备。在一些实施方案中，PBS或其共聚物包含来自其制备的残留活性催化剂，或者向PBS或其共聚物添加活性催化剂以催化反应性共混。当与另一种聚酯、低聚物或单体共混时，残留的活性催化剂或添加的催化剂可以催化聚酯、低聚物或单体与PBS或其共聚物的反应性共混，引起聚酯、低聚物或单体与PBS或其共聚物之间的酯交换。以这种方式的反应性共混可以用于产生聚酯和PBS或其共聚物的嵌段共聚物或者引入新的单体单元。在一些实施方案中，反应性共混用于催化PBS或其共聚物与另一种聚酯、低聚物或单体的酯交换。在另一些实施方案中，反应性共混用于催化PBS或其共聚物与以下一者或更多者的酯化或酯交换：含有酯基或羟基的另一种聚酯、低聚物或单体或者作为内酯存在的单体。
在一些实施方案中，用于反应性共混的催化剂为基于金属的催化剂。当使用金属化合物作为反应性共混催化剂时，用于制备聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的共混物的催化剂的量优选为0.1ppm或更大、优选0.5ppm或更大、更优选1ppm或更大，并且小于30,000ppm、优选小于1,000ppm、更优选小于250ppm、更优选小于130ppm。在一些实施方案中，催化剂包含以下金属中的一种或更多种：钪、钇、钛、锆、钒、钼、钨、锌、铁、锡和锗。用于反应性共混的优选催化剂包括钛催化剂。用于反应性共混的一种特别优选的催化剂为钛醇盐。钛催化剂可以以剩余量存在于PBS聚合物或共聚物中，或者可以被添加至聚合物或共聚物。
在一些实施方案中，通过反应性共混将更易水解降解的聚合物、低聚物或单体的单元或嵌段引入PBS或其共聚物的聚合物主链中，以提高PBS聚合物或共聚物的降解速率。在一些实施方案中，通过PBS或其共聚物的反应性共混制备的共混物包含可水解降解的聚合物、低聚物或单体。在一些实施方案中，可水解降解的聚合物或低聚物为聚酯。在一些实施方案中，可水解降解的聚合物、低聚物或单体可以包含以下单体中的一者或更多者：乙醇酸、乳酸、对二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯、4-羟基丁酸或其酯、3-羟基丁酸或其酯和ε-己内酯。在一些实施方案中，PBS或其共聚物的共混物通过PBS或其共聚物与以下聚酯中的一者或更多者的反应性共混而形成：聚乙醇酸、聚乳酸、聚乙醇酸-共-乳酸、聚二氧环己酮、聚-4-羟基丁酸酯、聚-3-羟基丁酸酯、包含乙醇酸和ε-己内酯的共聚物、以及聚-ε-己内酯。在一些实施方案中，通过反应性共混形成的PBS或其共聚物的共混物包含1重量％至99重量％的可水解降解的聚合物、低聚物或单体，更优选地，所述共混物包含大于20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％或99重量％的PBS或其共聚物。在一些实施方案中，通过反应性共混形成的PBS或其共聚物的共混物包含1重量％至99重量％的聚合物、低聚物或单体，所述聚合物、低聚物或单体包含以下单体中的一者或更多者：乙醇酸、乳酸、对二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯、4-羟基丁酸、3-羟基丁酸和ε-己内酯。在一些实施方案中，通过反应性共混形成的共混物还包含金属催化剂，优选钛催化剂。在一些实施方案中，通过反应性共混形成的PBS或其共聚物的共混物包含钛催化剂和1重量％至99重量％的聚合物，所述聚合物包含以下单体中的一者或更多者：乙醇酸、乳酸、对二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯、4-羟基丁酸、3-羟基丁酸和ε-己内酯。在一些实施方案中，通过反应性共混形成的PBS或其共聚物的共混物包含钛催化剂以及1重量％至99重量％的聚合物、低聚物和单体的组合，所述聚合物、低聚物和单体的组合包含以下单体中的一者或更多者：乙醇酸、乳酸、对二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯、4-羟基丁酸、3-羟基丁酸和ε-己内酯。
在一些实施方案中，PBS或其共聚物与其他聚合物的共混物(包括在部分II.B中列出的那些)可以通过与自由基引发剂进行反应性共混来制备。合适的自由基引发剂为有机过氧化物、偶氮化合物或有机过氧化合物。在一些实施方案中，自由基引发剂为二枯基过氧化物、二-(2-叔丁基-过氧化异丙基)苯或偶氮二异丁腈(AIBN)。引发剂的合适浓度包括0.01phr(每百份的份数)至1phr更优选为0.1phr至0.5phr。
因此，在PBS或其共聚物的反应性共混的上下文中，本发明还提供了由以下编号的段落限定的主题：
段落1.包含聚合物组合物的植入物，所述聚合物组合物包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元，其中所述植入物通过包括反应性共混的方法形成，其中所述聚合物组合物与另一种聚酯、低聚物或单体反应性共混，其中所述聚合物组合物还包含残留的催化剂或添加的催化剂，并且其中所述低聚物或单体包含一个或更多个羟基、酯基或内酯基。
段落2.段落1所述的植入物，其中用于反应性共混的所述催化剂为基于金属的催化剂。
段落3.段落2所述的植入物，其中所述基于金属的催化剂包含以下金属中的一种或更多种：钪、钇、钛、锆、钒、钼、钨、锌、铁、锡和锗。
段落4.段落3所述的植入物，其中所述基于金属的催化剂为钛催化剂，包括钛醇盐。
段落5.段落3所述的植入物，其中所述催化剂以剩余量存在于所述聚合物组合物中，或者被添加至所述聚合物组合物。
段落6.段落2至5所述的植入物，其中所述金属催化剂以0.1ppm或更大、优选0.5ppm或更大、更优选1ppm或更大，并且小于30,000ppm、优选小于1,000ppm、更优选小于250ppm、更优选小于130ppm的水平存在于所述聚合物组合物中。
段落7.段落1至6所述的植入物，其中与所述聚合物组合物进行反应性共混的所述聚酯、低聚物或单体是可水解降解的。
段落8.段落7所述的植入物，其中所述聚酯、低聚物或单体包含以下中的一者或更多者：乙醇酸、乳酸、乙交酯、丙交酯、对二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯、4-羟基丁酸或其酯、3-羟基丁酸或其酯和ε-己内酯。
段落9.段落7所述的植入物，其中所述聚酯选自以下中的一者或更多者：聚乙醇酸、聚乳酸、聚乙醇酸-共-乳酸、聚二氧环己酮、聚-4-羟基丁酸酯、聚-3-羟基丁酸酯、包含乙醇酸和ε-己内酯的共聚物、以及聚-ε-己内酯。
段落10.段落1至9所述的植入物，其中所述植入物通过反应性共混形成并且包含1重量％至99重量％的可水解降解的聚合物、低聚物或单体，并且更优选地，所述反应性共混物包含大于20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％、95重量％、96重量％、97重量％、98重量％或99重量％的PBS或其共聚物。
段落11.段落10所述的植入物，其中所述植入物通过与1重量％至99重量％的聚酯、低聚物或单体反应性共混而形成，所述聚酯、低聚物或单体包含以下单体中的一者或更多者：乙醇酸、乳酸、乙交酯、丙交酯、对二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯、4-羟基丁酸、3-羟基丁酸和ε-己内酯。
段落12.段落1至11所述的植入物，其中所述反应性共混物包含PBS或其共聚物的共混物、钛催化剂和1重量％至99重量％的聚合物，所述聚合物包含以下单体中的一者或更多者：乙醇酸、乳酸、乙交酯、丙交酯、对二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯、4-羟基丁酸、3-羟基丁酸和ε-己内酯。
段落13.段落1至11所述的植入物，其中所述反应性共混物包含PBS或其共聚物的共混物、钛催化剂和1重量％至99重量％的一种或更多种聚酯、低聚物和单体，所述聚酯、低聚物和单体包含以下单体中的一者或更多者：乙醇酸、乳酸、乙交酯、丙交酯、对二氧环己酮、三亚甲基碳酸酯、4-羟基丁酸、3-羟基丁酸和ε-己内酯。
段落14.段落1所述的植入物，其中所述方法还包括添加自由基引发剂。
E.PBS或其共聚物与催化剂的组合物提高熔融加工期间聚合物或共聚物的重均分子量
防止熔融加工期间PBS或其共聚物的重均分子量损失对于使源自这些聚合物的植入物的拉伸强度和强度保持率最大化是重要的。已发现，PBS或其共聚物的某些组合物可以在不损失重均分子量的情况下进行熔融加工，事实上已经可以产生其中聚合物的重均分子量在熔融加工期间提高的PBS或其共聚物的组合物。在一些植入物应用中，分子量的提高可以是特别有利的。例如，提高重均分子量可以使得植入物的强度保持率延长。在一些实施方案中，植入物通过PBS或其共聚物在熔融加工期间的扩链而形成。
在一些实施方案中，提供了这样的PBS或其共聚物的组合物，其中在对聚合物或共聚物熔融加工以形成植入物时，PBS或其共聚物的重均分子量提高。在一些实施方案中，这些组合物包含催化剂。催化剂可以是聚合物合成之后残留在聚合物中的残留催化剂，或者可以向PBS或其共聚物的组合物添加催化剂。在一些实施方案中，催化可以可包含以下金属中的一种：钪、钇、钛、锆、钒、钼、钨、锌、铁、锡和锗。一种优选的催化剂包括钛。一种特别优选的催化剂为钛醇盐。在一些实施方案中，催化剂以0.1ppm至1,000ppm、更优选1ppm至1,000pprn、甚至更优选1ppm至100ppm或5ppm至100ppm的水平存在于PBS或共聚物中。在一些实施方案中，包含催化剂的PBS或其共聚物的重均分子量在熔融加工期间提高了1％至100％，更优选2％至60％，甚至更优选2％至31％。在一些实施方案中，包含催化剂的PBS或其共聚物的重均分子量在150℃至250℃、更优选180℃至230℃的温度下的熔融加工期间提高。在一些实施方案中，在100℃至250℃或100℃至230℃范围内的温度下对包含PBS或其共聚物与1ppm至100ppm钛催化剂的组合物进行熔融加工以形成植入物，其中植入物中的PBS或其共聚物的重均分子量高于熔融加工之前PBS或其共聚物的重均分子量。在一些实施方案中，热加工范围达到180℃至250℃或180℃至230℃的峰值温度。在一些实施方案中，这些组合物可以通过熔融加工方法进行加工，包括熔融挤出，注射成型，熔融发泡，膜熔融挤出，熔喷，熔融纺丝，模压成型，层合，热成型，模制，纺粘，非织造制造，管材熔融挤出，纤维熔融挤出，通过熔融挤出沉积(MED)、熔融粒料沉积(FPD)、熔丝制造(FFF)和选择性激光熔融(SLM)进行的3D打印。可以由这些组合物形成的植入物包括：纤维、网状物，所述纤维、网状物包括用于疝修复以及用于乳房重建和乳房提升的网状物、乳房植入物、支架、单丝纤维、复丝纤维、非织造物、膜、注射成型植入物、3D打印植入物、管、泡沫状物、螺钉、骨螺钉、干涉螺钉、销钉、ACL螺钉、夹子、夹钳、钉子、髓腔钉、骨板、骨替代物、大头钉、紧固件、缝合紧固件、铆钉、卡钉、固定装置、缝合锚、骨锚、半月板锚、半月板植入物、髓内棒和钉、关节间隔物、骨间楔形植入物、骨软骨修复装置、脊柱融合装置、脊柱融合器、骨塞、颅骨成形术塞、以及填充或覆盖环钻术钻孔的塞、以及其他矫形植入物。在一个实施方案中，包含PBS及其共聚物的植入物可以通过熔融加工形成，并且其重均分子量比用于制备植入物的PBS或其共聚物的重均分子量高1％至100％，更优选1％至50％，甚至更优选5％至30％。
包含钛催化剂的PBS共聚物在熔融加工期间的重均分子量的提高描述于实施例18中，并且结果示于表17中。在该实施例中，PBS共聚物包含56ppm钛，并且具有160.4kDa的起始重均分子量。当在100℃至230℃的温度下以180℃至230℃的峰值温度对共聚物进行加工时，通过共聚物的熔融加工形成的植入物的重均分子量为164.5kDa至209.4kDa，代表重均分子量提高了高达31％。
因此，在PBS或其共聚物与催化剂的组合物提高熔融加工期间聚合物或共聚物的重均分子量的上下文中，本发明还提供了由以下编号的段落限定的主题：
段落1.包含聚合物组合物的植入物，所述聚合物组合物包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元，其中所述植入物通过熔融加工形成，并且其中在熔融加工期间所述聚合物组合物的重均分子量提高。
段落2.段落1所述的植入物，其中在熔融加工之前所述聚合物组合物还包含催化剂。
段落3.段落2所述的植入物，其中所述催化剂包含以下金属中的一种或更多种：钪、钇、钛、锆、钒、钼、钨、锌、铁、锡和锗。
段落4.段落3所述的植入物，其中所述催化剂为钛醇盐。
段落5.段落3和4所述的植入物，其中所述催化剂以0.1ppm至1,000ppm的水平存在。
段落6.段落1所述的植入物，其中在熔融加工期间重均分子量提高1％至100％。
段落7.段落1所述的植入物，其中在熔融加工期间所述聚合物组合物被加热至150℃至250℃的温度。
段落8.段落1所述的植入物，其中所述植入物通过以下过程熔融加工而成：熔融挤出，注射成型，熔融发泡，膜挤出，熔喷，熔融纺丝，模压成型，层合，热成型，模制、纺粘，非织造制造，管材挤出，纤维挤出，经由挤出沉积、熔融粒料沉积、熔丝制造和选择性激光熔融的3D打印。
段落9.段落1所述的植入物，其中所述植入物为纤维、缝合线、网状物，所述纤维、缝合线、网状物包括用于疝修复、乳房重建和乳房提升的网状物、乳房植入物、组织支架、单丝纤维、复丝纤维、非织造物、膜、注射成型植入物、3D打印植入物、管、泡沫状物、螺钉、骨螺钉、干涉螺钉、销钉、ACL螺钉、夹子、夹钳、钉子、髓腔钉、骨板、骨替代物、大头钉、紧固件、缝合紧固件、铆钉、卡钉、固定装置、缝合锚、骨锚、半月板锚、半月板植入物、髓内棒和钉、关节间隔物、骨间楔形植入物、骨软骨修复装置、脊柱融合装置、脊柱融合器、骨塞、颅骨成形术塞、以及填充或覆盖环钻术钻孔的塞。
段落10.段落1所述的植入物，其中对所述聚合物组合物进行熔融加工以形成纤维，并且其中所述纤维具有以下特性中的一项或更多项：(i)400MPa至2,000MPa的拉伸强度，(ii)600MPa至5GPa的杨氏模量，和(iii)10％至150％的断裂伸长率。
段落11.段落10所述的植入物，其中所述纤维是针织的、织造的或编织的。
段落12.段落11所述的植入物，其中所述植入物为网状物。
段落13.形成段落1至12中任一项所述的植入物的方法，其中所述植入物通过包括以下步骤的方法产生：(a)制备包含1，4-丁二醇单元、琥珀酸单元的聚合物或共聚物以及金属催化剂的聚合物组合物，其中所述金属催化剂包括钪、钇、钛、锆、钒、钼、钨、锌、铁、锡或锗，以及(b)通过包括所述聚合物组合物的熔融加工的过程形成植入物。
段落14.段落13所述的方法，其中所述催化剂以0.1ppm至1,000ppm的水平存在。
段落15.段落13所述的方法，其中所述植入物通过包括以下熔融加工过程中的一种的过程形成：熔融挤出，注射成型，熔融发泡，膜挤出，熔喷，熔融纺丝，模压成型，层合，热成型，模制，纺粘，非织造制造，管材挤出，纤维挤出，经由熔融挤出沉积、熔融粒料沉积、熔丝制造和选择性激光熔融的3D打印。
段落16.段落13所述的方法，其中在熔融加工期间所述聚合物组合物被加热至150℃至250℃的温度。
段落17.段落13所述的方法，其中在熔融加工期间重均分子量提高1％至100％。
段落18.段落13所述的方法，其中所述植入物为纤维、缝合线、网状物，所述纤维、缝合线、网状物包括用于疝修复、乳房重建和乳房提升的网状物、乳房植入物、组织支架、单丝纤维、复丝纤维、非织造物、膜、注射成型植入物、3D打印植入物、管、泡沫状物、螺钉、骨螺钉、干涉螺钉、销钉、ACL螺钉、夹子、夹钳、钉子、髓腔钉、骨板、骨替代物、大头钉、紧固件、缝合紧固件、铆钉、卡钉、固定装置、缝合锚、骨锚、半月板锚、半月板植入物、髓内棒和钉、关节间隔物、骨间楔形植入物、骨软骨修复装置、脊柱融合装置、脊柱融合器、骨塞、颅骨成形术塞、以及填充或覆盖环钻术钻孔的塞。
段落19.段落13所述的方法，其中对所述聚合物组合物进行熔融加工以形成纤维，并且其中所述纤维具有以下特性中的一项或更多项：(i)400MPa至2,000MPa的拉伸强度，(ii)600MPa至5GPa的杨氏模量，和(iii)10％至150％的断裂伸长率。
段落20.段落13所述的植入物，其中所述纤维被针织、织造、编织或成型为网状物。
III.聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的植入物的合成及加工方法
A.聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物
聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物可以通过任何合适的方法合成。合适的方法必须提供PBS及其共聚物的生物相容性聚合物组合物。在一个实施方案中，聚(琥珀酸丁二醇酯)可以通过以下来合成：(i)使琥珀酸和1，4-丁二醇缩合或酯化或者使琥珀酸二甲酯和1，4-丁二醇进行酯交换以获得低聚物，以及(ii)使低聚物缩聚以形成高重均分子量聚(琥珀酸丁二醇酯)。
在一种方法中，聚(琥珀酸丁二醇酯)可以通过将琥珀酸(或琥珀酸二甲酯)和1∶1比例的1，4-丁二醇(或少量过量的1，4-丁二醇)装入合适的容器中来制备。在惰性气氛下将反应物加热至130℃至190℃，更优选160℃至190℃，以使酸组分熔融并蒸馏掉水(或甲醇)。一旦蒸馏完成，就使用高真空来降低容器中的压力，并通过缩聚产生合适的高重均分子量聚(琥珀酸丁二醇酯)，优选在220℃至240℃的温度下在催化剂的存在下在添加或不添加助催化剂的情况下进行。
用于聚(琥珀酸丁二醇酯)的合成的合适催化剂包括对甲苯磺酸、氯化锡(II)、单丁基锡氧化物、钛酸四丁酯、异丙醇钛、钛酸四异丙酯、镧系元素三氟甲磺酸酯和二锡氧烷。催化剂可以包括元素周期表第1至14族的金属元素。优选的催化剂具有金属元素钪、钇、钛、锆、钒、钼、钨、锌、铁和锗。钛催化剂和锆催化剂对于制备聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物是特别优选的。钛酸四烷基酯是优选的催化剂。具体地，钛酸四正丙酯、钛酸四异丙酯、钛酸四正丁酯、钛酸四叔丁酯、钛酸四苯基酯、钛酸四环己基酯、钛酸四苄基酯、及其混合钛酸酯是优选的。此外，(氧基)乙酰丙酮钛、四乙酰丙酮钛、(二异丙醇)乙酰丙酮钛、双(乳酸铵)二氢氧化钛、双(乙基乙酰乙酸)二异丙醇钛、(三乙醇氨化)异丙醇钛、多羟基硬脂酸钛、乳酸钛、三乙醇氨化钛、钛酸丁酯二聚体也是优选的催化剂。其中，钛酸四正丙酯、钛酸四异丙酯、和钛酸四正丁酯、(氧基)乙酰丙酮钛、四乙酰丙酮钛、双(乳酸铵)二氢氧化钛、多羟基硬脂酸钛、乳酸钛、以及钛酸丁酯二聚体是优选的，并且钛酸四正丁酯、(氧基)乙酰丙酮钛、四乙酰丙酮钛、多羟基硬脂酸钛、乳酸钛和钛酸丁酯二聚体是更优选的。特别地，钛酸四正丁酯、丁醇钛、异丙醇钛、钛酸四异丙酯、多羟基硬脂酸钛、(氧基)乙酰丙酮钛和四乙酰丙酮钛是优选的。在一些实施方案中，优选的催化剂为钛醇盐。可以用于制备聚合物或共聚物的锆催化剂包括四乙酸锆、乙酸锆氢氧化物、三(丁氧基)硬脂酸锆、二乙酸氧锆、草酸锆、草酸氧锆、草酸锆钾、多羟基硬脂酸锆、乙醇锆、四正丙醇锆、四异丙醇锆、四正丁醇锆、四叔丁醇锆、三丁氧基乙酰丙酮锆、及其混合物。其中，二乙酸氧锆、三(丁氧基)硬脂酸锆、四乙酸锆、乙酸锆氢氧化物、草酸锆铵、草酸锆钾、多羟基硬脂酸锆、四正丙醇锆、四异丙醇锆、四正丁醇锆和四叔丁醇锆是优选的，并且二乙酸氧锆、四乙酸锆、乙酸锆氢氧化物、三(丁氧基)硬脂酸锆、草酸锆铵、四正丙醇锆和四正丁醇锆是更优选的。特别地，三(丁氧基)硬脂酸锆是优选的。可以使用的锗催化剂包括无机锗化合物例如氧化锗和氯化锗，以及有机锗化合物例如四烷氧基锗。氧化锗、四乙氧基锗、四丁氧基锗等是优选的。可以使用的其他含金属催化剂包括钪化合物例如碳酸钪、乙酸钪、氯化钪和乙酰丙酮钪，钇化合物例如碳酸钇、氯化钇、乙酸钇和乙酰丙酮钇，钒化合物例如氯化钒、三氯化氧化钒、乙酰丙酮钒和乙酰丙酮氧化钒，钼化合物例如氯化钼和乙酸钼，钨化合物例如氯化钨、乙酸钨、钨酸，镧系元素化合物例如氯化铈、氯化钐和氯化镱。
当使用金属化合物作为催化剂时，用于制备聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的催化剂的量优选为0.1ppm或更大、优选0.5ppm或更大、更优选1ppm或更大，并且小于30,000ppm、优选小于1,000ppm、更优选小于250ppm、更优选小于130ppm。
在一些实施方案中，在聚合过程中可以包含磷化合物。在一些实施方案中，磷化合物可以为助催化剂。在一些实施方案中，一种磷化合物可以为热稳定剂。在一些实施方案中，磷化合物可以为释放质子的化合物。在一些实施方案中，磷化合物可以为有机次膦酸、有机膦酸、无机磷酸或磷酸氢盐。在一些实施方案中，磷化合物可以为：多磷酸、磷酸、次磷酸、焦亚磷酸、亚磷酸、偏磷酸、过磷酸、磷酸氢铵、磷酸氢镁、磷酸氢钙、多磷酸氢铵、多磷酸氢镁、多磷酸氢钙、磷酸三丁酯、磷酸三苯基酯、苯基膦酸、苄基膦酸、甲基膦酸、正丁基膦酸、环膦酸、二苯基次膦酸、苯基次膦酸、苄基次膦酸、甲基次膦酸、正丁基次膦酸、环己基次膦酸、苯基次膦酸钠。在一些实施方案中，含磷化合物以0.001重量％至10重量％、更优选0.001重量％至1重量％、甚至更优选0.01重量％至0.1重量％的浓度存在于PBS或其共聚物中。在一些实施方案中，磷助催化剂与金属催化剂一起使用以产生PBS或其共聚物，其中磷(P)与金属(M)的原子比P/M为0.01至0.8，更优选为0.2至0.5。
在缩聚完成之后，聚合物可以通过溶解在溶剂中、过滤并析出来纯化。例如，聚合物可以溶解在氯仿中，过滤，并用醇例如甲醇或乙醇析出。如果需要，聚合物可以通过洗涤进一步纯化，例如用二乙醚洗涤。优选地，聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物中的金属的量小于100ppm，更优选小于50ppm。聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物中优选的金属含量为0.1ppm至100ppm，更优选为1ppm至50ppm。
在缩聚完成之后，聚合物可以通过用非溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸乙酯、水或其混合物)进行洗涤以除去副反应产物例如四氢呋喃、未反应的单体或低聚物来纯化。例如，聚合物可以在环境温度或升高的温度下混悬在甲醇、乙醇、水或其混合物中一段时间，然后通过固-液分离步骤例如过滤或离心来收集。残留的洗涤溶剂可以通过干燥、蒸发或在真空下除去。也可以进行这样的洗涤步骤以去除、水解残留的催化剂或使其失活。
在一个实施方案中，用于制备植入物的PBS及其共聚物的聚合物组合物包含1ppm至500ppm的以下中的一者或更多者：硅、钛和锌。优选地，聚合物组合物包含少于100ppm或少于50ppm的硅、钛和锌。在另一个实施方案中，除了硅、钛和锌，或者以可通过PIXE分析检测的量或可通过ICP-MS分析检测的高于10ppm的量的催化剂和助催化剂之外，用于制造植入物的聚合物组合物不包含金属。在一个特别优选的实施方案中，用于制造植入物的聚合物组合物不包含锡。
聚(琥珀酸丁二醇酯)的共聚物可以通过用不同共聚单体单元共聚而形成，所述共聚单体单元优选为二羧酸和二醇，包括例如己二酸、对苯二甲酸、富马酸、乙二醇和1，3-丙二醇。其他合适的二醇和二羧酸共聚单体单元包括1，2-丙二醇、1，2-丁二醇、2，3-丁二醇、1，3-丁二醇、2，3-丁二醇、1，5-戊二醇、1，2-戊二醇、2，4-戊二醇、1，6-己二醇、1，2-己二醇、丙二酸、戊二酸、辛二酸、癸二酸、壬二酸、癸烷二羧酸、十二烷二羧酸和十八烷二羧酸。在一个优选的实施方案中，共聚单体单元的含量小于30％，更优选小于20％，甚至更优选小于15％。在另一个优选的实施方案中，共聚物的共聚单体的含量小于15％，并且共聚物的熔点大于100℃。优选地，PBS共聚物的熔点为105℃至120℃。
在又一个实施方案中，琥珀酸和1，4-丁二醇的聚合物和共聚物可以包含链支化剂或扩链剂，最优选由脂族羟基羧酸形成的链支化剂或扩链剂。优选的链支化剂和/或扩链剂为三官能脂族羟基羧酸和四官能脂族羟基羧酸。优选的三官能羟基羧酸链支化剂和/或扩链剂可以具有(i)在同一分子中的两个羧基和一个羟基(例如苹果酸)，或(ii)在同一分子中的一个羧基和两个羟基。优选的四官能羟基羧酸链支化剂和/或扩链剂可以具有(i)在同一分子中的三个羧基和一个羟基(例如柠檬酸)，(ii)在同一分子中的两个羧基和两个羟基(例如酒石酸)，或(iii)在同一分子中的三个羟基和一个羧基。可以并入的其他链支化剂和/或扩链剂包括羟基戊二酸、羟基甲基戊二酸、羟基间苯二甲酸和羟基对苯二甲酸。苹果酸、酒石酸和柠檬酸是特别优选的链支化剂和/或扩链剂。优选以0.001mol％至5.0mol％、或0.01mol％至5.0mol％、更优选0.01mol％至2.5mol％、最优选0.01mol％至0.5mol％或0.1mol％至0.5mol％的量向聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物中并入链支化剂、交联剂、偶联剂和扩链剂。在一个实施方案中，链支化剂和/或扩链剂为苹果酸。在一个优选的实施方案中，以0.001mol％至5.0mol％或0.01mol％至5.0mol％、更优选0.01mol％至0.5mol％或0.1mol％至0.5mol％的量，或者以0.01重量份至1重量份、更优选0.1重量份至0.5重量份的量向聚(琥珀酸丁二醇酯)或共聚物中并入苹果酸。在一个优选的实施方案中，用苹果酸将大于1％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的聚(琥珀酸丁二醇酯)聚合物链进行扩链。当使用苹果酸作为充当可共聚组分的三官能羟基羧酸时，共聚酯的实例包括琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯、琥珀酸-己二酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯、琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸-酒石酸共聚酯、琥珀酸-己二酸-1，4-丁二醇-苹果酸-酒石酸共聚酯、琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸-柠檬酸共聚酯、和琥珀酸-己二酸-1，4-丁二醇-苹果酸-柠檬酸共聚酯。苹果酸可以作为L-对映体、D-对映体、或两者存在，但优选L-苹果酸。在暴露于热或进一步加工期间，共聚物中的苹果酸单体可以脱水以在共聚物中产生富马酸单体和/或马来酸单体。因此，本文公开的植入物还可以包含富马酸单元和马来酸单元，或其组合。
可以使用本领域已知的方法(例如激光散射)来检测和量化聚合物链的支化、扩链和交联。
B.聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的纺丝
可以对聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物进行加工和取向以提供具有高拉伸强度和延长的强度保持率的植入物。可以以熔体或以溶液对聚合物进行加工。在一个优选的实施方案中，对聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物进行熔融加工。
在聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的熔融加工中，防止聚合物因残留水分而水解是重要的。因此，在熔融加工之前对聚合物进行干燥是重要的。在一个优选的实施方案中，在熔融加工之前对聚(琥珀酸丁二醇酯)及共聚物进行干燥，使其含水量小于0.1重量％，优选小于0.05重量％，更优选小于0.01重量％，甚至更优选小于0.005重量％。可以在熔融加工之前用热空气并且在真空下对聚合物进行干燥。在一个优选的实施方案中，在30℃至90℃、更优选60℃至90℃下在真空下对聚合物进行干燥。此外，为了防止干燥之后吸湿，保护聚合物在加工期间不暴露于水分并且在干燥条件下对聚合物进行加工是重要的。优选地，将聚合物在挤出之前和挤出期间以及在挤出机出口处保持在干燥、惰性气体的覆盖层下。
为了获得具有高拉伸强度和延长的强度保持率的植入物，防止聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物在熔融加工期间重均分子量损失是重要的。在超过200℃的温度下，聚(琥珀酸丁二醇酯)的剪切黏度可能显著降低。随着温度升高至200℃以上以及随着暴露时间增加，损失的幅度增加。为了制造具有最高拉伸强度和延长的强度保持率的植入物，因而使聚合物暴露于高加工温度的时间以及聚合物中水分的存在最小化是重要的。在一个实施方案中，植入物以60℃至230℃、更优选80℃至180℃、甚至更优选80℃至170℃的温度谱熔融挤出而成。
本文所述的实施例1和2比较了两种不同的将聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物熔融挤出的方法。在一些实施方案中，如实施例1中所述使用标准热对流室将纤维熔融挤出。在该实施方案中，单丝纤维以2至6个取向阶段取向，更优选以3个、4个或5个取向阶段取向。在该实施方案(即，使用标准热对流室进行取向)中，纤维可以在挤出之后至少一天(例如挤出之后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天或15天)有序取向，或者优选地无序取向。
此外，已发现实施例2中公开的方法产生拉伸强度显著高于通过实施例1中所述的方法所获得的纤维的拉伸强度的纤维。因此，当期望纤维具有高拉伸强度和延长的强度保持率时，实施例2中公开的方法优选用于制造包含所述纤维的植入物。
针对相同单丝直径，与通过实施例1中公开的方法产生的434MPa至518MPa的拉伸强度相比，使用实施例2中公开的方法获得拉伸强度为779MPa至883MPa的纤维。与实施例1的方法相比，使用纤维的多阶段增量取向并且使用传导室而不是实施例1中使用的标准热对流室产生了具有出乎意料的更高拉伸强度的纤维。优选地，单丝纤维以2至6个取向阶段取向，更优选以3个、4个或5个取向阶段取向。
在一个优选的实施方案中，包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的单丝或复丝纤维通过包括以下步骤的方法产生：(a)将包含聚合物组合物的复丝或单丝纤维纺出，(b)在50℃至70℃的温度下以至少3.5的取向比一个或更多个阶段地拉拔复丝或单丝纤维，(c)在65℃至75℃的温度下以至少2.0的取向比一个或更多个阶段地拉拔复丝或单丝纤维，以及(d)在70℃至75℃的温度下以大于1.0的取向比拉拔复丝或单丝纤维。优选地，取向比的总和超过6.0、6.5、7.0、7.5或8.0。
在一个甚至更优选的实施方案中，纤维在传导液体室中拉拔。在拉拔纤维之前，优选将熔融挤出的聚合物在传导液体浴中淬火。浴的温度优选为50℃至70℃。可能需要在淬火之后对纤维进一步冷却，并且这可以通过使纤维在两个导丝辊之间穿过来实现。在一个实施方案中，用于将PBS或其共聚物挤出以形成高强度纤维的温度范围为60℃至230℃或75℃至220℃，但更优选为75℃至200℃、80℃至180℃、80℃至175℃、或80℃至170℃。实施例3公开了使用多阶段增量取向并且使用传导室来制备PBS及其共聚物的复丝纤维的方法的具体实例。示出了韧度为8-3g/d至12.5g/d的复丝纤维的实例。优选地，单丝纤维以2至6个取向阶段取向，更优选以3个、4个或5个取向阶段取向。
如果需要，可以对取向纤维进行退火。在一个实施方案中，可以使用80℃至120℃、更优选105℃±10℃的温度对取向纤维进行退火。
在一个实施方案中，取向单丝纤维的直径为0.01mm至1.00mm。在一个特别优选的实施方案中，单丝纤维的直径为0.07mm至0.7mm。在另一个实施方案中，单丝纤维可以任选地满足可吸收单丝缝合线的USP标准。
在一个实施方案中，PBS及其共聚物的单丝纤维具有400MPa至2,000MPa的拉伸强度，更优选地，大于500MPa、600MPa、700MPa或800MPa但小于1,200MPa的拉伸强度。在另一个实施方案中，PBS及其共聚物的单丝纤维的杨氏模量为至少600MPa，并且小于5GPa，但更优选大于800MPa、1GPa、1.5GPa和2GPa。在又一个实施方案中，PBS及其共聚物的单丝纤维的断裂伸长率为10％至150％，更优选为10％至50％。在又一个实施方案中，PBS及其共聚物的单丝纤维具有200MPa至1,000MPa的结拉拉伸强度，更优选大于300MPa、400MPa和500MPa但小于800MPa的结拉拉伸强度。在一个甚至更优选的实施方案中，PBS及其共聚物的单丝纤维的结拉拉伸强度为300MPa至600MPa。
在又一个实施方案中，PBS及其共聚物的复丝纤维的韧度大于4克/旦尼尔，但小于14克/旦尼尔。优选地，复丝纤维的断裂伸长率为15％至50％。
聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的纱和单丝纤维可以用于制备针织网状物和织造网状物、非织造网状物、缝合带、网状物缝合线、手术用网状物(包括但不限于用于加强软组织的软组织植入物的手术用网状物、用于桥接筋膜缺损的手术用网状物、用于气管或其他器官补片的手术用网状物、用于器官补救的手术用网状物、用于硬脑膜移植材料的手术用网状物、用于伤口或烧伤敷料的手术用网状物、用于乳房重建的手术用网状物、用于疝修复的手术用网状物、或用于止血填塞的手术用网状物；或网状物塞形式的手术用网状物)、网、补片(例如但不限于用于修复腹壁和胸壁缺损、腹股沟疝、结肠造口旁疝、腹侧疝、脐旁疝、阴囊疝或股骨疝的疝补片和/或修复补片，用于肌瓣加强的补片，用于加强钉合线和长切口的补片，用于盆底重建的补片，用于治疗盆底器官脱垂(包括膀胱膨出、尿道膨出、子宫脱垂、小肠膨出的治疗，直肠或阴道错误脱垂的修复)的补片，用于缝合和钉合垫的补片，用于泌尿或膀胱修复的补片，或用于脱脂棉的补片)、以及可再吸收伤口闭合材料例如缝合和缝合材料。这些网状物、网和补片产品特别地可用于软组织修复，疝修复，乳房提升，乳房重建，面部和颈部提升，盆底重建，包括盆腔器官脱垂治疗(包括膀胱膨出、尿道膨出、子宫脱垂、阴道错误脱垂、小肠膨出和直肠膨出的治疗)，压力性尿失禁治疗，器官补救、提升和悬吊操作，以及可用于制造容纳可植入医疗装置的外壳、袋、保持器、盖、蛤壳和壳体。
在一个实施方案中，使用聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的纱或单丝纤维制备的网状物、网或补片的总长丝长度可以为10cm/cm2网状物、网或补片至400cm/cm2网状物、网或补片，例如20cm/cm2网状物、网或补片至100cm/cm2网状物、网或补片。在另一个实施方案中，使用聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的纱或单丝纤维制备的网状物、网或补片的总长度可以为3米至1,200米。长丝长度可以例如通过将纤维缠绕在线轴上来测量，所述线轴具有测量其长度(例如，线轴的转数)的计数器。
本文所述的网状物、网和补片可以包含单丝和/或复丝纤维，其中每根纤维具有外表面，从而影响总纤维表面积。在一个实施方案中，这样的网状物、网或补片中的总纤维表面积为0.1cm2/cm2网状物、网或补片至125cm2/cm2网状物、网或补片，例如1cm2/cm2网状物、网或补片至10cm2/cm2网状物、网或补片。
鉴于其机械特性，本文公开的纱和单丝纤维还可以用于制备医疗装置，包括缝合线、编织缝合线、单丝和复丝纤维的混合缝合线、带倒钩缝合线、缝合带、网状物缝合线、手术用网状物(包括但不限于用于加强软组织的软组织植入物的手术用网状物、用于桥接筋膜缺损的手术用网状物、用于气管或其他器官补片的手术用网状物、用于器官补救的手术用网状物、用于硬脑膜移植材料的手术用网状物、用于伤口或烧伤敷料的手术用网状物、用于乳房重建的手术用网状物、用于疝修复的手术用网状物、或用于止血填塞的手术用网状物；网状物塞形式的手术用网状物)、编织物、结扎丝、胶带、针织网状物或织造网状物、针织管、适用于体液通过的管、复丝网状物、补片(例如但不限于用于修复腹壁和胸壁缺损、腹股沟疝、结肠造口旁疝、腹侧疝、脐旁疝、阴囊疝或股骨疝的疝补片和/或修复补片，用于肌瓣加强的补片，用于加强钉合线和长切口的补片，用于盆底重建的补片，用于修复直肠或阴道脱垂以及治疗盆底器官脱垂(包括膀胱膨出、尿道膨出、子宫脱垂和小肠膨出的治疗)的补片，用于缝合和钉合垫的补片，用于泌尿或膀胱修复的补片，或用于脱脂棉的补片)、伤口愈合装置、绷带、伤口敷料、烧伤敷料、溃疡敷料、皮肤替代物、止血剂、气管重建装置、器官补救装置、硬脑膜替代物、硬脑膜补片、神经再生或修复装置、疝修复装置、疝网状物、疝塞、用于临时伤口或组织支撑的装置、组织工程装置、组织工程支架、引导组织修复/再生装置、防黏连膜、黏附屏障、组织分离膜、驻留膜、悬带、用于盆底重建的装置、尿道悬架装置、用于治疗尿失禁(包括压力性尿失禁)的装置、用于治疗膀胱输尿管回流的装置、膀胱修复装置、括约肌修复装置、用于治疗成人失禁的括约肌膨胀材料、缝合锚、软缝合锚、骨锚、韧带修复装置、韧带增强装置、韧带移植物、前交叉韧带修复装置、腱修复装置、腱移植物、腱增强装置、肩袖修复装置、半月板修复装置、半月板再生装置、关节软骨修复装置、骨软骨修复装置、脊柱融合装置、脊柱融合器、支架(包括冠状动脉、心血管、外周、输尿管、尿道、泌尿学、胃肠病学、鼻、眼或神经支架)、支架移植物、血管应用装置、心血管补片、心内补片、用于动脉内膜切除术后闭合的补片、血管闭合装置、心内间隔缺损修复装置(包括但不限于房间隔缺损修复装置和PFO(卵圆孔未闭)闭合装置)、左心耳(LAA)闭合装置、心包补片、静脉瓣、心脏瓣膜、血管移植物、心肌再生装置、牙周网状物、用于牙周组织的引导组织再生膜、栓塞装置、吻合装置、细胞接种装置、控释装置、药物递送装置、整形手术装置、乳房提升装置、乳房固定术装置、乳房重建装置、隆乳术装置(包括与乳房植入物一起使用的装置)、乳房缩小装置(包括用于取出、重塑和重新取向乳房组织的装置)、用于在乳房切除术后在借助或不借助乳房植入物的情况下进行乳房重建的装置、面部重建装置、前额提升装置、眉提升装置、眼睑提升装置、面部提升装置、除皱术装置、埋线提升装置(提升和支撑面部、眉和颈部下垂区域)、鼻成形术装置、用于颧骨增大的装置、耳成形术装置、颈部提升装置、颏成形术装置、臀部提升装置、美容修复装置、用于面部疤痕修复的装置，以及容纳可植入医疗装置的外壳、袋、保持器、盖、蛤壳、壳体。
C.植入物的3D打印
在另一个优选的实施方案中，植入物可以通过3D打印制备。可用于3D打印聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的方法包括熔丝制造(FFF)、熔融沉积成型、熔融粒料沉积、熔融挤出沉积(MED)、选择性激光熔融、和溶液打印。特别优选的3D打印植入物的方法为熔融挤出沉积。
在一些实施方案中，3D打印聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的方法是将聚合物或共聚物的长丝进给到FFF打印机中。在聚(琥珀酸丁二醇酯)和共聚物的FFF中，重要的是防止聚合物因残留水分而水解。因此，重要的是用于FFF的长丝具有优选小于0.1重量％、优选小于0.05重量％、更优选小于0.01重量％、甚至更优选小于0.005重量％的低含水量。长丝可以在打印前用热空气以及在真空下干燥。在一个优选的实施方案中，聚合物在30℃至90℃、更优选60℃至90℃下在真空下干燥。优选地，保持聚合物干燥，保护长丝远离水分，并防止在加工期间水分再吸收。
为了获得具有高拉伸强度和延长的强度保持率的3D打印的植入物，重要的是防止在聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的熔融加工期间重均分子量的损失。随着温度上升高于200℃并随着暴露时间增加，分子量损失的幅度增加。为了制造具有最高拉伸强度和延长的强度保持率的植入物，因此重要的是使聚合物在3D打印期间暴露于高加工温度的时间以及聚合物或共聚物中存在的水分最小化。可以将包括打印机喷嘴在内的热端的温度设定为120℃至300℃、更优选130℃至230℃、甚至更优选150℃至200℃的温度。
在实施例9和10中示出了PBS及其共聚物的3D打印方法。在实施例18中示出了通过使用不同热条件的MED的PBS-苹果酸共聚物的3D打印，并且获得的植入物的特性示于表17中。出乎意料地，发现PBS聚合物的重均分子量随着加工温度从180℃上升到220℃而增加。(在230℃下，重均分子量从220℃的峰值减小。)在一些实施方案中，在3D打印期间用PBS或其共聚物的扩链形成3D打印的植入物。在一些植入物应用中，分子量的增加可能是特别有益的。例如，增加重均分子量可以导致植入物延长的强度保持率。在一个实施方案中，产生了包含PBS及其共聚物的植入物，其重均分子量超过用于制备植入物的组合物的重均分子量。植入物可以通过3D打印，包括熔丝制造、熔融粒料沉积、熔融挤出沉积和选择性激光熔融来形成，但也可以使用其他热加工技术例如熔融加工、熔融挤出、熔喷、熔融纺丝、注射成型、模压成型、层合、发泡、膜挤出、热成型、拉挤成型、模制、管挤出、纺粘、非织造物制造来形成。在一个实施方案中，可以通过熔融加工形成包含PBS及其共聚物的植入物，其重均分子量比用于制备该植入物的PBS和共聚物树脂的重均分子量高1％至50％，更优选5％至30％。
在一个实施方案中，可以通过3D打印制备不包含结或交织的纤维(包括网和格栅)的包含PBS及其共聚物的植入物。在一个特别优选的实施方案中，可以通过3D打印制备包含PBS及其共聚物的无结网状物。这些无结网状物可用于例如疝修复、乳房重建、整形手术、压力性尿失禁的治疗，软组织强化和包括盆腔器官脱垂的治疗(包括膀胱膨出、尿道膨出、子宫脱垂、阴道错误脱垂(vaginal fault prolapse)、小肠膨出和直肠膨出的治疗)在内的盆底重建。
在另一些实施方案中，可以通过3D打印制备完全非取向或仅部分取向的包含PBS及其共聚物的植入物。在一个特别优选的实施方案中，可以通过3D打印制备包含PBS及其共聚物的非取向网状物。这些非取向网可用于例如疝修复、乳房重建、整形手术、压力性尿失禁的治疗、软组织强化和包括盆腔器官脱垂的治疗(包括膀胱膨出、尿道膨出、子宫脱垂、阴道错误脱垂、小肠膨出和直肠膨出的治疗)在内的盆底重建。在另一个实施方案中，可以通过3D打印制备包含PBS或其共聚物的非取向无结网状物。
在一个特别优选的实施方案中，通过3D打印制备了用于疝修复、软组织强化、包括乳房重建和乳房固定术在内的乳房手术、包括盆腔器官脱垂的治疗(包括膀胱膨出、尿道膨出、子宫脱垂、阴道错误脱垂、小肠膨出和直肠膨出的治疗)在内的盆底重建、和压力性尿失禁的治疗的植入物。这些3D打印的产品包括3D打印的疝修复格栅、3D打印的乳房植入物格栅、3D打印的乳房固定术格栅、3D打印的乳房重建格栅、包括3D打印的乳房提升操作用格栅的悬带、3D打印的压力性尿失禁的治疗用格栅、和3D打印的盆底重建用格栅。在实施例9(3D打印的可植入网状物)中给出了3D打印的格栅的实例。使用实施例9的方法制备的格栅可用于疝修复、软组织强化、包括乳房重建和乳房固定术在内的乳房手术、包括盆腔器官脱垂的治疗(包括膀胱膨出、尿道膨出、子宫脱垂、阴道错误脱垂、小肠膨出和直肠膨出的治疗)在内的盆底重建、和压力性尿失禁的治疗。
D.制造膜的方法
在另一个优选的实施方案中，植入物可以通过形成由如本文所述的包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元的聚合物组合物制成的膜来制备。这样的膜本身可以适合用作植入物，或者可以被进一步改性以形成植入物。可以使用任何合适的形成膜的方法，包括例如通过溶剂浇铸或熔融挤出。这样的膜的特征在于其可能小于100μm、甚至小于50μm的薄度。
(i)通过溶剂浇铸制造膜的方法
在一种优选的方法中，PBS聚合物或其共聚物的膜可以通过如下溶液浇铸来制备。制备PBS聚合物或共聚物在合适溶剂中的均匀溶液。使聚合物溶液通过具有合适模具间隙的狭缝模具泵送到例如铝箔的移动带(moving web)上。带速(web speed)可以为例如约0.5m/分钟并且其可以在被收集到收集辊上之前行进5m。调节速度以确保溶剂的蒸发。采用了设置在合适温度的一个或更多个单独的空气干燥区以在收集到最终辊上之前从聚合物膜中去除溶剂。可以改变许多参数来控制膜厚度，包括但不限于泵速、模具间隙和宽度、聚合物浓度和带速。
实施例21中给出了通过浇铸和熔体压制形成PBS共聚物膜的方法，并且膜的特性示于表19中。通过该方法产生的浇铸膜具有487MPa的拉伸模量、33MPa的应力和51％的断裂伸长率。
实施例21和表19中还示出了通过浇铸与聚-4-羟基丁酸酯(P4HB)共混的PBS共聚物的膜而产生的膜。从表19中可以明显看出，P4HB/PBS共聚物共混物的拉伸模量随着共混物中PBS共聚物百分比的增加而增加。共混物的断裂强度通常随着共混物中PBS共聚物百分比的增加而降低，尽管当共混物中存在较低量的PBS共聚物时该变化小。膜的断裂伸长率随着共混膜中PBS共聚物的百分比增加而降低。除了表19中示出的结果，还观察到以下结果：(i)当向P4HB添加PBS共聚物时在共混物中观察到PBS共聚物和P4HB的熔融温度轻微下降，或反之亦然，以及(ii)当向P4HB添加10％PBS共聚物时，P4HB的结晶更快且在更高的温度下发生。结果表明，添加PBS或其共聚物提高了P4HB的结晶速率，这在例如通过膜熔融挤出、熔融纺丝或注射成型来加工P4HB中是有用的。
因此，本发明还提供由以下编号的段落所公开的主题：
段落1.包含PBS或其共聚物与聚-4-羟基丁酸酯(P4HB)的共混物的膜，其中该膜中存在的P4HB的重量百分比为10重量％至90重量％，并且其中该膜的杨氏模量为333MPa至287MPa。
段落2.段落1的膜，其中该膜的断裂应力为36MPa至49MPa。
段落3.段落1的膜，其中该膜的断裂伸长率为95％至165％。
(ii)通过利用熔融挤出的熔融加工制造膜的方法
膜也可以通过熔融挤出法来制备。优选的方法是T型模具挤出法或吹胀法。
在通过熔融挤出形成膜时，选择用于进行该形成的合适的机筒和T型模具的温度以确保PBS聚合物或其共聚物的熔融，但不高到导致不可接受的热分解。然而，料斗正下方的机筒的位置的温度可以低于PBS聚合物或其共聚物的熔融温度。熔融膜离开T型模具并浇铸在冷却的移动表面上，优选地，表面温度保持在低于PBS聚合物或其共聚物的熔融温度的温度的一个或更多个旋转的圆柱形浇铸辊。该步骤之后是卷取步骤以将挤出的膜卷绕。膜厚度可以通过改变T型模具缝的间隙、聚合物流速和浇铸辊速度来改变。
在一些实施方案中，PBS或其共聚物的膜通过包括以下步骤的方法挤出：(i)将PBS聚合物或其共聚物干燥至小于0.01重量％的水的含水量；(ii)将经干燥的聚合物或共聚物进给至带有膜挤出模具的挤出机机筒，其中挤出机和模具的加热区设定在60℃至240℃、更优选70℃至220℃的温度，和(iii)将挤出物浇铸在设定在低于PBS聚合物或共聚物的熔融温度的温度、更优选在5℃至50℃的温度的冷却辊堆(roll stack)上。在一些实施方案中，PBS或其共聚物的非取向挤出膜具有以下一种或更多种特性：(i)30MPa至60MPa的拉伸应力，40％至200％的断裂伸长率，和(iii)400MPa至1.5GPa的杨氏模量。在一些实施方案中，PBS或其共聚物的取向挤出膜具有61MPa至300MPa的拉伸应力。
实施例23描述了PBS共聚物的熔融挤出。PBS共聚物的熔融温度为115℃。该共聚物以75℃至180℃的温度谱和210℃的模具温度被挤出。挤出的膜使用设定在20℃温度下的三个水平冷却辊收集。挤出的膜具有以下拉伸特性：拉伸应力43MPa至47MPa、断裂伸长率86％至146％、和949MPa至989MPa的杨氏模量。
在通过吹胀法形成膜时，使用吹胀成型圆形模具代替T型模具来挤出PBS聚合物或其共聚物的圆柱形膜。熔融的圆柱形膜通过从圆形模具的中心部分吹出的冷空气吹起而冷却并凝固，并且被吹起的圆柱形膜被卷取机收集。膜厚度可以通过改变吹胀模具狭缝的间隙、聚合物流速、冷却空气压力和温度以及卷取速度来改变。
(iii)膜的取向
由PBS聚合物或其共聚物形成的膜，例如熔融挤出膜和溶剂浇铸膜，在拉伸时可以表现出改善的机械特性。熔融挤出膜可以通过数种方法例如辊拉伸法和/或使用拉幅机的拉伸法进行拉伸。熔融挤出膜可以以0.25至15的拉伸比进行拉伸。拉伸可以为用于形成单轴取向膜的单轴拉伸、用于形成双轴取向膜的连续双轴拉伸和用于形成平面取向膜的同时双轴拉伸。当对熔融挤出膜进行拉伸时，可以改变膜被拉伸的方向上的物理特性，例如膜被拉伸的方向上的拉伸强度增加。任选地，膜在一个或更多个方向上被拉伸以提供在每个拉伸方向上400MPa至1200MPa的拉伸强度；其中，每个拉伸方向上的拉伸比可以相同或不同，然后由此得到的每个拉伸方向上的拉伸强度可以相同或不同。例如，双轴取向膜可以在每个拉伸方向上以相同的拉伸比取向并且在每个拉伸方向上具有相同的拉伸强度。或者，双轴取向膜可以在每个拉伸方向上以不同的拉伸比取向并且在每个拉伸方向上具有不同的拉伸强度。
因此，在膜的情况下，本发明还提供了包含聚合物组合物的植入物，其中聚合物组合物包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元，其中植入物包含聚合物组合物的取向膜，并且任选地，聚合物组合物为同位素富集的。任选地，取向膜是单轴或双轴取向的。
E.制造PBS及其共聚物的超细纤维以及三维结构的方法
提供了用于通过静电纺丝制造PBS及共聚物的超细纤维以及包含所述超细纤维的三维结构的方法，以及包含所述超细纤维的医疗植入物。
(i)通过静电纺丝制造PBS聚合物或共聚物超细纤维的方法
在一种优选的方法中，PBS聚合物或其共聚物的超细纤维可以如下制备。将PBS聚合物或共聚物溶解在溶剂中以制造聚合物溶液。合适的静电纺丝装置由带有连接到铜线的正极引线的高压电源组成。铜线插入到喷嘴例如玻璃毛细管中，聚合物溶液从其中进行静电纺丝。玻璃毛细管填充有聚合物溶液，或者可以将聚合物溶液泵送通过毛细管(例如用精密泵)。收集器被定位在距喷嘴或毛细管的期望距离处，并且收集器被连接到电源的负极引线(即地线)。带电的聚合物射流由于施加的电势而一致地射向收集器。由于股线的高的表面积与体积比再加上湿度和温度而使溶剂在聚合物射流撞击收集器期间蒸发。
可以改变许多参数以控制超细纤维的尺寸。这些包括但不限于溶液流量(ml/分钟)、喷嘴与收集器之间的距离、针配置(包括针直径和针挤出距离)、温度、湿度、溶剂选择、聚合物分子量、收集时间、电势和使用压缩气体使纤维变细。
可以使用的溶剂没有特别限制，但其必须能够溶解所选择的PBS或其共聚物，并在纺丝阶段蒸发以允许形成静电纺丝超细纤维。如果需要，如果溶剂蒸发不充分则可以在纤维拉拔阶段使用减压条件，以及根据溶剂的蒸发行为和聚合物的稳定性选择的温度。特别优选在室温下为液体且沸点不高于200℃的挥发性溶剂。挥发性溶剂的实例包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯乙烷、三氯乙烷、二溴甲烷、溴仿、丙酮、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲亚砜。这些溶剂可以单独使用，或者两种或更多种溶剂可以组合作为混合溶剂体系使用。特别优选的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯乙烷、三氯乙烷、二溴甲烷、溴仿、四氢呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺和1，4-二氧六环。
或者，PBS聚合物可以在称为熔体静电纺丝或熔体静电写(melt electro-writing)的过程中在不使用溶剂的情况下进行静电纺丝。该方法类似于溶液静电纺丝，然而，选择聚合物的分子量和纺丝温度使得聚合物的熔体黏度足够低，使其在静电纺丝设备的静电力下流动。在纺丝喷嘴与收集器之间保持电压差，并且熔融聚合物可以被泵送通过连接到正电压的喷嘴。收集器被定位在距纺丝喷嘴或毛细管的期望距离处，并且收集器连接到电源的负极引线(即地线)。带电的聚合物射流由于施加的电势而一致地射向收集器。熔融的聚合物射流撞击收集器并凝固。可以修改电场以将带电的熔融聚合物纤维引导至收集器上的特定位置或特定图案中。可以使用计算机控制器使喷嘴或收集器彼此独立地移动以控制收集器上纤维的特殊图案。
(ii)通过静电纺丝制造三维PBS聚合物或共聚物结构的方法
静电纺丝方法优于熔喷纤维纺丝方法的特别优势是超细纤维可以被直接纺丝到支架结构上。该方法还可以用于制造三维结构。这可以通过将支架定位在纤维收集板上并在纤维收集期间旋转支架结构，或者围绕支架旋转喷嘴来实现。或者，可以改变电场以改变纺丝纤维的沉积。
在一个优选的实施方案中，超细纤维被静电纺丝到已喷涂或涂覆有抗静电剂例如防静电剂(static guard)的收集器上。使用抗静电(或导电)涂层可以改变超细纤维在收集器板上的沉积，并改善收集器材料被超细纤维的涂覆。在一个特别优选的实施方案中，超细纤维被静电纺丝到已喷涂或涂覆有抗静电(或导电)涂层的以下收集器上：单丝网状物、复丝网状物、非织造织物、织造织物、泡沫状物或膜，或其任何组合。使用抗静电剂涂覆这些收集器材料的一个特别的优势是其允许超细纤维与这些收集器材料紧密接触，例如侵入网状物、织物和泡沫状物的孔。这导致更大比例的基底被超细纤维覆盖，并且在制备用于组织修复和再生的支架中特别有用。在一个特别优选的实施方案中，超细纤维覆盖已用抗静电剂处理过的收集器材料(例如单丝网状物、复丝网状物、非织造织物、织造织物、泡沫状物或膜)的表面积的多于25％。
因此，本申请还提供了包含聚合物组合物的超细纤维的医疗装置或医疗植入物(例如本申请其他地方公开的植入物)，所述聚合物组合物包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元或其共聚物，其中，超细纤维优选通过静电纺丝或熔体静电纺丝产生，并且优选具有10nm至10μm且更优选50nm至5μm的平均直径。例如，平均直径可以大于10nm、50nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、2μm、3μm或4μm但小于10μm、9μm、8μm、7μm、6μm或5μm。纤维的平均纤维直径可以通过选择纤维上的随机位置(例如，100至120个随机位置)使用扫描电子显微镜在高倍率下拍摄纤维结构表面的照片并基于所测量位置的数量计算平均值来测量。任选地，医疗装置或医疗植入物包含纤维直径小于900nm的超细纤维。任选地，医疗装置或医疗植入物包含纤维直径不超过25μm的超细纤维。在一个优选的实施方案中，医疗装置或医疗植入物包含已沉积在单丝网状物、复丝网状物、非织造织物、织造织物、泡沫状物或膜上的超细纤维。
F.涂层和纺丝油剂
生物相容性涂层和纺丝油剂可以应用于PBS及其共聚物、以及由PBS及其共聚物制成的医疗装置。
纺丝油剂可应用于由PBS及其共聚物形成的纤维以促进其制造，也可用于将其转化为其他产品，包括医用纺织品。纺丝油剂保护复丝纤维束，使其在挤出后保持完整，并赋予纤维束和单丝纤维以润滑性，使其在随后的加工步骤中，特别是在纺织加工中不被损坏。在优选的实施方案中，涂层和纺丝油剂被应用于PBS或其共聚物上。
这些涂层包括蜡，天然和合成聚合物(例如聚乙烯醇)，以及包括以下的纺丝油剂：聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯，以及环氧乙烷、环氧丙烷的聚合物或低聚物、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物、PEG400、PEG40硬脂酸酯、Dacospin和Filapan。优选应用这些涂层，使得经涂覆的物品的涂层重量小于6重量％，更优选小于3重量％，甚至更优选小于2重量％。优选的是涂层例如通过降解或溶解(例如，如果涂层是水溶性的)在体内容易离开经涂覆的物品或基于纤维的装置的表面。
纺丝油剂优选在纤维加工温度下为液体。例如，如果PBS或其共聚物在室温或接近室温下加工，则纺丝油剂优选在室温下为液体。在另一些实施方案中，聚环氧烷可以用水或溶剂润湿以提供在加工温度下的液体溶液。一个特别优选的实施方案是其中纺丝油剂为应用于PBS聚合物或其共聚物的平均分子量为约400道尔顿(PEG 400)至2000道尔顿(PEG2000)的聚乙二醇(PEG)。平均分子量为约400道尔顿(PEG 400)至1000道尔顿(PEG1000)的PEG对于在室温或接近室温下加工的聚合物是优选的。对于在较高温度下加工的聚合物，较高的分子量可以是优选的。
在用于将PBS或其共聚物的单丝纤维加工成纺织品的另一个优选的实施方案中，纺丝油剂为聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯(例如，以商标名
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20可获得的聚山梨酯洗涤剂)。一个特别优选的实施方案是其中将纺丝油剂
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20应用于PBS或其共聚物的单丝纤维并针织或织造成纺织品构造。
纺丝油剂的优选涂层重量将取决于被加工的纤维。由于单丝纤维的总表面积较小，因此单丝需要比复丝更少的纺丝油剂。因此，单丝上的优选涂层重量可以小于2重量％，优选小于1重量％，而对于复丝，其可以小于10重量％，优选小于8重量％。
纺丝油剂可以通过擦洗过程去除以防止细胞毒性或差的生物相容性。在优选的实施方案中，擦洗之后纺丝油剂(例如
Figure BDA0003624522590000611
20)的残留含量小于约0.5重量％，包括小于约0.4重量％、0.3重量％、0.2重量％、0.1重量％、0.09重量％、0.08重量％、0.07重量％、0.06重量％、0.05重量％、0.04重量％或0.03重量％。在优选的实施方案中，擦洗之后PEG400的残留含量小于约2重量％，包括小于约1重量％、0.5重量％、0.4重量％、0.3重量％、0.2重量％或0.1重量％。
由PBS或其共聚物的经涂覆的纤维产生的纺织品构造还可以被胶原蛋白涂覆、浸渍、覆盖或包封或者包含胶原蛋白。本文公开的其他涂层包括蜡，以及天然和合成聚合物例如聚乙烯醇。
涂层优选赋予PBS和/或其共聚物(特别是由这些材料制成的纤维和编织物)以良好的润滑性，使得涂层理想地适用于医疗装置例如编织缝合线。提供了涂覆有环氧乙烷的聚合物或低聚物、环氧丙烷的聚合物或低聚物、聚乙烯醇或其组合的编织单丝纤维或复丝纱。
在一个优选的实施方案中，涂层为平均分子量为约1000道尔顿(PEG1000)至10,000道尔顿(PEG 10000)的聚乙二醇(PEG)，其应用于来源于PBS或其共聚物的装置，例如编织缝合线。
在另一个实施方案中，涂层为聚乙烯醇(PVOH)。一个特别优选的实施方案是其中涂层为聚乙烯醇，其应用于PBS聚合物或其共聚物或者应用于来源于PBS或其共聚物的装置，例如编织缝合线。
在优选的实施方案中，生物相容性涂层以约0.1重量％至10重量％(包括约0.1重量％、0.2重量％、0.3重量％、0.4重量％、0.5重量％、0.6重量％、0.7重量％、0.8重量％、0.9重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％和10重量％)的涂层重量存在于PBS聚合物或共聚物或者由PBS聚合物或共聚物制成的医疗装置上。例如，PEG 2000优选以小于10重量％、更优选小于7重量％、甚至更优选小于5重量％的涂层重量存在于聚合物或由聚合物制成的医疗装置上。例如，PVA优选以小于6重量％、更优选小于4重量％、甚至更优选小于3重量％的涂层重量存在于聚合物或由聚合物制成的医疗装置上。
还提供了降低由由PBS或其共聚物形成的长丝所形成的编织缝合线的组织拖曳力的方法。该方法可以涉及用环氧乙烷的聚合物或低聚物、环氧丙烷的聚合物或低聚物、聚乙烯醇、或其共聚物的组合涂覆编织缝合线。
因此，本发明还提供了由以下编号的段落所公开的主题：
段落1.包含聚合物组合物的单丝纤维或复丝纱，其中该聚合物组合物涂覆有包含如本文所述的涂层材料的纺丝油剂，
其中该聚合物组合物包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元，并且任选地为同位素富集的，并且优选其中包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元的聚合物组合物为如本申请的权利要求中任一项所限定的组合物。
段落2.段落1的单丝纤维或复丝纱，其中该聚合物组合物包含PBS。
段落3.段落1的单丝纤维或复丝纱，其中涂层材料选自聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯，环氧乙烷、环氧丙烷的聚合物或低聚物，乙烯和环氧丙烷的共聚物、PEG400、PEG40硬脂酸酯、Dacospin、Filapan及其组合。
段落4.段落3的单丝纤维或复丝纱，其中该聚合物为在纺丝油剂中的具有100至1000道尔顿的平均分子量的聚乙二醇或者在涂层中的具有1000至10,000的平均分子量的聚乙二醇。
段落5.段落1的单丝纤维或复丝纱，其中该涂层材料为聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯。
段落6.由段落1至5中任一项的单丝纤维或复丝纱形成的医疗装置。
段落7.段落6的装置，其已被擦洗以基本上去除所有的纺丝油剂。
段落8.段落7的装置，其中该装置选自带倒钩缝合线，编织缝合线，单丝缝合线，结扎丝，单丝和复丝纤维的混合缝合线，编织物，针织或织造网状物，单丝网状物，复丝网状物，针织管，支架，支架移植物，药物递送装置，用于临时伤口或组织支撑的装置，用于软组织修复的装置，用于替换或再生的装置，修复补片，组织工程支架，驻留膜，防黏连膜，组织分离膜，疝修复装置，乳房重建装置，用于睑成形术的装置，用于面部疤痕修复的装置，用于前额提升的装置，用于颏成形术的装置，用于颧骨增大的装置，用于耳成形术的装置，用于鼻成形术的装置，用于颈部提升手术的装置，用于除皱术的装置，提升和支撑面部、眉和颈部的下垂区域的埋线提升装置，固定装置，心血管补片，血管闭合装置，血管移植物，悬带，生物相容性涂层，肩袖修复装置，半月板修复装置，黏连屏障，引导组织修复/再生装置，关节软骨修复装置，神经导引管，腱修复装置，韧带修复装置，心内间隔缺损修复装置，左心耳(LAA)闭合装置，心包补片，膨胀剂或填充剂，静脉瓣膜，心脏瓣膜，骨髓支架，半月板再生装置，韧带和腱移植物，眼细胞植入物，脊柱融合装置，成像装置，皮肤替代物，硬脑膜替代物，骨移植替代物，伤口敷料和止血剂，或本申请中公开的任何其他装置。
段落9.段落8的装置，其中乳房重建装置选自用于隆乳术的装置、用于乳房固定术的装置、用于乳房缩小术的装置、用于乳房定位和塑形的装置和用于乳房切除术之后的乳房重建的装置。
段落10.段落8的装置，其包括编织缝合线，其中缝合线包括任选地由PBS或其共聚物形成的外部复丝鞘和任选地由PBS或其共聚物形成的内部单丝芯。
段落11.段落10的装置，其包括缝合线，其中缝合线包括包含PBS聚合物或共聚物的外部复丝和单丝鞘，和包含PBS聚合物或共聚物的内部单丝芯。
段落12.段落10的装置，其中内部单丝芯是带倒钩的，或者由不可降解的聚合物制成。
段落13.段落6至12中任一项的装置，其中装置包含选自以下的一种或更多种另外的组分：增塑剂，成核剂，胶原蛋白，交联的胶原蛋白，透明质酸或其衍生物，陶瓷，医用玻璃，生物活性玻璃，聚羟基链烷酸酯，聚-4-羟基丁酸酯，乳酸、乙醇酸、己内酯、对二氧环己酮或三亚甲基碳酸酯的聚合物或共聚物，聚合物添加剂，染料，增容剂，填充剂，治疗剂，抗微生物剂，诊断剂和预防剂。
段落14.段落6的装置，其中该装置为缝合线并且包含至少一种或更多种具有对比鲜明的染料的纤维以在缝合股线中提供可识别的颜色痕迹。
段落15.段落6的装置，其中该装置为用于韧带和腱修复的缝合线。
段落16.段落6的装置，其中该装置为外科网状物。
段落17.段落16的装置，其中外科网状物包含由PBS或其共聚物形成的纤维和永久纤维。
段落18.段落17的装置，其中永久纤维为聚丙烯、聚酯或其组合。
段落19.段落16的装置，其中外科网状物包含单丝纤维。
段落20.段落16的装置，其中外科网状物已经用胶原蛋白涂覆或包封。
段落21.段落20的装置，其中胶原蛋白的孔隙(porosity)的直径为至少5μm。
段落22.产生段落20或21的装置的方法，其中PBS或共聚物组分任选地用等离子气体处理，用胶原蛋白涂覆或包封，使胶原蛋白交联，以及用环氧乙烷或通过辐照对装置进行灭菌。
段落23.使用段落8的装置的方法，其包括在有此需要的患者体内或身上的部位处植入或施用装置。
段落24.段落7或其任何从属段落的装置，该装置通过使用ISO洗脱法(ISOElution Method)(1×MEM提取物)的细胞毒性测试。
段落25.产生包含PBS聚合物或共聚物的单丝纤维或复丝纱的方法，其中PBS聚合物或共聚物涂覆有选自以下的涂层材料：聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯，环氧乙烷、环氧丙烷的聚合物或低聚物，PEG400，PEG40硬脂酸酯，Dacospin，Filapan，及其组合，该方法包括通过PBS聚合物或共聚物的熔融挤出加工得到单丝纤维或复丝纱，使PBS聚合物或共聚物冷却并凝固，以及通过在线或离线的纺丝油剂涂敷器将涂层材料施加到纤维或纱上。
段落26.编织单丝纤维或复丝纱，其包含由PBS聚合物或共聚物形成并且涂覆有选自以下的涂层材料的长丝：聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯，环氧乙烷、环氧丙烷的聚合物或低聚物，PEG400，PEG40硬脂酸酯，Dacospin，Filapan，及其组合。
段落27.段落26的编织单丝纤维或复丝纱，其中涂层材料为聚乙二醇，其中聚乙二醇的平均分子量为1000道尔顿至10,000道尔顿。
段落28.段落26或27的编织单丝纤维或复丝纱，其中经涂覆的编织物的平均组织拖曳力相对于未经涂覆的编织物降低至少10％。
G.制造植入物的其他方法
包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的植入物也可以通过以下制备：浇铸，溶剂浇铸，溶液纺丝，纤维的溶液黏合，熔融加工，挤出，熔融挤出，熔融纺丝，纤维纺丝，取向，松弛，退火，注射成型，模压成型，机械加工，挤出物的机械加工，层合，颗粒形成，微粒、大颗粒和纳米颗粒形成，发泡，干纺，针织，织造，钩编，熔喷，膜形成(film formation)，膜吹塑，膜浇铸，成膜(membrane forming)，静电纺丝，热成型，拉挤成型，离心纺丝，模制，管挤出，纺粘，纺丝成网(spunlaiding)，非织造物制造，短纤维的缠结，纤维针织、织造和钩编，网状物制造，涂覆，浸涂，激光切割，形成倒钩，纤维形成倒钩，冲压，冲孔，孔形成，冻干，缝合，压延，冷冻干燥，相分离，颗粒浸出，热相分离，浸出，胶乳加工，气体等离子处理，乳液加工，3D打印，熔丝制造，熔融粒料沉积，熔融挤出沉积，选择性激光熔融，使用凝固浴对浆料和溶液进行打印，以及使用黏合溶液和粉末颗粒进行打印。
在一个实施方案中，包含PBS及其共聚物的植入物可以通过溶液加工(包括本文公开的方法)使用例如以下溶剂来制备：二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯乙烷、三氯乙烷、二溴甲烷、溴仿、四氢呋喃、丙酮、THF、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、DMF和DMSO及其组合。
在一些实施方案中，包含PBS及其共聚物的植入物为海绵或泡沫状物，并且优选是高度多孔的。包含PBS及其共聚物的高度多孔海绵或泡沫状物特别理想地用于组织工程应用中。例如，在期望细胞侵入植入物以形成新组织的应用中。在一些实施方案中，PBS及其共聚物可以用作其他聚合物和材料上的涂层以形成经涂覆的海绵和泡沫状物。例如，本文所述的其他聚合物可以形成为海绵或泡沫状物，并涂覆有PBS及其共聚物。
如上所述，在一个选择中，包含聚(琥珀酸丁二醇酯)和/或其共聚物的植入物也可以通过拉挤成型来制备。与熔融挤出加工(其中聚合物粉末或丸粒被熔融挤出并通过拉伸挤出物取向以形成晶体结构)相比，拉挤成型是这样的过程，其中非取向聚合物棒被牵拉通过一系列型材模具以提供具有高模量和拉伸强度的减小的型材。可以使用拉挤成型来显著增加由PBS或其共聚物形成的制品的取向，导致与取向前的相同聚合物相比，聚合物的模量和拉伸强度提高，以及经加工的聚合物和用经加工的聚合物制成的装置的断裂伸长率降低。拉挤成型与聚合物纤维的熔融挤出和取向完全不同。
本申请还公开了包含聚(琥珀酸丁二醇酯)和/或其共聚物的纤维的微纤维网，以及用于产生其的方法。微纤维的平均直径范围为0.01μm至100μm。具有较高断裂伸长率值的微纤维网可以通过离心纺丝制造。与通常通过熔喷挤出、干纺和静电纺丝得到的纤维不同，微纤维网可以包含卷曲纤维。与通过熔喷挤出、干纺和静电纺丝产生的非织造物相比，微纤维网还具有更高的断裂伸长率值。
还公开了用于由PBS及其共聚物制造微纤维网的方法。所述方法允许在不显著损失聚合物重均分子量的情况下产生微纤维网。含有/包含PBS或其共聚物的微纤维的微纤维网优选通过离心纺丝得到。在一个实施方案中，将PBS聚合物或共聚物溶解在溶剂中，将聚合物溶液泵送通过旋转喷丝头，并将纤维收集成网。用于离心纺丝的设备通常包括由聚合物熔体或者PBS或其共聚物的溶液进料的一个或更多个结合有一个或更多个孔口的喷丝头，其可以高速旋转。喷丝头的高速旋转对聚合物溶液施加离心力，使其从喷丝头的孔口中被拉出并作为聚合物射流而释放。聚合物射流中溶剂的蒸发导致纤维的形成，并且纤维被收集以形成微纤维网。微纤维网中纤维的平均直径范围为0.01微米至100微米。
本文所述的医疗植入物和其他医疗装置和制品可用如本文所述的聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的组合物涂覆。任选地，聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物可以形成为胶乳或乳液，并用于涂覆医疗植入物和其他医疗装置和制品。例如，乳液可以通过油包水或水包油方法来制备。在一个示例性实施方案中，可以使用PBS∶溶剂∶油酸∶三乙醇胺∶水(10g∶40g∶4g∶6g∶30g)乳液。
还公开了形成穿孔植入物的方法，该方法包括以下步骤：将针定位穿过由聚合物组合物形成的外科网状物的孔，用胶原蛋白溶液涂覆外科网状物，将经涂覆的网状物冷冻，从冷冻的经涂覆的网状物的孔中移除针，和将经涂覆的网状物干燥，其中聚合物组合物包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元，并且任选地为同位素富集的，并且优选其中包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元的聚合物组合物为如本申请的权利要求中任一项所限定的组合物。
因此本文描述了可在体内用于软组织或硬组织修复、再生或重塑的穿孔胶原蛋白涂覆网状物。至少作为用于制造网状物的方法的结果，穿孔胶原蛋白涂覆网状物不具有显著百分比的部分闭合或闭塞的穿孔。
如本文所用的与所公开的穿孔胶原蛋白网有关的“穿孔”不同于可能另外存在于所公开的穿孔网状物中的“孔”。“穿孔”用于指跨越胶原蛋白涂覆网状物厚度的孔，其不同于可能存在于胶原蛋白涂覆网上，但不跨越网厚度并且不形成从植入物一侧到植入物另一侧的开放通道的孔(例如，通过仅将胶原蛋白涂层应用到例如聚合物网状物上而获得的)。本文公开的穿孔胶原蛋白网状物包括为穿孔的孔和不是穿孔的孔。
在一个实施方案中，至少70％的穿过植入物的穿孔没有被任何网状物纤维或胶原蛋白闭塞，更优选地，大于75％、80％、85％、90％、95％或100％的穿孔没有被胶原蛋白或网状物纤维部分闭塞。
所述方法提供了在不损坏网状物表面的情况下制造穿孔胶原蛋白涂覆网状物的方法。所述方法还允许产生具有通过标准涂覆技术难以产生的宽范围厚度的穿孔胶原蛋白涂覆网状物。产生这些穿孔胶原蛋白涂覆网状物的能力已经通过在用胶原蛋白涂覆网状物之前将针插入网状物的孔中的方法成为可能。在该过程中，针阻止胶原蛋白进入孔，并且针还可以通过已应用于网状物的厚胶原蛋白涂层来产生选定直径的长穿孔。重要的是，该方法产生了其中穿孔没有用胶原蛋白闭塞，并且网状物表面没有损坏的穿孔胶原蛋白涂覆网状物。
用于涂覆网状物的胶原蛋白可以来源于天然来源，或者其可以使用重组DNA技术产生。在一个实施方案中，胶原蛋白可以来源于马来源、猪来源、绵羊来源、牛来源、羊来源、海洋来源或人来源。在一个优选的实施方案中，胶原蛋白来源于牛来源，更优选被证明没有牛海绵状脑病(BSE)的牛来源。
胶原蛋白可以为相同的原纤维类型，或者包括类型I至XIII中任一者在内的原纤维类型的混合物。在一个优选的实施方案中，其可以为类型I至III的混合物。在一个特别优选的实施方案中，胶原蛋白主要为I型，或仅为I型。
用于涂覆网状物的胶原蛋白优选呈溶液、浆料或凝胶的形式。例如，胶原蛋白可以在中性盐溶液或稀酸溶液中。在一个优选的实施方案中，胶原蛋白在稀酸溶液中。合适溶液的实例包括在乙酸、柠檬酸盐缓冲液或盐酸中的胶原蛋白。通常优选稀溶液，例如乙酸(0.5M)或盐酸pH 2至3.5。特别优选的溶液是由Devro Pty Ltd(Kelso，NSW，Australia)产生的1％酸溶胀牛胶原蛋白凝胶。该溶液具有2.9至3.1的pH、≤7％的脂肪含量、≤1％的灰分含量、和≤10EU/mL的内毒素含量。
胶原蛋白可以通过用碱或酶处理来加工。这些试剂可以用于裂解交联并使酸不溶性胶原蛋白结构悬浮或溶解。例如，可以使用约10％氢氧化钠和10％硫酸钠来加工胶原蛋白。或者，可以用胃蛋白酶处理胶原蛋白以提供可以被溶胀和溶解的胶原蛋白。胶原蛋白还可以经受通过变性剂和机械破碎进行的处理，或经受例如通过琥珀酰化、乙酰化、甲基化或其他聚合物或化学实体的附着进行的化学改性和衍生化。
可以向胶原蛋白溶液添加其他蛋白质，包括纤维状蛋白质和球状蛋白质。在一个优选的实施方案中，可以向胶原蛋白溶液添加明胶。
穿孔胶原蛋白涂覆网状物可以包含生物活性剂。这些试剂可以存在于网状物或胶原蛋白、或网状物和胶原蛋白二者中，或者可以存在于网状物或胶原蛋白的表面、或二者的表面上。
生物活性剂可以用于例如改善穿孔胶原蛋白涂覆网状物的润湿性、水接触角、细胞附着、组织向内生长或组织成熟。生物活性剂还可以为了在体内递送生物活性剂的目的而掺入。在一个特别优选的实施方案中，在穿孔胶原蛋白涂覆网状物的附近递送生物活性剂。
任选地，在形成上述穿孔植入物的方法中，具有穿过网状物的孔的针的外科网状物可以在外科网状物的一侧与胶原蛋白溶液接触以用胶原蛋白包裹网状物的该侧，并且任选地，向网状物的另一侧添加另外的胶原蛋白溶液以用胶原蛋白完全包裹网状物。
该方法还可以包括在将针从涂覆网状物的孔中移除之前加热针。任选地，涂覆网通过冷冻干燥来干燥。任选地，该方法还包括在将针定位穿过外科网状物的孔之后对网进行热定型，并且例如，经热定型的网可以从针上移除并且随后重新定位在针上的相同位置。任选地，该方法还包括使胶原蛋白交联。
通过该过程产生的穿孔植入物可以任选地具有以下特性中的一者或更多者：0.1mm至25mm的平均厚度、具有0.1mm至10mm直径的穿孔、每平方厘米1至50个的穿孔密度、和1kgf至100kgf的破裂强度。
任选地，针为锥形的。任选地，植入物中的穿孔以随机、有序或图案化的方式定位。任选地，植入物中穿孔的形状可以由弯曲的或直的边界或其组合来界定，例如，植入物中穿孔的形状可以为圆形、椭圆形、三角形、正方形和多边形。
任选地，穿孔植入物是使用包括由以下组成的针板的组合件形成：安装在背板上的针的图案，带有与针板上的针图案相匹配的孔的基板，连接到底板以形成用于胶原蛋白溶液的容器的框架板，用于调节植入物厚度的间隔边沿板，以及带有与针基板上的针图案相匹配的孔的穿孔分隔板。在一个优选的选择中，(i)将针板的针定位穿过外科网状物的孔，并且任选地将网状物热定型在针板上，(ii)从针板上移除网状物，将针板插入基板中，直到其与基板的一侧齐平并且针从基板的另一侧突出，(iii)将框架板连接到基板的每一侧以形成容器，(iv)将间隔边沿板放置在基板的顶部和由框架板形成的容器内，使其位于针与框架板的内壁之间，(v)倾倒胶原蛋白溶液以覆盖基板至期望的深度，(vi)将网状物以与先前用于热定型的相同取向放回到针上，并且使网状物在针上移动，直到其与胶原蛋白溶液接触，(vii)任选地，将胶原蛋白溶液倾倒在外科网状物的顶部，使其覆盖网状物，并且网状物完全被胶原蛋白包封，(viii)穿孔分隔板沿针板的针向下滑动，直到其接触间隔边沿板，(ix)将包含胶原蛋白涂覆网状物的整个组合件冷冻，(x)加热针板的针，拆卸组合件以释放穿孔的冷冻胶原蛋白涂覆网状物，和(xi)将穿孔胶原蛋白涂覆网状物冷冻干燥。例如，该方法还可以包括用甲醛、戊二醛、葡萄籽提取物、京尼平(genepin)或其他合适的交联剂来交联穿孔胶原蛋白涂覆网状物，和/或还可以包括以下步骤中的一者或更多者：向穿孔胶原蛋白涂覆网状物添加刻度标记(graduated marking)，将穿孔胶原蛋白涂覆网状物切割；对穿孔胶原蛋白涂覆网状物进行包装并对穿孔胶原蛋白涂覆网状物进行灭菌。任选地，用环氧乙烷对网状物进行灭菌。该方法还可以包括在冷冻干燥穿孔胶原蛋白网时保持其平坦。穿孔胶原蛋白涂覆网状物可以冷冻至-40℃±10℃的温度，并使用冻干机冷冻干燥5小时至20小时的时间。
任选地，网可以由单丝或复丝或其组合制成。任选地，植入物被定尺寸成用作植入物，和/或植入物可修整成预定形状。植入物可以任选地具有以下在未涂覆网状物的值的20％以内的特性中的一者或更多者：(i)破裂强度，(ii)缝合线拉拔强度，和(iii)拉伸强度。
本申请还公开了可通过前述方法获得的包括具有以下特性中的一者或更多者的穿孔胶原蛋白涂覆网状物的穿孔植入物：0.1mm至25mm的平均厚度、具有0.01mm至10mm直径的穿孔、每平方厘米1至50个的穿孔密度、和1kgf至100kgf的破裂强度，其中网状物由包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元并且任选地为同位素富集的聚合物组合物形成，并且优选其中包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元的聚合物组合物为如本申请的权利要求中任一项所限定的组合物。
植入物可具有非胶原蛋白涂覆网状物的至少65％的破裂强度。网状物可以由平均直径为0.001mm至1.0mm的由聚合物组合物形成的单丝纤维制成。植入物可以由针织单丝网状物制成。胶原蛋白可以是交联的。
本申请还公开了包括穿孔胶原蛋白涂覆网状物的穿孔植入物，其中穿孔与网状物的孔对齐，使得植入物中的穿孔穿过网状物的孔而形成，其中网状物由包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元并且任选地为同位素富集的聚合物组合物形成，并且优选其中包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元的聚合物组合物为如本申请的权利要求中任一项所限定的组合物。网状物可以为单丝针织网状物。
还公开了使用如上所公开的穿孔植入物的方法，其中将植入物植入身体内或表面应用于身体的表面。例如，植入物可以用于软组织或硬组织修复。任选地，植入物被用于整形手术，乳房固定术，乳房重建，疝修复，尿失禁的治疗，盆底重建，韧带和腱修复，或者包括面部提升、颈部提升、眉提升和乳房提升的提升操作。
H.取向
本申请提供了包含聚合物组合物的植入物，其中聚合物组合物包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元，其中植入物包含该聚合物组合物的取向形式，并且任选地，聚合物组合物为同位素富集的。
取向可用于修改这样的聚合物组合物和由其制备的植入物的许多物理特性，包括但不限于结晶度，拉伸强度，杨氏模量，断裂伸长率和韧度，以及降解特性，例如，在体内和/或在体外生理条件(例如在37℃下在磷酸盐缓冲盐水中)下植入之后在例如4周、8周、12周，24周或更长的测量的时间段内，拉伸强度的保持、质量的保持和/或重均分子量的保持；其中比较的点是相同聚合物组合物或由其制备的植入物的非取向形式，其与取向形式的不同之处仅在于在其产生中不使用取向。
可以选择任何形式的聚合物组合物用于取向，和/或包括取向形式的PBS聚合物组合物。例如，该形式可以为通过以下制备的聚合物组合物的形式：浇铸，溶剂浇铸，溶液纺丝，纤维的溶液黏合，熔融加工，挤出，熔融挤出，熔融纺丝，纤维纺丝，注射成型，模压成型，机械加工，挤出物的机械加工，层合，发泡，干纺，湿纺，针织，织造，钩编，熔喷，膜形成，膜吹塑，膜浇铸，成膜，静电纺丝，熔体静电纺丝，熔体静电写，热成型，拉挤成型，离心纺丝，模制，管挤出，纺粘，纺丝成网，非织造物制造，短纤维的缠结，纤维针织、织造和钩编，网状物制造，涂覆，浸涂，激光切割，形成倒钩，纤维形成倒钩，冲压，冲孔，孔形成，冻干，缝合，压延，冷冻干燥，相分离，颗粒浸出，热相分离，浸出，胶乳加工，气体等离子处理，乳液加工，3D打印，熔丝制造，熔融粒料沉积，熔融挤出沉积，选择性激光熔融，使用凝固浴对浆料和溶液进行打印，以及使用黏合溶液和粉末颗粒进行打印。另外，或者，聚合物组合物的已取向形式可用于任何前述制备聚合物制品的方法中。
任选地，取向形式包括纤维、网状物、织造物、非织造物、膜、模制物品、补片、管、层合体或拉挤型材。在一个特别优选的实施方案中，取向形式为选自单丝、复丝、编织纤维或带倒钩的纤维中的纤维。在另一个特别优选的实施方案中，取向形式为可以选自织造和非织造形式的网状物，包括针织网状物、织造网状物、单丝网状物或复丝网状物。
例如，取向形式可以已经被单轴取向或双轴取向。
用于产生取向形式的取向过程可以另外包括松弛和退火步骤中的任一者或二者。
取向形式的特性可以通过在取向和/或退火步骤之后添加松弛步骤来修改。松弛步骤可以在适合于所选PBS聚合物或共聚物的松弛的温度例如30℃至150℃下进行，和/或退火步骤可以在适合于所选PBS聚合物或共聚物的退火的温度例如80℃至120℃，更优选105℃±10℃下进行。
例如，在纤维取向过程期间引入退火过程和松弛步骤可以进一步提高所得纤维的处理特性。松弛步骤允许取向形式收缩，并且允许伸长率增加多达25％，随后进行在线或离线退火步骤以进一步控制和微调伸长率、模量和强度。
PBS或其共聚物可以另外与可吸收添加剂组合，然后通过松弛和/或退火进行处理以进一步提高取向形式的特性。
如本申请中其他地方所讨论的，纺丝油剂可以应用于聚合物组合物并且在取向、松弛和/或退火步骤的持续时间内存在，并且任选地通过随后的擦洗去除。
为了产生由聚合物组合物形成的制品的取向形式而对该制品进行的取向可以包括拉拔制品的一个或更多个阶段。优选地，单丝纤维用2至6个取向阶段，更优选用3、4或5个取向阶段进行取向。在一个或更多个拉拔阶段内的取向比的合适总和可以为但不限于约或至少2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0或更大。
多阶段拉拔过程的一个实例可以包括以下步骤：(a)在50℃至70℃的温度下以至少3.5的取向比拉拔制品，(b)在65℃至75℃的温度下以至少2.0的取向比拉拔制品的一个或更多个阶段，和(c)在70℃至75℃的温度下以大于1.0的取向比拉拔制品。优选地，多阶段拉拔过程内取向比的总和大于6.0、6.5、7.0、7.5或8.0。
在另一个选择中，由聚合物组合物形成的制品可以在传导性液体室中拉拔。在拉拔制品之前，优选将熔融挤出的聚合物在传导液体浴中淬火。浴的温度优选为50℃至70℃。制品在其淬火之后的进一步冷却可以是期望的，并且可以实现(例如，通过使制品在两个导丝辊之间通过)。在一个实施方案中，用于挤出PBS或其共聚物以形成高强度制品的温度范围为60℃至230℃、或75℃至220℃，但更优选为75℃至200℃、80℃至180℃、80℃至175℃、或80℃至170℃。实施例3公开了使用多阶段递增取向和使用传导室以制备PBS及其共聚物的复丝纤维的方法的具体实例。示出了韧度为8.3g/d至12.5g/d的复丝纤维的实例。
本文还公开了进一步改善包含PBS或其共聚物的聚合物组合物的单丝纤维的产生的方法，其中将单丝纤维冷拉拔，然后在高于聚合物组合物的熔融温度的温度下热拉拔。该过程可以提供甚至更高的断裂强度。根据该实施方案，聚合物组合物不应在其离开熔融状态之后立即拉拔。此外，纤维挤出物优选不在挤出机的张力下拉拔。
该方法通常包括以下步骤：(i)将聚合物组合物纺丝成纤维(复丝或单丝)，(ii)让纤维有时间结晶，(iii)冷拉拔，和(iv)热拉拔的一个或更多个取向步骤。
在一些实施方案中，最后的热拉拔取向步骤之后是松弛步骤(有时也称为“热拉伸”)。
在一个实施方案中，已被取向并任选地已经受松弛和/或退火的由PBS及其共聚物形成的制品具有400MPa至2,000MPa的拉伸强度，更优选地，大于500MPa、600MPa、700MPa或800MPa，但小于1,200MPa的拉伸强度。
在另一个实施方案中，已被取向并任选地已经受松弛和/或退火的由PBS及其共聚物形成的制品的杨氏模量为至少400MPa，且小于5GPa，但更优选大于600MPa、800MPa、1GPa、1.5GPa和2GPa。
在另一个实施方案中，已被取向并任选地已经受松弛和/或退火的由PBS及其共聚物形成的制品的断裂伸长率为10％至150％，更优选地，10％至50％，例如15％至50％。
在又一个实施方案中，已被取向并任选地已经受松弛和/或退火的由PBS及其共聚物形成的制品的韧度大于4克/旦尼尔，但小于14克/旦尼尔。优选地，复丝纤维的断裂伸长率为15％至50％。
本申请还公开了如以下编号的段落中所述的主题：
段落1.聚合物组合物，其呈可植入医疗装置或其组件形式，所述聚合物组合物包含PBS或其共聚物，具有：
(i)具有400MPa至2,000MPa的拉伸强度，
(ii)10％至150％的断裂伸长率，和/或
(iii)至少400MPa，且小于5GPa的杨氏模量，
其中聚合物组合物可通过挤出和取向以及任选地进一步通过松弛和/或退火来产生。
段落2.根据段落1的呈可植入医疗装置或其组件形式的聚合物组合物，其中长丝具有：
(i)10％至50％，例如15％至50％的断裂伸长率。
(ii)大于600MPa、800MPa、1GPa、1.5GPa或2GPa，且小于5GPa的杨氏模量；和/或
(iii)大于500MPa、600MPa、700MPa或800MPa，但小于1,200MPa的拉伸强度
其中聚合物组合物可通过挤出和取向以及任选地进一步通过松弛和/或退火来产生。
段落3.根据段落2的呈可植入医疗装置或其组件形式的聚合物组合物，其中其是通过挤出、通过拉拔挤出的聚合物组合物至其原始长度的六倍至十一倍而进行的取向、使长丝收缩和伸长的松弛以及退火来产生的。
段落4.根据段落1至3中任一项的呈可植入医疗装置或其组件形式的聚合物组合物，其呈缝合线、单丝纤维、或者复丝纤维或纱的形式。
段落5.根据段落1至3中任一项的呈可植入医疗装置或其组件形式的聚合物组合物，其呈网状物的形式。
段落6.根据段落1至3中任一项的呈可植入医疗装置或其组件形式的聚合物组合物，其呈用于修复腱或韧带的装置或者如本申请或权利要求中公开的任何其他医疗装置的形式。
I.抗微生物涂层
在一个实施方案中，包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的植入物可以用溶解在聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的不良溶剂中的抗微生物剂的溶液进行涂覆。这些不良溶剂不导致聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的取向(如果有的话)的显著损失。然而，这些不良溶剂使抗微生物剂轻微软化并渗透到植入物的表面。这有两个主要优势。首先，其允许植入物被较高浓度的抗微生物剂涂覆，其次其允许抗微生物剂扩散到植入物中。抗微生物剂向植入物中的扩散导致更延长的释放谱，以及增强的植入物防止植入物定植的能力，并减少或防止植入患者之后发生感染。可以溶解抗微生物剂但不导致植入物取向损失的合适的不良溶剂为四氢呋喃(THF)的水溶液或醇溶液。可与该溶剂组合的醇包括甲醇和乙醇。不良溶剂中抗微生物剂的浓度的范围可以为约0.1mg/mL至约100mg/mL，优选约1mg/mL至约30mg/mL。涂覆在植入物上的每种抗微生物剂的量(覆盖密度)的范围可以为约1μg/cm2至约1000μg/cm2，或者优选约50μg/cm2至约200μg/cm2。在多种实施方案中，该量的范围为约10μg/cm2至约175μg/cm2、或约10μg/cm2至约150μg/cm2、或约10μg/cm2至约100μg/cm2、或约10μg/cm2至约75mg/cm2、或约20μg/cm2至约200μg/cm2或约50μg/cm2至约200μg/cm2、或约75μg/cm2至约200μg/cm2或约100μg/cm2至约200μg/cm2、或约150μg/cm2至约200μg/cm2。
在本发明的一个优选的实施方案中，聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的植入物涂覆有溶解在聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的不良溶剂中的利福平和米诺环素(包括其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐)。抗微生物剂可以分别使用相同或不同的不良溶剂，或者由包含在不良溶剂中的这两种抗微生物剂的单一溶液应用于取向植入物。在一个实施方案中，利福平可以从各自与以下即水、甲醇和/或乙醇中的一者或更多者混合的以下不良溶剂(i)THF、(ii)DMSO、(iii)DMF和(iv)DMA的溶液中应用于聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的植入物。在另一个实施方案中，米诺环素可以由以下不良溶剂即THF/水、THF/甲醇和THF/乙醇的溶液应用于聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的取向植入物。在一个优选的实施方案中，将利福平和米诺环素(包括其盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐形式)溶解在THF/水、THF/乙醇或THF/乙醇的溶液中，并应用于植入物。
J.植入物的灭菌
由聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的高韧性纱和单丝纤维制成的植入物，或由聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物制成的其他植入物，可以使用环氧乙烷气体、甚至更优选使用环氧乙烷冷循环进行灭菌。在另一个优选的实施方案中，植入物可以用电子束辐照或伽马辐照进行灭菌。在另一个实施方案中，植入物可以使用乙醇、次氯酸或气态过氧化氢、二氧化氮、二氧化氯或过乙酸进行灭菌。
装置的无菌性可以通过将装置包装在设计成保护装置免受污染并保持无菌性的包装中来保持。在一个优选的实施方案中，包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的植入物使用环氧乙烷进行灭菌。优选使用环氧乙烷，因为已经发现植入物可以在没有显著的重均分子量损失的情况下进行灭菌。在一个特别优选的实施方案中，经环氧乙烷灭菌的植入物在灭菌期间保持其重均分子量的至少80％、更优选至少90％、甚至更优选至少95％。
K.微粒组合物
在一些实施方案中，聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物可以形成为微粒组合物。可以递送微粒组合物以实施从医疗装置应用到药物递送或药物目的的多种目的。
在一些实施方案中，微粒组合物包含直径为约1纳米(nm)至约1000微米(μm)、或10nm至1,000μm的颗粒。一般而言，在该尺寸范围内可以制备用于多种医学、外科、临床、美容、医疗装置、药物和/或药物递送应用的具有合适的尺寸或尺寸范围的微粒组合物。在一些实施方案中，微粒的尺寸为约250微米至约1000微米。在另一个实施方案中，微粒的尺寸为约100微米至约250微米。在另一个实施方案中，与通常用于皮下(SC)或肌内(IM)施用的微粒组合物的情况一样，微粒的直径为约20微米至约150微米。在一些实施方案中，微粒的直径为约20微米至约50微米、优选约20微米至约40微米。在另一些实施方案中，微粒的直径为约1微米至约30微米，优选约1微米至约20微米、更优选约1微米至约10微米。在一个实施方案中，微粒的尺寸小于10微米。在又一个实施方案中，微粒的尺寸小于1微米。另一些实施方案包括在约500nm至1000nm或200nm至500nm的微粒。又一些实施方案可以包括尺寸主要在100nm至200nm范围内的颗粒和尺寸范围为10nm至100nm或1nm至100nm的颗粒。
本文所述的微粒组合物可以通过多种方法制备，所述方法包括喷雾干燥；流化床技术；利用通过喷嘴(或喷射器)将溶液喷射到空气或液体中以制备微粒的技术；低温喷雾技术；在不存在或存在施加的电势的情况下通过喷嘴(或喷射器)的超声波喷射(例如，静电喷射)；用于制备微粒组合物的超临界流体技术；或者任何涉及聚合物沉淀或相分离或凝聚的一般技术；以及其中任何组合。
以下是用于形成包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物和待包封的芯材料的微粒的代表性方法。如果没有芯材料要被包封在微粒中，则可以省略芯材料。芯材料可以为生物活性剂、或者包括诊断剂或成像剂在内的其他添加剂或聚合物。如本文所用，“芯材料”意指掺入微粒中的材料，并且包括掺入微粒中任何地方的材料，并且不限于微粒的芯或中心。
喷雾干燥
在喷雾干燥中，可以将待包封的芯材料分散或溶解在包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的溶液中。然后可以将溶液或分散体泵送通过由压缩气体流驱动的微粉化喷嘴，并且所得气溶胶悬浮在加热的空气旋风中，从而使溶剂从微滴中蒸发。包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的凝固的微粒进入第二室并被捕获在收集瓶中。
热熔包封
在热熔微囊化中，可以向熔融的聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物添加待包封的芯材料。然后可以将该混合物作为熔融液滴悬浮在已被加热至高于聚合物熔点约10℃的聚合物的非溶剂中。在剧烈搅拌下维持乳液，同时将非溶剂快速冷却至低于聚合物的玻璃化转变，导致熔融液滴凝固并捕获芯材料。
溶剂蒸发微囊化
在溶剂蒸发微囊化中，可以将聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物溶解在与水不混溶的有机溶剂中，并且将待包封的芯材料作为在有机溶剂中的混悬液或溶液添加至聚合物溶液。可以通过将该混悬液或溶液添加到剧烈搅拌的水的烧杯(其可以内含表面活性剂，例如，聚乙二醇或聚乙烯醇，以使乳液稳定)中来形成乳液。然后在继续搅拌的同时蒸发有机溶剂。蒸发导致聚合物沉淀，形成包含芯材料的固体微囊。
溶剂蒸发过程可以用于将液体芯材料捕获在聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的微囊中。聚合物可以溶解在溶剂和非溶剂的可混溶混合物中，非溶剂浓度刚好低于会产生相分离的浓度(即，浊点)。可以在搅拌的同时向该溶液添加液体芯材料以形成乳液并将材料分散为液滴。溶剂和非溶剂被蒸发，其中溶剂以较快的速率蒸发，导致聚合物或共聚物进行相分离并朝向芯材料液滴的表面迁移。然后可以将该相分离的溶液转移到搅拌的一定体积的非溶剂中，导致任何剩余的溶解聚合物沉淀并从所形成的膜中提取任何残留的溶剂。该过程可以用于形成由聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的聚合物壳与液体材料的芯构成的微囊。
在一些实施方案中，使用基于乳液的方法制备包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的微粒。这些方法可以包括乳液-溶剂提取法、乳液-溶剂蒸发法或者提取和蒸发技术的组合。在这些制备微粒组合物的方法中，聚合物溶液通常通过将聚琥珀酸丁二醇酯或其共聚物溶解在合适的溶剂中来制备。溶剂可以为单一溶剂或共溶剂。单一溶剂或者两种或更多种溶剂的混合物可以称为“溶剂体系”。芯材料通常可以作为固体或作为溶液或混悬液添加至聚合物溶液。芯材料可溶于或可不溶于聚合物溶液中。在一些实施方案中，可以在首先将芯材料溶解或混悬在溶剂体系(“第一溶剂”)中之后然后将该溶液或混悬液添加到包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的聚合物溶液中来添加芯材料。可以将芯材料溶解在第一溶剂中，并且在将该溶液添加至包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的聚合物溶液时，芯材料可以保持溶解在所得聚合物溶液中。或者，将包含芯材料的溶液添加至聚合物溶液可以导致芯材料或多或少程度地从溶液中沉淀出来，这取决于芯材料在所得溶液中的总体溶解度。第一溶剂(即，用于溶解或混悬芯材料的溶剂体系)可以完全可溶于包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的聚合物溶液中。在另一个实施方案中，第一溶剂可以仅部分可溶(或可混溶)于所得聚合物溶液中，并且可以形成液-液乳液。在另一个实施方案中，第一溶剂可以仅略微可溶于聚合物溶液；或者，溶剂可以几乎或实际上不溶于聚合物溶液。在第一溶剂不完全可溶于包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的聚合物溶液中的情况下，那么将形成液-液乳液。根据用于制备聚合物和芯材料溶液的特定溶剂体系，该乳液可以为水包油乳液或油包水乳液。制备呈乳液形式的聚合物溶液通常被描述为用于制备微粒组合物的“双乳液”技术。
芯材料可以均匀地分布在整个微粒中。或者，芯材料可以不均匀地分布在微粒基质中，即包封在微粒内(例如，在其内部)或微粒的外部区域。
溶剂去除微囊化
在溶剂去除微囊化中，聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物可以溶解在油可混溶的有机溶剂中，并且待包封的芯材料作为溶解在水中的混悬液或者作为有机溶剂中的溶液添加至聚合物溶液。可以添加表面活性剂以改善待包封的芯材料的分散。可以通过在搅拌下将混悬液或溶液添加至油来形成乳液，其中油为聚合物的非溶剂并且聚合物/溶剂溶液在油中是不混溶的。有机溶剂可以在持续搅拌的同时通过扩散到油相中而去除。溶剂去除导致聚合物沉淀，形成包含芯材料的固体微囊/微粒。
相分离微囊化
在相分离微囊化中，待包封的芯材料可以在搅拌下分散在包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的聚合物溶液中。在不断搅拌以均匀混悬芯材料的同时，将聚合物的非溶剂缓慢添加至溶液以降低聚合物的溶解度。根据聚合物在溶剂和非溶剂中的溶解度，聚合物可以沉淀或相分离为聚合物富相和聚合物贫相。在一些实施方案中，聚合物富相中的聚合物将迁移至与连续相的界面，用包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的外部聚合物壳将芯材料包封在液滴中。
自发乳化
在自发乳化中，包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的乳化液态聚合物液滴通过改变温度、蒸发溶剂或添加化学交联剂而凝固。
凝聚
在凝聚中，聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物可以用于包封芯材料。凝聚是涉及将胶体溶液分离成两个或更多个不混溶液体层的过程。通过凝聚过程，可以产生由两个或更多个相组成的称为凝聚层的组合物。组成两相凝聚层体系的成分存在于这两个相中；然而，胶体富相具有比胶体贫相更高的组分浓度。
相转换纳米包封(“PIN”)
在一些实施方案中，包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的微粒通过PIN形成。在PIN中，聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物可以溶解在有效量的溶剂中。待包封的芯材料也可以溶解或分散在有效量的溶剂中。聚合物、芯材料和溶剂一起形成具有连续相的混合物，其中溶剂为连续相。然后可以将混合物引入有效量的非溶剂中以引起微囊化芯材料的自发形成，其中溶剂和非溶剂是可混溶的。在一些实施方案中，将疏水芯材料溶解在有效量的不含聚合物的第一溶剂中。疏水剂和溶剂形成具有连续相的混合物。然后将包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的第二溶剂还有水溶液引入混合物中。水溶液的引入导致疏水芯材料沉淀并产生平均颗粒尺寸为1微米或更小的微粉化疏水芯材料的组合物。
熔体-溶剂蒸发法
在熔体-溶剂蒸发法中，将聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物加热高于其熔点至具有足够流动性以允许容易操作(例如，用抹刀搅拌)的点。然后将芯材料添加到熔融聚合物中并在保持温度的同时进行物理混合。这优选导致芯材料在聚合物中的熔融和/或芯材料在聚合物中的分散。然后使混合物冷却至室温并硬化。然后可以使用本文所述的基于溶剂的方法，例如双乳液技术，将该混合物用于形成微粒。在一些实施方案中，在有或没有多种亲水-亲油比的非离子表面活性剂的情况下将例如如上所述制备的分散在聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物中的芯材料溶解或分散在有机溶剂组合物中。然后将该组合物引入包含表面活性剂例如PVA(聚乙烯醇)的水溶液中。水不溶性溶剂形成油相(内相)并且可以搅拌成水溶液或水相(外相)。然后将O/W(油/水)乳液与含有PVA的新鲜水组合并搅拌以帮助促进溶剂蒸发和微粒的形成。
在上述用于形成微粒的方法中，本文所述的一种或更多种其他聚合物可用于形成包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物与本文公开的一种或更多种其他聚合物的共混物的微粒。
用于微粒组合物的注射载剂
在一些实施方案中，微粒组合物被掺入到注射载剂或液相中。注射载剂或液相可以为水性或非水性的。优选地，选择具有一定黏度和密度的注射载剂，使得由微粒组合物形成的所得混悬液在混悬液中是稳定的并且具有合适的黏度以通过用于将微粒施用于人或动物的针。合适的水性注射载剂包括但不限于盐水溶液和适合注射的造影剂溶液。合适的非水性注射载剂包括但不限于氟化液体载剂，例如多氟烷基甲基硅氧烷、Miglyol或其他可药用油和基于油的载剂。
注射载剂可以包含一种或更多种黏度调节剂和/或表面活性剂。其他合适的添加剂包括但不限于缓冲剂、渗透剂和防腐剂。黏度调节剂的实例包括但不限于合成聚合物，例如泊洛沙姆、普朗尼克或聚乙烯吡咯烷酮；多糖，例如羧甲基纤维素钠(CMC)；天然聚合物，例如明胶、透明质酸或胶原蛋白。黏度调节剂可以以提供足够流动性通过针来施用的任何浓度范围使用。因此，注射载剂可以为具有或不具有表面活性剂的低黏度溶液；此外，注射载剂可以为中黏度或高黏度溶液。合适的表面活性剂包括阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两亲性表面活性剂或非离子表面活性剂。可以包含在注射载剂中的表面活性剂的实例包括但不限于吐温20、吐温80、十二烷基硫酸钠或月桂基硫酸钠。
由于聚(琥珀酸丁二醇酯)或共聚物的密度可能大于注射用盐水的密度，因此可能需要优化注射载剂以匹配微粒的密度并且可以包含一种或更多种密度调节剂和/或表面活性剂。密度调节剂的实例包括但不限于合成聚合物，用于成像的造影剂，或者含碘化合物例如碘帕醇(Isovue)、碘海醇(欧乃派克，Omnipaque)、碘普罗胺(优维显，Ultravist)、碘佛醇(安射力，Optiray)和/或碘昔兰(Oxilan)。例如，用于注射碘帕醇的水溶液的密度随着其浓度而增加，使得41重量％、51重量％、61重量％和76重量％的溶液在37℃下的密度(比重)为1.23g/ml、1.28g/ml、1.34g/ml和1.41g/ml。因此，可以将这样的造影剂添加至微粒的水性混悬液来改变溶液密度以匹配微粒的密度以防止微粒从混悬液中漂浮或沉降出来。
注射载剂的具体实例包括但不限于与商业药物制剂中使用的那些载剂或成像中使用的造影剂相同或相似的那些。在一些实施方案中，注射载剂包含浓度范围为约0.05重量％至约25重量％、优选0.05重量％至3重量％、更优选3重量％至6重量％、甚至更优选6重量％至10重量％、最优选10重量％至25重量％的羧甲基纤维素(CMC)作为黏度调节剂。在一些实施方案中，注射载剂可以包含浓度范围为约0.05重量％至0.5重量％的表面活性剂，例如吐温20或吐温80。在另一些实施方案中，可以使用浓度范围为0.5重量％至50重量％；0.05重量％至5重量％，5重量％至20重量％；或20重量％至50重量％的黏度调节剂泊洛沙姆(或普朗尼克)制备注射载剂。在一个实施方案中，注射载剂需要很少的表面活性剂或不需要表面活性剂。在一些实施方案中，注射载剂还可以包含范围为0.1重量％至10重量％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)作为黏度调节剂。在一些实施方案中，注射载剂可以包含其他添加剂例如渗透剂，例如，以使微粒制剂的渗透压接近生理环境的渗透压。在一些实施方案中，注射载剂可以包含甘露醇；例如，注射载剂可包含范围为约0.5重量％至15重量％、0.5重量％至5重量％、或5重量％至15重量％的甘露醇。在另外的实施方案中，可以将密度调节剂例如造影剂以约5重量％至70重量％、20重量％至60重量％、或30重量％至50重量％的范围添加至注射载剂。
在一些实施方案中，微粒组合物可以分散到或混悬在注射载剂中。添加到并分散于或混悬在特定体积的注射载剂中的微粒组合物固体的浓度范围可以从稀到浓。如本文所用，微粒的浓度是指包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的微粒在液体注射载剂中的固体载荷。混悬液中所需的固体浓度可以由应用或者由生物活性剂的强度或活性或者二者决定。在一个实施方案中，混悬液中的固体浓度为约0.1重量％至约75重量％。分散或混悬在注射载剂中的微粒组合物的优选固体含量包括约0.1重量％至约1重量％、约1重量％至约10重量％、约5重量％至约50重量％、或约50重量％至约75重量％。
在一些实施方案中，微粒组合物可以混悬在基于水的载剂中。在一些实施方案中，水性载剂可以包含黏度调节剂、密度调节剂和/或表面活性剂。在一些实施方案中，微粒组合物在水性载剂中的混悬液的浓度水平可以为约10重量％至40重量％(固体百分比)。
包含芯材料的微粒
在一些实施方案中，微粒可以用于递送一种或更多种芯材料，所述芯材料为生物活性剂、添加剂、或治疗剂、诊断剂、或预防剂。芯材料可以缔合、固定、黏附或者以其他方式物理或化学地结合到微粒的表面。芯材料可以是小分子(例如，小于1000道尔顿)或大分子(例如，等于或大于1000道尔顿)；并且芯材料可以来自生物来源或可以合成制备，或者任选地，芯材料可以来自随后经合成修饰的生物来源。微粒可以用芯材料例如生物活性剂制备，以某种方式包封在微粒中、与微粒的表面缔合、或以其他方式与微粒的表面连接(例如，共价地、非共价地、离子键地)。在一些实施方案中，微粒组合物可以不包含芯材料。
芯材料可以为可以并入本文所述的递送体系的液体或固体生物活性剂。在一些实施方案中，芯材料可以为至少极微溶于水或适度溶于水的。在一些实施方案中，芯材料可扩散通过聚合物组合物。在一些实施方案中，芯材料可以为酸性盐、碱性盐或两性盐。在一些实施方案中，芯材料可以作为游离酸或碱或作为可药用盐施用。在一些实施方案中，芯材料可以以例如不带电分子、分子复合物、盐、醚、酯、酰胺、聚合物-药物缀合物、前药的形式、或其他形式包含在微粒中以提供期望的有效生物或生理活性。
可以作为芯材料掺入微粒中的生物活性剂的实例包括II.C部分中描述的那些，并且还包括但不限于肽，蛋白质例如激素、酶、抗体等，核酸例如适配体、iRNA、siRNA、DNA、RNA、反义核酸等、反义核酸类似物等，低分子量化合物，或高分子量化合物。预期用于微粒组合物的生物活性剂还包括合成代谢剂，抗酸剂，抗哮喘剂，兴奋剂，抗胆固醇和抗脂质和抗高脂血症剂，抗胆碱能剂，抗凝血剂，抗惊厥药，抗糖尿病剂；止泻药，抗水肿剂；止吐药，驱虫剂；抗感染剂，包括抗菌剂和抗微生物剂，抗炎剂，抗躁狂剂，抗代谢剂，抗偏头痛剂；抗恶心药，抗肿瘤剂，抗肥胖剂和厌食剂；止痒剂；解热镇痛剂，抗吸烟(戒烟)剂和抗酒精剂；抗痉挛剂，抗血栓剂，抗结核剂；镇咳剂，抗尿酸剂，抗心绞痛剂，抗组胺药，抗焦虑剂；食欲抑制剂和厌食剂；注意缺陷障碍和注意缺陷多动障碍药物；生物制剂，脑扩张剂，冠状动脉扩张剂，支气管扩张剂，细胞毒剂，减充血剂，利尿剂，诊断剂，红细胞生成剂，祛痰剂，胃肠镇静剂，中枢神经系统(“CNS”)剂，CNS兴奋剂，高血糖剂，催眠药，降血糖剂，免疫调节剂，免疫抑制剂，肌肉松弛剂，尼古丁，抗副交感神经药；催涎剂(sialagogue)，离子交换树脂，泻药，矿物质补充剂，黏液溶解剂，神经肌肉药物，血管扩张剂，外周血管扩张剂，β-激动剂；抗早产剂(tocolytic agent)；精神药物，精神兴奋剂，镇静剂，兴奋剂，甲状腺和抗甲状腺剂，组织生长剂，子宫松弛剂，维生素，或抗原材料。可以作为芯材料掺入微粒组合物中的代表性药物或生物活性剂类别包括但不限于肽药物，蛋白质药物，脱敏材料，抗原，抗感染剂例如抗生素，抗微生物剂，抗病毒剂，抗菌剂，抗寄生虫剂，抗真菌物质及其组合，抗变应性药，类固醇，雄激素类固醇，减充血剂，催眠药，甾体抗炎剂，抗胆碱能药，拟交感神经药，镇静剂，缩瞳药，精神能量剂，镇静剂，疫苗，雌激素，促孕剂，体液剂，前列腺素，镇痛药，解痉药，抗疟药，抗组胺药，心脏作用剂(cardioactive agent)，非甾体抗炎剂，抗帕金森病药剂，抗阿尔茨海默病药剂，抗高血压剂，β-肾上腺素能阻滞剂，α-肾上腺素能阻滞剂，营养剂和苯并菲啶生物碱。生物活性剂还可以为能够充当兴奋剂、镇静剂、催眠药、镇痛剂、抗惊厥剂的物质。
可以作为芯材料掺入微粒中的合适的诊断剂包括医学成像剂和诊断剂，例如基于MRI的成像，其包括例如铁氧化物颗粒(包括例如超顺磁性铁氧化物或SPIO颗粒)和含钆剂。微粒芯材料还可以包括用于医学诊断和成像技术的染料、造影剂、荧光标志物、成像剂、不透射线剂和放射学药剂。
在一些实施方案中，微粒组合物可以包含一种或更多种浓度为微粒组合物的约0重量百分比至99.9重量百分比(重量％)的芯材料。在一个实施方案中，微粒是具有零重量％芯材料的安慰剂。在另一个实施方案中，预期用于递送疫苗抗原的微粒组合物可能仅需要递送非常少量或痕量的芯材料，在这种情况下是疫苗抗原。在这样的情况下，抗原的载荷水平在微粒中可以小于1重量％，或者可以低于0.1重量％。在另一些实施方案中，芯材料的载荷可以更大，例如，约1重量％至约90重量％、优选约1重量％至约50重量％、更优选约1％至约10％。为了将一种或更多种生物活性肽作为芯材料掺入微粒中，生物活性肽可以以约1重量％至约10重量％的水平存在于微粒组合物中。在另一些实施方案中，生物活性肽和所有其相关的可溶性盐可以以约40重量％或更高的载荷水平存在于微粒组合物中。载荷百分比取决于许多因素，包括但不限于特定应用、芯材料本身的选择和属性、以及微粒组合物的尺寸和结构。
在一些实施方案中，微粒组合物可以包含一种或更多种可药用赋形剂、载体和添加剂。如本文所用，“载体”是存在于药物制剂中的除一种或更多种活性成分之外的所有组分。术语“载体”包括但不限于溶剂、助悬剂、稳定剂、着色剂、抗氧化剂、分散剂、缓冲剂、pH调节剂、等张调节剂、防腐剂、抗微生物剂及其组合。可以包含在微粒中的其他添加剂包括可用于加工或制备微粒的那些添加剂、可以有助于微粒生物活性剂的掺入或稳定性的那些添加剂、或者可以用于改变微粒组合物性能(包括，例如，改变药物释放速率、药物稳定性、水吸收或聚合物降解)的那些添加剂。
微粒组合物可以包含其他赋形剂，包括任何数量的其他医学上可接受的药剂或可药用药剂，例如防腐剂、脂质、脂肪酸、蜡、表面活性剂、增塑剂、致孔剂(porosigen)、抗氧化剂、膨胀剂、缓冲剂、螯合剂、共溶剂、水溶性试剂、不溶性试剂、金属阳离子、阴离子、盐、渗透剂、合成聚合物、生物聚合物、亲水聚合物、多糖、糖、疏水聚合物、亲水嵌段共聚物、疏水嵌段共聚物、包含亲水和疏水嵌段的嵌段共聚物。当制备微粒时，这样的赋形剂可以单独使用或以两种或更多种赋形剂组合使用。赋形剂可以用以改变或影响药物释放、水吸收、聚合物降解或生物活性剂的稳定性。
在一些实施方案中，一种或更多种赋形剂可以通过首先与聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物混合而掺入微粒中。在另一些实施方案中，赋形剂可以单独添加到聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的溶液中。在另一些实施方案中，赋形剂可以掺入到由溶解或分散在第一溶剂中的芯材料例如生物活性剂组成的第一溶液中。在一些实施方案中，赋形剂可以在将芯生物材料例如生物活性剂添加到聚合物溶液中之前、期间或之后被添加到聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的溶液中。在一些实施方案中，这样的赋形剂可以用于制备不包含芯材料例如不包含生物活性剂的微粒。在一些实施方案中，赋形剂可以直接添加到聚(琥珀酸丁二醇酯)或共聚物的聚合物溶液中，或者，赋形剂可以首先溶解或分散在溶剂中，然后将其添加到聚合物溶液中。水溶性和亲水性赋形剂的实例包括聚(乙烯基吡咯烷酮)或PVP以及包含一个或更多个PVP的嵌段与其他生物相容性聚合物(例如，聚(丙交酯)或聚(丙交酯-共-乙交酯)或聚己内酯)的嵌段的共聚物；聚(乙二醇)或PEG以及包含PEG的嵌段与其他生物相容性聚合物(例如，聚(丙交酯)或聚(丙交酯-共-乙交酯)或聚己内酯)的嵌段的共聚物；聚(环氧乙烷)或PEO，以及包含PEO的一个或更多个嵌段与其他生物相容性聚合物(例如，聚(丙交酯)或聚(丙交酯-共-乙交酯)或聚己内酯)的嵌段的共聚物，以及包含PEO和聚(环氧丙烷)或PPO的嵌段共聚物例如PEO-PPO-PEO的三嵌段共聚物(例如PoloxamersTM、PluronicsTM)；以及包含乙二胺的PPO和PEO的改性共聚物(PoloxaminesTM和TetronicsTM)。在一些实施方案中，可以制备包含一种或更多种生物活性剂或者一种或更多种赋形剂或其组合的微粒。
在一些实施方案中，一种或更多种赋形剂可以以微粒组合物的约1重量％至约90重量％的浓度掺入微粒中。在一些实施方案中，微粒组合物可以包含大于80％或90％或99％的赋形剂，并且相应地，微粒包含非常少的聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物。
IV.聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的植入物
本文所述的聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的组合物适用于制备用于软组织和硬组织修复、再生和替换的植入物。
取向形式的聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的植入物特别适用于需要延长的强度保持率的应用。本文公开的复丝纱和单丝纤维具有延长的体内强度，使其适用于需要高强度且需要长时间保持强度的软组织修复。用于高强度纱和单丝纤维的其他应用实例包括软组织和硬组织修复、替换、重塑和再生，包括伤口闭合，乳房重建和乳房提升(包括乳房固定术操作)，面部上进行的提升操作例如面部提升、颈部提升和眉提升，韧带和其他腱修复操作，腹部闭合、疝修复、吻合术、用于提升组织的悬带、用于压力性尿失禁的治疗的悬带、以及包括盆腔器官脱垂的治疗(包括膀胱膨出、尿道膨出、子宫脱垂、阴道错误脱垂、小肠膨出和直肠膨出的治疗)在内的盆底重建。
A.缝合线和编织物
如实施例16和15所示，已发现当植入体内时，PBS及其共聚物的取向纤维具有延长的拉伸强度保持率。图5是4周之后移出的取向纤维的SEM。出乎意料地，在400×放大率下，纤维的表面几乎没有显示出任何明显的表面凹痕或局部表面侵蚀。鉴于已知的来源于其他可再吸收纤维的纤维的表面侵蚀和凹痕，该结果是出乎意料的。这一发现使得可以在需要延长的强度保持率的应用中使用所述纤维。没有表面侵蚀对于纤维表面的凹痕可以迅速降低强度保持率的小直径纤维的强度保持率特别重要。所述纤维还可用于需要高初始拉伸强度的应用。实施例16清楚地表明当体内植入时，取向纤维在最初的4周内不失去显著量的拉伸强度。实施例15中描述的研究进一步证明，由PBS或其共聚物的取向纤维制成的网状物在12周之后保持其强度的74.1％，表明纤维的强度保持率延长。在这些研究中，对4周和12周之后植入纤维的重均分子量的分析表明，纤维正在降解。实施例16中缝合线纤维的重均分子量在4周时降低了初始值的7.3％至92.7％，网状物中纤维的重均分子量在12周时降低了初始值的25.9％至74.1％。同样清楚的是，实施例12中所示的PBS及其共聚物的取向纤维在体外的重均分子量损失与实施例15和16中所示的体内数据之间存在良好的相关性。这种良好的相关性进一步证明了取向纤维抵抗表面凹痕或表面侵蚀。
在一个优选的实施方案中，在生理条件下，在体内，PBS或其共聚物的纤维的重均分子量在体内4周时间段内降低3％至15％，8周时间段内降低5％至15％，或者在12周时间段内降低10％至35％、更优选10％至30％。在生理条件下，在体内，纤维的质量损失百分比在4周时间段内优选为0％至5％。
在一个实施方案中，用于制备缝合线、缝合网状物、编织物和带的单丝纤维的拉伸强度为400MPa至2,000MPa，更优选大于500MPa、600MPa、700MPa或800MPa，并且小于1,200MPa。优选地，用于制备缝合线、缝合网状物和带的单丝纤维的杨氏模量为600MPa至5GPa，但优选至少800MPa、1GPa或2GPa。已经发现，纤维的高杨氏模量可以防止缝合线在缝合期间形成猪尾或卷曲。在另一个优选的实施方案中，用于制备缝合线、缝合网状物、编织物和带的单丝纤维的熔融温度超过100℃，优选为105℃至120℃。
在一个实施方案中，由PBS或其共聚物的单丝纤维制备的缝合线具有200MPa至1,000MPa的结拉拉伸强度(knot pull tensile strength)、更优选大于300MPa、400MPa和500MPa，但小于800MPa的结拉拉伸强度。在一个甚至更优选的实施方案中，缝合线的结拉拉伸强度为300MPa至600MPa。
聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的单丝纤维也可以用于制备这样的高强度单丝缝合线、单丝和复丝纤维的混合缝合线：其具有良好的柔韧性、高的打结强度，并且可以与低轮廓结束(low profile knot bundle)(即捻几次而紧固)牢固打结。在一个实施方案中，可以将单丝纤维加工为可以用于例如肩袖修复手术中的可再吸收的高强度缝合线和缝合锚。这些缝合线和锚特别地可用于肩部、肘部、腕部、手部髋部、膝部、踝部和足部修复(包括腱和韧带修复)，以及用于软组织接近(approximation)，软组织的结扎，腹部闭合，以及整形手术操作例如提升和悬吊操作(包括面部和乳房提升操作和乳房重建)。单丝缝合线和缝合锚(包括软缝合锚)可以结合一个或更多个针，可以为透明的或染色的，并且如果需要，可以编织成缝合线或缝合锚的一部分，或者编织为扁平带。
因此，在缝合线的情况下，本发明还提供了由以下编号的段落限定的主题：
段落1.可吸收缝合线，其中所述缝合线的直径为0.02mm至0.9mm，并且其中所述缝合线由包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元并且任选地为同位素富集的聚合物组合物形成，并且优选其中包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元的聚合物组合物为如本申请的权利要求中任一项所限定的组合物。
段落2.段落1的缝合线，其中缝合线为单丝缝合线，并且其中缝合线的拉伸强度为400MPa至2,000MPa。
段落3.段落2的缝合线，其中缝合线的拉伸强度大于500MPa、600MPa、700MPa或800MPa。
段落4.段落1至3的缝合线，其中缝合线的结拉拉伸强度为200MPa至1,000MPa。
段落5.段落4的缝合线，其中缝合线的结拉拉伸强度大于300MPa、400MPa或500MPa。
段落6.段落1至5的缝合线，其中缝合线的断裂伸长率为15％至50％。
段落7.段落1至6的缝合线，其中缝合线的杨氏模量为600MPa至5GPa。
段落8.段落7的缝合线，其中缝合线的杨氏模量为1GPa至3GPa。
聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的单丝纤维也可以用于制备带倒钩缝合线。倒钩可以结合到缝合线中以与组织物理接合并允许缝合线沿一个方向穿过组织，同时阻止沿相反方向穿过。
已发现聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的复丝纤维可以用于制备这样的高强度复丝缝合线、单丝和复丝纤维的混合缝合线：其具有优异柔韧性、延长的强度保持率、高打结强度、良好悬垂性，并且可以牢固地打结形成具有低轮廓的软结束。实施例3公开了一种可以用于产生适用于这些应用的PBS或其共聚物的高强度复丝的方法。
PBS及其共聚物的复丝纱可以加工为可以用于肩袖修复操作的可再吸收的高强度缝合线和缝合锚。目前，由于现有的可再吸收的缝合线降解太快，因此这些操作用永久性缝合线进行修复。与现有的可再吸收的缝合线相比，用本发明的高韧性纱制备的缝合线不仅提供高初始强度以在显著载荷下使修复稳定，而且缓慢失去强度以允许修复软组织。高强度缝合线也可以用于骨锚、缝合锚和软缝合锚。这些缝合线和锚特别地可用于肩部、肘部、腕部、手部髋部、膝部、踝部和足部修复(包括腱和韧带修复)，以及用于提升和悬吊操作。骨锚、缝合锚和软缝合锚可以结合一个或更多个针、不同颜色的纱，并且如果需要，可以结合扁平的编织部分。在用于诸如肩袖修复的操作中使用可再吸收的高韧性缝合线、缝合锚、骨锚和软缝合锚的能力消除了可能由异物例如永久性缝合线引起的长期并发症。这些缝合线可以用于例如软组织接近、吻合术、悬吊和提升手术，以及用于整形手术中的其他应用。
在一个优选的实施方案中，聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的纱可以用于制备高强度编织缝合线，其中缝合线的断裂载荷为1N至270N，或40N至270N。在一个特别优选的实施方案中，包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的高拉伸强度编织缝合线在植入4至6个月之后在生理条件下的体内拉伸强度保持率为至少40％。
缝合编织物可以由美国药典(USP，US Pharmacopeia)缝合线尺寸为12-0、11-0、10-0、9-0、8-0、7-0、6-0、5-0、4-0、3-0、2-0、0、1、2、3、4和5的纱产生，并满足这些尺寸的USP结拉拉伸强度或断裂载荷。在另一个实施方案中，缝合线编织物的直径可以过大，以满足USP结拉拉伸强度或断裂载荷。例如，缝合线编织物的直径可以过大，高达0.3mm，优选0.2mm、更优选0.1mm、甚至更优选0.05mm。缝合线可以用针缝和/或在任一末端包含环。
在另一个实施方案中，聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的纱和聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的单丝可以用于制备扁平缝合带(包括扁平编织缝合带)。这些缝合带可用于软组织的接近和/或结扎，并且特别地可用于需要宽压缩和增加的耐切通性(cut-through resistance)的操作。例如，缝合带可以用于肩部和肩袖修复操作例如肩锁修复，和不稳定修复中的盂唇高度的恢复，以及用于ACL和PCL修复操作。缝合带可以具有扁平端、锥形端、在缝合带的一端或两端处的针，并且包括具有一种或更多种不同染料的纱。
本文公开的缝合带也可以用作用于组织支撑的悬带，包括用于压力性尿失禁的治疗的悬带。
在另一个实施方案中，可以应用涂层以增加编织缝合线和其他基于纤维的植入物的润滑性。这些涂层包括蜡，天然和合成聚合物例如聚乙烯醇，以及包括以下的纺丝油剂：聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯，和环氧乙烷、环氧丙烷的聚合物或低聚物，PEG400，PEG40硬脂酸酯，Dacospin和Filapan。优选应用这些涂层使得编织缝合线的涂层重量小于6重量％、更优选小于3重量％、甚至更优选小于2重量％。优选地，例如通过降解或溶解(例如如果涂层是水溶性的)，涂层在体内容易离开编织缝合线或基于纤维的装置的表面。
在另一个实施方案中，可以将涂层应用于缝合线的表面以减慢降解并增加体内强度保持率。例如，缝合线可以涂覆有另一种聚合物，优选缓慢降解的聚合物或组合物，或涂覆有蜡。例如，缝合线可以涂覆有聚己内酯以减慢降解，并进一步延长强度保持率。
由聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的高韧性纱制成的编织物(包括缝合带和缝合编织物)优选通过用纺丝油剂涂覆纱，将纱加捻或合股并卷绕到线筒上来制备。优选的纺丝油剂为聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯和聚乙二醇。然后将线筒放在编织机上。可以根据需要增加每英寸的纬纱数量以改善编织物的细度。每英寸的纬纱数量可以在5至100，并且优选30至60。在一些实施方案中，单丝、纱或多股纱股线的芯可以结合到编织物的中心。或者，可以制备没有芯的编织物。例如，产生空心编织物。
在一个实施方案中，聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的纱和单丝纤维可以用于制备网状物缝合线，其可以分散施加在重新贴附的组织上的载荷，从而减少缝合线拉穿(奶酪线效应，cheese wiring effect)和伤口裂开。网状物缝合线可以穿线通过组织，网状物在张力下锚定在组织中以重新贴附软组织，然后移除针。使用网状物而不是缝合线纤维来重新贴附组织增加了修复的强度。网状物的孔隙率设计成允许组织向内生长到网状物中。
网状物缝合线包括缝合针和网状物组件。网状物组件包括本文所述的聚(琥珀酸丁二醇酯)和共聚物的纤维，优选聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的单丝纤维。网状物组件为纤维(优选聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的单丝纤维)的交织结构。优选地，网状结构由包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的纤维(最优选单丝纤维)的针织、编织和织造形成。网状物组件的横截面可以为椭圆体形、半椭圆体形、圆形、半圆形、凸圆形、矩形、正方形、新月形、五边形、六边形、凹带形、凸带形、H型梁形、I型梁形或哑铃形。或者，网状物组件可以在其穿过组织时呈现这些形状。优选地，网状物组件在其穿过组织时变平。网状物组件还可以具有在网状物的长度上变化的横截面轮廓。例如，网状物的横截面的一部分可以为管状的，而另一部分为非管状的。在一些实施方案中，网状物组件的横截面大于针的横截面。然而，在一个优选的实施方案中，网状物组件具有与缝合针相同的横截面，更优选具有尺寸不超过缝合针横截面的±25％的横截面。网状物优选具有平均直径为5μm至5mm、更优选50μm至1mm的孔。网状物的宽度优选为1mm至20mm、更优选为1mm至10mm、甚至更优选为1mm至7.8mm。宽度可以沿着网状物的长度而变化。在一个实施方案中，网状物可以具有与植入部位处的组织相似的弹性。例如，在修复腹部组织的情况下，网状物缝合线优选具有与腹部组织相同的弹性或相似的弹性。在另一个实施方案中，网状物的弹性被设计成允许甚至更大的张力应用于重新贴附的组织上，以保持重新贴附的组织彼此接近。优选地，网状物缝合线将拉伸小于30％，更优选小于20％。还期望的是网状物具有足够的柔性以允许其通过具有紧密弯曲的组织。在一个优选的实施方案中，网状物缝合线的挺度小于50泰伯单位(TU)、更优选小于10TU、甚至更优选小于2TU或0.8TU。在又一个实施方案中，网状物缝合线在生理条件下的体内拉伸强度保持率在4周时为至少75％、更优选在4周时为至少80％、甚至更优选在12周时为至少65％。
由聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的高韧性纱和单丝纤维制成的缝合线、编织物、缝合带、网状物缝合线、网状物、补片(例如但不限于，用于以下的疝补片和/或修复补片：用于腹壁和胸壁缺损、腹股沟疝、结肠旁疝、腹壁疝、脐旁疝、阴囊疝或股骨疝、裂孔疝的修复，用于肌瓣增强，用于吻合钉线(staple line)和长切口的增强，用于包括盆腔器官脱垂的治疗(包括膀胱膨出、尿道膨出、子宫脱垂、小肠膨出的治疗)在内的盆底的重建，和直肠或阴道脱垂的修复，用于缝合线和吻合钉垫，用于泌尿或膀胱修复，或用于脱脂棉)和圆形针织物可以用于韧带和腱修复，疝修复，盆底重建，盆腔器官脱垂修复，Bankart损伤修复，SLAP损伤修复，肩峰-锁骨修复，关节囊移位/囊盂唇(capsulolabral)重建，三角肌修复，肩部盂唇修复，髋部关节囊/盂唇修复，肩袖撕裂修复，肱二头肌肌腱固定术，足部和脚踝内侧/外侧修复和重建，中足和前足修复，拇外翻重建，跖骨韧带/腱修复和重建，跟腱修复，尺侧或桡侧副韧带重建，外上髁炎修复，肱二头肌腱回贴，膝关节囊外修复，髂胫束肌腱固定术，髌腱修复，VMO推进，膝关节囊闭合术，手和腕侧副韧带修复，舟月韧带重建，指骨腱转移，掌侧板重建，髋臼盂唇修复，前韧带修复，脊柱修复，骨折固定，心血管手术，普通手术，胃手术，肠道手术，腹部整形，整形、美容和重建手术(包括提升操作、前额提升、眉提升、眼睑提升、面部提升、颈部提升、乳房提升、外眦固定术、乳头抬高、乳房重建、乳房缩小、隆乳术、乳房固定术)，膀胱膨出和直肠膨出修复，低位前切除术(low anterior resection)，尿道悬吊，妇产科手术，Nissen胃底折叠术，肌瘤切除术，子宫切除术，骶骨固定术(sacrolpopexy)，剖宫产，一般软组织接近和结扎，伤口闭合(包括深伤口的闭合以及宽疤痕和伤口疝的减少)，止血，吻合术，腹部闭合，缝合修复的增强，腹腔镜术操作，部分肾切除术，血管移植和心律管理(CRM)装置(包括起搏器、除颤器、发电机、神经刺激器、心室通路装置、输液泵、用于递送药物和水合溶液的装置、鞘内递送系统、疼痛泵和其他向身体部位提供药物或电刺激的装置)的植入。
B.网产品
可以制备具有高初始拉伸强度和延长的强度保持率的PBS及其共聚物的纤维的发现使得可以开发网状物植入物，特别是用于需要延长的强度保持率(包括延长的破裂强度保持率)的手术操作。值得注意的是，可以制备具有用于形成手术用网状物(surgicalmesh)的合适特性的纤维。
如上所述，已发现可以制备这样的PBS及其共聚物的纤维：其在前4周，优选在前12周不因表面腐蚀而降解，所述表面腐蚀可以引入缺陷并导致纤维表面凹痕。纤维的凹痕对由纤维形成的网状物的破裂强度是有害的，特别是当纤维直径小时。没有凹痕使得可以产生比其他网状物(例如由动物或人体组织制成的生物网状物、胶原蛋白或经受表面凹痕的其他可吸收聚合物网状物)具有更可预测的降解率的PBS及其共聚物的网状物。
还发现网状物可以由PBS及其共聚物形成，其在植入之后的尺寸稳定性提高。如实施例15和表8中所示，包含PBS及其共聚物的网状物在植入之后保持尺寸稳定至少4周、更优选至少12周。从表9中所示的由不同材料制成的网状物所获得的比较数据来看，这是出乎意料的结果。当网状物被用于不期望网状物收缩并对网状物或周围组织施加另外张力的操作时，这一发现是特别重要的。因此，优选地包含单丝或复丝取向纤维的来源于PBS及其共聚物的网状物，并且优选针织网状物或织造网状物，特别适用于例如以下的操作：疝修复，乳房重建，乳房固定术，组织提升，压力性尿失禁的治疗，盆腔器官脱垂修复(包括膀胱膨出、尿道膨出、子宫脱垂、阴道错误脱垂(vaginal fault prolapse)、小肠膨出和直肠膨出的治疗)，以及其他盆底重建。包含PBS及其共聚物的多孔网状物特别适用于期望获得组织向内生长的应用，例如用于疝修复，乳房重建，用悬带治疗压力性尿失禁，和盆底重建或修复，包括盆腔器官脱垂的治疗，包括膀胱膨出、尿道膨出、子宫脱垂、阴道错误脱垂、小肠膨出和直肠膨出的治疗。
还发现，由PBS及其共聚物制成的网状物在体内植入之后不卷曲。这是另一个改善，因为其防止卷曲的边缘潜在地损坏附近的组织。
在一个实施方案中，网状物产品可以例如通过经编或纬编针织过程由聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的高韧性纱和高拉伸强度单丝来产生。在一个特别优选的实施方案中，聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的高强度单丝纤维可以被针织或织造以制造网状物产品。在一个实施方案中，单丝针织网状物可以使用以下操作来制备。将四十九(49)个高强度聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物单丝的线轴安装在纱架上，并排对齐并在均匀张力下牵拉至“吻涂(kiss)”辊的上表面。使“吻涂”辊在半浸入填充有聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇或其他合适润滑剂的10％溶液的浴槽中时旋转。润滑剂沉积在纤维片的表面上。在施加润滑剂之后，将纤维片送入梳形导向器(comb guide)，并随后缠绕在经轴(warpbeam)上。经纱(warp)是大的宽圆柱体，单根纤维平行缠绕在其上以提供纤维片。接下来，将经轴通过互锁针织环转换成成品网状物织物。将八个经轴平行安装到经编机送经器(tricot machine let-off)上，并以由“转轮长度(runner length)”确定的恒定速率进给到针织元件中。来自每个轴的每根单独单丝纤维通过一系列动态张力元件向下进给到针织“导向器”中。每根纤维穿过固定到导杆的单独的导向器。导杆围绕针引导纤维，形成网状物织物结构。然后将网状物织物通过下线辊(take-down roller)以由织物“品质”确定的速度的恒定速率从针上牵拉下来。然后将网状物织物拿起并缠绕在辊上，准备进行擦洗。然后将聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物单丝网状物用水超声擦洗，并且可以(i)热定型(例如在热的传导性液体浴或烘箱中)，并随后(ii)用70％乙醇水溶液洗涤。
在一个实施方案中，由聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的单丝、复丝或其组合制成的网状物具有以下特性中的一者或更多者：(i)至少5N、10N、或至少20N、或0.5kgf至20kgf的缝合线拉出强度，(ii)0.1kgf至100kgf、更优选1kgf至50kgf、甚至更优选5kgf至25kgf、或大于0.1kPa的破裂强度，(iii)0.05mm至5mm的厚度，(iv)5g/m2至800g/m2的面密度，(v)孔径为5μm至5mm，或更优选100μm至1mm的孔，(vi)至少0.01泰伯挺度单位(TSU)，优选0.1泰伯挺度单位至19泰伯挺度单位，更优选0.01泰伯挺度单位至1泰伯挺度单位的泰伯挺度，(vii)在37℃下在磷酸缓冲盐水中的降解率，其中网状物的重均分子量在12周时间段内降低10％至30％，(viii)在生理条件下的体内降解率，其中网状物的破裂强度在4周时降低小于20％，或其中网状物的破裂强度在12周时降低小于35％，(ix)0.1kgf至40kgf，更优选1kgf至10kgf的抗撕裂性，(x)0.001mm2至10mm2，或更优选0.01mm2至1mm2的孔径，(xi)在16N/cm下的伸长率为5％至50％，或更优选为5％至20％，以及(xii)小于0.5wt％，更优选小于0.1wt％的残留纺织加工润滑剂含量，或者小于0.5wt％，或小于0.1wt％的含量的聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯或聚乙二醇。
实施例22中描述了用不同直径的PBS-苹果酸共聚物单丝纤维制备的单丝网状物植入物的制备。网状物具有以下特性范围：0.106mm至0.175mm的单丝直径，8.9kgf至21.9kgf的破裂强度，11.1％至15.4％的在16N/cm下的伸长率，1.4kgf至3.9kgf的机器方向的缝合线拉出强度，1.1kgf至4.5kgf的横向机器方向的缝合线拉出强度，2.0kgf至2.9kgf的机器方向抗撕裂性，1.4kgf至4.0kgf的横向机器方向抗撕裂性，0.05TSU至0.2TSU的机器方向挺度，0.06TSU至0.24TSU的横向机器方向挺度，0.07mm2至0.125mm2和0.48mm2至0.59mm2的孔径，0.38mm至0.62mm的厚度，以及50至130g/m2的面密度。在加工和洗涤网状物之后，网状物上润滑剂(吐温20)的残留水平为0.036wt％至0.069wt％。
在一个优选实施方案中，单丝或复丝网状物具有以下特性中的一者或更多者：(i)1kgf至20kgf的缝合线拉出强度，(ii)1kgf至50kgf、更优选5kgf至30kgf的破裂强度，(iii)0.1mm至1mm的厚度，(iv)50g/m2至300g/m2的面密度，以及(v)100μm至1mm的孔径。在另一个优选实施方案中，聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的单丝或复丝网状物基本上具有以下特性中的一者或更多者：500μm±100μm的孔径，0.4mm±0.3mm的厚度，约182±50g/m2的面密度，5.6±2kgf的缝合线拉出强度，以及至少3kgf，更优选至少6kgf的破裂强度。在又一个实施方案中，包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的单丝网状物具有多于一种的孔径，并且优选地，具有两种至六种不同的孔径。例如，单丝网状物可以具有两种不同的孔径，其中第一平均孔径为0.05mm至0.2mm，并且第二孔径为0.4mm至0.8mm。
在另一个实施方案中，由聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的单丝、复丝或其组合制成的网状物具有0.05克至150克、优选0.1克至50克、更优选1克至35克的质量，和/或每cm2网状物0.1cm2至125cm2的总长丝表面积。例如，当用于涉及乳房的手术操作，例如用于乳房提升、乳房固定术、乳房重建、隆乳术或乳房缩小术操作时，网状物通常具有1克至20克的质量和/或每cm2网状物0.5cm2至20cm2的总长丝表面积。当用于疝修复，例如腹腔镜腹股沟疝修复时，网状物通常具有0.1克至15克的质量和/或每cm2网状物0.5cm2至25cm2的总长丝表面积。当用于腹疝修复时，网状物的质量通常为1克至150克。
在其中聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的单丝纤维在形成网状物之前已经涂覆有润滑剂(例如聚乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇)的实施方案中，润滑剂可以在形成网状物之后通过擦洗来去除使得残留在网状物上的润滑剂的残留水平最高为按网状物的重量计约0.1％。
在一个实施方案中，网状物可以在一个表面上与防黏附涂层或膜组合以制造植入物。例如，网状物可以在一侧上使用水凝胶屏障，例如
Figure BDA0003624522590000941
涂层，或使用另一种透明质酸涂层进行涂覆。特别优选的网状物包含在网状物的一侧上涂覆有防黏附涂层或膜的PBS或其共聚物的取向单丝纤维。涂覆有防黏附涂层或膜的网状物特别地可用于疝修复操作中以防止黏附至内脏器官。
在另一个实施方案中，聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的网状物可以包含不同尺寸的纤维或其他非聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物纤维，包括复丝，以及由其他可吸收或不可吸收的生物相容性聚合物制成的纤维和混合网状物。这样的网状物可以设计成使得其纤维在体内以不同的速率降解。
如本文中所述制备的包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的网状物可以具有二维形状，包括多边形(包括矩形、正方形、三角形和菱形)，弯曲形状(包括圆形、半圆形、椭圆形和新月形)。
在又一个实施方案中，本文中所述的网状物可以用于制备三维植入物，例如，可以用于乳房重建、乳房固定术、疝修复或空隙填充(例如，作为用于整形手术以填充缺陷的填充剂)的植入物。三维形状包括锥形、圆顶形、部分圆顶形、独木舟形(canoe)、半球形、塞子形和半椭圆体形。在一个实施方案中，这些三维植入物具有形状记忆，其可以用于定轮廓以吻合解剖结构的形状，或用于赋予患者组织的形状。例如，这些三维植入物可以用于乳房固定术和乳房重建操作，以赋予宿主的乳房组织以形状或形成乳房的解剖形状。在一个实施方案中，这些三维植入物具有形状记忆，其允许它们在例如通过套管针或相似的递送装置递送到体内(例如腹腔镜递送)之后恢复其三维形状。这些三维植入物可以用于腹腔镜腹股沟疝修复，其中植入物具有适合于符合腹股沟解剖结构的三维形状，并在腹腔镜引入之后保持其形状。聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的合适三维植入物可以通过模制由聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物制成的二维单丝网状物来制造。在一个过程中，网状物可以使用由向内弯曲的半模和配合的向外弯曲的半模组成的分体式金属模板(split metal form)来模制。三维植入物可以通过以下来形成：在金属模板的向内弯曲的半模上覆盖网状物，在网状物上放置金属模板的向外弯曲的半模，将分体式金属模板夹在一起以形成块，以及加热块以模制网状物。在另一个过程中，三维植入物可以是由聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的网状物制成的塞，优选为疝塞。
在另一个实施方案中，可以将包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的三维植入物植入乳房中，优选代替乳房植入物。在一个特别优选的实施方案中，三维植入物包含褶(pleat)、室或隔室。优选地，褶、室和隔室由聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的单丝纤维制成。在植入期间室或隔室可以填充有组织，例如，室或隔室可以填充有以下中的一者或更多者：血液或血液组分、血小板、细胞(包括干细胞)、蛋白质(包括胶原蛋白)、脂肪、筋膜和血管蒂或其他组织块。在一个特别优选的实施方案中，三维植入物可以具有莲花(lotusflower)的形状或漏斗(funnel)形状。在一个甚至更优选的实施方案中，三维植入物可以具有莲花的形状或漏斗形状，并且由聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的单丝纤维制成。
还可以制备可扩张的包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的网状物。可以制备这些网状物使得网状物的纤维拉伸或伸长，从而使网状物可以扩张。网状物可以包含非取向、部分取向或完全取向的聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的纤维。网状物也可以设计成在网状物的纤维不拉伸的情况下扩张。在一个实施方案中，网状物可以具有为网状物提供在力作用下拉伸能力的针织图案(knit pattern)。例如，网状物可以包含可以在力作用下伸长的孔，或者可以在施加力时缩短的环。在另一个实施方案中，网状物可以包含较强和较弱纤维的组合，其中当施加力时较弱纤维断裂，允许网状物拉伸。包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的可扩张网状物特别适用于乳房重建，更特别地与组织扩张器的使用相组合。可扩张网状物优选地包含由聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物制成的单丝纤维。
可以制备包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的网状物植入物，以用于乳房重建，包括乳房固定术和隆乳术、以及使乳房重新成形或重建乳房的其他操作，其中植入物包含放置在乳房的下极上的不覆盖乳房的乳头乳晕复合体(NAC)的下极支持物。植入物可以用于赋予乳房形状。植入物可以用于支持乳房。并且植入物可以用于预防下垂或使下垂最小化。优选地，植入物被定尺寸成跨越乳房的下极。在一些实施方案中，植入物具有三维形状。植入物优选为多孔的。任选地，植入物还可以包含用于例如通过缝合或钉合来固定植入物的突片(tab)。在一个实施方案中，植入物包含至少在植入物的周缘的一部分上的增强边沿。在一个优选实施方案中，植入物具有基本上二维的几何形状，其在植入物被紧固到乳房时变成三维几何形状。植入物的下极支持物优选地包含单丝网状物。植入物的下极支持物还可以包含非织造物，格栅，纺织物，补片，膜，层合体，片，热成型件(thermoform)，泡沫状物(foam)，或网状物，或者模制、拉挤、机器加工或3D打印的形式。在一个优选实施方案中，植入物包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的聚合物组合物，其中聚合物链已经对齐并且聚合物组合物是部分或完全取向的。在一个特别优选的实施方案中，植入物包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的纤维，其中所述纤维是部分或完全取向的。
还可以制备具有可扩张或可塌陷孔的包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的网状物。根据应用，可能期望具有可扩张孔的网状物。例如，如果塌陷孔设计损害或刺激组织，则可以使用扩张孔设计。可扩张孔可以通过在纤维中赋予卷曲或锯齿形(zig-zag)或者通过设计具有负泊松比的网状物或具有拉胀几何形状的孔来产生，使得在张力下，网状物孔扩张而不是导致孔塌陷。在一些实施方案中，拉胀网状物可以由聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的纤维或膜形成。
还可以制备包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的网状物植入物以用于乳房重建，包括乳房固定术和隆乳术，以及使乳房重新成形或重建乳房的其他操作，其中植入物可以用于使整个乳房成形。这些植入物可以以三维形状制备以覆盖整个乳房，或除NAC之外基本上覆盖全部乳房。可以将开口(aperture)引入植入物中以容纳NAC。植入物可以成形为放置在女性乳房的皮肤下和乳房丘上。植入物可以包含用于放置在乳房上极上的上极和用于放置在乳房下极上的下极。开口优选置于在植入物上，使得其能够在植入之后使NAC成角度。优选地，植入物的开口允许NAC成的角度优于乳头经线参考(meridian reference)。用于NAC的开口的直径优选为2cm至6cm。网状物植入物可以任选地包含用于固定植入物的一个或更多个突片。在一个优选实施方案中，植入物的尺寸设计成使得网状物植入物的上极的体积的比例与网状物植入物的下极的体积的比例小于1。在另一个实施方案中，网状物植入物的下极具有凸形，而上极具有非凸形极，任选地为凹形或直线轮廓。在一些实施方案中，下极的半径为4cm至8cm。
在另一个实施方案中，本文中所述的网状物还可以包含倒钩、钩、自锚定端部、微握把、绒头织物(fleece)、增强件和增强的外边缘或边界。
在另一个实施方案中，非织造网状物可以通过利用机械方法缠结纤维由高韧度纱来制备。例如，为了由PBS或其共聚物制备熔喷非织造物，可以通过螺杆挤出机将熔融聚合物输送到熔喷模头。在模头处，将聚合物通过许多小孔挤出以形成多根聚合物长丝。这些聚合物长丝通过热空气流被拉伸和拉细，并加速朝向收集带。根据加工条件以及用于拉细纤维的空气的温度和速度，纤维可以断裂成较短的长丝，或者可以保持完整以形成较长的连续长丝。在拉伸过程期间，由于纤维碰撞被称为卷取筛或收集器的移动收集鼓，因此纤维可能缠结以形成随机的长丝集合。如果纤维在撞击收集器之前保持熔融状态，则纤维可能在收集带上熔合。因此，与熔合纤维的黏合性更强的网状物相反，非织造材料可以由具有低黏合强度的松散缠结的纤维制成。冷却之后，可以将非织造材料从卷取筛上取下，并且可以收集在单独的卷取辊上。
非织造物的特性可以通过选择参数例如纤维直径、纤维取向和纤维的长度(用于短纤维非织造物(staple nonwoven))来定制。在一个优选实施方案中，由高韧性纱制备的非织造网状物具有以下特性中的一者或更多者：(i)0.1mm至5mm的厚度，(ii)5g/m2至800g/m2的面密度，(iii)大于10N的缝合线拉出强度，和(iv)能够承受至少0.1kPa压力的破裂强度，和/或0.1kgf至25kgf的破裂强度。
由PBS聚合物及其共聚物通过熔喷过程制成的非织造物的特征在于其由平均直径为1μm至50μm的细纤维形成。如上所述，这些非织造物的特征还在于其高破裂强度。非织造物具有在制备医学产品，特别是可植入医学装置中期望的特性。例如，非织造物可以用于制造部分或完全可吸收的生物相容性医学装置或其组件。这样的装置包括在本申请的其他地方讨论的那些。
在另一个实施方案中，PBS聚合物或共聚物的非织造物可以通过干纺过程来制备。例如，将PBS聚合物或共聚物溶解在溶剂中以制备聚合物溶液。合适的干纺装置可以包含喷嘴，通过该喷嘴聚合物溶液被注入到加速的气流中。优选的装置包含作为气体源的压缩空气(由压力调节器控制)、配备有用于控制聚合物溶液注入速率的吸入靴泵头(suctionshoe pump head)的REGLO-Z数字泵驱动器、由同心喷嘴组成的喷施装置，和实心表面或多孔表面收集器。收集器被定位在距喷嘴期望的固定距离处。喷施装置由内喷嘴和同心外喷嘴组成，同心外喷嘴在内喷嘴的孔口附近产生低压区域。由于低压区域和溶液/气体界面处的汽提的组合，聚合物股线(polymer strand)被一致地射向收集器。由于聚合物股线的高表面与体积比加上高气体湍流和温度，溶剂在聚合物股线撞击收集器的时间期间蒸发。可以改变许多参数来控制非织造物厚度、密度和纤维尺寸，包括但不限于溶液流量(ml/分钟)、喷嘴与收集器之间的距离、针配置(包括针直径和针挤出距离)、温度、溶剂选择、聚合物分子量、收集时间和气体(例如空气)压力。
通过干纺过程由PBS聚合物及其共聚物制成的非织造物的特征可以在于其由平均直径为0.01μm至50μm的细纤维形成。值得注意的是，干纺非织造物可以用比熔喷非织造物更小的纤维来产生。干纺非织造物的特征还在于其超过0.1kgf至25kgf的高破裂强度，以及在其来源于的聚合物值的20％以内的分子量。由于这些干纺非织造物可以在没有大量分子量损失的情况下产生，因此其也比熔喷非织造物具有显著优势。这在期望非织造材料在较长的时间段内在体内保持其完整性和强度的情况下具有特别重要的意义。例如，在组织工程中，可能期望非织造支架在体内存在延长的时间段，以在支架被吸收之前允许组织向内生长和组织成熟。支架的过早吸收可能导致未成熟的组织形成以及植入装置的潜在故障。因此，由于可以在不显著损失聚合物分子量的情况下制备干纺非织造物，并且身体需要较长的时间来降解较高分子量的PBS及其共聚物，因此干纺非织造物可以作为支架在体内保留比熔喷非织造物更长的时间。
在用于产生非织造物的干纺过程的另一个选择中，可以将纤维收集在移动或旋转的收集器上而不是固定板上。这可以改善非织造物的机械特性(例如，拉伸强度)。更特别地，例如，可以将旋转心轴用作收集器。在旋转心轴上收集纤维使纤维基本上在机器方向上对齐。对齐可以通过SEM图像以及通过测量非织造物每个方向上的机械特性来确定。值得注意的是，增加旋转心轴的rpm导致对齐的稳定增加，并导致非织造物在机器方向(即旋转方向)相对于横向的拉伸强度的稳定增加。因此，可以产生包含具有各向异性特性的PBS或其共聚物的干纺纤维的非织造装置。可以类似地采用产生PBS或其共聚物的纤维和非织造物的其他方法以产生具有各向异性特性的非织造物。
在这样的过程的一个优选实施方案中，收集器被定位在距喷嘴期望的固定距离处。喷施装置由内喷嘴和同心外喷嘴组成，同心外喷嘴在内喷嘴的孔口附近产生低压区域。由于低压区域和溶液/气体界面处的汽提的组合，聚合物股线被一致地射向收集器。由于聚合物股线的高表面与体积比外加高气体湍流和温度，溶剂在聚合物股线离开喷嘴和撞击收集器的时间期间蒸发。可以改变许多参数来控制非织造物厚度、密度和纤维尺寸，包括但不限于溶液流量(ml/分钟)、喷嘴与收集器之间的距离、针配置(包括针直径和针挤出距离)、针数目、温度、溶剂选择、聚合物分子量、溶液中的聚合物浓度、收集时间、气体(例如空气)压力以及旋转收集器板的速度和/或周长。在一些实施方案中，旋转收集器板的速度为10rpm。在一个优选实施方案中，旋转收集器板的速度大于50rpm，更优选地，大于100rpm。
因此，本申请还提供了包含具有各向异性特性的PBS或其共聚物的干纺纤维的非织造装置，任选地其中非织造形式形成为本文中所述的医学植入物或其他医学装置。例如，非织造物的机器方向拉伸强度与横向拉伸强度之比可以大于1.2。非织造物可以通过干纺制成并收集在例如如上所述的旋转板、筒体或心轴上。在通过这种干纺过程加工聚合物或共聚物期间，PBS或其共聚物的重均分子量可以降低小于20％。
在本发明的另一个实施方案中，聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的高韧性纱可以被针织以产生圆形针织物。包含高韧性纱的圆形针织物可以用作例如血管移植物。在一个实施方案中，聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的高韧性纱的圆形针织物可以使用单进料圆形纬编针织机(Lamb Knitting Co.，型号ST3A/ZA)来产生。
在本发明的另一个优选实施方案中，已经发现可植入网状物也可以通过3D打印形成。这些网状物特别适用于乳房重建，疝修复，盆底重建，包括盆腔器官脱垂的治疗(包括膀胱膨出、尿道膨出、子宫脱垂、阴道错误脱垂、小肠膨出和直肠膨出的治疗)，以及使用悬带治疗压力性尿失禁。实施例9和10中描述了两种不同的3D打印聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的方法。图1示出了根据实施例9的方法3D打印的网状物的图像。从图像中明显看出网状物的高品质。该方法特别适合于形成包含PBS及其共聚物的三维网状物植入物，包括例如疝塞和具有三维形状的网状物，其被设计成定轮廓以吻合患者的解剖结构、或者其具有带有限定形状或尺寸或带有随张力而扩张的拉胀几何形状的孔。该方法还可以用于制备用于乳房重建的PBS及其共聚物的3D网状物，包括乳房植入物、可扩张网状物和全轮廓植入物。在一个实施方案中，包含PBS或其共聚物的3D打印网状物植入物具有以下特性中的一者或更多者：1kgf至25kgf、更优选3kgf至10kgf的破裂强度；50μm至3mm、更优选100μm至800μm的厚度；75μm至5mm的孔径；至少50％、但小于100％的总孔隙率，以及通过GPC相对于聚苯乙烯的25kDa至500kDa、更优选50kDa至300kDa的重均分子量。在一个实施方案中，包含PBS及其共聚物的3D打印网状物由非取向的PBS或其共聚物形成。
本文中公开的包含PBS及其共聚物的网状物可以用于以下植入物：伤口闭合装置，补片(例如但不限于，用于以下的疝补片和/或修复补片：用于腹壁和胸壁缺损、腹股沟疝、结肠旁疝、腹壁疝、脐旁疝、裂孔疝、阴囊疝或股骨疝的修复，用于肌瓣增强，用于吻合订线(staple line)和长切口的增强，用于盆底的重建，用于直肠或阴道脱垂的修复，用于盆腔器官脱垂的修复(包括膀胱膨出、尿道膨出、子宫脱垂、阴道错误脱垂、小肠膨出和直肠膨出的修复)，用于缝合线和吻合钉垫(staple bolster)，用于泌尿或膀胱修复，或用于脱脂棉)，手术用网状物(包括但不限于用于以下的手术用网状物：用于软组织植入物，用于软组织的增强，用于弥合筋膜缺陷，用于气管或其他器官补片，用于器官抢救，用于硬脑膜移植材料，用于伤口或烧伤敷料，或用于止血填塞；呈网状塞形式的手术用网状物)，伤口愈合装置，用于组织或缝合线增强的装置，气管重建装置，器官抢救装置，硬脑膜补片或替代物，神经再生或修复装置，疝修复装置，疝网状物，疝塞，腹股沟疝塞，用于临时伤口或组织支持的装置，组织工程装置，组织工程支架，引导组织修复/再生装置，防黏连膜或屏障，组织分离膜，驻留膜，悬带，用于盆底重建的装置，尿道悬吊装置，用于尿失禁的治疗的装置，膀胱修复装置，空隙填充装置，骨髓支架，韧带修复装置或增大装置，前交叉韧带修复装置，腱修复装置或增大装置，肩袖修复装置，半月板修复或再生装置，关节软骨修复装置，骨软骨修复装置，脊柱融合装置，脊柱融合器，血管应用装置，心血管补片，心内补片或用于动脉内膜切除术之后的补片闭合，血管闭合装置，心内间隔缺损修复装置，房间隔缺损修复装置，卵圆孔未闭闭合装置，左心耳闭合装置，心包补片，血管移植物，心肌再生装置，牙周网状物，用于牙周组织的引导组织再生膜，成像装置，吻合术装置，细胞接种装置，控释装置，药物递送装置，整形手术装置，乳房提升装置，乳房固定术装置，乳房重建装置，隆乳术装置，乳房缩小术装置，用于在乳房切除术之后借助或不借助乳房植入物的乳房重建的装置，面部重建装置，前额提升装置，眉提升装置，眼睑提升装置，面部提升装置，除皱术装置，鼻成形术装置，用于颧骨增大的装置，耳成形术装置，颈部提升装置，颏成形术装置，臀部提升装置，美容修复装置，用于面部疤痕修复的装置，用于部分或完全包裹、包围或保持可植入医学装置的袋、保持器、覆盖物、外壳或壳体，心律管理装置，起搏器，除颤器，发电机，可植入的通路系统，神经刺激器，心室通路装置，输液泵，用于递送药物和水合溶液的装置，鞘内递送系统，疼痛泵，或向身体提供药物或电刺激的装置。
因此，在单丝和复丝纤维、缝合线、网状缝合线、网状物和悬带的情况下，本发明还提供了由以下编号的段落限定的主题：
段落1.植入物，其包含取向的单丝或复丝纤维，其中所述纤维包含聚合物组合物，所述聚合物组合物包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元，并且其中所述纤维的结拉拉伸强度为200MPa至1,000MPa。
段落2.段落1所述的植入物，其中所述植入物为缝合线。
段落3.段落1所述的植入物，其中所述植入物为网状缝合线。
段落4.段落1所述的植入物，其中所述植入物为网状物、单丝网状物、复丝网状物、拉胀网状物或悬带。
段落5.段落1至4所述的植入物，其中所述纤维具有以下特性中的一者或更多者：(i)400MPa至2,000MPa的拉伸强度，(ii)600MPa至5GPa的杨氏模量，以及(iii)10％至150％的断裂伸长率。
段落6.段落1至5所述的植入物，其中所述取向的纤维通过包括以下步骤的方法产生：(a)将包含所述聚合物组合物的复丝纤维或单丝纤维纺丝，(b)在50℃至70℃的温度下以至少3.0的取向比拉制所述复丝纤维或单丝纤维的一个或更多个阶段，(c)在65℃至75℃的温度下以至少2.0的取向比拉制所述复丝纤维或单丝纤维的一个或更多个阶段，以及(d)在70℃至75℃的温度下以大于1.0的取向比拉制所述复丝纤维或单丝纤维。
段落7.段落6所述的复丝纤维或单丝纤维，其中所述步骤的顺序为(a)接着(b)接着(c)接着(d)。
段落8.段落6所述的复丝纤维或单丝纤维，其中所述复丝纤维或单丝纤维在传导性液体室中拉制。
段落9.段落6所述的复丝纤维或单丝纤维，其还包括在拉制之前将纺制的复丝纤维或单丝纤维在温度为50℃至70℃下在传导性液体室中淬火的步骤。
段落10.段落6所述的复丝纤维或单丝纤维，其还包括在淬火之后通过使所述纤维在两个导丝辊之间通过而使所述纤维冷却。
段落11.段落6所述的复丝纤维或单丝纤维，其中所述复丝纤维或单丝纤维在60℃至230℃、80℃至180℃、80℃至175℃或80℃至170℃的温度范围内纺制。
段落12.形成段落1至11中任一项所述的复丝纤维或单丝纤维的方法，其中所述纤维通过包括以下步骤的方法产生：(a)将包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元的聚合物组合物纺制以形成包含所述聚合物组合物的复丝纤维或单丝纤维，(b)在50℃至70℃的温度下以至少3.0的取向比拉制所述复丝纤维或单丝纤维的一个或更多个阶段，(c)在65℃至75℃的温度下以至少2.0的取向比拉制所述复丝纤维或单丝纤维的一个或更多个阶段，以及(d)在70℃至75℃的温度下以大于1.0的取向比拉制所述复丝纤维或单丝纤维。
段落13.段落12所述的方法，其中所述复丝纤维或单丝纤维在传导性液体室中拉制。
段落14.段落12和13所述的方法，其还包括在拉制之前将所述纺制的复丝纤维或单丝纤维在温度为50℃至70℃的水浴中淬火的步骤；和/或在淬火之后通过使所述纤维在两个导丝辊之间通过而使所述复丝纤维或单丝纤维冷却，和/或还包括在纺制之前干燥所述聚合物组合物以使所述聚合物组合物的含水量小于0.1wt％、小于0.05wt％、或小于0.005wt％。
段落15.段落14所述的方法，其中所述复丝纤维或单丝纤维在60℃至230℃、80℃至180℃、80℃至175℃或80℃至170℃的温度范围内纺制。
段落16.段落15所述的方法，其中：(a)所述纺制的复丝纤维或单丝纤维不被冷淬火或冷拉伸，或(b)取向比的总和超过6.0、6.5、7.0、7.5或8.0，并且所述复丝纤维或单丝纤维在50℃至90℃的温度下拉制。
C.用于乳房手术的可吸收植入物
本文中公开了用于乳房手术的可吸收植入物，其由PBS及其共聚物制成并且其被设计成符合、轮廓吻合乳房实质和周围胸壁或使乳房实质和周围胸壁成形。植入物可以用于乳房重建、乳房固定术、隆乳术、乳房提升、乳房缩小、在乳房切除术之后借助或不借助乳房植入物的乳房重建，以及使乳房重新成形或重建乳房的其他操作。这些植入物可以设计成支持新提升的乳房实质，和/或硅酮或盐水乳房植入物，或来自组织瓣的天然组织重建。植入物具有足以支持乳房的初始机械特性，无论有无乳房植入物，并且允许组织随着植入物降解向内生长到植入物中。植入物优选为多孔的。植入物还具有强度保持轮廓，其在用于重建乳房的支持没有任何显著损失的情况下，允许乳房的支持从植入物过渡到再生宿主组织。植入物具有可抵抗施加在乳房上的机械载荷的缝合线拉出强度。乳房植入物可以为二维或三维的，并且还可以配置成在植入期间展开为三维形状。例如，植入物可以卷起或折叠以允许递送，并随后在植入期间展开以形成三维形状。植入物可以具有形状记忆。植入物还可以包含突片以允许在植入之后固定。例如，可以将突片缝合或钉合至身体以固定植入物。在植入之前或在植入之后，植入物可以用以下中的一者或更多者质涂覆或填充：血液或血液组分，血小板、细胞，包括干细胞、蛋白质，包括胶原蛋白、脂肪、脂肪抽吸物、筋膜和血管蒂或其他组织块。在一个实施方案中，可以将细胞、组织和材料注射到植入物中或注射到植入物上。乳房植入物可以并入生物活性剂(包括抗微生物剂、抗生素或防黏剂)。
在一个实施方案中，植入物为乳房的下极提供支持。这些植入物可以用于赋予乳房期望的形状。植入物也可用于使下垂最小化。
在另一个实施方案中，植入物被设计成重新塑造或重建乳房的整个形状。这些全轮廓乳房植入物轮廓吻合乳房下极和上极的形状，并覆盖乳房上极和下极的至少一部分。除了赋予整个乳房期望的形状外，植入物还有助于使下垂最小化。植入物还可以用于使乳头乳晕复合体(NAC)成角度。
在一个实施方案中，植入物具有这样的形状：与乳房和胸壁一致而不引起弯曲或聚拢；使少手术期间修整植入物的需要最小化；以及将乳房雕塑成期望的形状。
还公开了具有形状记忆的可吸收植入物。这些形状记忆植入物可以暂时变形，并且可以通过微侵入性技术递送以用于乳房固定术和/或乳房重建操作。植入物可以在递送到体内适当形状的组织平面后恢复其预成型的形状。形状记忆植入物可以赋予乳房形状。在一个优选实施方案中，可吸收植入物具有不对称形状。
理想地，将优选的是使用这样的可吸收植入物，其用于乳房固定术和其他乳房重建操作，具有较长的强度保持率曲线，和已证明的使健康宿主组织再生以支持乳房的能力。这样的再生宿主组织可以替换或增强乳房的韧带悬吊系统，充当人造悬吊带，并解除皮肤保持乳房形状的功能。使用延长的强度保持率可吸收植入物而不是使用缝合线来提供乳房的均匀悬垂也将消除与仅缝合乳房提升技术相关的线性应力线的形成，以及消除调整缝合线以优化外观所需的时间。还期望在乳房固定术和乳房重建操作中使用微侵入性技术来植入这些可吸收植入物。
此外，期望为外科医师提供具有形状记忆和/或自扩张能力的完全预成型的植入物，其可以暂时变形以允许植入，并随后在放置在适当解剖的组织平面之后恢复其原始的预成型三维形状。植入物可以以折叠、卷曲或受限的构造插入。在插入在适当形状的组织平面之后，由于其固有的设计，植入物会自行弹开或打开回到出于其自愿的打开构造中。该操作在技术上标准隆乳术操作有些相似，其中在乳房下皱襞(IMF)处创建小(1英寸至3英寸)切口。该切口仅被外科医师用作进入点，通过该进入点外科医师解剖大得多的组织平面，通过使植入物变形并将其推过(小)切口，将植入物放置在该组织平面中。
应注意的是，这样的形状记忆植入物提供了许多重要特征，包括以下列表中的那些。第一，这些形状记忆植入物将具有暂时变形的能力，并随后在它们被体内递送到适当形状的组织平面中之后打开、展开或弹开成一形状。该特性消除了在体内植入之后外科医师展开例如扁平网状物并去除网状物中的褶皱的需要，并且还进一步使微侵入性操作能够实现。第二，形状记忆植入物将被设计成赋予乳房形状，这与先前公开的必须在乳房周围成形或覆盖的其他植入物不同。第三，形状记忆植入物不是通过例如缝合线从上极区域悬吊的悬吊装置。第四，形状记忆植入物是自增强的，以允许植入物在一旦植入体内之后就弹开成形或展开成开放构造。
(i)植入物
为了防止复发性乳房下垂并帮助在乳房固定术或缩小术操作期间使乳房实质成形，由PBS及其共聚物制成的植入物的破裂强度保持时间应长于一至两个月，其随时间的推移可以用再生宿主组织代替，并且能够支持提升的乳房丘/实质(包括承受由任何乳房植入物施加的力)。植入物应：(i)在再生宿主组织发育时具有足以支持乳房和任何乳房植入物的机械特性；(ii)随着植入物慢慢失去强度并被吸收，允许可预测的组织向内生长；(iii)具有破裂强度保持率曲线(retention profile)，其允许在支持没有任何显著损失的情况下从由植入物支持过渡到由再生宿主组织支持；(iv)具有这样的形状和设计，其(a)与乳房和胸壁一致而没有弯曲或聚拢，(b)具有足够的缝合线拉出强度以抵抗施加在重建乳房上的机械载荷，(c)使手术期间修整植入物的需要最小化，以及(d)将乳房雕塑成或定轮廓以吻合期望的形状；(v)任选地具有形状记忆，使得其可以暂时变形以允许植入并基本上在无辅助下恢复其原始预成型的三维形状；(vi)任选地具有基本上代表乳房下极形状的三维形状，以及(vii)任选地赋予乳房形状。
本文中描述了包含支架的可吸收植入物，其随时间的推移可以被再生宿主组织代替，能够支持经手术修复的乳房(包括承受由任何乳房植入物施加的力)。植入物由PBS或其共聚物制成。包含含有PBS或其共聚物的聚合物组合物的纤维(优选地，如本申请中其他地方所述的纤维)可以转化成用于乳房重建的网状物和悬带，其允许一些纤维组织向内生长，然而是柔软、柔韧的并且一旦植入几乎不可触及。
本文中公开的植入物在再生宿主组织发育的同时具有足以支持乳房载荷和任何乳房植入物的另外载荷的机械特性。在植入之后，随着植入物慢慢失去强度并被吸收，植入物支架结构允许可预测的组织向内生长。支架具有延长的强度保持率曲线，以确保在支持没有任何显著损失的情况下从由植入物支持乳房平稳过渡到由再生宿主组织支持乳房。因此，植入物可以保持经手术乳房的在手术期间组装的理想形状。
与现有的网状物辅助乳房手术并且特别是乳房固定术相比，这些植入物的主要优点是，足够坚固以防止复发性下垂的再生组织代替了植入物。这消除了与永久性或部分可吸收网状物的使用相关的问题和顾虑，例如收缩、长期慢性炎症和外来物应答，并允许因妊娠和体重增加或减少可能导致的乳房体积的长期变化。与使用可吸收polygalactin 910
Figure BDA0003624522590001051
网状物的现有方法相比，所公开的植入物具有主要优点。后者的网状物在体内经历非常迅速的强度损失，并在约42天内被完全吸收。这种快速吸收过程几乎没有时间形成可以支持乳房上载荷的再生宿主组织。相比之下，本文中所述的由PBS或其共聚物形成的植入物具有延长的强度保持率曲线，并且在一个优选实施方案中可以保持一些剩余强度长达一年。这些植入物的延长的存在为组织向内生长到其支架结构中提供了延长的时间，并提供了在再生组织形成时防止早期复发性下垂的剩余强度。重要的是，向内生长的组织在植入物完全损失强度的时间之后提供强度和支持，从而显示出植入物的在其吸收时间范围之外提供持久修复的能力。
在一个实施方案中，可吸收植入物被设计成在制造时它们是平坦的；然而，当放置在乳房周围时，它们的形状符合乳房和胸壁的轮廓，而不引起植入物或组织结构的任何弯曲或聚拢。植入物被设计成帮助将乳房雕塑成期望的轮廓，并成形成使手术期间修整植入物的需要最小化。在一个特别优选的实施方案中，植入物是不对称的。相比之下，现有方法中使用的可吸收网状物通常在形状上是对称的。在一个优选实施方案中，不对称形状的植入物由PBS或其共聚物制成。
在另一个实施方案中，植入物被设计成具有足够高的缝合线拉出强度以抵抗由乳房施加的初始机械载荷，并被设计成在发生组织向内生长时保持足够的拉出强度。相比之下，polyglactin 910
Figure BDA0003624522590001061
网状物迅速损失强度，并且仅在数天之后缝合线拉出强度就忽略不计。
在又一个实施方案中，由PBS或其共聚物制成的植入物为具有形状记忆的预成型三维形状，被设计成主动为乳房实质的下极提供形状。植入物可以暂时变形并在植入到适当解剖的组织平面中之后恢复其原始预成型形状。植入物可以帮助赋予乳房形状，并且是自增强的。
(a)植入物的特性
可吸收植入物被设计成在植入时支持在正常活动期间作用在乳房上的机械力，并允许机械力稳定过渡到再生宿主组织，一旦植入物降解，再生宿主组织也可以支持这些相同的机械力。植入物的设计包括选择可吸收材料及其形式(例如网状物、膜、泡沫状物)、取向度和分子量。这也将决定例如表面积和孔隙率的因素。在静止时，施加在例如重1kg的大乳房上的载荷为9.8牛顿(N)。在垂直加速度可以达到2g至3g的运动期间，或者在约6g的极端运动峰值中，乳房上的力可以上升到接近60N。在一个优选实施方案中，可吸收植入物可以承受至少5N、更优选至少15N、甚至更优选至少60N的载荷。
由于植入物为可吸收的，因此有益的是用足够强以支持乳房的再生宿主组织替换植入物。在一些实施方案中，有益的是植入物包含这样的多孔支架：其可以允许组织向内生长，并且在植入物降解和吸收之后形成足够强以支持乳房的再生组织。在一个实施方案中，植入物的支架结构的孔径为至少50μm、更优选至少100μm、最优选超过250μm。
当植入物支架完全被再生宿主组织代替时，其必须能够支持乳房。再生组织为了防止复发性下垂而需要能够承受的单位面积的力取决于重建乳房的尺寸、患者的活动水平以及乳房植入物施加的任何另外力。在一个实施方案中，支持重建乳房的再生组织可以承受至少0.1kPa、更优选至少1kPa、甚至更优选至少5kPa的压力。在一个甚至更优选的实施方案中，植入物和在植入物支架中形成的再生组织的组合也可以承受至少0.1kPa、更优选至少1kPa、甚至更优选至少5kPa的压力。
在一个特别优选的实施方案中，可吸收植入物被缝合到位。这意味着尽管理论上乳房施加的载荷分散在植入物上，但乳房组织的全部力由植入物与身体的连接点分担。一个主要优点是本文中公开的可吸收植入物具有高缝合线拉出强度，其允许用有限数目的锚定位点支持沉重的乳房。例如，通过选择可吸收材料、分子量、取向、形式(例如单丝网状物或膜)和孔隙率，可以获得高缝合线拉出强度。
在一个优选实施方案中，由PBS或其共聚物制成的植入物在四个或更多个位置处锚定到胸壁以支持乳房。该策略将载荷分布在多个连接点上。在一个特别优选的实施方案中，可吸收植入物的缝合线拉出强度大于10N、更优选大于20N。
植入物可以设计成使得其在每个方向上均等地拉伸，或者其可在一些方向上比在其他方向上拉伸得更多。植入物的拉伸能力可以使外科医师在植入期间在乳房上施加张力。然而，为了在手术之后保持对乳房的支持，至关重要的是在植入物植入后，植入物、再生宿主组织和任何过渡结构均不能显著拉伸。在一个实施方案中，植入物在任何方向上不能拉伸超过其原始长度的30％。这种特性被赋予植入物例如作为包含PBS或其共聚物的可吸收材料的取向程度，以及如果它是纺织物还具有编织或针织图案的结果。
特别重要的是，外科医师能够用植入物定轮廓以吻合乳房实质。还期望植入物一旦植入就不能通过皮肤触及。植入物被设计成使其柔韧，但随着时间的推移可以随着平面内刚度的增加而重构以将乳房保持处于期望的形状。在一个优选实施方案中，植入物是有可塑性的(compliant)并且具有小于100泰伯挺度单位、更优选小于10泰伯挺度单位、甚至更优选小于1泰伯挺度单位的泰伯挺度。可吸收材料的固有特性、纤维针织图案、纤维尺寸、取向度和聚合物的弛豫赋予植入物期望的泰伯挺度。
在一个特别优选的实施方案中，植入物具有允许其经由小切口递送的特性。例如，植入物可以被设计成使其可以卷起或折叠以允许经由小切口递送。这种微侵入性方法可以减少患者的发病率、瘢痕化和感染的机率，并加快恢复速度。
在另一个优选实施方案中，植入物具有三维形状和形状记忆特性，其允许植入物在经由小切口递送并进入适当尺寸的解剖的组织平面之后在无辅助下恢复其原始三维形状。例如，植入物可以通过将其卷成小直径圆柱形形状而暂时变形，经由套管针或使用插入器递送，并随后允许在体内无辅助地恢复其原始的三维形状。另外，可以在手指之间挤压植入物以缩短植入物两个最远点之间的距离，从而有利于其经由小于装置宽度的切口递送。
(b)增强边沿
参考图19D，植入物可以具有三维形状并且包含具有上部部分、下部部分、内侧、外侧和外围边界的支架。
本文中所述的植入物的边沿优选为可再吸收的和增强的。在一些实施方案中，边沿具有偏置椭圆体(美式橄榄球(American football))形状。在该实施方案中，边沿的上半部和下半部包含具有共线中心的圆弧(图19E)。上部部分可以具有10cm至15cm的曲率范围，下部部分可以具有21cm至25.5cm的曲率范围。圆弧可以被设计成使其曲率半径之比遵循下面标题为“三维成形的植入物”小节中描述的黄金比例规则。在一些优选实施方案中，边沿具有圆形边缘。圆形边缘有助于消除植入物中的应力。例如，边沿边缘半径对于小尺寸植入物可以为0.6cm，对于中等尺寸植入物可以为0.7cm，对于大尺寸植入物可以为0.8cm。
植入物的外部边沿可以用环/肋条(ribbing)加强。例如，外围边界可以通过以下物质的连续环或间断环增强：长丝、线、股线、绳、纤维、纱、线材(wire)、膜、带、管、织物、毡、网状物、复丝或单丝。在一个优选实施方案中，植入物由具有由单丝，优选地，例如如本申请中其他地方所述的PBS或其共聚物的单丝的连续环增强的外围边界的单丝网状物形成。为了在执行以上功能的同时使植入之后的可触知性最小化，边沿由直径不超过2.0mm的可再吸收材料制成。
为了在提供保持3D形状所需的挺度的同时帮助减少用于制造边沿的材料量，可以使用从IMF中心位置朝向内侧边缘和外侧边缘减小(负梯度)的直径来设计边沿。
围绕植入物边缘的肋条可以为一侧的或两侧的和/或具有变化的轮廓。可以沿植入物的外周或在植入物的中间圆顶中连续地或间歇地(间断地)包含支持肋条，例如，可以沿装置的外周间歇地放置一些长度比装置的外周更短的肋条。用于间断放置的肋条数和间距可以根据期望选择。肋条可以具有均匀的横截面半径或者其可以具有减小的横截面半径(即，变化的轮廓)。
图17、图18C和19D中示出了已用肋条增强的具有三维部分圆顶形状的植入物的实例。在图17中，部分圆顶形状的植入物用沿圆顶的外周(100和中间圆顶(102a和102b)部分中的连续体肋条增强。图18C中示出了用横截面半径减小的连续肋条增强的具有三维部分圆顶形状的植入物的一个实例。
(c)形状和应用
植入物可以制备成尺寸足够大以允许其在乳房固定术和其他乳房重建操作中使用，使得其足够宽以基本上跨越乳房的宽度，以及如果需要以及根据需要，使外科医师将植入物切割和修整到所需的尺寸和形状。在一个实施方案中，植入物被切割和成形使得其可以用于乳房固定术操作(借助或不借助乳房植入物)或任何其他乳房重建操作中。在一个优选实施方案中，植入物是预先切割和成形的使得其将符合重建乳房的解剖形状。在一个优选实施方案中，植入物是预先切割和成形的使得其将支持和符合通过手术从同一患者的一个位置移动到另一个位置的自体组织瓣并且形成重建乳房的解剖形状。在另一个实施方案中，植入物可以被切割和成形成增强乳房组织，特别是使得植入物没有弯曲或聚拢。在又一个实施方案中，植入物是二维的(即扁平的)，但可以在没有植入物的任何弯曲或聚拢的情况下围绕三维形状形成。
在又一个实施方案中，植入物被设计成使得其可以帮助将乳房实质雕塑成期望的形状。在一个特别优选的实施方案中，植入物具有解剖形状、三维形状和/或不对称形状。这些形状使在使用期间切割或修整植入物的需要最小化，并且还使植入物的任何弯曲或聚拢最小化。
支持物的一些非限制性实例包括网状物，条组，织物，织造构造，非织造构造，针织构造，编织构造，多孔支架，多孔膜包括层合膜和穿孔膜，纳米纺丝，静电纺丝或熔喷构造。由PBS或其共聚物产生这样的产品的选择在本申请中其他地方公开。
植入物可以被成形成解剖形状、二维形状、三维形状和/或不对称形状，使植入物在放置时的任何弯曲或聚拢最小化。
植入物可以并入一个或更多个突片，以适应缝合线(suture throw)或其他锚定装置以将植入物固定到患者组织。可以放置这些突片以提高植入物符合和成形为乳房、以及适应胸壁的能力。特别是，这些突片可以以适当的间距并入到植入物中，使得它们增强植入物在乳房下曲率(下极)周围弯曲和拉伸的能力，而不导致植入物聚拢、扭结、折叠或起皱。突片的宽度可以任选地为1cm至3cm，并且长度为2cm至4cm并且在数目上可以为1至20。例如，植入物可以具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个突片。参考图19D，植入物可以包含在装置的上部部分中的三个突片(204e、204d和204f)，下部部分中的三个突片204c、204h和204g，内侧部分中的一个突片204b和外侧部分中的一个突片204a。
用于下极支持物的乳房植入物
可以制备包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的植入物，以用于乳房重建，包括乳房固定术和隆乳术，以及使乳房重新成形或重建乳房的其他操作，其中植入物包含放置在乳房的下极上的不覆盖乳房的乳头乳晕复合体(NAC)的下极支持物。植入物可以用于赋予乳房形状或赋予用于重建乳房的组织瓣形状。植入物可以用于支持乳房或重建的乳房。并且植入物可以用于预防下垂或使下垂最小化。优选地，植入物被定尺寸成跨越乳房的下极。在一些实施方案中，植入物具有三维形状。植入物优选为多孔的。任选地，植入物还可以包含用于例如通过缝合或钉合来固定植入物的突片。在一个实施方案中，植入物包含至少在植入物的周缘的一部分上的增强边沿。在一个优选实施方案中，植入物具有基本上二维的几何形状，其在植入物被紧固到乳房时变成三维几何形状。植入物的下极支持物可以包含非织造物，格栅，纺织品，补片，膜，层合体，片，热成型件，泡沫状物，或网状物，或者模制、拉挤、机器加工或3D打印的形式。在一个实施方案中，植入物的下极支持物优选地包含单丝网状物。在一个优选实施方案中，植入物包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的聚合物组合物，其中聚合物链已经对齐并且聚合物组合物是部分或完全取向的。在一个特别优选的实施方案中，植入物包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的纤维，其中所述纤维是部分或完全取向的。在一个实施方案中，包含下极支持物的乳房植入物具有以下特性中的一者或更多者：(i)重均分子量为10,000Da至400,000Da、更优选为50,000Da至200,000Da的聚合物或共聚物；(ii)0.1kgf至100kgf、或更优选1kgf至50kgf、甚至更优选5kgf至30kgf的破裂强度；(iii)平均孔径为至少25微米、更优选至少75微米，并且优选小于2毫米，特别优选的平均孔径为100μm至1mm的孔隙率；(iv)当在植入物上放置1kg的载荷时，在植入物的一个或更多个尺寸上超过植入物原始尺寸30％的距离的抗拉伸性；(v)5克/m2至800克/m2的面密度；(vi)当将植入物放置在乳房上时，从乳房的内侧到外侧测量的为8cm至20cm的植入物尺寸；(vii)从乳房的下方到上方位置测量的5cm至14cm植入物尺寸；以及(viii)当植入物包含纤维或撑材(strut)时，1微米至5mm、更优选10微米至1mm、甚至更优选50微米至500微米的纤维或撑材的平均直径或宽度(当存在时)。在另一个实施方案中，植入物可以包含一个或更多个突片，其中一个或更多个突片各自具有至少10N但小于1,000N的缝合线拉出强度。在另一些实施方案中，植入物可以包含纤维，其中纤维具有以下特性中的一者或更多者：(i)1克/旦尼尔至12克/旦尼尔的韧度；(ii)400MPa至2,000MPa的拉伸强度，更优选大于500MPa、600MPa、700MPa或800MPa但小于1,200MPa的拉伸强度；(iii)至少600MPa且小于5GPa，但更优选大于800MPa、1GPa、1.5GPa和2GPa的杨氏模量；(iv)10％至150％、更优选10％至50％的断裂伸长率；以及(v)1微米至5mm、更优选10微米至1mm、甚至更优选50微米至500微米的纤维直径。
全轮廓乳房植入物
还可以制备包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的植入物，以用于乳房重建，包括乳房固定术和隆乳术，以及使乳房重新成形或重建乳房的其他操作，其中植入物可以用于使部分或全部的乳房上极和下极或整个乳房成形。本文中使用的“全轮廓乳房植入物”意指可用于定轮廓以吻合乳房的上极和下极的植入物，其中植入物的至少一部分覆盖乳房的上极和下极。这些全轮廓乳房植入物可以以三维形状制备成覆盖整个乳房，或除NAC之外基本上覆盖全部乳房。可以将开口引入植入物中以容纳NAC。植入物可以成形为放置在女性乳房的皮肤下和乳房丘上。植入物可以包含用于置于在乳房上极上的上极和用于置于在乳房下极上的下极。开口优选地置于在植入物上，使得其能够在植入之后使NAC成角度。优选地，植入物的开口允许NAC成的角度优于乳头经线参考。用于NAC的开口的直径优选为2cm至6cm。植入物可以用于赋予乳房形状。植入物可以用于支持乳房或重建的乳房。并且植入物可以用于预防下垂或使下垂最小化。优选地，植入物被定尺寸成跨越整个乳房。在一个实施方案中，植入物包含至少在植入物的周缘的一部分上的增强边沿。全轮廓乳房植入物可以包含非织造物，格栅，纺织品，补片，膜，层合体，片，热成型件，泡沫状物，或网状物，或者模制、拉挤、机器加工或3D打印的形式。在一个实施方案中，全轮廓乳房植入物优选地包含单丝网状物。在一个优选实施方案中，植入物包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的聚合物组合物，其中聚合物链已经对齐并且聚合物组合物是部分或完全取向的。在一个特别优选的实施方案中，植入物包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的纤维或撑材，其中纤维或撑材是部分或完全取向的。在一个优选实施方案中，全轮廓乳房植入物的尺寸设计成使得植入物的上极的体积的比例与植入物的下极的体积的比例小于1。在另一个实施方案中，植入物的下极具有凸形，而上极具有非凸形极，任选地为凹形或直线轮廓。在一些实施方案中，植入物的下极的半径为4cm至8cm。在另一个实施方案中，全轮廓乳房植入物具有以下特性中的一者或更多者：(i)重均分子量为10,000Da至400,000Da、更优选为50,000Da至200,000Da的聚合物或共聚物；(ii)0.1kgf至100kgf、或更优选1kgf至50kgf、甚至更优选5kgf至30kgf的破裂强度；(iii)平均孔径为至少25微米、更优选至少75微米，并且优选小于2毫米，特别优选的平均孔径为100μm至1mm的孔隙率；(iv)当在植入物上放置1kg的载荷时，在植入物的一个或更多个尺寸上超过植入物原始尺寸30％的距离的抗拉伸性；(v)5克/m2至800克/m2的面密度；(vi)当将植入物放置在乳房上时，10cm至20cm(从乳房植入物的内侧边缘到外侧边缘测量的)的植入物的内侧边缘与外侧边缘之间的内侧到外侧距离；(vii)当将植入物放置在乳房上时，12cm至22cm(从乳房下皱襞的下方位置到上方位置(乳房与胸壁相遇的位置)测量的)的植入物的最低点与最高点之间的纵向距离；以及(viii)当植入物包含纤维或撑材时，1微米至5mm、更优选10微米至1mm、甚至更优选50微米至500微米的纤维或撑材的平均直径或宽度(当存在时)。在另一个实施方案中，全轮廓乳房植入物可以包含一个或更多个突片，其中一个或更多个突片各自具有至少10N但小于1,000N的缝合线拉出强度。在另一些实施方案中，全轮廓乳房植入物可以包含纤维，其中纤维具有以下特性中的一者或更多者：(i)1克/旦尼尔至12克/旦尼尔的韧度；(ii)400MPa至2,000MPa的拉伸强度，更优选大于500MPa、600MPa、700MPa或800MPa但小于1,200MPa的拉伸强度；(iii)至少600MPa且小于5GPa，但更优选大于800MPa、1GPa、1.5GPa和2GPa的杨氏模量；(iv)10％至150％、更优选10％至50％的断裂伸长率；以及(v)1微米至5mm、更优选10微米至1mm、甚至更优选50微米至500微米的纤维直径。
不对称植入物
在图6所示的一个实施方案中，不对称植入物的主体10被成形成泪珠状物(teardrop)。这种形状有助于防止植入物弯曲或聚拢，使手术期间对植入物进行切割或成形的需要最小化，提供低轮廓以避免覆盖乳头-乳晕复合体，并有助于雕塑乳房以创造增强的乳沟(cleavage)。突片12、14、16、18或其他形状也可以从泪珠状物中突出，例如，以容纳缝合线或其他锚定装置，使载荷分布最大化，并进一步使重建乳房的轮廓成形。这些突片还允许植入物的轮廓紧密吻合乳房丘，而不形成褶皱或折痕。在一个优选实施方案中，泪珠状物的宽高比为10∶1至1.5∶1的比例，更优选为5∶2。例如，泪珠状植入物的宽度(W)(图6所示)可以为约25cm，以及图6所示的)泪珠状物的高度(H)可以为10cm至11cm。(泪珠状物的宽度为任意两点之间测量的最长距离，泪珠状物的高度为垂直于宽度测量的最长距离。)
参考图6，示出了从主体10延伸的四个突片。示出了从泪珠状物的底部或较宽部延伸的两个突片12、14，以及示出了从泪珠状物的窄部或端部延伸的另外两个突片16、18。突片以不对称布置示出。突片有助于定轮廓以吻合乳房组织，并提供用于将植入物固定到组织的平台。虽然图6中示出了四个突片，但主体10可以包含多于或少于四个突片。优选地，植入物包含至少4个突片。
如本文中所述的，植入物组合了多种特征以优化机械特性。例如，植入物主体形状、突片形状、突片位置、突片数目、主体厚度、材料类型和材料加工的多种组合导致提高的机械特性，包括但不限于提高的缝合线拉出强度、提高的乳房载荷、提高的挺度、以及数月之后提高的载荷(例如78周之后提高的载荷)。
植入物可以安装在任一乳房中。图6所示的植入物适合于乳房固定术操作。
在一个特别优选的实施方案中，泪珠状物可以并入接缝线(seam line)，该接缝线可以被压印以使植入物的二维结构投射成突出乳房轮廓线的三维结构。
在另一个实施方案中，不对称植入物如图7所示被成形，并且用于重建右乳房。具有图7镜像形状的植入物可以用于重建左乳房。植入物任选地具有弯曲的中间本体支持物(90)以改善乳房丘轮廓线和支持，切割缺口(92)和突片(94)以使应力集中最小化并允许植入物以最小的聚拢在乳房丘上拉伸。如果期望的话，可以将缺口部分缝合闭合以形成三维杯形状。在一个实施方案中，植入物具有22cm至30cm的宽度(W)、7.5cm至11cm的高度(H)、0.5cm至4cm的外周缺口间隙(N1)和1cm至2cm的突片宽度(N2)。
图6和图7的植入物可以使用金属模板和标准制造技术来制造。图8是分体式金属模板(20)的图，其包含向内弯曲的半模(22)和配合的向外弯曲的半模(24)、以及在向内弯曲的半模(22)的外围边界中的半圆形凹槽(26)，用于制造可以在无辅助下呈现三维形状的植入物。由字母“AA”标出的向外弯曲的半模中的线表示模具(24)的向外弯曲的半模的截面图(32)的位置。待模制的材料(30)被夹在分体式金属模具中。
当三维植入物的形状为基本上半椭圆体时，植入物的尺寸可以由图9A和图9B中所示的三轴尺寸“a”、“b”和“c”来限定。在一个优选实施方案中，这些尺寸的范围优选为2cm至10cm的“a”，3cm至10cm的“b”，以及2.5cm至12cm的“c”。
成形的植入物
图10示出了二维植入物的一个实施方案。植入物的上部区域(40)比植入物的下部区域(或突片)(46)具有更大的占用空间(footprint)，并且被设计成通过将载荷分散到关键锚定点来支持乳房实质。植入物特征在于这样的深切口(48)：其允许下部区域(或突片)(42)在IMF处(即在图10中的虚线处)折叠并且在植入物没有聚拢的情况下为IMF提供形状。图10所示的植入物还并入了圆角(例如(46))以消除植入物中的应力集中。在一个优选实施方案中，图10所示植入物的宽度(W)为18cm至36cm，并且植入物的高度(H)为6cm至14cm。
图11示出了二维植入物的另一个实施方案。植入物的上部区域(52)也比植入物的下部区域(或突片)(50)具有更大的占用空间，并且也被设计成通过将载荷分散到关键锚定点来支持乳房实质。作为并入深切口的代替，植入物具有弯曲的上部线(54)以允许植入物符合和支持乳房实质而不使植入物聚拢。图11所示的植入物还包含圆角(56)和(58)，以消除植入物中的应力。长方形突片(50)允许植入物在IMF处(即在图11中的虚线处)折叠并且为IMF提供形状以及为垂直柱提供支持。与图10所示的植入物相比，图11所示的植入物具有更短的宽度或从左到右的跨度，以将植入物锚定在乳房丘上。在一个优选实施方案中，图11所示的植入物的宽度(W)为10cm至26cm，并且植入物的高度(H)为6cm至14cm。
图12示出了二维植入物的另一个实施方案。植入物具有弯曲的上线(70)(如同图11的植入物)以允许植入物符合乳房而不聚拢，以及宽的从左到右的跨度(如同图10的植入物)以有助于悬带支持乳房实质。植入物具有底部突片(76)以锚定植入物并支持乳房垂直柱，以及与底部突片(76)分开的侧突片(例如(72))，以及嵌入切口以允许植入物在突片之间弯曲并形成弯曲的IMF。植入物还包含圆角以消除植入物中的应力集中。在一个优选实施方案中，图12所示的植入物的宽度(W)为18cm至34cm，并且植入物的高度(H)为8cm至16cm。
植入物也可以为新月形、矩形或任何其他形状。作为新月形，植入物可以从第一低轮廓或卷曲配置过渡为展开形状。植入物也可以为独木舟状主体，包含壁和在其中形成的腔。腔在展开时用于容纳乳房实质。植入物可以配置为片、实心片或为不连续层例如网状物。
图13示出了新月形植入物的一个实例。在一个优选实施方案中，新月形植入物具有10cm至25.5cm的宽度(W)和5cm至11cm的高度(H)。
图14示出了具有上部弯曲轮廓的植入物的另一个实例。二维植入物包含用于乳头乳晕复合体(NAC)的凹部(110)、用于中间体支持物(112)的选项、和缺口(114)，其形成突片(116)和(118)，使得植入物可以在乳房丘上拉伸而不使植入物聚拢。缺口部分也可以被缝合闭合以形成三维杯形状。中间体支持物(112)可以被缝合或压印以形成铰合部或折缝。在一个实施方案中，植入物具有22cm至30cm的宽度(W)、8.5cm至13cm的高度(H1)、6.5cm至11cm的高度(H2)、0.5cm至4cm的外周缺口间隙(N1)以及1cm至2cm的突片宽度(N2)。
三维成形的植入物
所公开的植入物包含具有被设计成为宿主的乳房组织或乳房的解剖结构提供另外的预定轮廓的三维形状的实施方案。
植入物可以具有单向曲率或双向曲率。例如，植入物可以被设计为具有两个特征半径或曲率：M-L平面中的内侧-外侧(M-L)曲率(参见图18A)和IMF-NAC平面中的IMF-乳头乳晕复合体NAC曲率(图18B和图19E)。优选地，IMF-NAC曲率不如M-L曲率明显，即更宽的半径。在一个优选实施方案中，M-L曲率的曲率范围为7.5cm至10cm，而IMF-NAC的曲率范围为11cm至20cm。M-L曲率半径的比例与IMF-NAC范围的比例优选地选择在1.5(＝3/2)至2(＝2/1)的范围。最优选的比例应接近1.61(黄金比例)，斐波那契数列的连续数字的比例收敛于该比例。
在图15所示的实施方案中，植入物具有三维部分圆顶形状(即图15A)，其允许植入物捕获、轮廓吻合和支持乳房实质，并将载荷分配到关键锚定位置。植入物捕获和定轮廓以吻合乳房实质的能力(即3D植入物与3D乳房丘配合和模制)减少了手术时间。与图10和图11的植入物一样，图15A至图15C的植入物具有圆角以消除植入物中的应力集中并防止植入物聚拢。在一个优选实施方案中，图15B中所示的植入物的宽度(W)为12cm至24cm，图15C中所示的从圆顶的基底或底部(84)到最高点(86)测量的高度(H)为2cm至10cm，以及图15C中所示的圆顶的深度(D)为2.5cm至10cm。图15C中所示的角度θ优选为30°至90°。
在一个优选实施方案中，可以将突片添加到图15A至图15C中所示的植入物，例如，如图16A至图16B中所示。突片的数目可以根据期望改变。在图16A所示的实施方案中，部分圆顶植入物包含放置在植入物的底部(即在中间，90a)以及右侧和左侧(90b和90c)的3个突片(90a、90b和90c)。另一些实施方案示出了具有8个突片的植入物，其可以包含用于放置的定向标记(图19D)。在一个优选实施方案中，图16A至图16D中所示的植入物的宽度(W)为12cm至24cm，图16D中所示的从圆顶的基底或底部(92)到最高点(94)测量的高度(H)为2cm至10cm，以及图16D中所示的圆顶的深度(D)为2.5cm至10cm。图13D中所示的角度θ优选为30°至90°。任选地，可以将支持肋条添加到图15和图16所示的部分圆顶植入物的内表面，以提供额外的支持和硬度(如果需要的话)，或增加植入物的形状保持率(例如，允许植入物的微侵入性递送)。图17示出了已用肋条增强的具有三维部分圆顶形状的植入物的实例。在该实例中，部分圆顶形状的植入物用沿着圆顶的外周(100)和在中间圆顶(102a和102b)部分中的主体肋条增强。
具有形状记忆的植入物
本文中公开的用于乳房手术的三维成形的植入物包括具有形状记忆的植入物。形状记忆允许植入物暂时变形，通过微侵入性方法递送，并且一旦放置在乳房的整个下极上就恢复其预成型的三维形状。特别优选的三维形状包含向外弯曲的外部和向内弯曲的内部。甚至更优选的三维形状为自增强的并且包含向外弯曲的外部、向内弯曲的内部和由连续环或间断环增强的外围边界。连续环或间断环允许植入物在无辅助下呈现期望的三维形状，即使三维形状已经例如通过将其卷成小直径圆柱体或将其操纵成一些其他构型而暂时变形也是如此。具有形状记忆的三维形状可以在形状和尺寸方面变化。形状包括但不限于半球、半椭圆体、圆顶或类似种类的形状。具有形状记忆的三维形状的尺寸是变化的，例如在底部宽度为8cm至20cm，更优选在底部为8cm至17cm，高度或曲率半径为5cm至10cm。在一个实施方案中，三维形状的宽度被设计为比乳房固定术之后患者乳房的宽度小1cm至2cm。在另一个实施方案中，三维形状的高度比乳房固定术之后患者的乳头-IMF距离小0.5cm至2cm。
可以用于制造这些具有形状记忆的三维成形的植入物的包含PBS和/或其共聚物的材料的一些非限制性实例包括网状物(例如单丝和复丝针织网状物)，条，织物，织造构造，非织造构造，针织构造，编织构造，多孔支架，层合体，纳米纺丝，静电纺丝、干纺或熔喷构造，长丝，线，股线，绳，纤维，纱，线材，膜，带，毡，复丝和单丝，例如使用如在本申请中其他地方描述的技术。
在一个实施方案中，将用于赋予针对乳房组织的植入物形状、轮廓或三维特性的方法用于产生替代形状，所述替代形状被设计为符合不同解剖结构例如盆底或腹腔的组织或为不同解剖结构例如盆底或腹腔的组织提供形状。虽然这些替代组织的尺寸、维度和曲率可能不同，但总体方法是相似的。本领域技术人员将认识到，此处描述的用于产生用于乳房手术的植入物的方法可以应用于需要可吸收成形植入物的强度、支持或轮廓线的其他软组织解剖结构。这些植入物可以由包含PBS及其共聚物的材料构成。
(d)刺激细胞附着和向内生长的涂层
本文中公开的用于乳房手术的植入物可以用其他试剂进行涂覆、衍生或改良，以改善润湿性、水接触角、细胞附着、组织向内生长和组织成熟。
在一个实施方案中，植入物可以包含细胞黏附因子，包括细胞黏附多肽。本文中使用的术语“细胞黏附多肽”是指每个分子具有至少两个氨基酸的化合物，其能够经由细胞表面分子结合细胞。细胞黏附多肽包括已知在细胞黏附中发挥作用的任何胞外基质蛋白质，包括纤连蛋白、玻连蛋白、层黏连蛋白、弹性蛋白、纤维蛋白原、I型、II型和V型胶原蛋白、以及具有类似细胞黏附特性的合成肽。细胞黏附多肽还包括来源于任何前述蛋白质的肽，包括含有结合结构域的片段或序列。
在另一个实施方案中，植入物可以并入润湿剂，所述润湿剂被设计成改善植入物结构表面的润湿性，以允许流体容易地吸附到植入物表面上，并促进细胞附着和或对植入物表面的水接触角进行改良。润湿剂的一些实例包括环氧乙烷和环氧丙烷的聚合物，例如聚环氧乙烷、聚环氧丙烷，或这些的共聚物，例如
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另一些合适的润湿剂包括表面活性剂或乳化剂。
(e)治疗剂、预防剂和诊断剂
本文中公开的用于乳房手术的植入物可以包含生物活性剂，例如如本申请其他地方所述(例如，第II部分，C)。
在一个优选实施方案中，用于乳房手术的植入物可以包含一种或更多种提高细胞附着、组织向内生长和组织成熟的试剂。植入物可以包含设计成用于刺激细胞向内生长的活性剂，包括生长因子、细胞分化因子、细胞募集因子、细胞受体、细胞结合因子、细胞信号传导分子，例如细胞因子以及促进细胞迁移、细胞分裂、细胞增殖和胞外基质沉积的分子。这样的活性剂包括成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子(TGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)、血管内皮生长因子(VEGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素-1-B(IL-1B)、白介素-8(IL-8)和神经生长因子(NGF)，及其组合。
另一些生物活性剂包括抗微生物剂，特别是抗生素、消毒剂、肿瘤药剂、抗瘢痕剂、抗炎剂、麻醉剂、小分子药物、抗血管生成因子和促血管生成因子、免疫调节剂和凝血剂。
生物活性剂可以是蛋白质例如胶原蛋白和抗体、肽、多糖例如壳聚糖、藻酸盐、多糖例如透明质酸及其衍生物、核酸分子、小分子量化合物例如类固醇、无机材料例如羟基磷灰石、或复杂混合物例如富血小板血浆。合适的抗微生物剂包括：杆菌肽、双胍类、三氯生、庆大霉素、米诺环素、利福平、万古霉素、头孢菌素类、铜、锌、银和金。核酸分子可以包括DNA、RNA、siRNA、miRNA、反义分子或适配体。
诊断剂包括造影剂、不透射线标志或可以并入到植入物中的放射性物质。
植入物还可以包含同种异体移植材料和异种移植材料。
在又一个优选的实施方案中，植入物可以并入用于控释治疗剂或预防剂的系统。
(ii)制造用于乳房手术的植入物的方法
可以使用多种方法来制造植入物及其支架结构。乳房植入物可以由纤维，网状物，非织造物，格栅，补片，膜，层合体，热成型件，管，泡沫状物，网，模制、拉挤、机器加工或3D打印的形式制备。乳房植入物可以通过以下方法中的一者或更多者制备：浇铸、溶剂浇铸、溶液纺丝、纤维的溶液黏合、熔融加工、挤出、熔融挤出、熔融纺丝、纤维纺丝、取向、松弛、退火、注射成型、模压成型、机械加工、挤出物的机械加工、层合、发泡、干纺、针织、织造、钩编、熔喷、膜形成、膜吹塑、膜浇铸、成膜、静电纺丝、热成型、拉挤成型、离心纺丝、模制、管挤出、纺粘、纺丝成网、非织造物制造、短纤维缠结、纤维针织、织造和钩编、网状物制造、涂覆、浸涂、激光切割、形成倒钩、纤维形成倒钩、冲压、冲孔、孔形成、冻干、缝合、压延、冷冻干燥、相分离、颗粒浸出、热相分离、浸出、胶乳加工、气体等离子体处理、乳液加工、3D打印、熔丝制造、融合粒料沉积、熔融挤出沉积、选择性激光熔融、使用凝固浴对浆料和溶液进行打印、以及使用黏合溶液和粉末颗粒进行打印。
优选地，用于构建植入物的方法提供的植入物可以：(i)承受至少5N的载荷，(ii)支持至少0.1kPa的压力，以及(iii)保持拉出强度超过10N的缝合线。
本文中公开的方法可以使用一种或更多种具有半圆形凹槽、支持组件材料和形状记忆组件材料的分体式金属模板。
形状记忆组件材料(如果存在的话)可以选自长丝、线、股线、绳、纤维、纱、线材、膜、带、管、织物、毡、网状物、复丝或单丝。
在一些实施方案中，支持组件材料可以为多孔的。支持组件材料的一些非限制性实例包括网状物，条组，织物，织造构造，非织造构造，针织构造，编织构造，多孔支架，多孔膜包括层合膜和穿孔膜，纳米纺丝、静电纺丝、或熔喷构造。例如，支架可以包含纤维、膜或非织造物。支架可以使用例如纺丝、模制或3D打印的过程来制造。
在一个实施方案中，多孔支架是使用并入了颗粒浸出的过程来制备(例如，如本申请其他地方所述)。该过程允许通过仔细选择可浸出材料的尺寸及其分布来控制支架的尺寸和孔隙率。支架可以通过将可浸出材料的颗粒分散在生物相容性可吸收聚合物溶液中来制备，其中可浸出材料不溶于聚合物溶剂。在一个优选实施方案中，可浸出颗粒材料的直径为至少25μm，更优选大于50μm。可浸出颗粒必须是无毒的、容易从聚合物中浸出、与聚合物不反应且具有生物相容性(以防浸出之后残留物留在支架中)。在一个优选实施方案中，可浸出颗粒是水溶性的，并且可以用水从聚合物溶液中浸出。合适的颗粒的一些实例包括盐例如氯化钠、柠檬酸钠和酒石酸钠，蛋白质例如明胶，以及多糖例如琼脂糖、淀粉和其他糖。用于聚合物的合适溶剂的一些实例包括四氢呋喃、二氧六环、丙酮、氯仿和二氯甲烷。在一个特别优选的实施方案中，包含多孔支架的植入物由PBS或其共聚物通过以下步骤形成：将盐颗粒(100μm至180μm直径)添加到聚合物在二氧环己酮(10％wt/vol)中的溶液中，使溶剂蒸发，使用带有加热压板的液压机压制混合物，以及在聚合物结晶之后浸出盐颗粒。
在另一个实施方案中，使用包括相分离的过程来形成多孔支架。孔的尺寸可以通过改变参数例如溶剂和溶剂中聚合物的浓度来选择。合适的溶剂包括四氢呋喃、二氧六环、丙酮、氯仿和二氯甲烷。在一个特别优选的实施方案中，使溶解在二氧六环(3％wt/vol)中的PBS浇铸溶液在-26℃下冷冻以使聚合物沉淀，并且使溶剂在冻干机中升华以形成相分离的多孔PBS支架。
在另一个实施方案中，支架可以由包含PBS或其共聚物的膜制备。膜可以例如通过溶剂浇铸或熔融挤出来制造。制造PBS或其共聚物的膜的方法在本申请的其他地方讨论。膜可以为非取向的，或更优选在一个或更多个方向上取向(例如在本申请的其他地方讨论)，使得其具有足够的机械特性来支持乳房，并提供延长的强度保持率。为了允许组织向内生长，优选使膜为多孔的或附接至其他多孔组件。用于使膜多孔的合适方法包括在膜中冲孔或激光钻孔，或在膜中切割狭缝或孔。在一个特别优选的实施方案中，多孔支架通过PBS膜的熔融挤出来制备，并且在膜中切割、冲压或钻出孔。
在又一个实施方案中，支架可以包含含有PBS或其共聚物的热黏合纤维。热黏合纤维可以使用多孔模具通过熔融挤出来产生。该过程允许通过选择参数例如模具孔的直径、模具与收集器板之间的距离和收集时间来控制纤维的直径、支架的孔隙率和支架的厚度。在一个优选实施方案中，热黏合纤维支架具有以下特性中的一者或更多者：(i)0.1mm至5mm的厚度，(ii)5g/m2至800g/m2的面密度或基重，(iii)大于10N的缝合线拉出强度，和(iv)能够承受至少0.1kPa的压力。
支架还可以由包含PBS或其共聚物的非织造物的结构来形成，其已通过使用机械方法缠结纤维而制备。制造PBS或其共聚物的非织造物的方法在本申请的其他地方讨论。非织造物的特性可以通过选择参数例如纤维直径、纤维取向和纤维的长度(用于短纤维非织造物)来定制。在一个优选实施方案中，包含非织造物的支架具有以下特性中的一者或更多者：(i)0.1mm至5mm的厚度，(ii)5g/m2至800g/m2的面密度，(iii)大于10N的缝合线拉出强度，和(iv)能够承受至少0.1kPa的压力。
包含PBS或其共聚物的支架也可以直接由溶液通过纺丝过程来形成。在这些过程中，溶液被泵送或迫使通过模具，并在去除聚合物溶剂之后收集纤维。纤维直径和支架的孔隙率可以通过适当选择参数例如聚合物分子量、溶剂、聚合物浓度、温度、泵压或力、模具配置、和模具中孔的直径来控制。在湿纺的情况下，凝固非溶剂的选择可以用于控制纤维直径和支架孔隙率和形态。在一个优选实施方案中，溶液纺丝支架具有(i)约0.5mm至5mm的厚度，(ii)5g/m2至800g/m2的重量，(iii)大于10N的缝合线拉出强度，和(iv)能够承受至少0.1kPa的压力。
在又一个实施方案中，支架可以由由PBS或其共聚物形成的单丝纤维、复丝纤维或这些纤维的组合来制备。由PBS或其共聚物制备单丝纤维、复丝纤维或其组合的方法在本申请的其他地方讨论。例如，熔融挤出和溶液纺丝过程可以用于形成这些纤维。在一个优选实施方案中，支架由预成型的纤维织造或针织而成。支架可以通过织造、或经编或纬编过程来产生，然而，优选经编以使支架结构的拉伸最小化。在一个优选实施方案中，由单丝或复丝纤维织造或针织的支架具有以下特性中的一者或更多者：(i)在任何方向上小于支架原始长度的30％的拉伸，(ii)具有至少10N的缝合线拉出强度，以及(iii)可以承受至少0.1kPa的压力。在一个特别优选的实施方案中，支架由PBS单丝纤维、PBS复丝纤维或这些纤维的组合制成，并且具有5g/m2至800g/m2的面密度。植入物也可以通过将由PBS或其共聚物形成的织造或针织构造与由PBS或其共聚物形成的膜组合来制备。
在又一个实施方案中，包含PBS或其共聚物的支架可以通过包括3D打印(也称为增材制造(additive manufacturing))的方法来制备。这种方法特别地可用于特定形状的制造，因为可以直接制造期望的形状，而无需进一步切割或修整。PBS或其共聚物的3D打印方法在本申请的其他地方讨论。
在又一个实施方案中，包含PBS或其共聚物的支架可以通过模制来制备。在这些过程中，可以将聚合物直接模制成支架，或者可以首先将聚合物转化成另一种形式(例如网状物、膜、非织造物、层合体、静电纺丝织物、泡沫状物、热成型件或其组合)，并随后模制该形式，或者可以使用两种方法来形成具有不同挺度的支架。在一个优选实施方案中，具有形状记忆的三维形状通过将单丝网状物模制成被设计成赋予宿主乳房组织形状或形成乳房的解剖形状的形状来制备。这样的形状包括具有向外弯曲的外部和向内弯曲的内部的那些，并且任选地包含由允许三维支架暂时变形并恢复三维形状的连续环或间断环增强的外围边界。(这样的形状具有形状记忆。)
图6和图7的植入物可以任选地使用金属模板和标准制造技术来制造。图8是分体式金属模板(20)的图，其包含向内弯曲的半模(22)和配合的向外弯曲的半模(24)、以及在向内弯曲的半模(22)的外围边界中的半圆形凹槽(26)，其用于制造可以在无辅助下呈现三维形状的植入物。由字母“AA”标出的向外弯曲的半模(24)中的线表示模具(20)的向外弯曲的半模的截面图(32)的位置。待模制的材料(30)被夹在分体式金属模具中。
图19D的植入物也可以使用金属模板和标准制造技术制造。图19A是分体式金属模板(300)的图，其包括在模具的一个半模中的可以用于将肋条(320)连接至支架材料(310)的半圆形凹槽。图19B是第二分体式金属模板(350)的图，其可以用于在没有连接至支架材料的肋条的模制模板(360)的辅助下制造可以呈现三维形状的植入物。在一个优选实施方案中，图19D所示的植入物具有圆形边缘(206)以减少植入物中的应力、降低可触知性、减少植入物的聚拢并且使患者不适最小化。
例如，具有向外弯曲的外部和向内弯曲的内部的形状可以使用由向内弯曲的半模和配合的向外弯曲的半模组成的分体式金属模板来制备，如图8所示。本领域技术人员将理解，可以改变分体式金属模板的尺寸和形状，以提供可以为患者乳房或存在于盆底或腹腔中的其他软组织结构赋予形状的不同的三维形状。在一个优选实施方案中，金属模板的向内弯曲的半模在外围边界中包含半圆形凹槽，其将容纳长丝、线、股线、绳、纤维、纱、线材、膜、带、管、织物、毡、网状物、复丝或单丝的连续环或间断环。在一个特别优选的实施方案中，凹槽将容纳单丝，优选单丝挤出物。半圆形凹槽切入向内弯曲的半模的外围边界，使得材料例如单丝的环将从凹槽中突出。在一个替代实施方案中，凹槽可以切入向外弯曲的半模而不是向内弯曲的半模。在又一些实施方案中，凹槽可以切入分体式金属模板的两个半模。具有向内弯曲的内部、向外弯曲的外部和增强的外围边界的三维形状通过以下步骤来制备：在向内弯曲的半模的半圆形凹槽中放置例如丝状或其他挤出物，使其形成环，将聚合物材料例如单丝网状物覆盖在金属模板的向内弯曲的半模上，将金属模板的配合的向外弯曲的半模放置在聚合物材料上，以及将分体式金属模板的两个半模夹在一起以形成块。然后将块加热、冷却，以这样的方式使模具内部的材料热定型，然后拆卸模具，以及取出三维形状并根据需要进行修整以形成光滑的外围边界。在一个实施方案中，块被均匀地加热，优选通过用热水加热，以及均匀地冷却，优选通过用环境温度的水冷却。
在一个优选实施方案中，可以通过控制图8所示模具的曲率(特征26)来制备具有自然比例和更适合自然乳房曲线的部分圆顶形状植入物。曲率具有两个半径：可以为7cm至10cm的横向(在横向平面中)曲率半径和可以为11cm至20cm的矢状(在矢状平面中)曲率半径。此外，横向曲率半径(以下称为TCR)和矢状曲率半径(以下称为SCR)的值可以优选地选择为使得比例TRC/SCR具体地为1.5至2，更优选接近1.61的黄金比例值。TRC与SRC之间的这种特定关系导致具有自然比例和更适合自然乳房曲线的部分圆顶形状。
在一个优选实施方案中，三维形状由PBS单丝网状物和PBS单丝挤出物制成。热水的温度被设置为使得环被压入或熔化到外围边界中以增强外围边界。来源于例如包含PBS或其共聚物或者聚-4-羟基丁酸酯或其共聚物的聚合物组合物的单丝挤出物的聚合物环可以用于增强支架的外围边界，使得支架可以暂时变形以植入，并随后在适当解剖的组织平面中被释放时恢复其三维形状。然而，如果不使用环/肋条来增强材料(例如单丝网状物)的边缘，则材料可能无法恢复三维形状。
在另一个实施方案中，植入物包含保持器，例如倒钩或钉，使得植入物可以在不使用另外的缝合线的情况下锚定至胸壁。例如，三维植入物可以在其外围边界中包含保持器以将植入物锚定至组织。
植入物可以用剪刀、刀片、其他锋利的切割仪器或热刀切割或修整以提供期望的形状。例如，可以使用定制模具沿融合肋条切割网状物。图19A(3个突片)、图19B(8个突片)和图19C(17个突片)中示出了可用于形成多达17个突片的定制模具的一些实例。还可以使用激光切割技术将植入物切割成期望的形状。这可以特别地有利于使基于纤维的植入物成形，因为该技术是通用的，并且重要的是可以提供不脱落切割环或切割过程中产生的碎屑的具有密封边缘的成形产品。
本文中所述的产生支架的过程也可以组合使用。例如，织造构造可以与非织造构造组合以制造支架。在一个优选实施方案中，支架可以用单丝或复丝纤维增强。在一个特别优选的实施方案中，植入物可以在锚定点处增强以提供例如提高的缝合线拉出强度。
(iii)植入的方法
植入物最适用于乳房固定术或乳房固定术增大操作，其中下极的皮肤被从乳房上切开并最终拉紧以提供更吸引人的乳房轮廓。然而，植入物也可以用于其他操作，例如移除乳房植入物之后的修正操作，以及乳房切除术之后的乳房重建操作，特别是在期望保留硅酮或盐水乳房植入物或组织扩张器的位置的情况下。例如，植入物可以用于患者乳房的外侧以适当地保留乳房植入物，或覆盖乳房植入物。植入物还可以与扩张器结合用于乳房重建操作中以为扩张器周围的皮肤提供另外的支持，并为乳房植入物创建袋囊。它们也可以在由于乳腺癌和乳房切除术导致肌肉受损的情况下接受乳房重建的患者中植入以在插入乳房植入物之后覆盖胸大肌中的任何缺陷。
任何当前的乳房固定术技术都可以用于使用任何合适的皮肤切除方式用植入物实现乳房提升，前提是其保留了乳房结构的功能完整性。植入物也可以使用微侵入性技术(例如Moses et al的美国专利申请No.20120283826所公开的那些)来植入。
选择的方法将取决于乳房下垂的程度和许多其他因素。用于乳房固定术的四种主要技术是：新月形乳房固定术、甜甜圈式(或Benelli)乳房固定术、棒棒糖式(或垂直)乳房固定术和锚定(或者Weiss或Wise)乳房固定术。在新月形乳房固定术中，在乳晕的上侧产生半圆形切口，并移出新月形的乳房组织块。该操作通常用于只有轻度下垂的患者，其中通过去除上乳房上多余的皮肤并将皮肤缝合回来以抬高乳晕乳头复合体，可以实现良好的提升。在一个实施方案中，植入物可以在进一步解剖和/或切除之后植入，以为上乳房组织提供另外的支持。
植入物也可以在甜甜圈式或Benelli乳房固定术期间被植入。在该操作中，以沿着乳晕外周的内切口线和更远地环绕乳晕的外切口线从乳晕周围去除甜甜圈形状的乳房皮肤块。在一个实施方案中，植入物可以在进一步解剖之后插入以支持提升，并且使用荷包线缝合使乳房皮肤接近回到乳晕。
在棒棒糖式乳房固定术和锚定乳房固定术操作中，在乳晕复合体周围做切口。在棒棒糖式操作中，在下乳房中从乳晕到乳房下皱襞(IMF)做垂直切口，在锚定乳房固定术操作中，除了棒棒糖式操作中使用的垂直切口之外，还要跨乳房下皱襞做切口。棒棒糖式操作通常用于中度下垂的患者，而锚定操作通常保留给下垂更严重的患者。这两种操作可以在有或没有乳房植入物增大的情况下进行。在这两种操作中，可以切除乳房组织，并将切除的边缘缝合在一起以创建提升。在缝合切除的组织之前，可以植入植入物以支持乳房，并减少闭合之后切除的皮肤和缝合线上的力。在一个特别优选的操作中，植入物被定位成支持乳房实质或硅酮或盐水乳房植入物，并且使乳房在皮肤和缝合线上的重量最小化。在一个甚至更优选的操作中，缝合线在伤口上张力最小或没有张力下闭合以使瘢痕形成最小化。
在一个优选实施方案中，当缝合到位时，植入物通过植入物在一个或更多个位置处锚定至组织、肌肉、筋膜或者胸部或躯干的骨来为乳房提供支持、升高和形状。在一个特别优选的实施方案中，植入物被缝合到胸肌筋膜或锁骨。植入物也可以被缝合到胸壁或筋膜，并且在一个特别优选的实施方案中，植入物可以被缝合到胸壁，使得其提供悬带来支持提升的乳房或乳房植入物。
图6的泪珠状植入物被设计为这样植入：其中较宽的部分位于内侧用于主要载荷支持，而锥形部分位于靠近手臂的胸部一侧用于侧向支持，并将乳房引导至乳沟区域。因此，在一个优选实施方案中，植入物是不对称的，并且具有精确的几何形状。植入物可以首先使用位于植入物较宽部分中的两个缝合突片锚定在内侧位置，并随后植入物的锥形端部随后锚定，优选在张力下锚定。图6中示出了具有约1∶1至1∶2的长宽比的突片。然而，突片的形状和尺寸可以广泛地变化并且仅旨在如所附权利要求书中所述的那样进行限制。
在一个优选实施方案中，使用微侵入性技术将具有形状记忆的三维植入物植入到适当解剖的组织平面中以赋予乳房形状。例如，这些植入物可以卷成小圆柱形形状，放置在管状插入物内部，并通过小切口例如通常用于隆乳术的在乳房下皱襞处的标准尺寸切口进行植入。一旦在体内释放，这些植入物将恢复其原始三维形状，并且可以移动到位，例如，以赋予宿主乳房组织形状或乳房的解剖形状。在一个优选实施方案中，在乳房固定术操作中，植入物通过采用用作解剖入口点的IMF切口连同乳晕周围切口来递送。一旦完成皮肤移除和解剖，三维形状记忆植入物就可以在体内展开并允许恢复其预成型的三维形状。自增强三维植入物的相对硬度允许植入物保持在适当位置。本领域技术人员将理解，这些三维植入物也可以通过其他微侵入性方法以及使用更传统的开放性手术技术来递送。
因此，在用于乳房手术的植入物的情况下，本发明还提供了由以下编号的段落限定的主题：
段落1.用于整形手术操作的可吸收植入物，其包含成型成解剖形状、二维形状、三维形状和/或不对称形状的多孔可生物降解聚合物支架，使所述植入物在放置时的任何弯曲或聚拢最小化，
其中所述多孔可生物降解支架由包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元并且任选地为同位素富集的聚合物组合物形成，并且优选地其中包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元的所述聚合物组合物为如本申请的权利要求中任一项所限定的组合物。
段落2.段落1所述的植入物，其中所述可吸收植入物的缝合线拉出强度大于10N，更优选大于20N。
段落3.段落1或2所述的植入物，其中所述支架可以支持至少0.1kPa的压力。
段落4.段落1至3中任一项所述的植入物，其中所述可吸收植入物可以承受至少5N，更优选至少15N，甚至更优选至少60N的载荷。
段落5.段落1至4中任一项所述的植入物，其中所述支架的平均孔径为至少50μm。
段落6.段落1至5中任一项所述的植入物，其中所述植入物是有可塑性的(compliant)并且所述支架的弯曲挺度小于100克厘米(100泰伯挺度单位)，更优选小于10泰伯挺度单位，甚至更优选小于1泰伯挺度单位。
段落7.段落1至6中任一项所述的植入物，其中所述支架无法拉伸超过其原始长度的30％。
段落8.段落1至7中任一项所述的植入物，其中所述支架具有选自以下的特性中的两者或更多者：所述支架的弯曲挺度小于100克厘米，所述支架无法拉伸超过其原始长度的30％，并且所述支架可以承受至少5N的载荷，其中所述可吸收植入物的缝合线拉出强度大于10N，并且更优选大于20N。
段落9.段落1至8中任一项所述的植入物，其在植入时被宿主细胞浸润并经历受控的再吸收，使得所述植入物被再生宿主组织代替。
段落10.段落1至9中任一项所述的植入物，其中所述再生宿主组织在体内78周之后可以支持至少5N的载荷。
段落11.段落1至9中任一项所述的植入物，其中所述植入物在植入和宿主组织浸润之后可以承受至少0.1kPa的压力。
段落12.段落1至9中任一项所述的植入物，其中所述植入物在植入之后12周保持其初始破裂强度的至少20％。
段落13.段落1至12中任一项所述的植入物，其中所述植入物还包含一种或更多种生物活性剂。
段落14.段落1至3中任一项所述的植入物，其中所述植入物还包含一种或更多种更涂层、添加剂或者治疗剂、预防剂或诊断剂。
段落15.段落1至14中任一项所述的植入物，其中所述植入物可以在一个或更多个方向上被拉伸多至30％，以在宿主组织上施加张力。
段落16.段落1至15中任一项所述的植入物，其中所述植入物被设计成轮廓吻合宿主组织而不形成褶皱或聚拢。
段落17.段落1至16中任一项所述的植入物，其中所述植入物不干扰射线照相成像。
段落18.段落1至17中任一项所述的植入物，其中所述植入物已经通过环氧乙烷、蒸汽、过氧化氢、二氧化氮、二氧化氯、过乙酸、电子束或γ-辐照进行灭菌。
段落19.段落1至18中任一项所述的植入物，其中所述植入物在植入之后展开为解剖形状。
段落20.段落19所述的植入物，其中所述植入物包含接缝线或被压印以帮助所述植入物符合解剖形状。
段落21.段落1至20中任一项所述的植入物，其中所述植入物用于面部整形手术操作。
段落22.段落1至20中任一项所述的植入物，其中所述植入物用于乳房手术操作，包括乳房固定术和乳房重建。
段落23.段落22所述的植入物，其中所述植入物是被设计成轮廓吻合乳房丘或乳房实质而不在其自身上弯曲、聚拢或折叠的二维形状。
段落24.段落22所述的植入物，其中所述支架被固定到乳房组织，使得所述支架形成用于乳房丘或乳房实质的支持结构。
段落25.段落22所述的植入物，其中所述支架被固定到乳房组织并紧固到筋膜。
段落26.段落22所述的植入物，其中所述植入物是不对称的。
段落27.段落26所述的植入物，其中所述植入物的主体具有泪珠状物形状。
段落28.段落27所述的植入物，其中所述泪珠状物的宽高比为10∶1至1.5∶1，
其中所述泪珠状物的宽度为任意两点之间测量的最长距离，以及
其中所述泪珠状物的高度为垂直于宽度测量的最长距离。
段落29.段落27所述的植入物，其中所述泪珠状物形状包含围绕其边缘用于将所述植入物固定到身体的附加突片。
段落30.段落22所述的植入物，其中所述植入物用于防止乳房植入物的内侧、外侧和下方移位。
段落31.段落22所述的植入物，其中所述植入物适合于与组织扩张器结合使用。
段落32.段落31所述的植入物，其中所述植入物用于增强用于乳房植入物的袋囊。
段落33.段落22所述的植入物，其中所述植入物用于覆盖乳房或周围肌肉中的任何组织缺陷。
段落34.段落22所述的植入物，其中所述植入物重新分布乳房的体积。
段落35.段落23所述的植入物，其中所述植入物具有选自以下中的一者或更多者的形状：(i)基本上图9的形状，其中所述植入物的宽度(W)为18cm至36cm，并且所述植入物的高度(H)为6cm至14cm；(ii)基本上图10的形状，其中所述植入物的宽度(W)为10cm至26cm，并且所述植入物的高度(H)为6cm至14cm；(iii)基本上图11的形状，其中所述植入物的宽度(W)为18cm至34cm，并且所述植入物的高度(H)为8cm至16cm；(iv)基本上图15的形状，其中所述植入物的宽度(W)为10cm至25.5cm，并且所述植入物的高度(H)为5cm至11cm；(v)基本上图16的形状，其中所述植入物宽度(W)为22cm至30cm、高度(H1)为8.5cm至13cm、高度(H2)为6.5cm至11cm、外周缺口间隙(N1)为0.5cm至4cm、以及突片宽度(N2)为1cm至2cm；以及(vi)基本上图17的形状，其中所述植入物的宽度(W)为22cm至30cm、高度(H)为7.5cm至11cm、外周缺口间隙(N1)为0.5cm至4cm、和突片宽度(N2)为1cm至2cm。
段落36.段落23所述的植入物，其中所述植入物可以在放置时在所述植入物的弯曲或聚拢最小下在IMF处折叠。
段落37.段落36所述的植入物，其中所述植入物在放置时在IMF处折叠以赋予IMF形状。
段落38.段落1至37中任一项所述的植入物，其中所述支架具有被设计成轮廓吻合乳房丘或乳房实质而不在其自身上弯曲、聚拢或折叠的三维形状。
段落39.段落38所述的植入物，其中所述支架具有部分圆顶形状。
段落40.段落39所述的植入物，其中所述支架具有基本上图12中所示的形状，其中所述植入物的宽度(W)为12cm至24cm，从圆顶的基底或底部到最高点测量的高度(H)为2cm至10cm，圆顶的深度(d)为2.5cm至10cm，并且角度θ优选地为30°至90°。
段落41.段落38所述的植入物，其中所述植入物还包含以下中的一者或更多者：突片和支持肋条。
段落42.段落1至41中任一项所述的植入物，其中所述支架具有三维形状和形状记忆，并且被设计成赋予乳房形状。
段落43.段落42所述的植入物，其中所述植入物可以暂时变形以允许经由比所述植入物的宽度更短的切口植入，并且在植入之后恢复其原始构造。
段落44.段落42或43所述的植入物，其中所述支架包含向外弯曲的外部和向内弯曲的内部。
段落45.段落44所述的植入物，其中所述支架的外围边界被增强。
段落46.段落45所述的植入物，其中所述外围边界被以下物质的连续环或间断环增强：任选地由PBS或其共聚物形成的长丝、线、股线、绳、纤维、纱、线材、膜、带、管、织物、毡、网状物、复丝或单丝。
段落47.段落1至46中任一项所述的植入物，其中所述支架由网状物、非织造物、织造物、膜、层合体、静电纺丝织物、泡沫状物、热成型件、或其组合形成。
段落48.段落47所述的植入物，其中所述支架包含单丝网状物。
段落49.段落46所述的植入物，其中所述支架包含具有由单丝的连续环增强的外围边界的单丝网状物。
段落50.段落42所述的植入物，其中所述三维形状具有选自以下中的一者的形状：半球，半椭圆体，圆顶，部分圆顶，底部的宽度为8cm至20cm的形状，高度或曲率半径为5cm至14cm的形状，宽度比在手术之前测量的患者乳房宽度小1cm至2cm的形状，以及高度比乳房固定术之后患者乳头-IMF距离小0.5cm至5cm的形状。
段落51.段落1至50中任一项所述的植入物，其中所述支架包含PBS。
段落52.段落1至51中任一项所述的植入物，其中所述植入物已通过选自以下的一种或更多种过程制造：特定浸出(particular leaching)，相分离，膜形成，热成型，纤维的热黏合或溶液黏合，短纤维的缠结，溶液纺丝，织造，针织，三维打印以及使用剪刀、刀片、热刀或激光切割。
段落53.制造段落1至52段中任一项所述的植入物的方法，使用选自以下的一种或更多种过程：特定浸出，相分离，膜形成，纤维的热黏合或溶液黏合，短纤维的缠结，溶液纺丝，熔融挤出，织造，针织，三维打印以及使用剪刀、刀片、热刀或激光切割。
段落54.形成段落42所述的支架的方法，所述方法包括以下步骤：提供由向内弯曲的半模和配合的向外弯曲的半模组成的分体式金属模板，其中在所述向内弯曲的半模的外围边界中存在半圆形凹槽；在所述半圆形凹槽中放置长丝、线、股线、绳、纤维、纱、线材、膜、带、管、织物、毡、网状物、复丝或单丝，使得其围绕所述向内弯曲的半模的外围边界形成环；在所述金属模板的所述向内弯曲的半模上覆盖聚合物材料；在所述聚合物材料上放置所述金属模板的配合的向外弯曲的半模，以及将所述分体式金属模板的两个半模夹在一起以形成块；加热所述块；冷却所述块；从所述块中拆卸并取出聚合物形状，以及修整压缩挤出物的外围边界。
段落55.段落54所述的方法，其中所述半圆形凹槽在所述金属模板的向外弯曲的半模(而不是向内弯曲的半模)的外围边界中，并且将长丝、线、股线、绳、纤维、纱、线材、膜、带、管、织物、毡、网状物、复丝或单丝放置在所述金属模板的向外弯曲的半模上的凹槽中。
段落56.段落54和55中任一项所述的方法，其中所述支架为单丝网状物。
段落57.权利要求54至56中任一项所述的方法，其中所述单丝网状物包含PBS或其共聚物，并且PBS或共聚物的单丝挤出物用于增强所述外围边界。
段落58.权利要求57所述的方法，其中使用56℃的热水加热所述块5分钟，并且通过放置在环境温度的水浴中冷却。
段落59.植入段落22所述的植入物的方法，其中将所述植入物在一个或更多个位置处锚定到胸肌筋膜以提升乳房。
段落60.植入段落22所述的植入物的方法，其中将所述植入物附接到乳晕乳头复合体下方的皮瓣，旋转以增强乳房的前部突出，以及固定到胸前筋膜。
段落61.段落59或60中任一项所述的方法，其中将所述植入物缝合、钉(tack)或钉合(staple)到筋膜。
段落62.递送段落22、38和42中任一项所述的植入物的方法，其中所述植入物通过微侵入性技术来递送。
段落63.使用新月形乳房固定术、甜甜圈式乳房固定术、棒棒糖式乳房固定术或锚定乳房固定术操作植入段落22、38或42中任一项所述的植入物的方法。
段落64.递送段落1至52中任一项所述的植入物的方法，其中所述植入物暂时变形，并使用插入器装置递送到解剖的组织平面中。
段落65.段落1和22至50中任一项所述的方法，其中所述植入物使用插入器装置经由IMF切口来递送。
段落66.用于将患者的乳房紧固在提升位置或使轮廓吻合患者乳房的植入物，所述植入物具有三维形状并且包含具有上部部分、下部部分、内侧、外侧、和外围边界的支持组件并且包含具有圆形边缘的形状记忆组件，
其中所述植入物、支持组件和/或外围边界由包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元并且任选地为同位素富集的聚合物组合物形成，并且优选地其中包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元的所述聚合物组合物为如本申请的权利要求中任一项所限定的组合物。
段落67.段落66所述的植入物，其中所述支持组件包含网状物，条组，织物，织造构造，非织造构造，针织构造，编织构造，支架，多孔膜，纳米纺丝、静电纺丝或熔喷构造。
段落68.段落67所述的植入物，其中所述支持组件包含限定主体的薄网状物和从其延伸的多个突片；其中所述形状记忆组件包含沿网状物的主体的外周延伸的肋条，并且其中所述肋条促使主体在从受约束的形状释放之后呈现三维预定形状。
段落69.段落66或68所述的植入物，其中所述植入物呈现预成型的形状。
段落70.段落66或68所述的植入物，其中所述三维形状具有选自以下的形状：部分圆顶，圆顶，半球，半椭圆体，独木舟形状，底部的宽度为8cm至20cm的形状，高度或曲率半径为5cm至14cm的形状，宽度比在手术之前测量的患者乳房宽度小1cm至2cm的形状，以及高度比乳房固定术之后患者乳头-IMF距离小0.5cm至5cm的形状。
段落71.段落66所述的植入物，其中所述植入物的弯曲或聚拢在放置时被最小化。
段落72.段落66所述的植入物，其中所述形状记忆组件为形成假体材料所连接的外围边界的连续环或间断环。
段落73.段落66所述的植入物，其中所述形状记忆组件具有连续尺寸或者其中所述形状记忆组件具有可变尺寸。
段落74.权利要求71所述的植入物，其中所述形状记忆组件的尺寸从所述植入物的中部朝向所述植入物的内侧和外侧减小。
段落75.段落66所述的植入物，其中所述植入物还包含一个或更多个从外围边界径向延伸的突片。
段落76.段落73所述的植入物，其中所述植入物包含二至二十个突片。
段落77.权利要求74所述的植入物，其中所述植入物具有内侧突片和外侧突片。
段落78.权利要求75所述的植入物，其中在所述内侧突片与外侧突片之间放置有一至十八个突片。
段落79.段落76所述的植入物，其中在所述内侧突片与外侧突片之间的上部部分和下部部分的每一个上放置有三个突片。
段落80.段落73至77中任一项所述的植入物，其中所述突片的宽度为1cm至3cm并且长度为2cm至4cm。
段落81.段落73所述的植入物，其还包含多条缝合线，所述缝合线延伸穿过所述突片并且用于将所述突片紧固到支持组织。
段落82.段落66或68所述的植入物，其还包含一个或更多个取向标记。
段落83.段落66所述的植入物，其还包含在所述支架的上部部分和下部部分中的肋条。
段落84.段落66所述的植入物，其中所述植入物具有单向曲率或双向曲率。
段落85.段落82所述的植入物，其中所述曲率在内侧到外侧平面中，或者在垂直于所述内侧到外侧平面的平面中，或者在两个平面中。
段落86.段落68所述的植入物，其中所述肋条被融合到所述网状物。
段落87.段落85所述的植入物，其中所述肋条包含可吸收材料。
段落88.段落68所述的植入物，其中所述主体包含圆角。
段落89.段落87所述的植入物，从所述圆角延伸出突片。
段落90.段落68所述的植入物，其包含在内侧突片与外侧突片之间间隔开的多个上部突片。
段落91.段落66所述的植入物，其中所述形状记忆组件的圆形边缘位于所述植入物的内侧和外侧。
段落92.段落66所述的植入物，其中所述形状记忆组件由长丝、线、股线、绳、纤维、纱、线材、膜、带、管、织物、毡、网状物、复丝或单丝制成。
段落93.段落66所述的植入物，其中所述支架包含网状物，单丝网状物，复丝网状物，条，织物，织造构造，非织造构造，针织构造，编织构造，多孔支架，层合体，纳米纺丝、静电纺丝、干纺或熔喷构造，长丝，线，股线，绳，纤维，纱，线材，膜，带，毡，泡沫状物，复丝和单丝。
段落94.段落66所述的植入物，其中所述支架或所述形状记忆组件是可再吸收的，或者其中所述支架和所述形状记忆组件二者都是可再吸收的。
段落95.段落66至94中任一项所述的植入物，其中所述支架由包含PBS或其共聚物的聚合物组合物制成。
段落96.段落66至95中任一项所述的植入物，其中所述形状记忆组件由包含PBS或其共聚物的聚合物组合物制成。
段落97.段落66至96中任一项所述的植入物，其中所述支架由包含PBS或其共聚物的聚合物组合物的单丝针织网状物制成，并且所述形状记忆组件由包含PBS或其共聚物的聚合物组合物的挤出物制成。
段落98.段落66至97中任一项所述的植入物，其中所述植入物在体内被可以支持重建乳房的再生宿主组织代替。
段落99.段落66至97中任一项所述的植入物，其中所述植入物在任何方向上都无法拉伸超过30％。
段落100.用于乳房手术的植入物，其中所述植入物被成形为用于放置在女性乳房的皮肤下和乳房丘上，其中所述植入物包含用于放置在乳房上极上的上极和用于放置在乳房下极上的下极，以及用于乳头乳晕复合体(NAC)的开口，并且其中所述开口被定位在所述植入物上以在植入之后使所述NAC成角度，并且任选地其中所述植入物还包含一个或更多个用于固定所述植入物的突片，并且其中所述植入物由包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元并且任选地为同位素富集的聚合物组合物形成，并且优选地其中包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元的所述聚合物组合物为如本申请的权利要求中任一项所限定的组合物。
段落101.段落100所述的植入物，其中所述上极和下极包含所述聚合物组合物。
段落102.段落100和101所述的植入物，其中所述植入物具有以下特性中的一者或更多者：(i)小于1的上极与下极的体积比，(ii)被定位成使NAC成的角度优于乳头经线参考线的用于NAC的开口，(iii)凸形下极和非凸形上极，(iv)4cm至8cm的下极半径，(v)直径为2cm至6cm的用于NAC的开口，以及(vi)具有凹形或直线轮廓的上极。
段落103.段落100至102中所述的植入物，其中所述植入物包含网状物，并且其中所述网状物具有以下特性中的一者或更多者：(i)0.5kgf至50kgf的破裂强度，(ii)1kgf至20kgf的缝合线拉出强度，(iii)平均直径为25μm至2mm的孔，(iv)115℃±15℃的熔化温度，(v)取向纤维，以及(vi)5g/cm2至800g/cm2的面密度。
段落104.段落100至103中所述的植入物，其中所述植入物为乳房重建植入物、乳房固定术植入物、用于隆乳术或乳房缩小术的植入物、或组织再生植入物。
段落105.形成段落100至104所述的植入物的方法，其中所述方法包括以下步骤：(i)制备所述植入物形状的三维模具，(ii)使用所述三维模具将二维构造模制成三维形状，(iii)从所述模具中取出模制的形状，以及任选地在所述模制的三维形状中切割开口。
段落106.段落105所述的方法，其中所述二维构造为单丝网状物或3D打印网状物。
段落107.段落106所述的方法，其中将所述网状物修整，任选地以形成一个或更多个用于在体内固定所述植入物的突片。
段落108.用于乳房手术的植入物，其中所述植入物包含用于乳房的下极支持物，其中所述下极支持物不覆盖乳房的NAC，并且其中所述下极支持物被定尺寸成跨乳房的下极，并且任选地其中所述下极支持物还包含一个或更多个用于固定所述植入物的突片，并且其中所述植入物由包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元并且任选地为同位素富集的聚合物组合物形成，并且优选地其中包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元的所述聚合物组合物为如本申请的权利要求中任一项所限定的组合物。
段落109.段落108所述的植入物，其中所述植入物还包含以下中的一者或更多者：(i)三维配置，(ii)多孔构造，(iii)用于固定所述植入物的突片，(iv)至少在所述植入物周缘的一部分上的增强边沿，和(v)当所述植入物被紧固到乳房时变成三维几何形状的基本上二维几何形状。
段落110.段落108和109中所述的植入物，其中所述下极支持物包含纤维，网状物，单丝网状物，非织造物，格栅，纺织品，补片，膜，层合体，片，热成型件，泡沫状物，网，模制、拉挤、机器加工或3D打印的形式。
段落110.段落107至109中所述的植入物，其中所述植入物包含网状物，并且其中所述网状物具有以下特性中的一者或更多者：(i)0.5kgf至50kgf的破裂强度，(ii)1kgf至20kgf的缝合线拉出强度，(iii)平均直径为25μm至2mm的孔，(iv)115℃±15℃的熔化温度，(v)取向纤维，和(vi)5g/cm2至800g/cm2的面密度。
段落111.段落108至110中所述的植入物，其中所述植入物为乳房固定术植入物、用于隆乳术或乳房缩小术的植入物、组织再生植入物或乳房重建植入物。
段落112.形成段落66所述的植入物的方法，所述方法包括以下步骤：提供第一分体式金属模具，其包含两个半模并且在所述模具的一个半模中具有半圆形凹槽；在所述半圆形凹槽中放置选自长丝、线、股线、绳、纤维、纱、线材、膜、带、管、织物、毡、网状物、复丝或单丝的形状记忆组件材料，使得其形成环；将支持组件材料放置在模制半模之间，以及将所述分体式金属模具的两个半模夹在一起以形成块；在50℃至70℃的温度下加热所述块；在0℃至25℃的温度下冷却所述块；从所述块中拆卸并取出模制的形状；切割所述模制的形状以去除不期望的形状记忆材料和网状物；将切割的模制的形状形式放置在由向内弯曲的半模和向外弯曲的半模组成的第二分体式金属模具中；将所述模具的半模夹在一起以形成块；在40℃至52℃的温度下加热所述块；在0℃至25℃的温度下冷却所述块；拆卸并取出所述植入物。
段落113.段落112所述的方法，其中所述支架材料和挤出物由包含PBS或其共聚物的聚合物组合物制成。
段落114.植入段落66所述的植入物的方法，其中所述植入物在一个或更多个位置处锚定到胸肌筋膜和/或前锯肌筋膜以提升乳房，或者其中将所述植入物附接到乳晕乳头复合体下方的皮瓣，旋转以增强乳房的前部突出，以及固定到胸前筋膜，并且其中将所述植入物缝合、钉或钉合到筋膜。
段落115.植入段落66所述的植入物的方法，其中所述植入物通过微侵入性技术来递送。
段落116.段落115所述的方法，其中将所述植入物卷成小直径圆柱形状，使用插入器或人工递送，并允许恢复其三维形状。
段落117.段落1至116中所述的植入物，其中所述植入物包含可吸收聚酯，所述可吸收聚酯包含具有大于4.19的pKa或具有pKa大于4.19的水解降解产物的单体。
段落118.段落1至117中所述的植入物，其中所述植入物包含PBS或其共聚物，并且所述植入物包含在张力下扩张或具有拉胀设计的孔，使得多孔植入物具有负泊松比。
D.可扩张乳房植入物
还可以制备可扩张的包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的乳房植入物。可以制备这些植入物，使得当向植入物施加拉伸力时，植入物在一个或更多个方向上拉伸或伸长。扩张百分比可以使用下式计算：％扩张＝(扩张之后的植入物尺寸-扩张之前的植入物尺寸)/扩张之前的植入物尺寸。这些可扩张植入物特别地可用于乳房重建。例如，这些可扩张植入物可以与组织扩张器组合使用。可扩张植入物可以缝合到患者胸大肌的分离边缘，用作胸肌扩展器，并用于形成用于组织扩张器的悬带。由组织扩张器施加的力将导致可扩张植入物拉伸，这可用于在乳房中创建袋囊，例如，用于乳房切除术之后重建期间的硅酮或盐水乳房植入物。在一个实施方案中，可扩张植入物可以通过在一个或更多个时机用1cc至150cc的流体或气体使组织扩张器膨胀而用组织扩张器扩张。在另一个实施方案中，通过使可扩张植入物经受0.2N/cm至22N/cm、更优选0.6N/cm至12N/cm、甚至更优选1N/cm至9N/cm的力来扩张或拉伸可扩张植入物。在一个特别优选的实施方案中，可以通过以0.2N/cm至22N/cm、更优选0.6N/cm至12N/cm、甚至更优选1N/cm至9N/cm的力拉伸植入物，使可扩张植入物在一个或更多个方向上拉伸至植入物在一个或更多个方向上的原始尺寸的31％至100％。在另一个实施方案中，使用组织扩张器以0.2N/cm至22N/cm、更优选0.6N/cm至12N/cm、甚至更优选1N/cm至9N/cm的力使可扩张植入物扩张。可扩张植入物也可以用于其他乳房手术操作。例如，可扩张植入物可以在乳房固定术操作期间植入。在一个实施方案中，可扩张植入物可以在乳房提升操作期间提供支持。例如，植入物可以为乳房的下极提供支持。可扩张植入物可以具有二维形状或三维形状。可扩张植入物可以包含开口或切口以容纳NAC。在一个实施方案中，可扩张植入物可以成形为放置在女性乳房的皮肤下和部分或基本上全部的乳房丘上。可扩张植入物可以用于赋予乳房形状。可扩张植入物可以用于预防下垂或使下垂最小化。在一个实施方案中，可扩张植入物被定尺寸以跨越整个乳房。在另一个实施方案中，可扩张植入物被定尺寸成用于附接到患者胸肌的分离边缘。在又一个实施方案中，可扩张植入物可以被定尺寸使得当植入体内时其至少部分地覆盖隆乳术植入物例如硅酮或盐水乳房植入物。可扩张植入物可以包含非织造物，格栅，纺织品，补片，膜，层合体，片，热成型件，泡沫状物，或网状物，或者模制、拉挤、机器加工或3D打印的形式。在一个实施方案中，可扩张乳房植入物优选地包含单丝网状物，并且优选地包含单丝经编针织网状物。优选的单丝网状物具有以下针织图案中的一者：Diamond、Diamond Plus、Crotchet、Delaware、Marquisette、Marquisette Plus和Marlex。在一个优选实施方案中，植入物包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的聚合物组合物，其中聚合物链已经对齐并且聚合物组合物是部分或完全取向的。在一个实施方案中，植入物包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的纤维或撑材，其中纤维或撑材是非取向的、部分或完全取向的、或其组合。在一个实施方案中，当可扩张植入物被扩张或拉伸时，可扩张植入物最初变得更坚固。例如，植入物在被组织扩张器拉伸之后可以变得更坚固。优选地，可扩张植入物是可再吸收的，并且在体内被向内生长的组织替代。在另一个实施方案中，可扩张乳房植入物可以包含一个或更多个突片，其中一个或更多个突片各自具有至少10N但小于1,000N的缝合线拉出强度。在另一个实施方案中，可扩张乳房植入物可包含具有拉胀设计的孔，其在张力下扩张，而不是变小或塌陷，防止网状物孔压缩并可能损坏其中形成的组织。可扩张乳房植入物优选地具有以下特性中的一者或更多者：(i)0.5mm至5mm的厚度、更优选1mm至4mm的厚度、甚至更优选2mm至3mm的厚度；(ii)5cm×15cm至15cm与30cm的尺寸；25微米至5mm、更优选75微米至1mm的平均孔径；(iii)缝合线拉出强度为10gf至20kgf的缝合线突片；以及当向植入物施加0.2N/cm至22N/cm、更优选0.6N/cm至12N/cm、甚至更优选1N/cm至9N/cm的力时，植入物在一个或更多个维度上扩张31％至100％的能力；(iv)在植入4个月内，更优选在植入2至3个月内，甚至更优选在植入10天内，在体内扩张一次或更多次的能力；以及(v)平均孔径为至少25微米、更优选至少75微米，并且优选小于2毫米，特别优选平均孔径为100μm至1mm的孔隙率。
在一个实施方案中，可扩张乳房植入物包含含有聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的元件，所述元件在施加力例如由组织扩张器施加的力或由外科医师拉伸植入物施加的力时可以扩张。元件可以全部相同或不同。例如，可扩张乳房植入物可以包含当经受力时可以被拉伸的非取向或部分取向的纤维或撑材。纤维或撑材可以包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物。在一个实施方案中，至少在初始，当施加力以拉伸纤维或撑材时，非取向或部分取向的纤维或撑材变得更为取向，并且任选地，当施加力以拉伸植入物时，植入物的拉伸强度或破裂强度提高。
在另一个实施方案中，可扩张乳房植入物包含这样的元件：其在施加力以拉伸植入物时最初不拉伸，或者在最初施加力时至少不拉伸超过30％，而是当施加力时，植入物的元件相对于彼此移动，从而导致植入物扩张。优选地，施加到这些可扩张乳房植入物的力为0.2N/cm至22N/cm。例如，可扩张植入物可以为由包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的纤维针织的网状物，并且网状物中纤维的位置可以相对于彼此改变以允许网状物在没有纤维拉伸超过其原始长度的30％的情况下扩张。在一个实施方案中，植入物可以包含可在植入物经受拉伸力时伸长的孔。优选地，纤维是取向的。在一个实施方案中，包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的纤维的可扩张植入物具有允许植入物在没有纤维拉伸超过其原始长度的30％的情况下在一个或更多个方向上扩张31％至100％的针织图案。
在另一个实施方案中，包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的可扩张乳房植入物包含牺牲性元件和非牺牲性元件。在该实施方案中，在施加力以扩张植入物时，牺牲性元件将屈服或破裂，然后在施加力时非牺牲性元件将屈服、基本上屈服或破裂。牺牲性元件、非牺牲性元件或者牺牲性元件和非牺牲性元件二者可以包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物。当可扩张植入物的牺牲性元件屈服或破裂时，植入物可以扩张到非牺牲性元件或牺牲性元件的剩余阻力所允许的程度。扩张量也将取决于为扩张植入物而施加的力。优选地，当向植入物施加0.2N/cm至22N/cm的力时，这些植入物可以在一个或更多个方向上扩张31％至100％。在一个实施方案中，可扩张植入物的牺牲性元件可以为纤维或撑材，其中纤维或撑材可以比植入物的非牺牲性元件更容易拉伸，或者牺牲性纤维或撑材可以在植入物的非牺牲性元件之前在体内破裂或降解。在一个实施方案中，牺牲性纤维或撑材比植入物的非牺牲性元件在体内降解得更快。在一个实施方案中，可扩张植入物的牺牲性元件和非牺牲性元件由聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物制备，其中牺牲性元件，例如牺牲性纤维或撑材，具有比非牺牲性元件(例如，非牺牲性纤维或撑材)更低的重均分子量。在另一个实施方案中，可扩张植入物的牺牲性元件和非牺牲性元件由聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物制备，并且牺牲性元件的横截面小于非牺牲性元件的横截面。例如，牺牲性元件和非牺牲性元件可以都为纤维，其中牺牲性纤维的直径小于非牺牲性纤维的直径。在另一个实例中，牺牲性元件和非牺牲性元件可以都为撑材，其中牺牲性撑材的横截面小于非牺牲性撑材的横截面。在另一个实施方案中，可扩张植入物的牺牲性元件和非牺牲性元件由聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物制备，并且牺牲性元件的聚合物或共聚物比非牺牲性元件的聚合物或共聚物取向更小。例如，牺牲性元件和非牺牲性元件可以都为包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的纤维或撑材，但牺牲性元件的纤维或撑材比非牺牲性元件的纤维或撑材取向更小。在另一个实施方案中，可扩张植入物的牺牲性元件和非牺牲性元件由聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物制备，并且牺牲性元件在非牺牲性元件之前在体内降解。在一个实施方案中，可扩张植入物的牺牲性元件和非牺牲性元件由聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物制备，其中牺牲性元件例如牺牲性纤维或撑材的拉伸强度比非牺牲性元件例如非牺牲性纤维或撑材更低。在一个实施方案中，可扩张乳房植入物包含牺牲性元件和非牺牲性元件，其中牺牲性元件具有短的拉伸强度保持率而非牺牲性元件具有延长的拉伸强度保持率。短的拉伸强度保持率优选地为在1至12周时50％的强度保持率，而延长的拉伸强度保持率优选地为在4至24个月时50％的强度保持率。在一个实施方案中，牺牲性元件和非牺牲性元件为纤维或撑材，其中牺牲性元件具有以下特性中的一者或更多者：(i)100％至1,000％的断裂伸长率，(ii)30MPa至300MPa的拉伸强度，(iii)70MPa至400MPa的杨氏模量，以及(iv)10微米至500微米的平均直径或横截面宽度；并且其中非牺牲性元件具有以下特性中的一者或更多者：(i)10％至100％的断裂伸长率，(ii)301MPa至1,300MPa的拉伸强度，(iv)401MPa至5GPa的杨氏模量，以及10微米至1,000微米的平均直径或横截面宽度。
在一个实施方案中，可扩张乳房植入物通过熔融纺丝或溶剂纺丝、挤出、模制、拉挤成型或3D打印来制造。在一个实施方案中，可扩张植入物可以被针织为间隔织物，其具有针织在前床和后床上的牺牲性纤维，和针织为具有在前床和后床上的牺牲性纤维之间延伸的可折叠轮廓的间隔层的非牺牲性纤维。牺牲性纤维比非牺牲性纤维优选地具有更低的拉伸强度、更低的拉伸强度保持率或更容易屈服。当向间隔织物施加拉伸力时，间隔织物的牺牲性纤维屈服或断裂，从而允许植入物延伸。在延伸期间，可折叠轮廓的宽度减小，并且至少在最初，可折叠轮廓的非牺牲性纤维限制植入物的总延伸。在另一个实施方案中，可扩张乳房植入物可以包含当向植入物施加拉伸力时会变直的非牺牲性纤维环，之字形非牺牲性纤维环，或者波纹形、波浪形或卷曲的非牺牲性纤维环，从而允许植入物扩张，但程度有限。在又一个实施方案中，可扩张植入物可以包含已与非取向撑材融合的取向纤维，或已与非取向撑材融合的取向网状物。例如，这些植入物可以通过使用3D打印将撑材直接打印在取向的纤维或网状物上来制备。在这些植入物中，撑材用作牺牲性元件，取向的纤维或网状物用作非牺牲性元件。构造具有牺牲和非牺牲性元件的可扩张乳房植入物的方式的一些实例示于表A中。表A中公开的牺牲性元件和非牺牲性元件可以包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物。
表A
Figure BDA0003624522590001411
Figure BDA0003624522590001421
在一些实施方案中，包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的可吸收植入物中的孔可以设计成使得其具有拉胀设计并因此在张力下变得更大，而不是塌陷。在一个简单的实例中，具有拉胀设计的聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的膜通过在整个膜上切割多个小的平行偏移狭缝(如有孔的皮肤移植物)来制成。在垂直于狭缝方向的张力下，膜将伸长，并且狭缝将扩张以创建椭圆形或球形孔，所述孔在张力下变得更大，而不是像典型织物中的孔一样会塌陷。这样的扩张的孔可以是期望的，以防止孔的塌陷导致可能对孔内的组织造成损害。这样的膜可以具有负泊松比，并且在张力下可以变得更厚，而不是大多数材料的在张力下变得更薄的更典型行为，如橡皮筋(rubber band)或气球(balloon)。包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的纤维支架，或包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的3D打印支架可以设计成具有在张力下扩张的拉胀孔。
因此，在用于乳房手术的可扩张乳房植入物的情况下，本发明还提供了由以下编号的段落限定的主题：
段落1.用于整形手术操作的可吸收的可扩张乳房植入物，其中所述植入物具有孔，并且其中所述孔的平均直径为10μm至2mm，并且其中所述植入物由包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元并且任选地为同位素富集的聚合物组合物形成，并且优选地其中包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元的所述聚合物组合物为如本申请的权利要求中任一项所限定的组合物。
段落2.段落1所述的植入物，其中所述植入物具有以下特性中的一者或更多者：(i)0.5mm至5mm的厚度、更优选1mm至4mm的厚度、甚至更优选2mm至3mm的厚度；(ii)5cm×15cm至15cm与30cm的尺寸；25微米至5mm、更优选75微米至1mm的平均孔径；(iii)缝合线拉出强度为10gf至20kgf的缝合线突片；以及当向所述植入物施加0.2N/cm至22N/cm、更优选0.6N/cm至12N/cm、甚至更优选1N/cm至9N/cm的力时，所述植入物在一个或更多个维度上扩张31％至100％的能力；(iv)在植入的4个月内，更优选在植入的2至3个月内，甚至更优选第在植入的10天内，在体内扩张一次或更多次的能力；以及(v)平均孔径为至少25微米、更优选至少75微米，并且优选小于2毫米，特别优选的平均孔径为100μm至1mm的孔隙率。
段落3.段落1和2所述的植入物，其中所述植入物包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的纤维，其具有允许所述植入物在没有纤维拉伸超过其原始长度的30％的情况下在一个或更多个方向上扩张31％至100％的针织图案。
段落4.段落1和2所述的植入物，其中所述植入物包含牺牲性元件和非牺牲性元件，任选地其中所述元件为纤维或撑材。
段落5.段落4所述的植入物，其中所述牺牲性元件：(i)可以比所述非牺牲性元件更容易拉伸；(ii)可以在所述非牺牲性元件之前在体内破裂；(iii)比所述非牺牲性元件在体内降解得更快；(iv)具有比所述非牺牲性元件更低的重均分子量；(v)具有比所述非牺牲性元件更小的横截面或直径；(vi)比所述非牺牲性元件取向更小；(vii)具有比所述非牺牲性元件更低的拉伸强度；或(viii)具有比所述非牺牲性元件更短的拉伸强度保持率。
段落6.段落4和5所述的植入物，其中所述牺牲性元件具有以下特性中的一者或更多者：(i)100％至1,000％的断裂伸长率，(ii)30MPa至300MPa的拉伸强度，(iii)70MPa至400MPa的杨氏模量，和(iv)10微米至500微米的平均直径或横截面宽度；并且其中所述非牺牲性元件具有以下特性中的一者或更多者：(i)10％至100％的断裂伸长率，(ii)301MPa至1,300MPa的拉伸强度，(iv)401MPa至5GPa的杨氏模量，和10微米至1,000微米的平均直径或横截面宽度。
段落7.段落1所述的植入物，其中所述植入物包含以下中的一者或更多者：网状物，单丝网状物，取向单丝网状物，非织造物，格栅，纺织品，补片，膜，层合体，片，热成型件，泡沫状物，或网，或者模制、拉挤、机器加工或3D打印的形式。
段落8.段落1所述的植入物，其中所述植入物的拉伸强度最初在所述植入物扩张时增加。
段落9.段落1至8所述的植入物，其中所述植入物为乳房重建植入物、组织再生植入物、与组织扩张器结合使用的植入物、乳房固定术植入物或用于在乳房切除术之后重建乳房的植入物。
段落10.段落1至9所述的植入物，其包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物，其中所述植入物具有孔，所述孔具有当所述植入物处于张力下时可以扩张的拉胀设计。
段落11.形成段落4所述的植入物的方法，其中所述将植入物针织为间隔织物，其具有针织在前床和后床上的牺牲性纤维，和针织为具有在前床和后床上的所述牺牲性纤维之间延伸的可折叠轮廓的间隔层的非牺牲性纤维。
段落12.使用段落1至9所述的植入物的方法，其中所述植入物被植入，并且用组织扩张器在体内扩张。
E.组织再生乳房植入物
在一个实施方案中，包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的植入物可以用于使乳房组织再生。植入物可以用来代替常规的硅酮和盐水乳房植入物，使得患者的乳房由乳房组织制成，并且优选地不包含合成材料。植入物可以用于增大或减小乳房的尺寸、使乳房成形或用于代替常规硅酮和盐水乳房植入物。以这种方式，在一个实施方案中，植入物可以用于在不使用永久性乳房植入物的情况下产生增大的乳房、减小的乳房尺寸或重新成形的乳房。在一个优选实施方案中，植入物可以用作组织再生植入物，其中植入物被植入乳房中并且乳房组织在植入物降解的同时再生。植入物可以在乳房中用作空隙填充物。特别地，植入物可以用作当植入物降解时支持乳房组织向内生长的空隙填充物。优选地，植入物是多孔的以允许细胞向内生长。优选地，植入物是三维的。将植入物植入乳房可以导致形成完全由组织优选患者自己的组织组成的天然乳房。在一个优选实施方案中，这些植入物可以负载或涂覆有以下中的一者或更多者：血液或血液组分、血小板、细胞、脂肪细胞(fat cell)、自体细胞、干细胞、脂细胞(adipose cell)、成纤维细胞、蛋白质、胶原蛋白、凝胶、水凝胶、透明质酸、脂肪、自体脂肪、可注射脂肪、脂肪抽吸物、筋膜、抗微生物剂、抗生素或生物活性剂。这些细胞和材料可以在植入之前添加到植入物，和/或在植入之后添加到植入物。在一个实施方案中，细胞和材料可以在植入之前或之后通过注射添加到植入物。植入物还可以包含一个或更多个室或隔室。在一个实施方案中，一个或更多个室或隔室可以填充有细胞和或组织块，优选活组织块，甚至更优选血管蒂。在另一个实施方案中，植入物可以包含褶状物。在一个特别优选的实施方案中，植入物可以具有莲花形状、漏斗形状或优选具有高表面积的其他结构形状。在一个甚至更优选的实施方案中，三维植入物可以具有莲花形状或漏斗形状。
在一个实施方案中，用于乳房和乳房组织再生的植入物可以由包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的支架形成。植入物可以具有以下特性中的一者或更多者：(i)重均分子量为10,000Da至400,000Da、更优选为50,000Da至200,000Da的聚合物或共聚物；(ii)平均孔径为至少25微米、更优选至少75微米，并且优选小于5mm，特别优选平均孔径为100μm至1mm的孔隙率；(iii)5克/m2至800克/m2的面密度；(iv)50cc至800cc、更优选150cc至800cc的体积；(v)当植入物被放置在患者的胸壁上时，从胸壁的突出为3cm至15cm、更优选4cm至10cm；(vi)当植入物的底部被放置在患者的胸壁上时，植入物底部的宽度或直径为7cm至20cm、更优选9cm至17cm；(vii)半球形圆顶、圆形或解剖形状，或者硅酮或盐水乳房植入物的形状；和(viii)当植入物包含纤维，并且任选地具有以下特性中的一者或更多者的纤维时，平均纤维直径为10微米至1mm：(a)1克/旦尼尔至12克/旦尼尔的韧度；(b)30MPa至2,000MPa的拉伸强度；(c)至少300MPa且小于5GPa、但更优选小于3GPa的杨氏模量；以及(d)20％至800％的断裂伸长率。
在一个实施方案中，包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的用于乳房和乳房组织再生的植入物通过以下方法中的一者或更多者制造：熔融浇铸，溶剂浇铸，溶液纺丝，纤维的溶液黏合，熔融加工，挤出，熔融挤出，熔融纺丝，纤维纺丝，取向，松弛，退火，注射成型，模压成型，发泡，干纺，针织，织造，钩编，熔喷，静电纺丝，热成型，拉挤成型，离心纺丝、模制、纺粘，纺丝成网，非织造物制造，短纤维的缠结，纤维针织、织造和钩编，网状物制造，孔形成，冻干，缝合，压延，冷冻干燥，相分离，颗粒浸出，热相分离，浸出，3D打印，熔丝制造，融合粒料沉积，熔融挤出沉积，选择性激光熔融，使用凝固浴对浆料和溶液进行打印，以及使用黏合溶液和粉末颗粒进行打印。在一个特别优选的方法中，植入物包含由聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的纤维形成的支架，并且更优选地由包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的纤维的针织、织造或非织造构造形成的支架。在另一个优选实施方案中，植入物是由聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物3D打印的。
因此，在用于乳房手术的再生乳房组织的植入物的情况下，本发明还提供了由以下编号的段落限定的主题：
段落1.用于乳房手术以支持乳房组织或使乳房组织再生的可吸收乳房植入物，其中所述植入物包含孔，并且其中所述孔的平均直径或宽度为10μm至2mm，并且其中所述植入物由包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元并且任选地为同位素富集的聚合物组合物形成，并且优选地其中包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元的所述聚合物组合物为如本申请的权利要求中任一项所限定的组合物。
段落2.段落1所述的植入物，其中所述植入物具有以下特性中的一者或更多者：(i)重均分子量为10,000Da至400,000Da、更优选为50,000Da至200,000Da的聚合物或共聚物；(ii)平均孔径为100μm至1mm的孔隙率；(iii)5克/m2至800克/m2的面密度；(iv)50cc至800cc、更优选150cc至800cc的体积；(v)当所述植入物被放置在所述患者的胸壁上时，从胸壁的突出为3cm至15cm、更优选4cm至10cm；(vi)当所述植入物的底部被放置在所述患者的胸壁上时，所述植入物底部的宽度或直径为7cm至20cm、更优选9cm至17cm；(vii)半球形圆顶、圆形、解剖或三维形状，或者硅酮或盐水乳房植入物的形状；以及(viii)当所述植入物包含纤维，并且任选地具有以下特性中的一者或更多者的纤维时，平均纤维直径为10微米至1mm：(a)1克/旦尼尔至12克/旦尼尔的韧度；(b)30MPa至2,000MPa的拉伸强度；(c)至少300MPa且小于5GPa、但更优选小于3GPa的杨氏模量；以及(d)15％至800％的断裂伸长率。
段落3.段落1和2所述的植入物，其中所述植入物还包含以下中的一者或更多者：血液或血液组分，血小板，细胞，脂肪细胞，自体细胞，干细胞，脂细胞，成纤维细胞，蛋白质，胶原蛋白，凝胶，水凝胶，透明质酸，脂肪，自体脂肪，可注射脂肪，脂肪抽吸物，筋膜，抗微生物剂，抗生素或生物活性剂。
段落4.段落1和2所述的植入物，其中所述植入物还包含一个或更多个隔室或室。
段落5.段落4所述的植入物，其中所述一个或更多个隔室或室填充有血管蒂或其他组织块。
段落6.段落1至5所述的植入物，其中所述植入物包含以下中的一者或更多者：网状物，单丝网状物，取向单丝网状物，非织造物，格栅，纺织品，补片，膜，层合体，片，热成型件，泡沫状物，或网，或者模制、拉挤、机器加工或3D打印的形式。
段落7.段落6所述的植入物，其中所述植入物包含来源于纤维的网状物、单丝网状物或取向网状物，并且网状物的总纤维表面积为每cm2网状物10cm2至400cm2。
段落8.段落1至7所述的植入物，其中所述植入物包含褶状物、莲花形状或漏斗形状。
段落9.段落1至8所述的植入物，其中所述植入物为乳房重建植入物、乳房固定术植入物、用于隆乳术或乳房缩小术的植入物、用作空隙填充物的植入物、用作脂肪移植支架的植入物或组织再生植入物。
段落10.段落1至9所述的植入物，其中所述植入物包含可吸收聚酯，所述可吸收聚酯包含pKa大于4.19的单体或水解降解产物。
段落11.段落1至10所述的植入物，其中所述植入物包含可吸收聚酯和具有在拉伸载荷下扩张的拉胀设计的孔。
段落12.植入段落1至8所述的植入物的方法，其中所述植入物在植入之前或植入之后涂覆有以下中的一者或更多者：血液或血液组分，血小板，细胞，脂肪细胞，自体细胞，干细胞，脂细胞，成纤维细胞，蛋白质，胶原蛋白，凝胶，水凝胶，透明质酸，脂肪，自体脂肪，可注射脂肪，脂肪抽吸物，筋膜，抗微生物剂，抗生素或生物活性剂。
段落13.增大患者乳房的方法，其中所述将段落1至11所述的植入物紧固在所述患者的乳房丘上。
段落14.段落12所述的方法，其包括将以下中的一者或更多者涂覆或注射到所述植入物中：自体脂肪，脂肪抽吸物，可注射脂肪，脂细胞，成纤维细胞，干细胞，凝胶，水凝胶，透明质酸，胶原蛋白，抗微生物剂，抗生素或生物活性剂。
F.矫形植入物
在一个实施方案中，矫形植入物可以由包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的聚合物组合物制备。任选地，这些植入物可以包含以下中的一者或更多者：陶瓷、生物陶瓷、医用玻璃、生物活性玻璃和钙盐，并且可以包含抗微生物剂或者抗微生物剂和陶瓷、生物陶瓷、医用玻璃、生物活性玻璃和或钙盐。在一个实施方案中，植入物可以由聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物形成，任选地在陶瓷、医用玻璃或生物活性玻璃的存在下，其包括螺钉，接骨螺钉，界面螺钉，销钉，ACL螺钉，夹件，夹钳，钉，髓腔钉，骨板，骨替代物(包括多孔骨板)，骨油灰，大头钉，紧固件，缝合紧固件，铆钉，卡钉，固定装置，骨空隙填充物，缝合锚，骨锚，半月板锚，半月板植入物，髓内棒和髓内钉，抗生素珠，关节间隔物，骨间楔形植入物，骨软骨修复装置，脊柱融合装置，脊柱融合器，骨塞，颅骨成形术塞，填充或覆盖环钻术钻孔的塞，矫形带(包括针织带和织造带)，和用于治疗骨关节炎的装置。这些植入物还可以包含抗微生物剂，包括抗生素。包含PBS或其共聚物的矫形植入物还可以包含不透射线材料或不透射线标志。
用于制备矫形植入物的聚合物组合物优选地包含重均分子量为10kDa至400kDa、更优选50kDa至200kDa的聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物。
可以混合在聚合物组合物中的陶瓷的一些实例包括：磷酸三钙(磷酸三钙(TCP)的α和β形式)、双相磷酸钙(BCP)、羟基磷灰石、硫酸钙、碳酸钙和其他基于磷酸钙盐的生物陶瓷。在一个优选实施方案中，陶瓷是可再吸收的。生物活性玻璃也可以混入到聚合物组合物中。生物活性玻璃的一些实例包括由特定比例的SiO2、Na2O、CaO和P2O5构成的生物活性玻璃。
可并入到聚合物组合物中的钙盐的一些实例包括：碳酸钙、硫酸钙、磷酸钙、正磷酸钙、磷酸二钙、磷酸八钙、无定形磷酸钙、双相磷酸钙、羟基磷灰石和磷酸三钙(TCP)，包括α-TCP和β-TCP。
可以并入到植入物中的陶瓷的替代物包括从人或动物供体采集并加工以去除无机矿物质的脱矿物质骨(DMB)。这包括已去除矿物质骨，留下胶原骨基质和刺激性基质组分的材料。
聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的聚合物组合物可以与按重量计1至70％的陶瓷、医用玻璃、生物活性玻璃或DMB共混，包括按重量计5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60和65％，更优选按重量计20％至60％的陶瓷、医用玻璃、生物活性玻璃或DMB。在一个优选实施方案中，组合物包含平均颗粒尺寸为0.1微米至500微米的β-TCP、α-TCP或其组合。
包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的聚合物组合物的矫形植入物还可以包含生物活性剂。在一个实施方案中，这些组合物可以包含DMB、医用玻璃、生物活性玻璃、抗微生物剂，并且优选抗生素。在另一个实施方案中，矫形植入物可以包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物以及陶瓷、医用玻璃或生物活性玻璃、和抗微生物剂，优选抗生素。
已经发现植入物可以以高挺度和扭转强度由聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的组合物制成，使得植入物适用于矫形植入物。
在一个实施方案中，矫形植入物可以通过注射成型来产生。例如，PBS及其共聚物的注射成型植入物可以使用Arburg 221型注射成型机使用以下条件来形成：成型机的机筒温度从进料区的70℃提高到机筒末端的170℃；和32℃的模具温度。在模制之后，植入物可以在真空烘箱中在室温下干燥48小时，并使用MTS测试机以2英寸/分钟的十字头(crosshead)速度确定拉伸特性。通过这种方法形成的植入物的代表性拉伸特性如下：杨氏模量0.66Gpa(96,600psi)、屈服强度49.2MPa(7,140psi)和断裂应力71.7MPa(10,400psi)。值得注意的是，包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的聚合物组合物，在有或没有陶瓷的情况下，可以以仅0％至20％的固有黏度损失，更优选仅0％至10％的固有黏度损失，甚至更优选仅0％至5％的固有黏度损失注射成型，表明在注射成型期间几乎没有发生分子量损失。在一个实施方案中，矫形植入物由包含聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的组合物形成，其中在聚合物或共聚物的熔融加工以形成矫形植入物时，聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的重均分子量降低小于20％，更优选小于10％。
在另一些实施方案中，矫形植入物可以由纤维，单丝或复丝纤维或纱，网状物，非织造物，格栅，补片，颗粒，膜，层合体，热成型件，管，泡沫状物，网，模制、拉挤、机器加工或3D打印的形式来制备。矫形植入物可以通过以下方法中的一者或更多者来制备：浇铸，溶剂浇铸，溶液纺丝，纤维的溶液黏合，熔融加工，挤出，熔融挤出，熔融纺丝，纤维纺丝，取向，松弛，退火，注射成型，模压成型，机械加工，挤出物的机械加工，层合，颗粒形成，微粒，大颗粒和纳米粒形成，发泡，干纺，针织，织造，钩编，熔喷，膜成型，膜吹塑，膜浇铸，成膜，静电纺丝，热成型，拉挤成型，离心纺丝，模制，管挤出，纺粘，纺丝成网，非织造物制造，短纤维的缠结，纤维针织、织造和钩编，网状物制造，涂覆，浸涂，激光切割，形成倒钩，纤维形成倒钩，冲压，冲孔，孔形成，冻干，缝合，压延，冷冻干燥，相分离，颗粒浸出，热相分离，浸出，胶乳加工，气体等离子体处理，乳液加工，3D打印，熔丝制造，融合粒料沉积，熔融挤出沉积，选择性激光熔融，使用凝固浴对浆料和溶液进行打印，以及使用黏合溶液和粉末颗粒进行打印。
在另一个实施方案中，矫形植入物可以用聚合物组合物的纤维制备，优选地其中矫形植入物是用纤维自增强的。优选地，纤维为取向的。取向纤维可以为单丝、复丝或纱。
(i)螺钉和界面螺钉(interference screw)
在一个实施方案中，矫形植入物可以为螺钉，并且在一个优选实施方案中，矫形植入物可以为界面螺钉或接骨螺钉。包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的聚合物组合物可以用于制备螺钉和界面螺钉。实施例8公开了通过注射成型来制造界面螺钉。由PBS及其共聚物制成的螺钉的扭转强度优选为10Ncm至18Ncm。实施例8示出了由PBS共聚物制成的扭转强度为15.0Ncm的界面螺钉的实例。相比之下，包含聚-L-乳酸的市售界面螺钉ArthrexBiointerference Screw在12.1Ncm的平均扭矩下失效。可以通过在注射成型之前将聚合物组合物与陶瓷、医用玻璃或生物活性玻璃共混来进一步提高包含PBS或其共聚物的聚合物组合物的植入物的扭转强度。合适的陶瓷为磷酸三钙。合适的共混比为10wt％至50wt％的陶瓷。用陶瓷制备的界面螺钉的扭转强度可以为至少10Ncm至20Ncm。实施例8表明当共聚物与陶瓷即β-磷酸三钙(β-TCP)共混时，包含聚(琥珀酸丁二醇酯)共聚物的界面螺钉的扭转强度如何可以从15.0Ncm提高到18.2Ncm。在一个实施方案中，包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的螺钉，包括界面螺钉和/或接骨螺钉，具有以下特性中的一者或更多者：10Ncm至20Ncm的扭转强度，115±15℃的熔化温度，0.03GPa至3GPa的屈服强度，和以以下中的一者或更多者降低的重均分子量：在当螺钉、界面螺钉或接骨螺钉植入体内时在生理条件下，在4至8周时间段降低5％至20％，在12周时间段降低20％至35％，或者在26周时间段降低35％至50％。
(ii)半月板植入物
在一个实施方案中，矫形植入物可以为半月板植入物，包括半月板锚。包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的聚合物组合物可以用于制备半月板植入物和半月板锚。例如，矫形植入物可以替换用于Smith&Nephew Fast Fix 360半月板修复系统中的半月板锚。半月板锚可以包含一个或更多个孔，优选两个孔。缝合线，永久性缝合线或可吸收缝合线，都可以穿过半月板锚的一个或更多个孔。为此目的优选的缝合线尺寸为尺寸2/0，但可以为尺寸5/0至尺寸1。在一个优选实施方案中，半月板修复系统包含用缝合线连接或穿在缝合线上的两个半月板锚。优选地，修复系统的半月板锚可以紧固在植入部位的适当位置，以使用滑动结用缝合线来修复半月板。半月板锚可以装载到递送装置中，以将其递送到植入部位。递送装置可以包含设计成穿透半月板的针。半月板锚可以例如，使用上述条件通过注射成型来制备。或者，半月板锚可以通过拉挤成型和机械加工，或者通过挤出物的机械加工来成型。半月板锚可以直接形成有一个或更多个孔，或者可以在随后的步骤中钻一个或更多个孔。半月板锚可以具有提供稳固和安全的半月板修复的任何形状和尺寸。在一个实施方案中，半月板锚为矩形长方体。在一个优选实施方案中，半月板锚的长度为3mm至20mm、更优选4mm至10mm、甚至更优选5mm至7mm。在一个实施方案中，半月板锚具有0.3mm至5mm、更优选1mm至2mm的宽度，和0.3mm至5mm，更优选1mm至2mm的深度。在一个实施方案中，半月板锚包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物并且具有以下特性中的一者或更多者：0.03GPa至5GPa、更优选0.1GPa至4GPa的杨氏模量，0.02GPa至2GPa、更优选0.2GPa至1.0GPa的屈服强度，115℃±20℃的熔化温度，10kDa至400kDa、更优选50kDa至200kDa的PBS聚合物或其共聚物的重均分子量，以及以以下中的一者或更多者降低的PBS聚合物或共聚物的重均分子量：在当半月板锚植入体内时在生理条件下，在4至8周时间段降低5％至20％，在12周时间段降低20％至35％，或者在26周时间段降低35％至50％。在另一个实施方案中，半月板锚还可以并入以下中的一者或更多者：陶瓷、抗微生物剂和抗生素。
(iii)缝合锚(骨锚)
在一个实施方案中，矫形植入物可以为缝合锚(或者称为骨锚)。缝合锚是常用于矫形手术中以将软组织例如韧带和腱固定到骨的医学装置。锚被插入到骨中，并且通常包含孔眼，例如孔或环，缝合线可以穿过孔眼以允许所述缝合线连接至锚。锚通常被植入到预钻孔中，并且典型地被设计成拧入骨或具有使用过盈配合与骨接合的形状和尺寸。包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的聚合物组合物可以用于形成缝合锚的锚组件。在另一个实施方案中，聚合物组合物还可以包含陶瓷、生物陶瓷、医用玻璃、生物活性玻璃和/或生物活性剂。合适的生物活性剂包括抗微生物剂，特别是抗生素。在一个实施方案中，锚可以通过如上所述的注射成型由聚合物组合物制造。
在一个实施方案中，缝合锚包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物，并且具有以下特性中的一者或更多者：0.03GPa至5GPa、更优选0.1GPa至1GPa的杨氏模量，0.02GPa至2GPa，更优选0.2GPa至1.0GPa的屈服强度，115℃±20℃的熔化温度，10kDa至400kDa、更优选50kDa至200kDa的PBS聚合物或其共聚物重均分子量，以及以以下中的一者或更多者降低的PBS聚合物或共聚物的重均分子量：在当缝合锚植入体内时在生理条件下，在4至8周时间段降低5％至20％，在12周时间段降低20％至35％，或者在26周时间段降低35％至50％。在另一个实施方案中，缝合锚还可以并入以下中的一者或更多者：陶瓷、医用玻璃、生物活性玻璃、抗微生物剂和抗生素。在一个优选实施方案中，聚合物或共聚物包含10重量％至60重量％的陶瓷。
(iv)骨板
在一个实施方案中，矫形植入物可以为骨板。包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的聚合物组合物可以用于制备骨板。骨板可以用于内部固定，例如来修复骨折或递送生物活性剂。骨板可以用于将骨折固定在骨折部位。骨板可以用于减少在骨折部位处和在骨段之间的移动。骨板也可以用于减小骨折间隙或弥合骨缺损。骨板可以用于将骨折的骨或骨段保持在适当位置。骨板可以减轻骨折部位的拉伸应力。骨板也可以用于在骨折部位引起一些压缩应力。骨折部位的压缩应力可以有助于加速愈合。骨板优选为可再吸收的，并且相对于可以对骨提供过度应力遮挡从而导致缓慢修复或甚至骨质疏松症的不可吸收的骨板例如不锈钢板提供了改进。可再吸收的骨板通过最初在骨折部位提供应力遮挡，但随着时间的推移再吸收并使骨和骨折在骨折修复时暴露于增加的拉伸应力，从而减少了与骨和骨折的应力遮挡相关的问题。可再吸收的骨板也不像金属骨板例如不锈钢板那样坚硬，并因此可以通过在修复初期期间防止过度应力遮挡来提高骨折愈合。因此，可再吸收的骨板具有更佳的挺度以促进初始愈合，并随后降解以防止因延长的应力遮挡而导致的不期望的结果。可再吸收的骨板还允许恢复骨区域中的血管，当使用永久性骨板时可能阻止这种情况。可再吸收的骨板也可以根据需要被定轮廓以进行固定，这难以用非常坚硬的不锈钢板实现。在一个优选实施方案中，骨板为模制的或3D打印的，更优选地，骨板为注射成型的。
与现有的可再吸收的聚合物相比，骨板具有在骨愈合过程期间承受载荷又防止长期应力遮挡需要的延长的拉伸强度保持率的独特组合。在一个实施方案中，骨板包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物，并且具有以下特性中的一者或更多者：以以下中的一者或更多者降低的聚合物或共聚物重均分子量：在体内在生理条件下，在4至8周时间段降低5％至20％，在12周时间段降低20％至35％，或者在26周时间段降低35％至50％。在另一个实施方案中，骨板可以具有以下特性中的一者或更多者：0.03GPa至5GPa、更优选0.1GPa至3GPa的杨氏模量，0.02GPa至2GPa，更优选0.2GPa至1.0GPa的屈服强度，以及115℃±20℃的熔化温度。在另一个实施方案中，骨板包含可吸收聚酯，其单体或水解降解产物的pKa大于4.19。在另一个实施方案中，骨板还可以并入以下中的一者或更多者：陶瓷、生物陶瓷、医用玻璃、生物活性玻璃、抗微生物剂和抗生素。在一个优选实施方案中，骨板包含10％至60％按重量计的陶瓷或生物陶瓷。
在一个实施方案中，骨板被固定到骨，优选使用螺钉、销钉或线材固定到骨。在一个优选实施方案中，骨板可以具有预钻孔。预钻孔可以用于固定骨板，例如，使用螺钉来固定骨板。
骨板的使用没有特别限制。骨板可以用于承重骨和非承重骨的修复或愈合、骨固定以及用于截骨术和骨移植操作，然而，它们优选地用于非承重应用，包括中面部骨骼和下颌骨。骨板特别地适用于口腔、面部和颌面应用，包括颅面和中面骨骼、和颧骨骨折、下颌骨骨折、鼻眶筛骨骨折(naso-orbito-ethmoidal fracture)、眶周缘骨折、联合骨折的固定，以及适用于重建操作，截骨术的稳定和正颌手术。
(v)骨填充剂、替代物和油灰(putty)
在一个实施方案中，矫形植入物可以为骨填充物、骨替代物或骨油灰。包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的聚合物组合物可以用于制备骨填充剂、替代物和油灰。骨填充剂、骨替代物和骨油灰植入物可以用于其中期望骨再生长或期望骨愈合的操作中，并且可以被植入以用于治疗骨缺损而不是使用自体骨或同种异体骨。例如，这些植入物可以用于以下应用，例如脊柱融合、骨折固定、肿瘤手术、创伤科、修复假体手术、脊柱手术以及用于牙周手术。植入物可以单独使用或与另一些材料结合使用，所述另一些材料包括：骨移植物、骨促进剂(包括骨传导剂和骨诱导剂)、陶瓷、生物陶瓷、DMB、医用玻璃、生物活性玻璃和生物活性剂，包括抗微生物剂和抗生素，包括庆大霉素、环丙沙星和万古霉素。在一个优选实施方案中，包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的聚合物组合物可以用作载体载剂，例如，用作用于递送骨传导材料或骨诱导材料的载体载剂。在一些实施方案中，骨填充剂、骨替代物和骨油灰可以包含聚合物组合物和以下中的一者或更多者：骨移植物(包括自体移植物、同种异体移植物和异种移植物)、脱矿物质骨基质、富含血小板的血浆、细胞、干细胞、陶瓷(包括羟基磷灰石)、磷酸三钙(TCP)(包括α-TCP和β-TCP)、硫酸钙、磷酸钙、医用玻璃、生物活性玻璃、胶原蛋白、纤维蛋白、藻酸盐、明胶、RGD肽、水凝胶和生长因子，包括骨形态发生蛋白。
在一些实施方案中，骨填充剂、替代物和油灰被形成为使得它们易于模制，例如作为可加工的糊剂，并且可以在手术期间成形以适合轮廓并且可以容易地模制到骨缺损中。在一个实施方案中，可以将骨填充剂、替代物和油灰注射到骨缺损或需要修复的植入部位中。在一些实施方案中，骨填充剂、替代物和油灰可以被配制成使得它们具有短的凝固时间(setting time)。在一个实施方案中，骨填充剂、替代物和油灰包含聚合物组合物，其中聚合物组合物以纤维的形式存在，优选长度为0cm至2cm，更优选长度为0.1mm至0.5mm。在另一个实施方案中，聚合物组合物中聚合物的重均分子量为1,000Da至400,000Da，更优选10,000Da至250,000Da。聚合物组合物可以通过包括但不限于颗粒浸出(例如盐浸出)、相分离(包括热诱导相分离)、发泡、溶剂加工和熔融加工的方法形成骨填充剂、替代物和油灰。优选地，骨填充剂、替代物和油灰以多孔形式形成。
(vi)髓内棒和髓内钉
在一个实施方案中，矫形植入物可以为髓内棒，也称为髓内钉。髓内棒可以插入到骨(优选身体的长骨)的髓腔中。髓内棒优选地用于治疗骨骨折，优选长骨骨折。包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的聚合物组合物可以用于制备髓内棒。这些可再吸收的植入物相对于由金属制成的髓内棒提供了改进，因为它们将在骨折愈合期间为骨提供增强和稳定，但随后降解。相比之下，由金属制成的髓内棒可以导致骨质疏松症，并且为了将其移除可能需要二次手术。
在一个实施方案中，髓内棒可以具有以下特性中的一者或更多者：0.03GPa至5GPa、更优选0.1GPa至3GPa的杨氏模量，0.02GPa至2GPa，更优选0.2GPa至1.0GPa的屈服强度，以及115℃±20℃的熔化温度。所述棒优选地包含重均分子量为10kDa至400kDa，更优选50kDa至200kDa的PBS或其共聚物。
在另一个实施方案中，用于制备髓内棒的聚合物组合物还可以包含以下中的一者或更多者：陶瓷、生物陶瓷、医用玻璃、生物活性玻璃、钙盐和生物活性剂。合适的生物活性剂包括抗微生物剂，特别是抗生素。聚合物组合物可以包含按重量计5％至60％的陶瓷或生物陶瓷。在一个实施方案中，所述棒可以通过注射成型或拉挤成型由聚合物组合物制造。在另一个实施方案中，髓内棒可以使用聚合物组合物的纤维来制造以增强棒。
(vii)骨塞和颅骨成形术塞
在一个实施方案中，矫形植入物可以为骨塞、颅骨成形术塞或用于覆盖环钻术钻孔的塞。在一个实施方案中，这些塞可以用于例如，在神经外科手术之后覆盖环钻术钻孔。包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的聚合物组合物可以用于制备骨塞和颅骨成形术塞。植入物中PBS聚合物或共聚物的重均分子量优选地为10kDa至400kDa，更优选地为50kDa至200kDa。这些可再吸收的植入物优选地为多孔的，并且优选地可以用骨髓、血液和用于骨生长的营养物快速浸润。骨塞和颅骨成形术塞还可以包含以下中的一者或更多者：陶瓷、DMB、医用玻璃、生物活性玻璃、生物陶瓷、钙盐和生物活性剂，包括抗微生物剂和抗生素。在一个实施方案中，聚合物或共聚物包含10重量％至60重量％的陶瓷或生物陶瓷。骨塞可以通过熔融加工，例如通过注射成型来制造。或者，骨塞可以通过溶液加工，例如通过盐浸出和相分离(包括热诱导相分离)来制造。在一个特别优选的实施方案中，骨塞通过3D打印来制备。
优选地，选择塞的百分比孔隙率以允许快速的组织向内生长和将塞重塑到骨中。10％至90％的百分比孔隙率是优选的、更优选20％至80％并且最优选30％至70％。选择孔的尺寸以允许快速的组织向内生长并重塑到骨中。0.01mm至5mm的孔径是优选的，更优选0.02mm至5mm并且最优选0.05mm至5mm。选择孔体积以允许快速的组织向内生长并重塑到骨中。0.0001mm2至25mm2的孔体积是优选的，更优选0.0004mm2至25mm2，最优选0.0025mm2至25mm2。
(viii)抗生素珠
在一个实施方案中，矫形植入物可以为抗生素珠。抗生素珠可以用于在矫形操作后递送抗生素，例如，通过将珠并入到骨填充剂、骨替代物、油灰、骨水泥(包括黏合剂和/或结构填充剂)或其他矫形植入物中来递送抗生素。在另一个实施方案中，在插入另一个矫形装置(例如人工置换关节的杆)之前，可以将珠放置在骨腔内作为对感染的预防剂。抗生素珠可用于将高浓度的抗生素递送到植入部位和植入物附近。抗生素珠特别地可用于将高浓度的抗生素递送到严重感染部位。包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的聚合物组合物可以用于制备抗生素珠。在一个实施方案中，PBS聚合物或其共聚物的重均分子量为5kDa至400kDa，更优选10kDa至250kDa。第II.C节生物活性剂中给出了可以并入到珠中的抗生素的一些实例。优选的抗生素包括万古霉素、庆大霉素、甲硝唑和妥布霉素。
在一些实施方案中，抗生素珠可以通过聚合物组合物的模制来制备。在一个特别优选的实施方案中，抗生素珠为多孔的。例如，多孔抗生素珠可以通过聚合物组合物的发泡、和模制来制备。珠可以使用溶液技术例如水包油乳剂或水包油包水三重乳剂来产生。珠也可以通过熔融挤出技术例如水下造粒来产生。通过在混合或造粒期间加入发泡剂，可以在这样的珠中引入孔隙率。珠也可以通过技术的组合来制备，例如颗粒缩减随后球化以在加热的非溶剂或油中形成球形珠。
尽管抗生素珠的优选用途是在矫形应用中，但本文中公开的抗生素珠可以用于其他应用，特别是在存在感染或可能发生感染的应用中。在一些实施方案中，抗生素珠可以用于伤口管理，例如，用于溃疡的治疗，以及还用于栓塞操作。
(ix)关节间隔物
在一个实施方案中，矫形植入物可以为用于放置在关节骨之间的关节间隔物或间置间隔物(interpositional spacer)。包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的聚合物组合物可以用于制备关节间隔物。PBS聚合物或其共聚物的重均分子量优选地为10kDa至400kDa，更优选地为50kDa至200kDa。植入物可以插入关节，特别是退化关节、需要表面重修的关节中，以及插入患有骨关节炎或类风湿性关节炎的患者的关节中。相对于其他手术选择，关节间隔物通过保留更多的关节组织并消除去除骨的需要而提供了改进。
在一个优选实施方案中，关节间隔物被植入在大多角骨与第一掌骨之间的拇指的腕掌关节(carpometacarpal joint)中。在另一个优选实施方案中，关节间隔物被植入在舟骨-大多角骨-小多角骨(scaphotrapeziotrapezoid，STT)关节中。关节间隔物被设计成分离关节的骨边缘。
在一些实施方案中，关节间隔物可以具有“T”或“L”形，其中当间隔物被插入关节中时垂直部分将骨边缘分开，而水平部分使关节稳定。优选地，关节间隔物可以在植入之前或植入之后进行修整。关节间隔物可以在植入之后用例如螺钉、销钉或缝合线进行固定。
关节间隔物优选地为多孔的，并且优选地允许组织向内生长。在一些实施方案中，关节间隔物由包含聚合物组合物的纺织品(包括织造、针织和非织造纺织品)制成。关节间隔物也可以通过3D打印以及由泡沫状物和其他多孔构造制成。
选择间隔物的百分比孔隙率以优先允许快速的组织向间隔物内生长和重塑。10％至90％的百分比孔隙率是优选的、更优选20％至80％并且最优选30％至70％。孔的尺寸优先允许快速的组织向内生长和重塑。0.01mm至5mm的孔径是优选的，更优选0.02mm至5mm并且最优选0.05mm至5mm。选择孔体积以优先允许快速的组织向内生长和重塑。0.0001mm2至25mm2的孔体积是优选的，更优选0.0004mm2至25mm2，最优选0.0025mm2至25mm2。
(x)骨间楔形物
在一个实施方案中，矫形植入物可以为骨间楔形植入物。骨间楔形植入物可以用于开放性截骨术操作中，其中植入物被插入到截骨部位中。在一个实施方案中，骨间楔形植入物可以插入到胫骨或股骨的截骨中。例如以减轻膝关节上的压力。然而，它们的用途不限于胫骨或股骨，并且可以包括其他骨，包括其他长骨。包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的聚合物组合物可以用于制备骨间楔形植入物。PBS聚合物或共聚物的重均分子量优选地为10kDa至400kDa，更优选地为50kDa至200kDa。骨间楔形植入物优选地为可再吸收的，并且优选地，骨间楔形植入物为多孔的。在一些实施方案中，骨间楔形植入物的孔隙率(空隙空间的量)为至少30体积％，更优选为至少50体积％。骨间楔形植入物将优选地允许骨向内生长，并在植入之后用新骨替代。在一个优选实施方案中，骨间楔形植入物具有楔形或片形，然而，骨间楔形植入物还可以包含板以允许固定至骨。骨间楔形植入物可以例如用螺钉或更优选地用骨板和螺钉固定在适当位置。
骨间楔形植入物还可以包含以下中的一者或更多者：陶瓷、生物陶瓷、医用玻璃、生物活性玻璃、DMB、钙盐、生物活性玻璃、骨移植物、骨传导材料和骨诱导材料、胶原蛋白、抗微生物剂和抗生素。在一个实施方案中，PBS聚合物或共聚物包含10重量％至60重量％的陶瓷或生物陶瓷。
骨间楔形植入物可以通过熔融加工，例如通过模制(包括注射成型)来制备。或者，植入物可以通过溶液加工，例如通过盐浸出和相分离(包括热诱导相分离)来制备。在一个优选实施方案中，骨间楔形植入物通过3D打印来制备。
在植入时，骨间楔形物的压缩屈服载荷优选大于植入部位处骨的压缩屈服载荷，以防止在相关载荷下变形。该载荷强度将取决于修复部位，因为膝中的载荷承载施加可能与例如足、臂、肘或手中不同。
(xi)腱和韧带修复和替换
在一些实施方案中，PBS及其共聚物可以形成为用于修复或替换腱和韧带的植入物。合适的植入物可以由PBS及其共聚物的高强度纤维制造。优选地，纤维是取向的。合适的植入物可以由单丝纤维、复丝纤维及其编织物形成。在一些实施方案中，植入物包含形成为细绳(cord)、缆绳(cable)、带状物(ribbon)、带或编织物的纤维。植入物优选地具有延长的强度保持率，并且在植入之后12周时保持其初始强度的至少65％。在一些实施方案中，用于修复或替换由PBS及其共聚物的纤维制造的腱和韧带的植入物的尺寸被定尺寸成与其将要替换的韧带或腱的尺寸(长度、宽度和厚度)相匹配。例如，替换前交叉韧带(anteriorcruciate ligament，ACL)的植入物可以设计为直径为6mm至12mm。在一些实施方案中，用于修复或替换腱和韧带的植入物的断裂拉伸载荷可以为10N至1,600N。在一些实施方案中，植入物还可以包含生物组分。例如，植入物还可以包含同种异体移植物、异种移植物、无细胞组织基质或含胶原蛋白的组织。在一些实施方案中，植入物可以由围绕PBS或其共聚物的纤维的生物组分的鞘形成。
在一些实施方案中，植入物被设计成用于修复或替换ACL，并且具有以下特性中的一者或更多者：1200N至2400N的失效载荷、150N至300N/mm的挺度、18MPa至28MPa的失效应力、20％至35％的失效应变、75MPa至180MPa的弹性模量。
(xii)软骨修复和替换
在一些实施方案中，PBS及其共聚物可以形成为用于修复或替换软骨的植入物。在一些实施方案中，PBS或其共聚物可以形成为用于软骨修复或替换的多孔支架。在一些实施方案中，多孔支架是三维的。在一些实施方案中，多孔支架的平均孔径大于50微米、更优选大于100微米、甚至更优选大于200微米但小于5mm。在一些实施方案中，植入物的孔隙率为25％至70％，更优选为35％至60％。在一些实施方案中，PBS或其共聚物占据的体积为30％至75％。在一些实施方案中，植入物还包含细胞。在一些实施方案中，细胞可以选自以下中的一者或更多者：自体细胞、干细胞、祖细胞、成纤维细胞、软骨细胞、间充质干细胞、胚胎干细胞、羊水来源干细胞和自体成体干细胞。在一些实施方案中，植入物还包含生物活性剂。
因此，在矫形植入物的情况下，本发明还提供了由以下编号的段落限定的主题：
段落1.矫形植入物，其包含聚合物组合物，
(a)其中所述聚合物组合物包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元，并且任选地为同位素富集的；
(b)其中所述矫形植入物具有选自以下中的一种、两种或更多种特性：0.03GPa至5GPa的杨氏模量，115℃±15℃的熔点，0.02GPa至2GPa的屈服强度，5Ncm至50Ncm的扭转强度，10kDa至400kDa或50kDa至200kDa的聚合物组合物的重均分子量；pKa大于4.19的水解降解产物；
(c)任选地，其中所述聚合物组合物的重均分子量在体内生理条件下在4至8周时间段降低5％至20％，或者在12周时间段降低20％至35％，或者在26周时间段降低35％至50％。
段落2.段落1所述的矫形植入物，其中所述聚合物组合物：(i)不包含氨基甲酸乙酯键，(ii)不是用二异氰酸酯制备的，(iii)包含1ppm至500ppm的以下中的一者或更多者或全部：硅、钛和锌，(iv)不包含锡，或(v)不是两种或更多种聚合物的共混物。
段落3.段落1所述的矫形植入物，其中：(a)所述聚合物组合物还包含以下中的一者或更多者：第二二酸单元、第二二醇单元、1，3-丙二醇、2,3-丁二醇、乙二醇、1，5-戊二醇、戊二酸、己二酸、对苯二甲酸、丙二酸和草酸；(b)所述聚合物组合物还包含以下中的一者或更多者：支化剂、交联剂、扩链剂和反应性共混剂；或者(c)所述聚合物组合物还包含羟基羧酸单元，任选地其中所述羟基羧酸单元具有：两个羧基和一个羟基；两个羟基和一个羧基；三个羧基和一个羟基；或者两个羟基和两个羧基。
段落4.段落3所述的矫形植入物，其中所述支化剂、交联剂或扩链剂单元选自以下中的一者或更多者：苹果酸、马来酸、富马酸、三羟甲基丙烷、均苯三甲酸、柠檬酸、甘油丙氧基化物和酒石酸。
段落5.段落1所述的矫形植入物，其中所述聚合物组合物包含琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯，琥珀酸-1，4-丁二醇-柠檬酸共聚酯，琥珀酸-1，4-丁二醇-酒石酸共聚酯，还包含柠檬酸、酒石酸或其组合的琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯，琥珀酸-己二酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯，琥珀酸-己二酸-1，4-丁二醇-柠檬酸共聚酯，琥珀酸-己二酸-1，4-丁二醇-酒石酸共聚酯，或者还包含柠檬酸、酒石酸或其组合的琥珀酸-己二酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯。
段落6.段落1至5中所述的矫形植入物，其中所述聚合物组合物还包含以下中的一者或更多者：陶瓷、生物陶瓷、DMB、医用玻璃和生物活性玻璃。
段落7.段落6所述的矫形植入物，其中所述陶瓷、生物陶瓷、DBM、医用玻璃或生物活性玻璃以1重量百分比至70重量百分比的量并入到所述聚合物组合物中。
段落8.段落1至7中所述的矫形植入物，其中所述植入物还包含生物活性剂。
段落9.段落8所述的矫形植入物，其中所述生物活性剂为抗微生物剂或抗生素。
段落10.段落1至9中所述的矫形植入物，其中所述植入物包含纤维，网状物，非织造物，格栅，补片，颗粒，膜，层合体，热成型件，管，泡沫状物，网，模制、拉挤、机器加工或3D打印的形式。
段落11.段落1至9中所述的矫形植入物，其中所述矫形植入物为界面螺钉、接骨螺钉、半月板锚、半月板修复装置、半月板再生装置、销钉、螺钉、骨板、钉、髓内棒或髓内钉、图钉、紧固件、缝合紧固件、铆钉、卡钉、用于植入物的固定装置、组织工程装置、组织工程支架、引导组织修复/再生装置、骨空隙填充物、骨替代物、骨油灰、骨髓支架、夹件(clip)、夹钳、骨移植替代物、缝合锚、骨锚、韧带修复装置、韧带增大装置、前交叉韧带修复装置、腱修复装置、肩袖修复装置、关节软骨修复装置、骨软骨修复装置、脊柱融合装置、脊柱融合器、骨塞、颅骨成形术塞、用于覆盖或填充环钻术钻孔的塞、抗生素珠、关节间隔物、骨间楔形物、用于治疗骨关节炎的装置、细胞接种装置、细胞包封装置、靶向递送装置、诊断装置、棒、具有生物相容性涂层的装置、假体、控释装置或药物递送装置。
段落12.段落11所述的矫形植入物，其中所述植入物包含来源于所述聚合物组合物的第一半月板锚和第二半月板锚，以及连接所述第一半月板锚和第二半月板锚的缝合线。
段落13.段落12所述的矫形植入物，其中所述植入物还包含能够使所述缝合线相对于所述第一半月板锚和第二半月板锚的位置固定的元件。
段落14.段落13所述的矫形植入物，其中所述元件为结、活结或保持器。
段落15.用于递送段落12至14中所述矫形植入物的装置，其中所述装置包含套管，并且第一半月板锚和第二半月板锚以及连接所述第一半月板锚和第二半月板锚的缝合线位于所述套管内，并且可以从所述套管中穿过。
段落16.段落11所述的矫形植入物，其中所述植入物为螺钉、界面螺钉或接骨螺钉，并且其中所述螺钉、界面螺钉或接骨螺钉的扭转强度为10Ncm至50Ncm。
段落17.段落11所述的矫形植入物，其中所述植入物为缝合锚，并且所述缝合锚被连接至包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的缝合线。
段落18.用于矫形应用的网状物，其由包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元的聚合物组合物形成，任选地其中所述单元为同位素富集的，其中所述网状物具有1kgf至20kgf的缝合线拉出强度和5g/cm2至800g/cm2的面密度。
段落19.段落18所述的网状物，其中所述聚合物组合物还包含羟基羧酸单元。
段落20.段落19所述的网状物，其中所述羟基羧酸单元为苹果酸、酒石酸或柠檬酸。
段落21.段落18至20中所述的网状物，其中所述聚合物组合物的熔化温度为115±15℃。
段落22.形成段落1至9中和段落11至17中所述的矫形植入物的方法，其包括熔融加工聚合物组合物，其中所述方法包括将所述聚合物组合物加热到50℃至220℃的温度，并且任选地其中所述聚合物组合物在加工期间保留其重均分子量的至少80％、或至少90％。
段落23.段落22所述的方法，其中在加热之前所述聚合物组合物的含水量小于2,000ppm，或者小于500ppm。
段落24.段落22所述的方法，其中所述聚合物组合物还包含1wt.％至70wt.％的量的陶瓷、医用玻璃或生物活性玻璃。
段落25.段落22所述的方法，其中所述聚合物组合物还包含羟基羧酸单元，并且其中所述聚合物组合物的重均分子量在所述聚合物组合物加热期间提高。
段落26.段落25所述的方法，其中所述羟基羧酸为苹果酸、柠檬酸或酒石酸。
段落27.段落22至26中所述的方法，其中将所述矫形植入物注射成型，并且模具的温度为0℃至60℃。
段落28.段落22至26中所述的方法，其中3D打印所述矫形植入物，任选地通过选择性激光熔融、熔融挤出沉积、固定丸粒沉积或熔丝沉积来3D打印所述矫形植入物。
段落29.段落22至26中所述的方法，其中将所述聚合物组合物熔融挤出、熔喷、熔纺、压缩模制、层压、发泡、热成型、拉挤、模制或纺粘。
段落30.段落29所述的方法，其中将所述聚合物组合物熔融挤出以形成纱或纤维，其中所述纱或纤维通过包括以下步骤的方法产生：(a)将所述聚合物组合物纺丝以形成复丝纱或单丝纤维，(b)在50℃至70℃的温度下以至少3.0的取向比拉制所述复丝纱或单丝纤维的一个或更多个阶段，(c)在65℃至75℃的温度下以至少2.0的取向比拉制所述复丝纱或单丝纤维的一个或更多个阶段，以及(d)在70℃至75℃的温度下以大于1.0的取向比拉制所述复丝纱或单丝纤维。
段落31.段落30所述的方法，其中所述在传导性液体室中拉制所述纱或纤维。
段落32.段落30所述的方法，其中所述复丝纱或单丝纤维在60℃至230℃、80℃至180℃、80℃至175℃或80℃至170℃的温度范围内纺丝。
段落33.一种形成段落1至9中和段落11至17中所述的矫形植入物的方法，其包括对聚合物组合物进行溶液加工，其中所述方法包括将所述聚合物组合物溶解在溶剂中，并且任选地其中所述聚合物组合物在加工期间保留其重均分子量的至少80％、或至少90％。
段落34.段落33所述的方法，其中将所述聚合物组合物干纺、发泡、制造成非织造物或颗粒，或通过离心纺丝进行加工。
段落35.使用段落1至17中所述的矫形植入物的方法，其中将所述植入物植入体内。
本申请还公开了一种用于骨和骨软骨或结缔组织修复的可植入装置，其包含由聚合物组合物形成的基质，该基质包含在装置的上表面与下表面之间连通的一系列通道，所述通道有效地允许细胞和营养物质通过该装置，其中：
(a)聚合物组合物包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元并且任选地，为同位素富集的；
(b)任选地，聚合物组合物具有选自以下中的一种、两种或更多种特性：0.03GPa至5GPa的杨氏模量，115℃±15℃的熔点，0.02GPa至2GPa的屈服强度，5Ncm至50Ncm的扭转强度，和10kDa至400kDa或100kDa至200kDa的聚合物组合物的重均分子量；以及
(c)任选地，其中聚合物组合物的重均分子量在体内生理条件下在4至8周时间段降低5％至20％，或者在12周时间段降低20％至35％，或者在26周时间段降低35％至50％。
在某些实施方案中，用于骨和骨软骨或结缔组织修复的可植入装置：(i)可以具有25％至70％的装置孔隙率；(ii)通道可以在可再吸收的基质中形成，并且任选地，基质可以包含任选地包含所述聚合物组合物的纤维、编织物或纺织品，其结构基本上平行于装置的轴线对齐，并且进一步可选地，该基质可以是针织、编织、织造、刺绣或挤出的；(iv)基质或通道可以通过立体光刻、钻孔、模制或挤出形成；(v)装置可以是圆柱形的，例如直径为1mm至20mm的圆柱形；(vi)通道的表面可以涂覆有医用玻璃；生物活性玻璃；生物陶瓷，例如选自以下的生物陶瓷：α-磷酸三钙(TCP)，β-TCP，α-TCP和β-TCP的组合，基于硫酸钙、碳酸钙或磷酸钙盐的生物陶瓷，并且任选地其中装置或通道的区域未涂覆有生物陶瓷；(vii)可以将聚合物凝胶浸渍到装置中，例如包含透明质酸或羧甲基纤维素的聚合物凝胶，或包含颗粒生物陶瓷的聚合物凝胶；(viii)可以在植入患者之前立即将生物活性剂添加至装置，例如其中生物活性剂为自体骨髓抽吸物或富含血小板的血浆。在一个优选实施方案中，用于骨和骨软骨或结缔组织修复的可植入装置包含可再吸收的基质，该可再吸收的基质是这样的纺织结构：其包含编织的可再吸收的聚合物纤维，其中编织物的轴线基本上平行于装置的轴线对齐；并且包含在装置的上表面与下表面之间连通的一系列通道，所述通道有效地允许细胞和营养物质通过该装置。
G.疝修复装置
如本申请中其他地方所讨论的，疝修复装置，包括网状物，可以由包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或共聚物的聚合物组合物制备。
本申请还公开了包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或共聚物的可再吸收的聚合物组合物可以加工成纤维，转化成纺织品构造，例如针织网状物和织造网状物，并随后形成为适合于组织增强和疝修复的三维形状。
三维形状可以暂时变形以允许通过微侵入性方法将其植入，并随后将恢复其原始三维形状。
更具体地，已经开发了由包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或共聚物的聚合物组合物形成的可再吸收的三维植入物，其可以暂时变形，通过微侵入性手段植入，并在体内恢复其原始形状。这些植入物特别适用于组织增强的微侵入性操作、疝的修复以及期望植入物在体内轮廓吻合解剖形状(例如腹股沟疝区域)的应用。在优选的实施方案中，植入物由PBS单聚合物或聚合物单丝的网状物制成，所述网状物具有允许网状物形成可以暂时变形的三维形状的增强的外围边界。这些植入物可以在暂时变形之后恢复三维形状，其轮廓吻合宿主组织或解剖形状，例如，在疝的修复中，并且特别是腹股沟疝区域中的疝。植入物可以被定轮廓吻合宿主组织，例如腹股沟疝区域的组织，而不会使植入物起皱、聚拢或折叠。
PBS或其共聚物的单丝网状物可以模制成这样的三维形状：其可以暂时变形，并将恢复其原始三维形状，前体是三维形状的外围边界已被增强。在一个优选实施方案中，外围边界使用一圈非取向的PBS纤维挤出物或PBS共聚物纤维挤出物来增强。
可以将某些添加剂并入到到PBS聚合物、共聚物和其共混物中，然后将这些组合物转化成三维结构。优选地，这些添加剂在混合过程期间并入以产生颗粒(pellet)，其随后可以加工成适合于制造三维形状的纤维。在另一个实施方案中，可以使用基于溶液的过程来并入添加剂。在一个优选实施方案中，添加剂是生物相容性的，甚至更优选添加剂是生物相容性且可再吸收的。合适的添加剂包括在本申请其他地方讨论的那些和/或可以是成核剂、增塑剂、造影剂、不透射线标志和放射性物质中的一者或更多者。
如果期望的话，用于制造三维形状的PBS聚合物及其共聚物可以并入生物活性剂。这些生物活性剂可以在配制过程期间、在造粒或共混期间添加，或者可以之后添加到纤维或网状物。合适的生物活性剂包括在本申请其他地方讨论的那些并且包括但不限于小分子药物、抗炎剂、免疫调节剂、促进细胞迁移的分子、促进或延缓细胞分裂的分子、促进或延缓细胞增殖和分化的分子、刺激细胞表型修饰的分子、促进或延缓血管生成的分子、促进或延缓血管形成的分子、促进或延缓胞外基质布置的分子、信号传导配体、富含血小板的血浆、麻醉剂、激素、抗体、生长因子、胞外基质或其组分(纤连蛋白、层黏连蛋白、玻连蛋白)、整合素、抗生素、类固醇、羟基磷灰石、银颗粒或银离子、维生素、非甾体抗炎药、壳聚糖及其衍生物、藻酸盐及其衍生物、胶原蛋白、透明质酸及其衍生物、同种异体移植物质、异种移植物质和陶瓷。代表性物质包括蛋白质、肽、糖、多糖、核苷酸、寡核苷酸、脂质、脂蛋白、核酸分子例如反义分子、适配体、siRNA、及其组合。
因此，在疝修复装置的情况下，本发明还提供了由以下编号的段落限定的主题：
段落1.增强的可吸收三维植入物，其包含单丝纤维和/或复丝纤维、或多孔膜，用于疝修复或盆底修复操作，包括盆腔器官脱垂的治疗，包括膀胱膨出、尿道膨出、子宫脱垂、阴道错误脱垂、小肠膨出和直肠膨出的治疗，所述增强的可吸收三维植入物可以暂时变形且无辅助地呈现其原始的三维形状，
其中所述单丝纤维和/或复丝纤维、或多孔膜由包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元并且任选地为同位素富集的聚合物组合物形成，并且优选地其中包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元的所述聚合物组合物为如本申请的权利要求中任一项所限定的组合物。
段落2.段落1所述的植入物，其包含编织纤维、织造纤维或针织纤维。
段落3.段落1所述的植入物，其中所述植入物被定轮廓成适合于患者的组织。
段落4.段落3所述的植入物，其在放置于患者中时具有最小的弯曲、聚拢或起皱。
段落5.段落1所述的植入物，其中所述植入物无需固定即可紧固于患者中。
段落6.段落5所述的植入物，其中所述植入物还包含倒钩、绒头织物、钩、自固定端部、锚定装置或微握把。
段落7.段落1所述的植入物，其中所述植入物还包含用于将所述植入物固定到患者组织的突片、附接部分或带和/或借助或不借助针的缝合线。
段落8.段落1所述的植入物，其中所述植入物可以变形成递送装置，以通过微侵入性方法放置。
段落9.段落1所述的植入物，其被成形成符合腹股沟解剖结构。
段落10.段落1所述的植入物，其用于腹股沟疝的腹腔镜术修复或开放性手术修复。
段落11.段落1所述的植入物，其中所述植入物是多孔的。
段落12.段落1所述的植入物，其中所述植入物包含向外弯曲的外部和向内弯曲的内部。
段落13.段落12所述的植入物，其中所述植入物的外围边界被增强，使得所述植入物在暂时变形之后呈现轮廓吻合患者的腹股沟解剖结构的形状。
段落14.段落13所述的植入物，其中所述外围边界通过以下物质的连续环或间断环增强：长丝、线、股线、绳、纤维、纱、线材、膜、带、管、织物、毡、网状物、复丝、单丝或纤维挤出物。
段落15.段落1至14中任一项所述的植入物，其中所述植入物包含单丝、复丝或混合网状物。
段落16.段落15所述的植入物，其中所述植入物包含外围边界由单丝连续环增强的单丝网状物。
段落17.段落1至16中任一项所述的植入物，其中所述植入物包含PBS或其共聚物。
段落18.段落17所述的植入物，其中所述植入物由PBS或其共聚物制成。
段落19.段落18所述的植入物，其包含PBS或其共聚物的单丝纤维，具有以下特性中的一者或更多者：
(i)10μm至1mm的直径；
(ii)取向；
(iii)400MPa至1200MPa的拉伸强度；
(iv)10％至50％的断裂伸长率；以及
(v)小于5.0GPa、优选至少600MPa、至少1GPa、或至少2GPa但小于3GPa的杨氏模量。
段落20.权利要求18所述的植入物，其中所述植入物具有以下特性中的一者或更多者：
(i)至少10N、或至少20N的缝合线拉出强度(suture pullout strength)；
(ii)大于0.1kPa的破裂强度；
(iii)至少50μm的孔径；以及
(iv)至少0.01泰伯挺度单位的泰伯挺度。
段落21.段落1至20中任一项所述的植入物，其包含以下中的一者或更多者：增塑剂、成核剂、染料、医学标志物、生物活性剂、治疗剂、诊断剂、预防剂。
段落22.段落21所述的植入物，其包含以下中的一者或更多者：造影剂、不透射线标志、放射性物质、透明质酸或其衍生物、胶原蛋白、羟基磷灰石、或包含一种或更多种以下单体单元的可吸收聚合物：乙醇酸、乳酸、三亚甲基碳酸酯、对二氧环己酮和己内酯。
段落23.形成段落1至22中任一项所述的植入物的方法，所述方法包括以下步骤：
提供由向内弯曲的半模和配合的向外弯曲的半模组成的分体式金属模板，其中所述向内弯曲的半模的外围边界中存在半圆形凹槽；将长丝、线、股线、绳、纤维、纱、线材、膜、带、管、织物、毡、网状物、复丝、单丝或纤维挤出物放置在所述半圆形凹槽中，使其在所述向内弯曲的半模的外围边界周围形成环，
其中所述长丝、线、股线、绳、纤维、纱、线材、膜、带、管、织物、毡、网状物、复丝、单丝或纤维挤出物优选地由包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元并且任选地为同位素富集的聚合物组合物形成，并且更优选地其中包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元的所述聚合物组合物为如本申请的权利要求中任一项所限定的组合物；
将包含单丝纤维或多孔膜的可吸收网状物覆盖在所述金属模板的向内弯曲的半模上，
其中所述单丝纤维或多孔膜优选地由包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元并且任选地为同位素富集的聚合物组合物形成，并且更优选地其中包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元的所述聚合物组合物为如本申请的权利要求中任一项所限定的组合物；
将所述金属模板的配合的向外弯曲的半模放置在所述可吸收网状物或多孔膜上，并将所述分体式金属模板的两个半模夹在一起以形成块；
加热所述块；
冷却所述块；
从所述块中取出可吸收的三维成形植入物；
修整外围边界；以及
任选地在所述植入物的一侧上形成倒钩、绒头织物、钩、自固定端部、锚定装置或微握把。
段落24.段落23所述的方法，其中所述半圆形凹槽在所述金属模板的向外弯曲的半模中而不是在向内弯曲的半模中，并且长丝、线、股线、绳、纤维、纱、线材、膜、带、管、织物、毡、网状物、复丝、单丝或纤维挤出物被放置在所述金属模板的向外弯曲的半模上的凹槽中。
段落25.段落23或24中任一项所述的方法，其中所述可吸收网状物为单丝网状物。
段落26.段落25所述的方法，其中所述单丝网状物包含PBS或其共聚物，并且PBS或其共聚物、或聚-4-羟基丁酸酯或其共聚物的单丝纤维挤出物用于增强外围边界。
段落27.段落26所述的方法，其中使用
(i)56℃的热水将所述块加热5分钟并通过放置在环境温度的水浴中来冷却，或者
(ii)传导、对流或辐射加热来加热所述块并冷却到环境温度。
段落28.段落25所述的方法，其中使用焊接来增强外围边界。
段落29.段落23所述的方法，其中所述网状物包含被擦减以形成倒钩、绒头织物、钩、自固定端部、锚定装置或微握把的环状物。
段落30.段落23至29中任一项所述的方法，其中将所述植入物消毒和包装。
段落31.使用段落1至22中任一项所述的任意植入物的方法，其中所述植入物在暂时变形之后植入体内。
段落32.段落31所述的方法，其中所述植入物通过微侵入性技术递送。
段落33.段落32所述的方法，其中所述植入物通过腹腔镜递送以修复腹股沟疝
H.另一些植入物
在一个实施方案中，可吸收支架(stent)可以通过首先产生管状支架坯件(blank)由聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物制备。管可以通过熔融挤出、注射成型、溶剂浸渍或产生具有约0.001mm至0.500mm的一致壁厚的管的类似过程来制备。可以使用机械或激光过程将支架结构切割成坯件以从管坯件的选定区域去除材料。支架可以被递送到身体中位置并通过气囊扩张展开，或者如果支架是自扩张的，则在体内从鞘中移出并允许自展开。支架结构为相邻组织提供支持和/或递送可以包含在支架材料中或涂覆到其表面上的治疗剂。
在另一个实施方案中，可以使用溶剂技术或熔融加工方法由聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物制备微珠。微珠可以包含治疗剂并且可以在注射到组织中之后将该药剂递送到组织。珠也可用于闭塞血管或为组织提供另外的体积。
在一些实施方案中，聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物可以用于制备治疗诊断剂或多功能剂，例如用于诊断和治疗。在一些实施方案中，聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物可以与能够提供图像对比度并且还能够在近红外激光辐照时产生热的试剂组合。例如，聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物与金属颗粒(例如金)的复合材料。在一些实施方案中，复合材料为纳米粒或微粒。
在另一个实施方案中，吻合订线增强材料可以使用制备医用纺织品的方法例如针织、织造或非织造过程由聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物来制备。或者，吻合订线增强材料可以由聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的多孔泡沫状物产生。吻合订线增强材料可以用于为不能可靠地支持手术卡钉或缝合线的弱化或脆弱的组织提供背衬材料(backingmaterial)。以这种方式，吻合订线增强材料还可以用作用于手术缝合线的棉絮或背衬材料。此外，吻合钉线增强材料还可以用于对组织进行封闭并防止在手术修复期间空气、血液或其他体液的泄漏。这可以有利于这样的操作，允许外科医师更快速、一致和可靠地对组织例如肺、血管、肠或类似组织进行手术切除，吻合订线增强材料修复或吻合术。
在另一个实施方案中，用于组织结扎的可吸收夹件(absorbable clip)可以使用熔融加工技术例如注射成型或3D打印由聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物来制备。当不期望永久性夹件或治疗临时病症时，可以使用可吸收夹件。可吸收夹件或袖带(cuff)可以用于防止出血或止血，用于限制材料或液体流过血管。肥胖症用夹件(bariatric clip)或袖带可以优选的用于治疗肥胖或饮食失调，并且相对于永久性侵入性手术可以是优选的。
在又一个实施方案中，捕获血凝块的可吸收过滤器可以由聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物制备。相对于永久性金属或聚合物过滤器，这样的腔静脉过滤器可以是优选的，因为它们可以在对过滤器的需求过去之后避免需要二次操作来移除过滤器。
I.栓塞术
在一些实施方案中，可以制备聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的颗粒以用作栓塞剂。这样的试剂在某些应用中可以是优选的，因为颗粒将降解，并且在实现栓塞之后不留下异物。栓塞颗粒可以包含另一些组分，例如成像剂、造影剂或染料、细胞黏附因子、抗血管生成剂和/或药物(其可以被洗脱并且用于例如用于治疗癌症的化学栓塞)。
在一些实施方案中，栓塞颗粒具有10μm至2,000μm的直径，并且可以以干粉或悬浮在溶液中的形式形成。可以将颗粒进一步筛分成更窄限定的尺寸范围，例如，颗粒之间的尺寸分布为10μm至300μm，更优选10μm至200μm。本领域技术人员可以容易地确定每个操作所需的确切尺寸范围。
在一些实施方案中，用于栓塞的颗粒保持足够长时间以实现栓塞。在一些实施方案中，用于栓塞的颗粒保持足够长时间以允许组织在栓塞部位向内生长和永久性栓塞。在一些实施方案中，颗粒在栓塞部位保留至少2周、更优选至少4周、甚至更优选至少12周。
在一些实施方案中，颗粒可以包含染料、成像剂、造影剂、细胞黏附因子、抗血管生成剂和/或药物。细胞黏附促进剂包括但不限于CM右旋糖酐、胶原蛋白、DEAE右旋糖酐、明胶、葡糖胺聚糖、纤连蛋白、凝集素、聚阳离子和天然生物细胞黏附剂或合成细胞黏附剂。可以用于使颗粒可以在体内直接显现的染料的一些实例包括但不限于：Cibacron Blue和Procion Red HE-3B。成像剂的一些实例包括但不限于磁共振成像剂，例如铒、钆和磁铁矿。可以使用的造影剂的一些实例包括但不限于钡盐或碘盐，碘二酰胺和氨基-3-三碘-2，4，6-苯甲酸或含碘造影剂例如碘帕醇(Isovue)、碘海醇(Omnipaque)、碘普罗胺(Ultravist)、碘佛醇(Optiray)和/或碘昔兰(Oxilan)。
在一些实施方案中，栓塞颗粒通过水包油乳液技术来制备。在一些实施方案中，颗粒可以通过以下来形成：将聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物溶解在合适的溶剂例如二氯甲烷中以形成聚合物溶液，在快速搅拌下将该溶液缓慢添加到聚乙烯醇水溶液，并且使二氯甲烷蒸发。在溶剂蒸发之后，停止搅拌，并收集包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的颗粒。颗粒可以例如用水洗涤。颗粒可以进行筛分以选择特定的颗粒尺寸范围。颗粒尺寸也可以通过以不同速度搅拌来控制，例如，更慢地搅拌以形成更大的颗粒，以及更快地搅拌以形成更小的颗粒。在一些实施方案中，可以使用顶置式搅拌器(overhead stirrer)来形成颗粒，并且搅拌器的RPM以100RPM至1,000RPM的速度来设置。颗粒尺寸也可以通过调节聚合物溶液的浓度来控制。在一些实施方案中，聚合物溶液的浓度为0.1wt/vol％至40wt/vol％，更优选1wt/vol％至20wt/vol％。在一些实施方案中，聚乙烯醇水溶液的浓度为0.1wt/vol％至10wt/vol％，更优选0.1wt/vol％至1wt/vol％。
在一些实施方案中，栓塞颗粒通过将聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的纤维切割成限定长度来制备。在一些实施方案中，将直径为50μm至500μm，更优选200μm至300μm的聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的纤维切割成50μm至500μm，更优选100μm至300μm的长度，以产生小的栓塞颗粒。
在一些实施方案中，栓塞颗粒通过使用造粒过程(palletization process)在水下挤出聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物来制备。
在一些实施方案中，栓塞颗粒通过暴露于环氧乙烷气体、过乙酸、过氧化氢、二氧化氮、二氧化氯、γ-辐照或电子束来灭菌。
在一些实施方案中，颗粒可以在使用之前悬浮而不形成团聚物。在一些实施方案中，颗粒作为可注射混悬液与合适的液体载体例如生理学上可接受的液体载体一起施用用于栓塞。在一些实施方案中，颗粒悬浮在盐溶液、水溶液、含有密度调节剂的溶液、或含有糖的溶液中。这些溶液还可包含标记剂、造影剂、成像剂或治疗药物。在一些实施方案中，盐水溶液的浓度为0.1wt/vol％至5wt/vol％。
在一些实施方案中，栓塞是通过向人或动物施用包含有效量的颗粒的可注射混悬液来实现的。颗粒的直径优选地为10μm至2,000μm。颗粒剂量的大小将随着待治疗病症的性质、类型、部位和严重程度以及施用途径而变化。以及随着患者的年龄、体重和响应而变化。在一些实施方案中，用于栓塞的颗粒的有效量可以为数十个颗粒到数百个颗粒。在一些实施方案中，将具有给定尺寸范围的栓塞颗粒施用于人或动物，例如，300μm至500μm、500μm至700μm和700μm至900μm的颗粒尺寸范围。任何合适的途径都可以用于施用颗粒，包括肠胃外、皮下或肌内，前体是其在期望的靶标或位置为患者提供有效剂量。优选的施用途径是使用导管向动脉施用。
可以使用栓塞颗粒预防或治疗的病症和疾病状态包括但不限于实体瘤、血管畸形和出血性事件或过程。对于肿瘤，栓塞颗粒可以用于抑制疼痛、限制栓塞之后手术干预期间发生的失血、或者引起肿瘤坏死以及避免手术干预的必要性或使其最小化。对于血管畸形，栓塞颗粒可以用于使流向“正常”组织的血流正常化，以帮助手术并限制出血风险。对于出血性事件或过程，栓塞颗粒可以用于减少血流并促进动脉开口的愈合。另外，栓塞颗粒可以用作手术前治疗，以便在手术干预之前减少富含血液的器官(例如，肝)中的血流。可以通过栓塞颗粒预防或治疗的特定病症的一些实例包括但不限于：子宫肿瘤或纤维瘤；小肠出血，例如与应激性溃疡相关的小肠出血；手术引流；吻合术；结核性溃疡和非特异性溃疡；有症状的肝动静脉畸形(AVM)；原发性结直肠癌；肝细胞癌；肝转移瘤；骨转移瘤；黑素瘤；头颈癌；和颅内脑膜瘤。
J.包含含有1，4-丁二醇和pKa大于4.19的二酸的聚合物组合物的植入物
在一些实施方案中，植入物来源于包含1，4-丁二醇和二酸的聚合物组合物，其中二酸的pKa大于4.19。当这些聚合物组合物降解时这些聚合物组合物在体内形成较少的酸性降解产物，在与许多其他可吸收聚合物例如聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚-L-乳酸(PLLA)和聚-乳酸-共-乙醇酸共聚物(PLGA)相比时。后者中聚合物在体内分解释放乙醇酸和或乳酸。这些酸的pKa分别为3.83和3.86，其低于4.19(即乙醇酸和乳酸是更强的酸)。酸性降解产物不适用于植入物，因为其可以在植入物部位引起局部组织刺激、毒性、无菌性窦道形成、组织损伤或坏死，并且优选的是具有较少酸性降解产物例如来源于11，4-丁二醇和pKa大于4.19的二酸的聚合物组合物以避免这样的不良组织反应。在一些实施方案中，pKa大于4.19的二酸选自琥珀酸、己二酸和戊二酸。在一些实施方案中，聚合物组合物还包含羟基羧酸单元。在一些实施方案中，羟基羧酸单元具有：两个羧基和一个羟基；两个羟基和一个羧基；三个羧基和一个羟基；或者两个羟基和两个羧基。在一些实施方案中，羟基羧酸为苹果酸。在一些实施方案中，植入物包含来源于聚合物组合物的单丝纤维或复丝纤维，(a)其中复丝纱具有选自以下中的一种或更多种特性：大于4克/旦尼尔但小于14克/旦尼尔的韧度，15％至50％的断裂伸长率，和1至10的单丝旦尼尔数；以及(b)其中单丝纤维具有选自以下中的一种或更多种特性：400MPa至1200MPa的拉伸强度，小于5.0GPa的杨氏模量，和10％至50％的断裂伸长率。在一些实施方案中，植入物包含来源于聚合物组合物的纺织品，其中纺织品具有以下特性中的一者或更多者：(i)0.1kgf至100kgf的破裂强度，(ii)至少5N、或0.5kgf至20kgf的缝合线拉出强度，5g/m2至800g/m2的面密度，(iii)0.05mm至5mm的厚度，(iv)平均孔径为5μm至5mm的孔，(v)0.01TSU至19TSU的泰伯挺度，(vi)0.1kgf至40kgf的抗撕裂性，和(vii)0.001mm2至10mm2的孔径。在一些实施方案中，纺织品选自以下中的一者：网状物、单丝网状物、复丝网状物、非织造物、织造网状物、编织物、带和针织网状物。在一些实施方案中，纺织品通过以下得到：熔喷，干纺，湿纺，缠结短纤维，纤维的针织、织造、编织或钩编，离心纺丝，静电纺丝，纺丝成网，纺粘，3D打印，和熔融挤出。在一些实施方案中，植入物为疝网状物、乳房重建网状物、乳房固定术网状物、用作空隙填充物的网状物、三维网状物、腱或韧带修复或替换装置、或悬带。在一些实施方案中，植入物为矫形植入物，并且植入物具有以下特性中的一者或更多者：(i)0.03GPa至5GPa的杨氏模量，(ii)0.02GPa至2GPa的屈服强度，或(iii)10Ncm至20Ncm的扭转强度。
因此，在包含含有1，4-丁二醇和pKa大于4.19的二酸的聚合物组合物的植入物的情况下，本发明还提供了由以下编号的段落限定的主题：
段落1.来源于聚合物组合物的植入物，其中所述聚合物组合物包含1，4-丁二醇单元和二酸单元，其中所述二酸的pKa大于4.19。
段落2.段落1所述的植入物，其中所述二酸选自以下：琥珀酸、己二酸和戊二酸。
段落3.段落1所述的植入物，其中所述聚合物组合物还包含羟基羧酸单元。
段落4.段落3所述的植入物，其中所述羟基羧酸单元具有：两个羧基和一个羟基；两个羟基和一个羧基；三个羧基和一个羟基；或者两个羟基和两个羧基。
段落5.段落1所述的植入物，其中所述植入物包含来源于所述聚合物组合物的单丝纤维或复丝纤维，(a)其中复丝纱具有选自以下中的一种或更多种特性：大于4克/旦尼尔但小于14克/旦尼尔的韧度，15％至50％的断裂伸长率，和1至10的单丝旦尼尔数；以及(b)其中所述单丝纤维具有选自以下中的一种或更多种特性：400MPa至1200MPa的拉伸强度，小于5.0GPa的杨氏模量，和10％至50％的断裂伸长率。
段落6.段落1所述的植入物，其中所述植入物包含来源于所述聚合物组合物的纺织品，并且其中所述纺织品具有以下特性中的一者或更多者：(i)0.1kgf至100kgf的破裂强度，(ii)至少5N、或0.5kgf至20kgf的缝合线拉出强度，(iii)5g/m2至800g/m2的面密度，(iv)0.05mm至5mm的厚度，(v)平均孔径为5μm至5mm的孔，(vi)0.01TSU至19TSU的泰伯挺度，(vii)0.1kgf至40kgf的抗撕裂性，和(viii)0.001mm2至10mm2的孔径。
段落7.段落6所述的植入物，其中所述纺织品选自以下中的一者：网状物、单丝网状物、复丝网状物、非织造物、织造网状物、编织物、带和针织网状物。
段落8.段落7所述的植入物，其中所述纺织品通过以下得到：熔喷，干纺，湿纺，缠结短纤维，纤维的针织、织造、编织或钩编，离心纺丝，静电纺丝，纺丝成网，纺粘，3D打印，和熔融挤出。
段落9.段落7所述的植入物，其中所述植入物为疝网状物、乳房重建网状物、乳房固定术网状物、用作空隙填充物的网状物、三维网状物、腱或韧带修复或替换装置、或悬带。
段落10.段落1所述的植入物，其中所述植入物为矫形植入物，并且所述植入物具有以下特性中的一者或更多者：(i)0.03GPa至5GPa的杨氏模量，(ii)0.02GPa至2GPa的屈服强度，或(iii)10Ncm至20Ncm的扭转强度。
段落11.段落10所述的植入物，其中所述矫形植入物为螺钉、界面螺钉、销钉、半月板植入物、骨软骨植入物、缝合锚、骨板、骨填充剂或替代物、髓内棒、骨塞、颅骨成形术塞、关节间隔物、或骨间楔形物。
段落12.形成段落1所述的植入物的方法，其中所述植入物通过包括以下步骤的方法产生：(a)通过1，4-丁二醇和二酸的聚合制备所述聚合物组合物，其中所述二酸的pKa大于4.19，(b)使用以下方法中的一者对所述聚合物组合物进行加工以形成所述植入物：熔融挤出，注射成型，熔融发泡，膜挤出，熔喷，熔融纺丝，模压成型，层合，热成型，模制，纺粘，非织造织物制造，管挤出，纤维挤出，3D打印，模制，注射成型，模压成型，溶剂浇铸，溶液加工，纤维的溶液黏合，干纺，湿纺，膜浇铸，拉挤成型，静电纺丝，离心纺丝，涂覆，浸涂，相分离，颗粒浸出，浸出，胶乳加工，使用凝固浴对浆料和溶液进行打印，使用黏合剂溶液和粉末颗粒进行打印，缠结短纤维，纤维的针织、织造、编织或钩编，纺丝成网，和纺粘。
段落13.段落12所述的方法，其中所述二酸选自：琥珀酸、己二酸和戊二酸。
段落14.段落12所述的方法，其中所述聚合物组合物还包含羟基羧酸单元。
段落15.段落14所述的方法，其中所述羟基羧酸单元具有：两个羧基和一个羟基；两个羟基和一个羧基；三个羧基和一个羟基；或者两个羟基和两个羧基。
段落16.段落15所述的方法，其中所述羟基羧酸单元选自：苹果酸、柠檬酸和酒石酸。
段落17.段落12所述的方法，其中所述植入物包含来源于所述聚合物组合物的单丝纤维或复丝纤维，并且其中所述单丝纤维或复丝纤维通过包括以下的方法产生：(a)将所述聚合物组合物纺丝以形成复丝纤维或单丝纤维，以及(b)在50℃至70℃的温度下以至少3.0的取向比拉制所述复丝纤维或单丝纤维的一个或更多个阶段。
段落18.段落17所述的方法，其中(a)所述复丝纤维具有选自以下中的一种或更多种特性：大于4克/旦尼尔但小于14克/旦尼尔的韧度，15％至50％的断裂伸长率，和1至10的单丝旦尼尔数；以及(b)所述单丝纤维具有选自以下中的一种或更多种特性：400MPa至1200MPa的拉伸强度，小于5.0GPa的杨氏模量，和10％至50％的断裂伸长率。
段落19.段落17所述的方法，其中所述植入物包含纺织品，并且其中所述纺织品通过包括将所述单丝纤维或复丝纤维针织或编织以形成所述纺织品的方法来产生。
段落20.段落19所述的方法，其中所述纺织品具有以下特性中的一者或更多者：(i)0.1kgf至100kgf的破裂强度，(ii)至少5N、或0.5kgf至20kgf的缝合线拉出强度，(iii)5g/m2至800g/m2的面密度，(iv)0.05mm至5mm的厚度，(v)平均孔径为5μm至5mm的孔，(vi)0.01TSU至19TSU的泰伯挺度，(vii)0.1kgf至40kgf的抗撕裂性，和(viii)0.001mm2至10mm2的孔径。
段落21.段落12所述的方法，其中所述植入物为矫形植入物，并且其中所述植入物通过模制或3D打印来形成并且具有以下特性中的一者或更多者：(i)0.03GPa至5GPa的杨氏模量，(ii)0.02GPa至2GPa的屈服强度，或(iii)10Ncm至20Ncm的扭转强度。
段落22.段落21所述的方法，其中所述植入物通过将所述聚合物组合物暴露于70℃至170℃的温度而形成。
K.经熔融加工、非取向和取向的包含PBS及其共聚物的植入物
在一些实施方案中，已经开发了取向和非取向的植入物，以及经熔融加工的植入物，其包含具有特定重均分子量和任选地特定多分散性范围的PBS及其共聚物的聚合物组合物。这些重均分子量范围和任选地多分散性范围已基于加工聚合物组合物的能力、植入物的特性和植入物在体内的降解行为而选择。
已经发现，PBS及其共聚物的重均分子量范围应优选为75,000Da至250,000Da、更优选为150,000Da至250,000Da、甚至更优选为160,000Da至200,000Da，以使聚合物或共聚物的熔体黏度对熔融加工而言不太高也不太低，以确保熔融加工的植入物具有足够高的重均分子量，从而为植入物应用提供有用的机械特性，并确保熔融加工的植入物在体内足够长时间地保持强度。在一些实施方案中，熔融加工的植入物包含聚合物组合物，其中聚合物组合物包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元，并且聚合物组合物的重均分子量为75,000Da至250,000Da、更优选150,000Da至250,000Da、甚至更优选160,000Da至200,000Da。在一些实施方案中，聚合物组合物具有75,000Da至250,000Da、150,000Da至250,000Da或160,000Da至200,000Da的重均分子量和1至10、更优选2至8、甚至更优选4至8的多分散性。在一些实施方案中，来源于具有75,000Da至250,000Da、150,000Da至250,000Da或160,000Da至200,000Da的重均分子量和1至10、2至8、或4至8的多分散性的聚合物组合物的熔融加工的植入物具有以下特性中的一者或更多者：当植入物为复丝纱时，(i)400MPa至2,000MPa的拉伸强度，(ii)600MPa至5GPa的杨氏模量，(iii)10％至150％的断裂伸长率，(iv)大于4克/旦尼尔但小于14克/旦尼尔的韧度，15％至50％的断裂伸长率，和1至10的单丝旦尼尔数；(v)当植入物为单丝纤维时，400MPa至1200MPa的拉伸强度，小于5.0GPa的杨氏模量，和10％至50％的断裂伸长率，(vi)当植入物为纺织品包括网状物、单丝网状物、复丝网状物、织造网状物、或非织造物时，0.1kgf至100kgf的破裂强度，至少5N、或0.5kgf至20kgf的缝合线拉出强度，5g/m2至800g/m2的面密度，0.05mm至5mm的厚度，平均孔径为5μm至5mm的孔，0.01TSU至19TSU的泰伯挺度，0.1kgf至40kgf的抗撕裂性，和0.001mm2至10mm2的孔径。在一些实施方案中，熔融加工的植入物通过熔融挤出、熔喷、熔融纺丝、膜挤出、管挤出、纺粘、熔丝制造、融合粒料沉积(fused pellet deposition)、和熔融挤出沉积来形成。在一些实施方案中，熔融加工的植入物在熔融加工之后取向。在一些实施方案中，取向植入物包含聚合物组合物，其中所述聚合物组合物包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元，并且所述聚合物组合物的重均分子量为75,000Da至250,000Da、更优选150,000Da至250,000Da、甚至更优选160,000Da至200,000Da。在一些实施方案中，聚合物组合物具有75,000至250,000、150,000Da至250,000Da、或160,000至200,000Da的重均分子量和1至10、更优选2至8、甚至更优选4至8的多分散性。在一些实施方案中，来源于具有75,000至250,000、150,000Da至250,000Da或160,000Da至200,000Da的重均分子量和1至10、2至8、或4至8的多分散性的聚合物组合物的取向植入物具有以下特性中的一者或更多者：当植入物为复丝纱时，(i)400MPa至2,000MPa的拉伸强度，(ii)600MPa至5GPa的杨氏模量，(iii)10％至150％的断裂伸长率，(iv)大于4克/旦尼尔但小于14克/旦尼尔的韧度，15％至50％的断裂伸长率，和1至10的单丝旦尼尔数；(v)当植入物为单丝纤维时，400MPa至1200MPa的拉伸强度，小于5.0GPa的杨氏模量，和10％至50％的断裂伸长率，(vi)当植入物为纺织品包括网状物、单丝网状物、复丝网状物、织造网状物、或非织造物时，0.1kgf至100kgf的破裂强度，至少5N、或0.5kgf至20kgf的缝合线拉出强度，5g/m2至800g/m2的面密度，0.05mm至5mm的厚度，平均孔径为5μm至5mm的孔，0.01TSU至19TSU的泰伯挺度，0.1kgf至40kgf的抗撕裂性，和0.001mm2至10mm2的孔径。在一些实施方案中，取向植入物通过熔融加工随后取向而形成。在一些实施方案中，植入物通过沿一个或更多个方向拉伸聚合物组合物而取向。在一些实施方案中，熔融加工的植入物或取向植入物可以为：缝合线，带倒钩的缝合线单丝缝合线，编织缝合线，网状缝合线，手术网状物(包括但不限于用于以下的手术网状物：用于软组织植入物、用于软组织的增强、用于弥合筋膜缺陷、用于气管或其他器官补片、用于器官抢救、用于硬脑膜移植材料、用于伤口或烧伤敷料、或用于止血填塞；或者呈网状物塞形式的手术网状物)，手术带，伤口闭合装置，可再吸收的伤口闭合材料例如缝合材料和钉合材料，补片(例如但不限于，用于以下的疝补片和/或修复补片：用于腹壁和胸壁缺损、腹股沟疝、结肠旁疝、腹壁疝、脐旁疝、阴囊疝或股骨疝的修复，用于肌瓣增强，用于吻合订线和长切口的增强，用于盆底的重建，用于直肠或阴道脱垂的修复，用于缝合线和吻合钉垫，用于泌尿或膀胱修复，或用于脱脂棉)，伤口愈合装置，伤口敷料，烧伤敷料，溃疡敷料，皮肤替代物，止血剂，气管重建装置，器官抢救装置，硬脑膜补片或替代物，神经再生或修复装置，疝修复装置，疝修复网状物，疝塞，腹股沟疝塞，用于临时伤口或组织支持的装置，组织工程装置，组织工程支架，引导组织修复/再生装置，防黏连膜或屏障，组织分离膜，驻留膜，悬带，用于盆底重建的装置，用于治疗盆腔器官脱垂的装置，尿道悬吊装置，用于治疗尿失禁的装置，用于压力性尿失禁的治疗的装置，膀胱修复装置，膨胀或填充装置，骨髓支架，骨板，用于植入物的固定装置，韧带修复装置或增大装置，矫形装置，前交叉韧带修复装置，腱修复装置或增大装置，肩袖修复装置，半月板修复或再生装置，关节软骨修复装置，骨软骨修复装置，脊柱融合装置，脊柱融合器，血管应用装置，心血管补片，心内补片或用于动脉内膜切除术之后的补片闭合，导管气囊，血管闭合装置，心内间隔缺损修复装置(包括但不限于房间隔缺损修复装置和PFO(卵圆孔未闭)闭合装置)，左心耳(LAA)闭合装置，心包补片，静脉瓣膜，心脏瓣膜，血管移植物，心肌再生装置，牙周网状物，用于牙周组织的引导组织再生膜，成像装置，耳蜗植入物，吻合术装置，细胞接种装置，细胞包封装置，靶向递送装置，诊断装置，棒，具有生物相容性涂层的装置，假体，控释装置，药物递送装置，整形手术装置，乳房提升装置，乳房固定术装置，乳房重建装置，隆乳术装置，乳房缩小术装置，乳房植入物，用于将乳房组织去除、重新成形和重新定向的装置，用于在乳房切除术之后借助或不借助乳房植入物的乳房重建的装置，面部重建装置，前额提升装置，眉提升装置，眼睑提升装置，面部提升装置，除皱术装置，线提装置，提升和支持面部、眉和颈部的下垂区域的装置，鼻成形术装置，用于颧骨增大的装置，耳成形术装置，颈部提升装置，颏成形术装置，臀部提升装置，美容修复装置，用于面部疤痕修复的装置，用于提升组织的装置，螺钉，接骨螺钉，界面螺钉，销钉，ACL螺钉，夹件，夹钳，钉，髓腔钉，骨板，骨替代物(包括多孔骨板)，大头钉，紧固件，缝合紧固件，铆钉，卡钉，固定装置，骨空隙填充物，缝合锚，骨锚，半月板锚，半月板植入物，髓内棒和髓内钉，关节间隔物，骨间楔形植入物，骨软骨修复装置，脊柱融合装置，脊柱融合器，骨塞，颅骨成形术塞，填充或覆盖环钻术钻孔的塞，矫形带(包括针织带和织造带)，以及用于治疗骨关节炎的装置。
已发现包含PBS及其共聚物的聚合物组合物应优选地具有20,000Da至250,000Da的重均分子量范围，并且任选地具有1至10、更优选2至8、甚至更优选4至8的多分散性，以便能够将聚合物组合物加工成有用的非取向植入物。当非取向植入物的重均分子量低于20,000Da时，植入物的强度小，并且在体内过快地失去完整性。当植入物的重均分子量高于250,000Da时，降解时间不期望地延长。重均分子量高于250,000Da的聚合物组合物的加工也变得具有挑战性。在一些实施方案中，非取向植入物包含聚合物组合物，其中聚合物组合物包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元，并且聚合物组合物的重均分子量为20,000Da至250,000Da。在一些实施方案中，聚合物组合物具有20,000Da至250,000Da的重均分子量和1至10、更优选2至8、甚至更优选4至8的多分散性。在一些实施方案中，来源于具有20,000Da至250,000Da的重均分子量和1至10、2至8、或4至8的多分散性的聚合物组合物的非取向植入物具有以下特性中的一者或更多者：(i)30MPa至60MPa的拉伸强度，(ii)40％至200％的断裂伸长率，(iii)0.03GPa至5GPa、或0.3GPa至0.5GPa的杨氏模量，(iv)0.02GPa至2GPa的屈服强度，和(v)10Ncm至20Ncm的扭转强度。在一些实施方案中，非取向植入物通过以下形成：模制、注射成型、模压成型、溶剂浇铸、3D打印、溶液加工、纤维的溶液黏合、干纺、膜浇铸、层合、热成型、拉挤成型、静电纺丝、离心纺丝、涂覆、浸涂、相分离、颗粒浸出、浸出、胶乳加工、使用凝固浴对浆料和溶液进行打印、或使用黏合剂溶液和粉末颗粒进行打印。在一些实施方案中，非取向植入物可以为：缝合线，带倒钩的缝合线单丝缝合线，编织缝合线，网状缝合线，手术用网状物(包括但不限于用于以下的手术网状物：用于软组织植入物、用于软组织的增强、用于弥合筋膜缺陷、用于气管或其他器官补片、用于器官抢救、用于硬脑膜移植材料、用于伤口或烧伤敷料、或用于止血填塞；或者呈网状物塞形式的手术用网状物)，手术用带，伤口闭合装置，可再吸收的伤口闭合材料例如缝合材料和钉合材料，补片(例如但不限于，用于以下的疝补片和/或修复补片：用于腹壁和胸壁缺损、腹股沟疝、结肠旁疝、腹壁疝、脐旁疝、阴囊疝或股骨疝的修复，用于肌瓣增强，用于吻合订线和长切口的增强，用于盆底的重建，用于直肠或阴道脱垂的修复，用于缝合线和吻合钉垫，用于泌尿或膀胱修复，或用于脱脂棉)，伤口愈合装置，伤口敷料，烧伤敷料，溃疡敷料，皮肤替代物，止血剂，气管重建装置，器官抢救装置，硬脑膜补片或替代物，神经再生或修复装置，疝修复装置，疝修复网状物，疝塞，腹股沟疝塞，用于临时伤口或组织支持的装置，组织工程装置，组织工程支架，引导组织修复/再生装置，防黏连膜或屏障，组织分离膜，驻留膜，悬带，用于盆底重建的装置，用于盆腔器官脱垂的治疗的装置，尿道悬吊装置，用于尿失禁的治疗的装置，用于压力性尿失禁的治疗的装置，膀胱修复装置，膨胀或填充装置，骨髓支架，骨板，用于植入物的固定装置，韧带修复装置或增大装置，前交叉韧带修复装置，腱修复装置或增大装置，肩袖修复装置，半月板修复或再生装置，关节软骨修复装置，骨软骨修复装置，脊柱融合装置，脊柱融合器，血管应用装置，心血管补片，心内补片或用于动脉内膜切除术之后的补片闭合，导管气囊，血管闭合装置，心内间隔缺损修复装置，包括但不限于用于房间隔缺损修复装置和PFO(卵圆孔未闭)闭合装置，左心耳(LAA)闭合装置，心包补片，静脉瓣膜，心脏瓣膜，血管移植物，心肌再生装置，牙周网状物，用于牙周组织的引导组织再生膜，成像装置，耳蜗植入物，吻合术装置，细胞接种装置，细胞包封装置，靶向递送装置，诊断装置，棒，具有生物相容性涂层的装置，假体，控释装置，药物递送装置，整形手术装置，乳房提升装置，乳房固定术装置，乳房重建装置，隆乳术装置，乳房缩小术装置，乳房植入物，用于将乳房组织去除、重新成形和重新定向的装置，用于在乳房切除术之后借助或不借助乳房植入物的乳房重建的装置，面部重建装置，前额提升装置，眉提升装置，眼睑提升装置，面部提升装置，除皱术装置，线提装置，提升和支持面部、眉和颈部的下垂区域的装置，鼻成形术装置，用于颧骨增大的装置，耳成形术装置，颈部提升装置，颏成形术装置，臀部提升装置，用于提升组织的装置，美容修复装置，用于面部疤痕修复的装置，矫形装置，螺钉，接骨螺钉，界面螺钉，销钉，ACL螺钉，夹件，夹钳，钉，髓腔钉，骨板，骨替代物(包括多孔骨板)，大头钉，紧固件，缝合紧固件，铆钉，卡钉，固定装置，骨空隙填充物，缝合锚，骨锚，半月板锚，半月板植入物，髓内棒和髓内钉，关节间隔物，骨间楔形植入物，骨软骨修复装置，脊柱融合装置，脊柱融合器，骨塞，颅骨成形术塞，填充或覆盖环钻术钻孔的塞，矫形带(包括针织带和织造带)，以及用于治疗骨关节炎的装置。
因此，在熔融加工、非取向和取向的植入物的情况下，本发明还提供了由以下编号的段落限定的主题：
段落1.植入物，其包含聚合物组合物，其中所述聚合物组合物包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元，其中：
(a)所述聚合物组合物的重均分子量为75,000Da至250,000Da，并且
(b)所述植入物已通过所述聚合物组合物的熔融加工形成。
段落2.段落1所述的植入物，其中所述聚合物组合物的重均分子量为150,000Da至250,000Da或160,000Da至200,000Da。
段落3.段落1和2所述的植入物，其中所述聚合物组合物的多分散性为1至10。
段落4.段落3所述的植入物，其中所述聚合物组合物的多分散性为2至8、或4至8。
段落5.段落1至4中所述的植入物，其中所述植入物具有以下特性中的一者或更多者：当所述植入物为复丝纱时，(i)400MPa至2,000MPa的拉伸强度，(ii)600MPa至5GPa的杨氏模量，(iii)10％至150％的断裂伸长率，(iv)大于4克/旦尼尔但小于14克/旦尼尔的韧度，15％至50％的断裂伸长率，和1至10的单丝旦尼尔数；(v)当所述植入物为单丝纤维时，400MPa至1200MPa的拉伸强度，小于5.0GPa的杨氏模量，和10％至50％的断裂伸长率，(vi)当所述植入物为纺织品，包括网状物、单丝网状物、复丝网状物、织造网状物、或非织造物时，0.1kgf至100kgf的破裂强度，至少5N、或0.5kgf至20kgf的缝合线拉出强度，5g/m2至800g/m2的面密度，0.05mm至5mm的厚度，平均孔径为5μm至5mm的孔，0.01TSU至19TSU的泰伯挺度，0.1kgf至40kgf的抗撕裂性，和0.001mm2至10mm2的孔径。
段落6.段落1至5中所述的植入物，其中所述植入物通过熔融挤出、熔喷、熔融纺丝、膜挤出、管挤出、纺粘、熔丝制造、融合粒料沉积、和熔融挤出沉积来形成。
段落7.段落1至6中所述的植入物，其中所述植入物在熔融加工之后取向。
段落8.段落7所述的植入物，其中所述植入物具有以下特性中的一者或更多者：当所述植入物为复丝纱时，(i)400MPa至2,000MPa的拉伸强度，(ii)600MPa至5GPa的杨氏模量，(iii)10％至150％的断裂伸长率，(iv)大于4克/旦尼尔但小于14克/旦尼尔的韧度，15％至50％的断裂伸长率，和1至10的单丝旦尼尔数；(v)当所述植入物为单丝纤维时，400MPa至1200MPa的拉伸强度，小于5.0GPa的杨氏模量，和10％至50％的断裂伸长率，(vi)当所述植入物为纺织品包括网状物、单丝网状物、复丝网状物、织造网状物、或非织造物时，0.1kgf至100kgf的破裂强度，至少5N、或0.5kgf至20kgf的缝合线拉出强度，5g/m2至800g/m2的面密度，0.05mm至5mm的厚度，平均孔径为5μm至5mm的孔，0.01TSU至19TSU的泰伯挺度，0.1kgf至40kgf的抗撕裂性，和0.001mm2至10mm2的孔径。
段落9.段落1至8中所述的植入物，其中所述植入物选自包含以下的组：缝合线、手术用网状物、网状缝合线、手术用带、疝修复装置、乳房重建装置、乳房固定术植入物、悬带、韧带或腱修复装置、心血管补片、和用于提升组织的装置。
段落10.植入物，其包含聚合物组合物，其中所述聚合物组合物包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元，其中：
(a)所述聚合物组合物的重均分子量为20,000Da至250,000Da，并且
(b)所述聚合物组合物在所述植入物加工期间未取向。
段落11.段落10所述的植入物，其中所述聚合物组合物的重均分子量为50,000Da至250,000Da或75,000Da至200,000Da。
段落12.段落10和11所述的植入物，其中所述聚合物组合物的多分散性为1至10。
段落13.段落12所述的植入物，其中所述聚合物组合物的多分散性为2至8、或4至8。
段落14.段落10至13中所述的植入物，其中所述植入物具有以下特性中的一者或更多者：(i)30MPa至60MPa的拉伸强度，(ii)40％至200％的断裂伸长率，(iii)0.03GPa至5GPa、或0.3GPa至0.5GPa的杨氏模量，(iv)0.02GPa至2GPa的屈服强度，和(v)10Ncm至20Ncm的扭转强度。
段落15.段落10至14中所述的植入物，其中所述植入物通过以下形成：模制、注射成型、模压成型、溶剂浇铸、3D打印、溶液加工、纤维的溶液黏合、干纺、膜浇铸、层合、热成型、拉挤成型、静电纺丝、离心纺丝、涂覆、浸涂、相分离、颗粒浸出、浸出、胶乳加工、使用凝固浴对浆料和溶液进行打印、或使用黏合剂溶液和粉末颗粒进行打印。
段落16.段落10至15中所述的植入物，其中所述植入物选自包含以下的组：矫形植入物、螺钉、接骨螺钉、界面螺钉、销钉、ACL螺钉、夹件、夹钳、钉、髓腔钉、骨板、骨替代物(包括骨板)、大头钉、紧固件、缝合紧固件、铆钉、卡钉、固定装置、骨空隙填充物、缝合锚、骨锚、半月板锚、半月板植入物、髓内棒和髓内钉、关节间隔物、骨间楔形植入物、骨软骨修复装置、脊柱融合装置、脊柱融合器、骨塞、颅骨成形术塞、填充或覆盖环钻术钻孔的塞、矫形带(包括针织带和织造带)、和用于治疗骨关节炎的装置、手术用网状物、疝网状物、乳房固定术网状物、乳房重建网状物、悬带、提升组织的装置、和药物递送装置。
段落17.形成段落1和10所述的植入物的方法，其中将所述聚合物组合物在60℃至230℃、80℃至180℃、80℃至175℃或80℃至170℃的温度范围内加热。
段落18.段落17所述的方法，其中所述植入物是取向单丝纤维或取向复丝纤维并且通过包括以下步骤的方法产生：(a)将所述聚合物组合物纺丝以形成复丝纤维或单丝纤维，以及(b)在50℃至70℃的温度下以至少3.0的取向比拉制所述复丝纤维或单丝纤维的一个或更多个阶段。
段落19.段落17所述的方法，其中将所述植入物3D打印，并且所述方法还包括：(a)在加热所述聚合物组合物之前将所述聚合物组合物干燥至含水量小于0.1wt％，(b)在3D打印机中将所述聚合物组合物加热至60℃至230℃的温度，以及(c)对所述聚合物组合物进行打印以形成所述植入物。
段落20.段落17所述的方法，其中将所述植入物模制，并且所述方法还包括：将所述聚合物组合物加热至70℃至170℃的温度，以及允许所述聚合物组合物在模具中冷却以形成所述植入物，任选地其中所述模具的温度为5℃至50℃。
段落21.形成段落10所述的植入物的方法，其中所述方法包括将所述聚合物组合物溶解或浆化在合适的溶剂中，所述溶剂选自以下中的一者或更多者：二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯乙烷、三氯乙烷、二溴甲烷、溴仿、四氢呋喃、丙酮、THF、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、DMF和DMSO，以及(i)浇铸所述聚合物组合物的溶液或浆料并使所述溶剂蒸发以形成所述植入物，(ii)将所述聚合物组合物的溶液或浆料纺丝到凝固浴中以形成所述植入物，(iii)用3D打印机打印所述聚合物组合物的溶液或浆液以形成所述植入物，或(iv)将所述溶液或浆料静电纺丝、干纺或离心纺丝以在收集器上形成植入物。
V.递送由聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物制成的植入物的方法
由聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物制成的植入物可以使用常规的开放性手术技术植入，但也可以使用微侵入性技术植入。在一个实施方案中，使用关节镜技术植入高强度缝合线。在一个特别优选的实施方案中，高强度缝合线和缝合带用于肩、肘、腕、脊柱、髋、膝、踝和足的关节镜修复，包括韧带和腱修复。在另一个实施方案中，可以使用腹腔镜技术植入由高强度单丝和高韧性纱制成的或通过聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的3D打印制成的网状物、网和格栅。在一个优选实施方案中，使用腹腔镜技术和其他微侵入性技术植入网状物、网和格栅以用于疝修复和提升操作。
在一个特别优选的实施方案中，植入物可以用于任何当前的乳房固定术技术中，以使用任何合适的皮肤切除模式来实现乳房提升。选择的方法将取决于乳房下垂的程度和许多其他因素。用于乳房固定术的四种主要技术是：新月形乳房固定术、甜甜圈式(或Benelli)乳房固定术、棒棒糖式(或垂直)乳房固定术和锚(或者Weiss或Wise)乳房固定术。在新月形乳房固定术中，在乳晕的上侧做半圆形切口，并去除新月形的乳房组织块。该操作通常用于只有轻度下垂的患者，其中通过去除上部乳房上过量的皮肤并将皮肤缝合回来以抬高乳晕乳头复合体，可以实现良好的提升。在一个实施方案中，植入物可以在进一步解剖和/或切除之后植入，以为上乳房组织提供另外的支持。
植入物也可以在甜甜圈式或Benelli乳房固定术期间被植入。在该操作中，以沿着乳晕外周的内切口线和更远地环绕乳晕的外切口线从乳晕周围去除甜甜圈形状的乳房皮肤块。在一个实施方案中，植入物可以在进一步解剖之后插入以支持提升，并且使用荷包线缝合使乳房皮肤接近回到乳晕。
在棒棒糖式乳房固定术和锚定乳房固定术操作中，在乳晕复合体周围做切口。在棒棒糖式操作中，在下乳房中从乳晕到乳房下皱襞做垂直切口，在锚定乳房固定术操作中，除了棒棒糖式操作中使用的垂直切口之外，还要跨乳房下皱襞做切口。棒棒糖式操作通常用于中度下垂的患者，而锚定操作通常保留给下垂更严重的患者。这两种操作可以在有或没有乳房植入物增大的情况下进行。在这两种操作中，可以切除乳房组织，并将切除的边缘缝合在一起以创建提升。在缝合切除的组织之前，可以植入植入物以支持乳房，并减少闭合之后切除的皮肤和缝合线上的力。在一个特别优选的操作中，植入物被定位成支持乳房实质或植入物，并且使乳房在皮肤和缝合线上的重量最小化。在一个甚至更优选的操作中，缝合线在伤口上张力最小或没有张力下闭合以使瘢痕形成最小化。
在一个优选实施方案中，当缝合到位时，植入物通过植入物在一个或更多个位置处锚定至组织、肌肉、筋膜或者胸部或躯干的骨来为乳房提供支持、升高和形状。在一个特别优选的实施方案中，植入物被缝合到胸肌筋膜或锁骨。植入物也可以被缝合到胸壁或筋膜，并且在一个特别优选的实施方案中，植入物可以被缝合到胸壁，使得其提供悬带来支持提升的乳房或乳房植入物。
在一些实施方案中，包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的微粒组合物可以以可注射微粒混悬剂的形式施用于人或动物。例如，微粒混悬剂可以通过皮下或肌内途径施用于人或动物。在另一些实施方案中，微粒混悬剂可以通过输注、手术操作、导管插入术操作和其他医学装置干预施用于人或动物。施用途径可以包括任何相关的医学、临床、手术、程序和/或肠胃外施用途径，包括但不限于静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、皮下、皮内、输注、结膜下和导管内(例如，泌尿外科递送(aurologic delivery))，以及通过外部视镜技术(例如关节镜或内窥镜技术)施用。所述组合物可以施用至特定位置(例如，局部递送)，包括鞘内、心内、骨内(骨髓)、立体定向引导的递送、输注递送、CNS递送、立体定向施用递送、骨科递送(例如，递送至关节、递送到骨和/或骨缺损中)、心血管、眼间和眼内和眼旁(包括玻璃体内和巩膜和球后和球筋膜下(sub-tenon)的递送)，以及递送至任何众多其他部位、位置、器官，等等。
在一些实施方案中，微粒组合物的混悬剂可以使用尺寸为16G至31G、更优选19G至30G、甚至更优选19G至21G的针来施用，其中“G”是指针的规格或规格号。组合物也可以通过更大直径的管、导管、套管针、输注管或内窥镜/关节镜管来施用。导管的直径通常为约0.03英寸至0.5英寸(额定为3Fr至30Fr，其中3Fr为约1mm)。直径高至约0.75英寸的装置也可以用于递送微粒。
在一些实施方案中，微粒组合物在含有黏度调节剂和/或表面活性剂的水性载剂中施用。在一些实施方案中，注射载剂中微粒组合物的混悬剂的浓度水平可以为约10wt.％至40wt.％(固体百分比)。
本文中所述的本发明的修改和变化对于本领域技术人员来说将是明显的并且旨在落入所附权利要求书的范围内。
将通过参考以下非限制性实施例进一步理解本发明。
实施例
实施例1：琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯的单丝熔融挤出和在对流室中的两阶段取向以产生用于植入物的单丝纤维
将重均分子量为184kDa，Tm＝115℃的琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯(Tepha批号180333)(在190℃/2.16kgf下的熔融流量(MFR)为5g/10分钟)在真空下干燥过夜至水少于0.01％(w/w)。在氮气覆盖下将干燥的聚合物颗粒进给到配备有Zenith型计量泵(0.16cc/rev)和带有单孔喷丝头(spinneret)的模具(0.026″，2：1L：D)的AJA(Alex JamesAssociates，Greer，S.C.)3/4″单螺杆挤出机(24：1L：D，3：1压缩)的挤出机机筒中。挤出机的4个加热区设置在75℃、165℃、180℃和180℃。挤出机配备有填充有35℃水的淬火浴(quench bath)，并且在喷丝头底部与水面之间设置有10mm的气隙。在淬火浴之后放置两个2辊导丝辊，随后是两组纵向热对流室/2辊导丝辊组合。热对流室的温度设置为60℃至80℃，随后是2辊导丝辊，然后是水平卷绕机。使共聚酯的颗粒进入加热的挤出机机筒，熔融聚合物通过机筒，进入加热块，随后进入计量泵，然后进入单孔喷丝头。将块、计量泵和喷丝头模具保持在恒定温度，优选180℃。通过控制计量泵的温度和速度将泵排出压力保持在低于1500psi。所得纺丝挤出物长丝没有任何熔体不规则性。将挤出物在水浴中淬火，通过纵向烘箱拉拔并缠绕在水平张力控制的Sahm卷绕机上。3次成一直线取向(in-lineorientation)试验的结果以及第4次试验的结果示于表1中，在第4次试验中纤维不是成一直线取向的，而是不在沿线的(off-line)且在其已被挤出之后10天取向的。从表1的检查中可以明显看出，用于制备单丝纤维的条件导致拉伸强度为434MPa至518MPa的纤维。
Figure BDA0003624522590001871
实施例2：琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯的单丝熔融挤出和在传导室中的多阶段递增取向以产生用于植入物的单丝纤维
将重均分子量为184kDa，Tm＝115℃的琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯(Tepha批号180333)(MFR 190℃，2.16kg，5g/10分钟)在真空下干燥过夜至水少于0.01％(w/w)。在氮气覆盖下将干燥的聚合物颗粒进给到配备有Zenith型计量泵型号HPB917和带有0.5mm-8孔喷丝头的模具和8个加热区的21/2″American Kuhne单螺杆挤出机(30：1L：D，3：1压缩)的挤出机机筒中。挤出机的8个加热区设置为40℃至200℃。挤出机配备有填充有35℃至70℃水的淬火浴，并且在喷丝头底部与水面之间设置10mm的气隙。在淬火浴之后放置两个5辊导丝辊，随后是三组由导丝辊供给的热传导室，以便以多个阶段对纤维进行取向。热室的温度设置为温度为50℃至90℃。在最后一个室之后放置另一个导丝辊，并随后是多位置Sahm卷绕机。来自产生直径为0.166mm至0.169mm的单丝纤维的三个试验的结果示于表2A中。与表1中所示的结果相比，使用传导室和纤维的多阶段递增取向代替标准的常规非液体室导致779MPa至883MPa的显著更高拉伸强度的单丝纤维。
Figure BDA0003624522590001881
表2B示出了四种另外尺寸的PBS共聚物单丝纤维的拉伸特性数据。
Figure BDA0003624522590001882
Figure BDA0003624522590001891
实施例3：琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯的复丝挤出以制备植入物
将重均分子量为184kDa，Tm＝115℃的琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯(Tepha批号180333)(在190℃/2.16kgf下的熔融流量(MFR)为5g/10分钟)在真空下干燥过夜至水少于0.01％(w/w)。将干燥的聚合物颗粒进给到AJA(Alex James Associates，Greer，S.C.)3/4″单螺杆挤出机(24：1L：D)的挤出机机筒中。挤出机机筒包含4个加热区、计量泵和纺丝组件(spin pack assembly)。将颗粒重力进给到冷却进料器部分中并引入到挤出机中，其中温度曲线设置如下：烟道40℃至100℃，喷丝头170℃±30℃，泵170℃±30℃，块170℃±30℃，第4区160℃±40℃，第3区150℃±40℃，第2区120℃±50℃，第1区30℃至40℃，进料区：环境温度。将来自挤出机的经加热和经均质化的熔融树脂进给到经加热的计量泵(熔体泵)中，并从熔体泵将挤出的树脂进给到经加热的块和喷丝头组件中。喷丝头具有30个毛细管直径为0.200毫米且L/D比为2∶1的孔。(喷丝头也可以以其他替代方式配置。例如，喷丝头可以配置为具有0.150毫米至0.300毫米(6密耳至12密耳)的毛细管直径和15、120和240个孔，以及更高和更低的直径和孔数。)使用35℃至250℃的加工温度曲线与机筒中200psi至5,000psi的压力以及纺丝组件中200psi至5,000psi的压力。当熔融长丝离开纺丝组件时，它们通过6英寸至12英寸长和温度为40℃至100℃的经加热烟道管(chimney collar)，并随后通过空气淬火箱。纺丝组件以足以使熔融长丝结晶并施加纺丝油剂润滑剂的距离垂直悬挂在纱卷取辊(take-up roll)上方。使用25％聚乙烯25乙二醇400(PEG400)在水中的纺丝油剂溶液将长丝保持在一起以形成纱束。纱卷取辊的速度(通常为每分钟3米至18米)与熔融长丝的流量成比例设置，以控制初纺纱束(as spun yarn bundle)的旦尼尔数。然后将初纺纱束传送到Lessona卷绕机以进行不在沿线后取向，或传送到卷取辊以在一系列冷热导丝辊对和分离辊上进行线内取向。纺丝油剂可以通过用纯水再润湿纱束来再活化，并且纱以5至14X的比例和50℃至90℃的温度进行拉制。产生的复丝纱的韧度和旦尼尔数示于表3中。
Figure BDA0003624522590001901
实施例4：复丝缝合线的制备
使用8和16载体Steeger编织设备将根据实施例3产生并具有表3中所示特性的取向纱编织以形成表4中所示的编织构造。根据USP 24确定的高强度编织缝合线的机械特性也示于表4中。实例包括形成为带的编织物(如表4中的最后一个实例所示)。
Figure BDA0003624522590001902
*0.5mm厚度和3.0mm宽度的带尺寸
实施例5：针织单丝网状物植入物的制备
根据以下操作将根据实施例2的方法制备的单丝纤维(USP缝合线尺寸5/0)加工成针织网状物。将来自49个线轴的单丝纤维安装在纱架上，并排对齐并在均匀张力下牵拉至“吻涂”辊10的上表面。使“吻涂”辊在半浸入在填充有
Figure BDA0003624522590001911
20润滑剂的10％溶液的浴槽中的同时旋转。
Figure BDA0003624522590001912
20润滑剂沉积在单丝纤维片的表面上。在施加
Figure BDA0003624522590001913
20之后，将纤维片送入到梳形导向器中，并随后缠绕在经轴上。经纱是大的宽筒体，单独纤维平行缠绕在其上以提供纤维片。接下来，将经轴通过互锁针织环转换为成品网状物织物。将八个经轴平行安装到经编机送经器上，并以由“转轮长度”确定的恒定速率进给到针织元件中。将来自每个轴的每根单独单丝纤维通过一系列20动态张力元件向下进给到针织“导向器”中。每根纤维穿过固定到导杆上的单独的导向器。导杆围绕针引导纤维，形成网状物织物结构。然后将网状物织物通过下线辊(take-down roller)以由织物“品质”确定的速度的恒定速率从针上牵拉下来。然后将网状物织物拿起并缠绕到辊上并用水超声擦洗，在热水中热定型，并随后用70％乙醇水溶液洗涤。用来自实施例2的单丝纤维产生的针织网状物具有以下特性(如表11在时间0时所示)：22.668kgf的破裂强度，0.683mm的厚度，0.116的泰伯挺度。
实施例6：针织复丝网状物植入物的制备
使用实施例5中描述的方法将根据实施例3的方法制备的复丝纤维的线轴加工成针织复丝网状物。
实施例7：注射成型植入物
使用Arburg 221型注射成型机使用以下条件来制备重均分子量为184kDa，Tm＝115℃的琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯(Tepha批号180333)的注射成型植入物。成型机的机筒温度从进料区的70℃提高到机筒末端的170℃。模具温度保持在32℃。在模制之后，将植入物在真空烘箱中在室温下干燥48小时，并使用MTS测试机以2英寸/分钟的十字头速度来确定拉伸特性。植入物的代表性拉伸特性如下：杨氏模量0.66Gpa(96,600psi)、屈服强度49.2MPa(7，140psi)和断裂应力71.7MPa(10,400psi)。
实施例8：用作植入物的注射成型界面螺钉
将直径为7mm且长度为20mm的界面螺钉由琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯(Tepha批号180333)注射成型，以及由与50wt.％β-TCP(磷酸三钙)共混之后的相同的共聚酯注射成型。使用与实施例7中描述的相似的操作形成螺钉。在螺钉注射成型之后，组合物的固有黏度与起始材料的固有黏度基本上相同，表明在注射成型期间几乎没有发生重均分子量损失。螺钉的扭转强度通过将模制螺钉的端部嵌入在环氧树脂中并测量螺钉失效之前螺丝刀达到的最大扭矩来确定。针对单独共聚酯测试的三个螺钉的平均值给出了15.0Ncm的扭转强度值。针对由共混物制备的螺钉，重复了测试，并且平均值为18.2Ncm。为了比较，还测试了由PLLA(聚-L-乳酸)构成的用于植入的商业Arthrex Biointerference螺钉。Arthrex Biointerference螺钉的平均失效扭矩为12.1Ncm。
实施例9：3D打印的可植入网状物
使用熔融挤出沉积根据以下方法由重均分子量为184kDa，Tm＝115℃的琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯(Tepha批号180333)来制备3D打印网状物。该网状物使用ARBURGFree-Former机器进行打印，该机器由向配备有运动控制针头柱塞(needle plunger)、200微米喷丝头喷嘴和可移动工作台的垂直柱塞式挤出机(vertical ram extruder)中进料的水平挤出机组成。将挤出机料斗装载11/2×3mm尺寸的含水量小于2,000ppm的聚合物颗粒。将颗粒在挤出机料斗中用干燥氮气吹扫以保持干燥。挤出机的温度曲线设置为45℃至180℃，并且聚合物在挤出系统中的停留时间保持在小于15分钟/cm。这些条件导致形成了非常高品质的打印网状物，如图1中所示。
实施例10：3D打印的可植入格栅
使用选择性激光熔融(SLM)由重均分子量为184kDa，Tm＝115℃的琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯(Tepha批号180333)来制备3D打印格栅。SLM设备由配备有聚合物颗粒储存器和粉末清扫器闸阀(powder sweeper gate valve)的移动粉末床(moving powderbed)和激光源组成，该激光源可以将激光束引导到粉末床上并聚焦在床中的单个聚合物颗粒上。移动粉末床和激光束二者的位置均由已用3D CAD数据进行编程的计算机控制，以产生共聚酯的格栅结构。粉末床可以在X-Y水平面移动，并且也可以在Z轴垂直面移动。焦距即透镜与粉末表面之间的距离小于50cm。在打印之前，使用液氮对聚合物进行低温研磨(cryo-mill)，并筛分以产生平均尺寸为0.3μm至250μm的颗粒。将颗粒置于粉末储存器中，并使用粉末清扫器将250μm厚的第一层粉末铺散在移动床上。使计算机驱动的激光束聚焦在每个聚合物颗粒上直至其熔化，当其熔化时从一个颗粒转移到下一个颗粒。在打印第一层之后，清扫器臂铺散第二层聚合物颗粒，调整激光位置以聚焦在颗粒上，并开始激光烧制(laser firing)以形成第二层3D层。用连续的层重复该过程，直到形成由琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯制成的格栅。
实施例11：琥珀酸和1，4-丁二醇的共聚物的内毒素测试
使用细菌内毒素测试(Bacterial Endotoxin Test，BET)凝胶凝块法根据USP<85>来测试琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯聚合物颗粒的内毒素含量。在测试之前，将颗粒通过暴露于环氧乙烷气体进行灭菌。以1克聚合物在10mL无内毒素水中的比例进行提取；然后，制备样品提取物的1∶8稀释液，并通过凝胶凝块法进行测试。产生的结果＜2.5EU/g聚合物。
实施例12：由琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯制备的可植入网状物的体外降解
由琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯的取向单丝纤维(如实施例5中所述制备的)制备的可植入网状物的体外降解速率通过将所述网状物在磷酸缓冲盐水中孵育进行研究。缓冲溶液包含137mM NaCl、2.7mM KCl、9.8mM磷酸盐和0.05wt％叠氮化钠并且在25℃下pH为7.4。制备的缓冲溶液在使用之前通过0.45um过滤器(VWR产品#10040-470)过滤。将网状物样品通过暴露于环氧乙烷气体进行灭菌。将样品(2×2英寸)置于覆盖有缓冲溶液的无菌容器中，并在50rpm和37℃的温度下在摇动培养箱中孵育。每月监测缓冲介质，如果pH超出目标值7.4+/-0.2，则进行更换。在规定的时间点，将样品从缓冲液中取出并用去离子水冲洗以去除缓冲剂盐。然后通过凝胶渗透色谱来测试样品的机械特性[包括网状物破裂强度(峰值载荷)和强度保持率]和聚合物的重均分子量保持率(如实施例15中进一步描述的)。体外降解数据示于表5中。
Figure BDA0003624522590001931
Figure BDA0003624522590001941
实施例13：由琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯制备的可植入缝合线的体外降解
由琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯的取向单丝纤维制备的可植入缝合线在体外的降解速率通过在磷酸缓冲盐水中孵育所述缝合线来研究。缝合线的初始特性如表6第1行(t＝0)所示。缓冲溶液包含137mM NaCl、2.7mM KCl、9.8mM磷酸盐和0.05wt％叠氮化钠并且在25℃时的pH为7.4。制备的缓冲溶液在使用之前通过0.45um过滤器(VWR产品#10040-470)过滤。将缝合线样品通过暴露于环氧乙烷气体进行灭菌。将样品(12英寸长)置于覆盖有缓冲溶液的无菌容器中，并在50rpm和37℃的温度下在摇动培养箱中孵育。每月监测缓冲介质，如果pH超出目标值7.4+/-0.2，则进行更换。在规定的时间点，将样品从缓冲液中取出并用去离子水冲洗以去除缓冲剂盐。然后通过凝胶渗透色谱来测试样品的机械特性(拉伸强度和拉伸强度保持率)和聚合物的重均分子量保持率(如实施例15中进一步描述的)。体外降解数据示于表6中。
Figure BDA0003624522590001942
Figure BDA0003624522590001951
实施例14：琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯的元素分析
琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯的元素组成通过Galbraith LaboratoriesInc.的电感耦合等离子体质谱(Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry，ICP)进行分析。这种筛选方法提供了针对元素周期表上的大多数金属和非金属元素锂到铀的材料的半定量性元素组成。存在于琥珀酸-1，4-丁二醇苹果酸共聚酯中的元素示于表7中。该共聚物不包含可检测的重金属例如锡(其有时用于制造可再吸收的聚合物例如聚乙交酯、聚丙交酯和聚乙交酯-共-丙交酯)或有毒金属例如镉、汞、砷、铬或镍。检测到以下痕量元素：钛42ppm、镁31ppm和磷24ppm。
Figure BDA0003624522590001952
Figure BDA0003624522590001961
实施例15：由琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯制备的可植入网状物与由聚4-羟基丁酸酯制备的可植入网状物的体内特性比较
在兔中体内植入研究中，对如实施例5中所述的由1，4-丁二醇和琥珀酸单元的共聚物制备的单丝针织网状物(“PBS”网状物)的特性与由聚4-羟基丁酸酯单丝针织制备的商业网状物“GalaFLEX网状物(Galatea Surgical，Lexington，MA)”的特性进行比较。植入之前PBS网状物纤维的重均分子量为178kDa。将PBS和GalaFLEX网状物植入在新西兰白兔(NewZealand White rabbit)的背部、皮下组织，以评价局部组织反应、组织向内生长的程度以及网状物在体内随时间推移的机械特性变化。将二十四(24)只雌性新西兰白(NZW)兔以每只动物植入6个机械(4×4cm)受试制品、1个组织学(2×2cm)受试制品和1个扫描电子显微术(SEM)(2×2cm)受试制品。
在植入之前，通过肌内注射使兔(植入时称重至少3.5kg)麻醉，随后在异氟烷下维持。在麻醉之后，向动物皮下注射镇痛剂。准备手术部位以进行植入。穿过皮肤作切口并通过钝性解剖来横向解剖皮肤以创建袋囊。将三个单独的机械样品(4×4cm)和1个组织学/SEM样品(2×2cm)植入在每只动物的各侧，每只动物总共8个试样。通过将网状物沿着动物背部平放而不折叠或卷曲来植入试样并在每个角处用Prolene缝合线固定。将皮肤闭合并施加绷带。将动物放回其各自笼，监测从麻醉剂中的恢复情况，并随后每天监测一般健康状况。
在第4、8、12和26周，每组三只兔被安乐死。反折毛皮，检查皮下组织，解剖每个植入物周围的区域。通过从周围组织解剖来回收植入的网状物。将外植体处理以用于组织学、生物力学和聚合物测试。在每个时间点，测试一半的4×4cm植入的网状物(n＝9)的机械特性，包括向内生长的组织。另一些样品(n＝9)被指定用于仅网状物分析，并在胶原蛋白酶消化之后进行测试，以去除向内生长的组织并评价残留聚合物支架的残留强度。通过这种方式，可以测量单独网状物的机械特性，并将其与复合材料中网状物和组织组合的机械特性进行比较。
对于仅网状物样品，使用胶原蛋白酶的酶消化从外植样品中去除向内生长的组织。先前的测试表明胶原蛋白酶对网状物的机械特性或Mw特性没有影响。将单独外植网状物试样放置在50mL Falcon管中，该Falcon管包含25mL在TESCA缓冲液(50mM TES、2mM氯化钙、10mM NaN3，pH 7.4，无菌过滤)中的胶原蛋白酶(I型)溶液(1.0mg/mL)。将管放置在摇动器(50rpm)中并在37℃下孵育过夜(约17小时)以消化和去除附着至网状物试样的组织。在孵育完成之后，从试管中取出试样，从外植体中人工取出残留组织，注意不要损坏网状物，并用蒸馏水随后用70％乙醇冲洗网状物。使用无绒抹布(lint-free wipe)将网状物试样吸干。
测试样品的尺寸、相对挺度(泰伯测试仪)、破裂强度并通过SEM评价表面形态。与非植入(T0)制品(n＝9/组)进行了比较。通过凝胶渗透色谱(GPC)进一步评价聚合物降解。对宿主组织响应和组织重塑程度进行组织学评价。
PBS网状物的破裂测试、挺度和分子量(Mw)保持率
在测试破裂强度之前，用pro-gage厚度测试仪测量每个样品的厚度。使用配备有1,000N荷重元(load cell)的通用测试机(MTS的Q test Elite)根据测试方法ASTM D6797-02，织物恒定拉伸率(CRE)球破裂测试破裂强度的标准测试方法(Standard Test Methodfor Bursting Strength of Fabrics Constant-Rate-of-Extension(CRE)Ball BurstTest)来测量破裂强度。将样品夹在固定装置的圆形开口上，并使3/8英寸的探头以305mm/分钟向下穿过样品直至失效。使用0.05kg的预加载设置来消除样品的松弛并记录零位移。将失效时载荷(kgf)记录为破裂强度。
在机械测试之后，去除一部分网状物残余物以通过凝胶渗透色谱(GPC)来测量重均分子量(Mw)。Mw是相对于单分散聚苯乙烯标准物使用TOSOH HPLC用折射指数检测器来测量的。以在氯仿中1mg/ml制备用于GPC的样品，将100μl溶液注射到Polymer Labs PLgel柱(5微米，混合C，300×7.5mm)上，并使用折射指数检测器在氯仿中以1ml/分钟洗脱。测试结果总结在下表8至12中。
表8和表9示出了植入之前和植入4周、8周、12周和26周之后PBS网状物和GalaFLEX网状物的尺寸(网状物的长度、宽度和面积)。数据示出了两种网状物之间的出人意料差异。尽管两者都是用相同的针织图案并由相似尺寸的单丝纤维制成的，但PBS网状物的尺寸在植入之后基本上保持恒定，而GalaFLEX网状物的尺寸随时间而变化。因此很明显，PBS网状物在植入之后尺寸上稳定，并且在植入之后不收缩。网状物所占的面积保持恒定，如表8中PBS网状物所占的相对面积以及网状物尺寸所示。
Figure BDA0003624522590001991
Figure BDA0003624522590001992
表11示出了组织去除之后外植的PBS网状物样品的破裂强度在26周内从23.672kgf下降到12.779kgf，表示强度保持率为54％。表10示出了组织向内生长到PBS网状物中增加了组织网状物复合材料的强度，并与组织去除之后单独的网状物(12.779kgf)相比，在26周(19.003kgf)时产生了更大的破裂强度。在8周和12周的中间时间点也是如此，但程度较轻。从该数据中可以明显看出，PBS网状物可以支持组织向内生长，并且这种组织向内生长对植入之后26周时网状物的破裂强度贡献了另外的6.224kgf(19.003-12.779＝6.224kgf)或约49％(6.224/12.779＝0.49)。表11还示出了PBS网状物的挺度(以泰伯挺度单位测量)在整个26周的植入期间略微降低了约10％，尽管在此期间网状物的破裂强度降低约46％。与表10的比较表明，网状物-组织复合材料的挺度在26周的植入时间内增加约30％，这表明向内生长的组织增加了网状物-组织复合材料的挺度。
Figure BDA0003624522590002001
Figure BDA0003624522590002002
表12示出了与初始Mw相比，用于制备PBS网状物植入物的PBS聚合物的重均分子量(Mw)在4周和12周时的降低。数据表明，PBS网状物植入物在体内降解，并且聚合物的重均分子量的保持率在4周时为89.7％，在12周时为72.5％。PBS网状物具有良好的强度保持率的发现，意味着其适用于需要延长的强度保持率的操作。
Figure BDA0003624522590002011
PBS网状物的生物相容性和组织学
在4周时，大体检查(gross examination)显示组织已完全整合到网状物植入物的孔中。在显微镜下，在所有3个部位都观察到显著的组织向植入材料内生长，并且包括新的纤维结缔组织、新生血管和炎症，延伸到植入材料纤维之间的空间(即网状物孔)。
在本研究的条件下，PBS网状物和对照P4HB网状物二者在植入兔皮下组织4至26周时均引起相同的组织反应——纤维化伴新生血管和慢性炎症。两种材料都被薄的成熟纤维化囊包围，其中炎性细胞和少量纤维化(胶原蛋白)弥漫性浸润材料。组织与PBS网状物和对照网状物的反应差异很小。没有证据表明组织反应浸润到PBS或对照网状物的单独纤维中。然而，在第8周、12周和26周时，对照制品的一些纤维似乎表现出轻微的表面腐蚀，其中炎性细胞浸润到这些区域中。组织与PBS和对照网状物的反应总体上相同，不同之处在于PBS制品的纤维之间的组织反应比对照网状物的纤维之间的组织反应成熟得更快。对照网状物的纤维之间的新血管形成和未成熟纤维化比PBS网状物的纤维略多。总体而言，PBS制品和对照网状物植入部位内的组织反应是正常的，并且对于皮下植入的4至26周的网状物材料而言是相当的。由于网状物材料的结构，组织反应将包围并浸润材料的任何开放区域。这发生在PBS和对照网状物二者中。在26周内，PBS和对照网状物的纤维之间明显具有相当的细胞浸润、新血管形成和纤维化(胶原蛋白)沉积。到26周，纤维再吸收和炎性细胞浸润到PBS或对照网状物纤维中的证据有限。
基于相对于比较对照网状物(GalaFLEX网状物)的刺激性等级评分，PBS测试制品被认为是无刺激性的。并且PBS网状物被认为是生物相容性的。
实施例16：PBS缝合纤维的强度保持率的确定及其局部组织反应
将PBS取向单丝纤维样品(0.109±0.004mm)(USP缝合线尺寸6/0)植入新西兰白兔的背部、皮下组织中，以评价局部组织反应以及在体内纤维机械特性随时间的变化。三(3)只雄性新西兰白(NZW)兔以每只动物植入3个机械(9英寸)受试制品、1个组织学受试制品/SEM(9英寸)受试制品。
在植入之前，通过肌内注射使兔(植入时称重至少3.5kg)麻醉，随后在异氟烷下维持。在麻醉之后，向动物皮下注射镇痛剂。准备手术部位以进行植入。穿过皮肤在颅侧做切口，并使长镊子隧穿过皮下组织并平行于脊髓以通过第二皮肤切口从尾部离开。将单根缝合纤维通过镊子抓住并拉回到组织中。重复该过程以植入每根纤维。在每只动物的每一侧植入四根受试PBS缝合纤维(3个机械样品和1个组织学/SEM样品)和四根由聚4-羟基丁酸酯制成的对照单丝纤维(TephaFLEX单丝缝合线，Tepha，Inc.Lexington，MA)，每只动物总共8个试样。将皮肤闭合并施加绷带。将动物放回其各自笼，监测从麻醉剂中的恢复情况，并随后每天监测一般健康状况。
在第4周，将全部三只兔安乐死。反折毛皮，检查皮下组织，并解剖每个植入物周围的区域。通过从周围组织解剖来回收植入的缝合线。将外植体处理用于组织学、生物力学和聚合物测试。测试外植的缝合线(n＝9)的拉伸机械特性。其他样品(n＝3)被指定用于组织病理学。
通过组织病理学分析局部组织反应表明，相对于比较聚-4-羟基丁酸酯(TephaFLEX)缝合线对照，PBS缝合线被评为无刺激性。
拉伸测试在通用测试机上进行，该测试机根据试样的恒定伸长率原理操作。拉伸测试机配备有气动纤维握把，使用0.05kg的预载设置。使用138mm的标距和300mm/分钟的应变速率。在测试期间，记录破裂的位置。从拉伸强度测量值计算拉伸强度保持率。
在机械测试之后，移除缝合线残余的一部分以通过凝胶渗透色谱(GPC)来测量重均分子量(Mw)。如以上针对网状物所述的，Mw是相对于单分散聚苯乙烯标准物使用TOSOHHPLC用折射指数检测器来测量的。测试结果总结在表13中。表13中示出的结果显示PBS单丝缝合线在植入之后4周保持其初始重均分子量的92.7％，这表明缝合线已经在体内开始降解，但可以在关键的伤口愈合期间保持基本强度。
Figure BDA0003624522590002031
皮下植入的取向PBS单丝缝合纤维在其植入4周之后通过SEM进行分析。将SEM图像与未植入的PBS缝合纤维进行比较。SEM图像以400×放大率记录。图4示出了植入之前取向的PBS缝合纤维的SEM图像。图5示出了取向的PBS缝合纤维在皮下植入4周之后的SEM图像。出乎意料地，不存在植入的PBS缝合纤维在体内4周之后表面腐蚀的迹象。图5中的SEM图像显示没有纤维表面腐蚀的迹象。
实施例17：聚(琥珀酸丁二醇酯)网状缝合线的制备
使用三轴编织(triaxial braiding)由高强度单丝PBS纤维来制备网状缝合线。将如实施例2中所述挤出和取向的琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯的卷绕的单丝纤维解绕并缠绕在编织机线筒上。然后将线筒装载到Herzog 4、8、16和24载体编织机上。另外的卷绕单丝纤维用于在网状缝合线中提供轴向纤维。将单丝纤维解绕并穿过喇叭状齿轮的空心轴，并且将所有线筒和轴向纤维末端都牵拉过编织环以形成落点(fell point)。允许编织机的线筒沿着编织路径移动，并以1至2的每英寸纬数(PPI)将编织螺旋角调整为15度。表14、15和16中示出了用100μm、150μm和200μm P4HB单丝纤维制备的三轴编织网状缝合线的构造(用于制备中空编织物的载体和轴向纤维的数目)和特性。表示出了网状物缝合空心编织物的外径(OD)和内径(ID)。在将空心编织物压扁之后测量空心编织网状缝合线的宽度和厚度。
Figure BDA0003624522590002041
Figure BDA0003624522590002042
Figure BDA0003624522590002043
Figure BDA0003624522590002051
实施例18：通过熔融挤出沉积(MED)3D打印PBS-苹果酸共聚物植入物
使用具有向配备有垂直柱塞和可移动工作台的垂直挤出机中进料的水平挤出机的设备通过MED来打印PBS-苹果酸共聚物植入物。将挤出机料斗装载有PBS-苹果酸共聚物颗粒(160kDa，通过GPC相对于聚苯乙烯标准物)，其中钛催化剂含量为56ppm，直径为约2-3mm，并且含水量为约300ppm。使用通过二氧化硅床干燥的空气吹扫使颗粒在料斗中保持干燥。水平挤出机的温度曲线在构建室中设置为约30℃；其中过渡区1、区2和区3(挤出区)对于多种试验的温度如表17所示。聚合物在MED水平挤出机中的停留时间为约22分钟/cm3。垂直挤出机的喷嘴孔口直径为0.2mm，并在打印构造边缘处的微滴打印频率为约50滴/秒，对于填充为约240滴/秒。在这些条件下，可以打印具有良好打印品质的由PBS-苹果酸共聚物制成的植入物。打印的植入物的重均分子量Mw通过GPC来测量并且也示于表17中。发现Mw和多分散性(PDI)随使用的挤出条件而变化。从表17中可以明显看出，打印的植入物的重均分子量随着温度从180℃升高至230℃而提高。
Figure BDA0003624522590002052
Figure BDA0003624522590002061
实施例19：用于半月板修复的PBS-苹果酸共聚物锚定植入物的拉挤成型
平均分子量为174kDa的聚琥珀酸丁二醇酯-苹果酸共聚物颗粒在140℃下挤出以形成直径为3.0mm的非取向长丝(挤出物)。在室温下使用受控位移机通过具有60°过渡角的2.0mm模具将挤出物轴向拉挤以形成恒定截面棒。拉挤成型是在传递到挤出棒的10kN至15kN的轴向力下进行的。一旦释放张力，通过切割两端将拉挤棒从模具中取出。然后将所收集的棒切割成直径约2mm、长度约10mm。使用具有1×5mm尺寸的锚形状的压缩模具将收集的棒模制成锚。将压缩模具在45℃至50℃下加热以软化聚合物棒，并通过用2mm硬化销钉推动棒来压缩棒，直到完成约7mm的位移。模压成型速率范围为0.1mm/分钟至0.5mm/分钟。使模具冷却至室温，将模制部件从模具中取出，并机械切割成1×5mm的尺寸。模制部件在80℃下退火120小时。然后在离锚末端1.4mm距离处穿过棒的宽度来机械加工两个直径为0.4mm的孔，以便允许插入尺寸2-0的缝合线，如图21所示。
根据ASTM D790-17标准第7.5部分来确定棒的拉穿拉伸强度(pull throughtensile strength)。受试样品测量的直径为1.0mm，长度为5.0mm。在横截面方向上，锚的平均最大拉伸强度为12.8lbf。
实施例20：琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯的单丝熔融挤出和在传导室中的多阶段递增取向以产生用于植入物的单丝纤维
单丝纤维根据实施例2中描述的方法由PBS共聚物制成，其中纤维直径为0.108mm、0.165mm、0.369mm和0.459mm。共聚物的初始分子量为Mw＝203，199Da和Mn＝28,905Da，其中对于所产生的直径为0.108mm、0.369mm和0.459mm的纤维的多分散性为7.03，以及共聚物的初始分子量为Mw＝194,104Da和Mn＝33,836Da，其中对于所产生的直径为0.165mm的纤维的多分散性为5.74。分子量是相对于聚苯乙烯标准物通过GPC确定的。确定拉伸特性，包括拉结拉伸强度，并示于表18中。使用通用机械测试仪，根据美国药典(USP)手术用缝合线的拉伸特性测试标准(standard for testing tensile properties of surgical sutures)(USP 881)中描述的程序来确定结拉拉伸强度。该实施例表明，使用熔融挤出物的多阶段取向可以产生具有高拉伸强度和高结拉拉伸强度的PBS或其共聚物的单丝纤维。
Figure BDA0003624522590002071
实施例21：由PBS-苹果酸共聚物与聚-4-羟基丁酸酯共混制备的膜的特性
将PBS-苹果酸共聚物与聚-4-羟基丁酸酯(P4HB)在氯仿中以不同质量比溶液共混，并将所得共混物浇铸以形成膜。在膜干燥之后，在加热的压板之间将膜熔融压制至均匀的厚度，并从膜上冲出狗骨状物以用于拉伸测试。PBS共聚物与P4HB的比例示于表19中，并测量共混物的拉伸特性。将共混物的特性与单独的PBS共聚物和P4HB均聚物的特性进行比较。从表19中可以明显看出，共混物的拉伸模量随着共混物中PBS共聚物百分比的增加而增加。共混物的断裂强度通常随着共混物中PBS共聚物百分比的增加而降低，尽管当共混物中存在较低量的PBS共聚物时该变化小。膜的断裂伸长率随着共混膜中PBS共聚物的百分比增加而降低。除了表19中示出的结果，还观察到以下结果：(i)当向P4HB添加PBS共聚物时在共混物中观察到PBS共聚物和P4HB的熔化温度轻微下降，或反之亦然，以及(ii)当向P4HB添加10％PBS共聚物时，P4HB的结晶更快且在更高的温度下发生。结果表明，添加PBS或其共聚物提高了P4HB的结晶速率，这可用于例如通过熔融纺丝或注射成型加工P4HB中。
Figure BDA0003624522590002081
实施例22：具有不同直径纤维的针织单丝网状物植入物的制备
使用实施例5中描述的方法来制备由使用实施例2中公开的方法由具有3种不同直径尺寸(0.175mm、0.13mm和0.106mm)的PBS-苹果酸共聚物产生的单丝纤维的针织单丝网状物植入物。将每种纤维尺寸的多个样品针织成网状物，并计算每种纤维尺寸的网状物的平均特性值，并报告在表20中。(MD是机器方向，CMD是横向机器方向。)在16N/cm处的伸长率使用织物恒定拉伸率(CRE)球破裂测试破裂强度的标准测试方法来测量。通过ASTM-D1938来测量抗撕裂性。
Figure BDA0003624522590002091
实施例23：琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯的膜挤出
将重均分子量为184kDa，Tm＝115℃的琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯(Tepha批号180333)(在190℃/2.16kgf下的熔融流量(MFR)为5g/10分钟)在真空下干燥过夜至水少于0.01％(w/w)。将干燥的聚合物颗粒进给到配备有Zenith型计量泵(0.16cc/rev)和Cloeren 14”MasterFlex TM 2100挤出模具的American Khune 11/2”单螺杆挤出机(24：1L：D，3：1压缩)的挤出机机筒中。挤出机的4个加热区设置为75℃、165℃、180℃和180℃。将Coloeren模具加热到210℃。配备有3个冷却水平辊堆的膜生产线设置在20℃的温度下，并且以每分钟1.4米运行。使熔融膜浇铸在第一辊上，缠绕在中间辊上并从第三辊上脱落。所得膜测量为250mm宽×1.5mm厚。从膜上切下狗骨状物并测量拉伸特性。结果示于表21中。
Figure BDA0003624522590002101

Claims (120)

1.源自聚合物组合物的复丝纱或单丝纤维，(a)其中所述聚合物组合物包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物并且任选地是同位素富集的；并且(i)基于凝胶渗透色谱(GPC)相对于聚苯乙烯，所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的数均分子量为1,000Da至150,000Da、10,000Da至100,000Da、或20,000Da至60,000Da；(ii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的多分散度为2至10；(iii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的氮含量优选最高500PPM；(iv)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含扩链剂，并且其中至少10％的聚合物或共聚物链已被扩链；(v)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含按所述聚合物或共聚物的重量计最高0.5％的琥珀酸或琥珀酸二甲酯、最高0.5％的1，4-丁二醇和/或最高5％的苹果酸；和/或(vi)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含平均直径为10μm至1mm的微孔；(b)其中复丝纤维具有选自以下的一种或更多种特性：大于4克/旦尼尔但小于14克/旦尼尔的韧度、15％至50％的断裂伸长率、以及1至10的单丝旦尼尔数；(c)其中所述单丝纤维是取向的并且具有选自以下的一种或更多种特性：400MPa至1200MPa的拉伸强度、小于5.0GPa的杨氏模量、200MPa至1,000MPa的结拉拉伸强度、和10％至50％的断裂伸长率；以及(d)任选地，其中(i)在生理条件下在体内，所述聚合物组合物的重均分子量在4周至8周时间段内降低5％至15％，或在12周时间段内降低20％至35％，(ii)在生理条件下在体内，质量损失百分比在4周时间段内为0％至5％，或者(iii)在植入之后，纤维的拉伸强度保持率在4周时为至少80％，或者在12周时为至少65％。
2.针织或织造网状物，其中所述网状物由权利要求1所述的复丝或单丝纤维针织或织造而成，并且所述复丝纱或单丝纤维源自聚合物组合物，其中所述聚合物组合物包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元，并且其中当所述网状物在磷酸盐缓冲盐水中于37℃下孵育时：(i)所述聚合物组合物的重均分子量在4周时间段内降低3％至15％，(ii)所述聚合物组合物的重均分子量在8周时间段内降低5％至15％，(iii)所述聚合物组合物的重均分子量在12周时间段内降低10％至30％，(iv)所述网状物的质量损失百分比在4周时间段内为0％至5％，或者(v)所述网状物的质量损失百分比在8周时间段内为0％至5％。
3.权利要求1至2所述的复丝或单丝纤维或网状物，其中所述聚合物组合物：(i)不包含氨基甲酸乙酯键，(ii)不是用二异氰酸酯制备的，(iii)包含1ppm至500ppm的以下中的一者或更多者、或全部：钛、镁和磷，(iv)不包含锡，或者(v)不是两种或更多种聚合物的共混物。
4.权利要求1至3中任一项所述的单丝纤维或网状物，其中所述纤维的杨氏模量为至少600MPa、至少1GPa、或至少2GPa，但小于5GPa。
5.权利要求1至4中任一项所述的复丝或单丝纤维或网状物，其中所述聚合物组合物的熔融温度为100℃至150℃、或105℃至120℃。
6.权利要求1至5中任一项所述的复丝或单丝纤维或网状物，其中(a)所述聚合物组合物还包含以下中的一者或更多者：第二二酸单元、第二二醇单元、1，3-丙二醇、乙二醇、1，5-戊二醇、戊二酸、己二酸、对苯二甲酸、丙二酸和草酸；(b)所述聚合物组合物还包含以下中的一者或更多者：支化剂、交联剂、扩链剂和反应性共混剂；或者(c)所述聚合物组合物还包含羟基羧酸单元，任选地其中所述羟基羧酸单元具有：两个羧基和一个羟基；两个羟基和一个羧基；三个羧基和一个羟基；或两个羟基和两个羧基。
7.权利要求6所述的复丝或单丝纤维或网状物，其中所述支化剂、交联剂或扩链剂单元选自以下中的一者或更多者：苹果酸、马来酸、富马酸、三羟甲基丙烷、均苯三甲酸、柠檬酸、甘油丙氧基化物和酒石酸。
8.权利要求1至4中任一项所述的复丝或单丝纤维或网状物，其中所述聚合物组合物包含琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯，琥珀酸-1，4-丁二醇-柠檬酸共聚酯，琥珀酸-1，4-丁二醇-酒石酸共聚酯，还含有柠檬酸、酒石酸或其组合的琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯，琥珀酸-己二酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯，琥珀酸-己二酸-1，4-丁二醇-柠檬酸共聚酯，琥珀酸-己二酸-1，4-丁二醇-酒石酸共聚酯，或者还含有柠檬酸、酒石酸或其组合的琥珀酸-己二酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯。
9.权利要求1至4中任一项所述的单丝纤维，其中所述纤维的拉伸强度大于500MPa、600MPa、700MPa或800MPa，但小于2000MPa。
10.权利要求1至4中任一项所述的复丝或单丝纤维或网状物，其中所述复丝纱或单丝纤维的重均分子量为用于制备所述复丝纱或单丝纤维的所述聚合物组合物的重均分子量的不小于80％或不小于85％。
11.权利要求1至10中任一项所述的复丝或单丝纤维或网状物，其中所述复丝纱或单丝纤维通过包括以下步骤的方法产生：(a)将包含所述聚合物组合物的复丝纱或单丝纤维纺出，(b)在50℃至70℃的温度下以至少3.0的取向比一个或更多个阶段地拉拔所述复丝纱或单丝纤维，(c)在65℃至75℃的温度下以至少2.0的取向比一个或更多个阶段地拉拔所述复丝纱或单丝纤维，以及(d)在70℃至75℃的温度下以大于1.0的取向比拉拔所述复丝纱或单丝纤维。
12.权利要求11所述的复丝纱或单丝纤维，其中：(a)所述步骤的顺序是(a)接着是(b)接着是(c)接着是(d)；(b)所述复丝纱或单丝纤维在传导液体室中拉拔；或者(c)所述复丝纱或单丝纤维通过将所述聚合物组合物暴露于60℃至230℃、80℃至180℃、80℃至175℃、或80℃至170℃的温度而纺出。
13.权利要求11所述的复丝纱或单丝纤维，其中所述方法还包括：(a)在拉拔之前将所纺出的复丝纱或单丝纤维在50℃至70℃温度下的传导液体室中淬火；或者(b)在淬火之后通过使所述纤维或所述纱在两个导丝辊之间穿过而使所述纱或所述纤维冷却。
14.形成权利要求1至12中任一项所述的复丝或单丝纤维的方法，其中所述复丝或单丝纤维通过包括以下步骤的方法产生：(a)将包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的聚合物组合物纺丝，以形成包含所述聚合物组合物的复丝纱或单丝纤维，其中(i)基于凝胶渗透色谱(GPC)相对于聚苯乙烯，所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的数均分子量为1,000Da至150,000Da、10,000Da至100,000Da、或20,000Da至60,000Da；(ii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的多分散度为2至10；(iii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的氮含量优选最高500PPM；(iv)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含扩链剂，并且其中至少10％的聚合物或共聚物链已被扩链；(v)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含按所述聚合物或共聚物的重量计最高0.5％的琥珀酸或琥珀酸二甲酯、最高0.5％的1，4-丁二醇和/或最高5％的苹果酸；和/或(vi)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含平均直径为10μm至1mm的微孔，(b)在50℃至70℃的温度下以至少3.0的取向比一个或更多个阶段地拉拔所述复丝纱或单丝纤维，(c)在65℃至75℃的温度下以至少2.0的取向比一个或更多个阶段地拉拔所述复丝纱或单丝纤维，以及(d)在70℃至75℃的温度下以大于1.0的取向比拉拔所述复丝纱或单丝纤维。
15.权利要求14所述的方法，其中所述复丝或单丝纤维：(a)在传导液体室中拉拔；或者(b)在60℃至230℃、80℃至180℃、80℃至175℃、或80℃至170℃的温度范围内纺出。
16.权利要求14所述的方法，其还包括以下步骤：在拉拔之前将所纺出的复丝或单丝纤维在50℃至70℃温度下的水浴中淬火；和/或在淬火之后通过使所述纤维或所述纱在两个导丝辊之间穿过而使所述纱或所述纤维冷却，和/或所述方法还包括在纺丝之前将所述聚合物组合物干燥，使得所述聚合物组合物的含水量小于0.1重量％、小于0.05重量％、或小于0.005重量％。
17.权利要求14所述的方法，其中：(a)未对所纺出的复丝或单丝纤维进行冷淬火或冷拉伸，或者(b)取向比的总和超过6.0、6.5、7.0、7.5或8.0，并且所述复丝纤维或单丝纤维在50℃至90℃的温度下拉拔。
18.医学植入物，其中：
(A)所述植入物源自包含1，4-丁二醇单元和二酸单元的聚合物组合物，其中所述二酸的pKa大于4.19；或者
(B)其中所述植入物包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物，并且(i)基于凝胶渗透色谱(GPC)相对于聚苯乙烯，所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的数均分子量为1,000Da至150,000Da、10,000Da至100,000Da、或20,000Da至60,000Da；(ii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的多分散度为2至10；(iii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的氮含量优选最高500PPM；(iv)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含扩链剂，并且其中至少10％的聚合物或共聚物链已被扩链；(v)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含按所述聚合物或共聚物的重量计最高0.5％的琥珀酸或琥珀酸二甲酯、最高0.5％的1，4-丁二醇和/或最高5％的苹果酸；(vi)基于凝胶渗透色谱(GPC)相对于聚苯乙烯，所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的重均分子量为75,000Da至250,000Da、或150,000Da至200,000Da，并且所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的多分散度为1至10、2至8、或4至8；和/或(vii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含平均直径为10μm至1mm的微孔；其中所述植入物包括所述聚合物组合物的取向形式，并且任选地，所述聚合物组合物是同位素富集的；其中
(a)所述植入物包含具有选自以下的一种或更多种特性的复丝纤维：大于4克/旦尼尔但小于14克/旦尼尔的韧度、15％至50％的断裂伸长率、以及1至10的单丝旦尼尔数；
(b)所述植入物包含具有以下特性中的一项或更多项的单丝纤维：400MPa至1200MPa的拉伸强度、小于3.0GPa的杨氏模量、200MPa至1,000MPa的结拉强度、或10％至50％的断裂伸长率；
(c)所述植入物通过熔融加工形成，并且其中在熔融加工期间所述聚合物组合物的重均分子量提高；和/或
(d)所述聚合物组合物的重均分子量为20,000Da至250,000Da，优选为75,000Da至250,000Da，并且所述植入物通过所述聚合物组合物的熔融加工而形成。
19.权利要求18所述的植入物，其中：(a)所述取向形式包括纤维、网状物、织造物、非织造物、膜、模制物体、补片、管、层合体或拉挤型材；(b)所述取向形式已单轴或双轴取向；或者(c)所述植入物包含纺织品。
20.权利要求19所述的植入物，其中：(a)所述纤维是单丝的、复丝的、编织的或带倒钩的；或者(b)所述网状物、织造物和非织造物形式是针织网状物、织造网状物、单丝网状物或复丝网状物。
21.包含权利要求1所述的取向单丝纤维的植入物，其中：(a)所述植入物在生理条件下具有这样的降解速率：其中所述聚合物组合物的重均分子量在体内4周时间段内降低3％至15％，或者其中所述聚合物组合物的重均分子量在体内12周时间段内降低10％至30％；(b)其中当所述植入物在磷酸盐缓冲盐水中于37℃下孵育时：(i)所述聚合物组合物的重均分子量在4周时间段内降低3％至13％，(ii)所述聚合物组合物的重均分子量在8周时间段内降低5％至15％，(iii)所述聚合物组合物的重均分子量在12周时间段内降低10％至30％，(iv)所述植入物的质量损失百分比在4周时间段内为0％至5％，或者(v)所述植入物的质量损失百分比在8周时间段内为0％至5％；或者(c)所述植入物的拉伸或破裂强度保持率在植入之后4周时大于75％，或在植入之后12周时大于65％。
22.权利要求18和21中任一项所述的植入物，其中所述植入物是多孔的。
23.权利要求20和22所述的植入物，其中所述纤维的拉伸强度为500MPa至1,200MPa、600MPa至1,200MPa、或700MPa至1,200MPa。
24.权利要求22和23所述的植入物，其中所述纤维的杨氏模量为至少600MPa、800MPa、1GPa和2GPa，但小于5GPa。
25.权利要求24所述的植入物，其中所述纤维已针织或织造成网状物。
26.权利要求19、20和25中任一项所述的植入物，其中所述网状物或所述纺织品具有以下特性中的一项或更多项：1kgf至100kgf、或10kgf至30kgf的破裂强度；0.01泰伯挺度单位至10泰伯挺度单位、或0.1泰伯挺度单位至1泰伯挺度单位的所述网状物的泰伯挺度；至少5N、或0.5kgf至20kgf的缝合线拉出强度；5g/m2至800g/m2的面密度；0.05mm至5mm的厚度；平均孔径为5μm至5mm的孔；0.1kgf至40kgf的抗扯强度；以及0.001mm2至10mm2的孔尺寸。
27.权利要求18和21中任一项所述的植入物，其中：(a)在生理条件下，在体内降解4周时间段期间，所述植入物的表面没有凹痕；或者(b)在生理条件下，当体内植入4周时间时，所述植入物的尺寸收缩不超过其初始值的5％。
28.权利要求18和21中任一项所述的植入物，其中所述植入物源自聚合物组合物，所述聚合物组合物还包含(a)以下中的一者或更多者：第二二酸单元、第二二醇单元、1，3-丙二醇、乙二醇、1，5-戊二醇、戊二酸、己二酸、对苯二甲酸、丙二酸和草酸；(b)以下中的一者或更多者：支化剂、交联剂、扩链剂和反应性共混剂；或者(c)羟基羧酸单元，任选地其中所述羟基羧酸单元具有：两个羧基和一个羟基；两个羟基和一个羧基；三个羧基和一个羟基；或两个羟基和两个羧基。
29.权利要求28所述的植入物，其中所述支化剂、交联剂或扩链剂单元选自以下中的一者或更多者：苹果酸、马来酸、富马酸、三羟甲基丙烷、均苯三甲酸、柠檬酸、甘油丙氧基化物和酒石酸。
30.权利要求18和21中任一项所述的植入物，其中所述植入物源自聚合物组合物，所述聚合物组合物包含琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯，琥珀酸-1，4-丁二醇-柠檬酸共聚酯，琥珀酸-1，4-丁二醇-酒石酸共聚酯，还含有柠檬酸、酒石酸或其组合的琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯，琥珀酸-己二酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯，琥珀酸-己二酸-1，4-丁二醇-柠檬酸共聚酯，琥珀酸-己二酸-1，4-丁二醇-酒石酸共聚酯，或者还含有柠檬酸、酒石酸或其组合的琥珀酸-己二酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯。
31.权利要求18和21中任一项所述的植入物，其中所述植入物还包含增塑剂、成核剂、涂层、染料、医学标志物、生物活性剂、治疗剂、诊断剂、预防剂、造影剂、不透射线标志物、放射性物质、抗黏附剂、透明质酸、抗生素、利福平、米诺环素、胶原蛋白、羟基磷灰石、或者包含以下单体中的一者或更多者的可吸收聚合物：乙醇酸、乳酸、三亚甲基碳酸酯、对二氧环己酮、ε-己内酯、4-羟基丁酸和3-羟基丁酸。
32.权利要求18至31中任一项所述的植入物，其中所述聚合物组合物：(i)不包含氨基甲酸乙酯键，(ii)不是用二异氰酸酯制备的，(iii)包含1ppm至500ppm的以下中的一者或更多者、或全部：硅、钛和锌，(iv)不包含锡；或者(v)不是两种或更多种聚合物的共混物。
33.权利要求18至32中任一项所述的植入物，其中所述聚合物组合物的熔融温度为100℃至150℃、或105℃至120℃。
34.权利要求18、19、21和26中任一项所述的植入物，其中所述植入物选自缝合线，带倒钩缝合线，单丝缝合线，编织缝合线，网状物缝合线，伤口闭合装置，补片，伤口愈合装置，伤口敷料，烧伤敷料，溃疡敷料，皮肤替代物，止血剂，气管重建装置，器官补救装置，硬脑膜补片或替代物，神经再生或修复装置，疝修复装置，疝修复网状物，疝塞，腹股沟疝塞，用于临时伤口或组织支撑的装置，组织工程装置，组织工程支架，引导组织修复/再生装置，防黏连膜或屏障，组织分离膜，驻留膜，悬带，用于盆底重建的装置，用于治疗盆腔器官脱垂的装置，尿道悬架装置，用于治疗尿失禁的装置，用于治疗压力性尿失禁的装置，膀胱修复装置，膨胀或填充装置，骨髓支架，骨板，用于植入物的固定装置，韧带修复装置或增强装置，前交叉韧带修复装置，腱修复装置或增强装置，肩袖修复装置，半月板修复或再生装置，关节软骨修复装置，骨软骨修复装置，脊柱融合装置，脊柱融合器，血管应用装置，心血管补片，心内补片或用于动脉内膜切除术后闭合的补片，导管气囊，血管闭合装置，心内间隔缺损修复装置，包括但不限于房间隔缺损修复装置和PFO(卵圆孔未闭)闭合装置、左心耳(LAA)闭合装置，心包补片，静脉瓣，心脏瓣膜，血管移植物，心肌再生装置，牙周网状物，用于牙周组织的引导组织再生膜，眼细胞植入物，成像装置，耳蜗植入物，吻合装置，细胞接种装置，细胞包封装置，靶向递送装置，诊断装置，杆状体，具有生物相容性涂层的装置，假体，控释装置，药物递送装置，整形手术装置，乳房提升装置，乳房固定术装置，乳房重建装置，隆乳术装置，乳房缩小装置，乳房植入物，用于取出、重塑和重新取向乳房组织的装置，用于在乳房切除术后在借助或不借助乳房植入物的情况下进行乳房重建的装置，面部重建装置，前额提升装置，眉提升装置，眼睑提升装置，面部提升装置，除皱术装置，埋线提升装置，提升和支撑面部、眉和颈部的下垂区域的装置，鼻成形术装置，用于颧骨增大的装置，耳成形术装置，颈部提升装置，颏成形术装置，臀部提升装置，美容修复装置，以及用于面部疤痕修复的装置。
35.权利要求34所述的植入物，其中所述植入物是包含取向复丝纤维的编织缝合线，其中所述编织缝合线的断裂强度为40N至270N，并且任选地，其中在生理条件下在4个月至6个月时，所述缝合线的体内拉伸强度保持率为至少40％。
36.权利要求18至35中任一项所述的植入物，其中按照通过鲎变形细胞裂解物(LAL)测定所确定的，所述植入物包含少于20个内毒素单位/植入物。
37.用于制造权利要求18、21和36中任一项所述的植入物的方法，所述方法包括：(a)通过使1，4-丁二醇和二酸聚合来制备所述聚合物组合物，其中所述二酸的pKa大于4.19；或者(b)提供包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的所述聚合物组合物，其中(i)基于凝胶渗透色谱(GPC)相对于聚苯乙烯，所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的数均分子量为1,000Da至150,000Da、10,000Da至100,000Da、或20,000Da至60,000Da；(ii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的多分散度为2至10；(iii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的氮含量优选最高500PPM；(iv)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含扩链剂，并且其中至少10％的聚合物或共聚物链已被扩链；(v)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含按所述聚合物或共聚物的重量计最高0.5％的琥珀酸或琥珀酸二甲酯、最高0.5％的1，4-丁二醇和/或最高5％的苹果酸；和/或(vi)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含平均直径为10μm至1mm的微孔；以及通过包括以下的一种或更多种方法将所述聚合物组合物加工成植入物：浇铸、溶剂浇铸、溶液纺丝、纤维的溶液黏合、熔融加工、挤出、熔融挤出、熔融纺丝、纤维纺丝、取向、松弛、退火、注射成型、模压成型、层合、干纺、针织、编织、钩编、熔喷、成膜、膜吹塑、膜流延、膜成形、静电纺丝、热成型、拉挤、离心纺丝、成型、管材挤出、纺粘、非织造制造、短纤维缠结、纤维针织、编织和钩编、网状物制造、涂覆、浸涂、激光切割、倒钩、冲压、冲孔、成孔、冻干、缝合、压延、冷冻干燥、相分离、颗粒浸出、热相分离、浸出、胶乳加工、气体等离子体处理、乳剂加工、3D打印、熔丝制造、熔融粒料沉积、熔融挤出沉积、选择性激光熔融、使用凝固浴对浆料和溶液进行打印、或使用黏合溶液和粉末颗粒进行打印。
38.增强患者的部位中的伤口、损伤或缺损的愈合，或者使患者的部位中的组织修复或再生的方法，所述方法包括在所述部位处施用权利要求18所述的植入物。
39.手术用网状物植入物，其包含权利要求1所述的复丝或单丝纤维，并且任选地，其中(a)在体内生理条件下：所述聚合物组合物的重均分子量在4周时间段内降低3％至15％，或在12周时间段内降低20％至35％，或者质量损失百分比在12周时间段内为0％至5％；或者(b)所述植入物的破裂强度在4周时降低小于20％，或在12周时降低小于65％，以及(c)所述植入物是无菌的。
40.权利要求39所述的植入物，其中所述植入物具有以下中的一项或更多项：(i)5g/m2至800g/m2的面密度，(ii)至少10N、或至少20N的缝合线拉出强度，(iii)直径为至少10μm、至少50μm、或至少100μm的孔，(iv)大于0.1kPa的破裂强度，(v)至少0.01泰伯挺度单位的泰伯挺度，(vi)针织、织造、钩编或编织的纤维，(vii)单丝纤维，(viii)复丝纤维，以及(ix)在37℃的磷酸盐缓冲盐水中这样的降解速率：其中所述网状物的重均分子量在12周时间段内降低10％至30％。
41.权利要求40所述的植入物，其包含具有以下特性中的一项或更多项的纤维：(i)4克/旦尼尔至12克/旦尼尔的韧度，(ii)600MPa至5.0GPa的杨氏模量，(iii)10％至50％的断裂伸长率，(iv)10μm至1mm的直径，(v)100℃至150℃或105℃至120℃的熔融温度，以及(vi)在37℃的磷酸盐缓冲盐水中这样的降解速率：其中所述纤维的重均分子量在12周时间段内降低10％至25％。
42.权利要求39所述的植入物，其中所述植入物的破裂强度大于0.1kPa，并且其中所述植入物包含纤维，所述纤维的杨氏模量为至少600MPa、至少1GPa、或至少2GPa。
43.权利要求42所述的植入物，其中所述纤维具有以下特性中的一项或更多项：400MPa至1,200MPa的拉伸强度、4克/旦尼尔至12克/旦尼尔的韧度、小于5.0GPa的杨氏模量、10％至50％的断裂伸长率、10μm至1mm的直径、以及100℃至150℃或105℃至120℃的熔融温度；或者其中所述纤维由包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元的聚合物组合物通过熔融挤出而制备，并且所挤出的纤维的重均分子量为挤出之前所述聚合物组合物的重均分子量的不小于80％、或不小于85％。
44.权利要求42所述的植入物，其中所述网状物具有以下特性中的一项或更多项：5g/m2至800g/m2的面密度，至少10N、或至少20N的缝合线拉出强度，直径为至少10μm、至少50μm、或至少100μm的孔。
45.权利要求42所述的植入物，其包含单丝纤维，其中所述单丝纤维已被拉伸以使所述纤维取向并提高所述网状物的挺度，并且其中所述纤维的杨氏模量为至少600MPa、至少800MPa、或至少1GPa，并且任选地其中所述纤维的直径为10μm至1mm。
46.权利要求45所述的植入物，其中所述纤维的杨氏模量小于5GPa，或者其中所述纤维的杨氏模量大于1.5GPa或2.0GPa，但小于5GPa。
47.权利要求42和45所述的植入物，其中所述纤维以至少6.0、至少6.5、或至少7.0的取向比取向。
48.包含聚合物组合物的手术用网状物植入物，其中所述聚合物组合物包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物，并且(i)基于凝胶渗透色谱(GPC)相对于聚苯乙烯，所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的数均分子量为1,000Da至150,000Da、10,000Da至100,000Da、或20,000Da至60,000Da；(ii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的多分散度为2至10；(iii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的氮含量优选最高500PPM；(iv)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含扩链剂，并且其中至少10％的聚合物或共聚物链已被扩链；(v)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含按所述聚合物或共聚物的重量计最高0.5％的琥珀酸或琥珀酸二甲酯、最高0.5％的1，4-丁二醇和/或最高5％的苹果酸；(vi)基于凝胶渗透色谱(GPC)相对于聚苯乙烯，所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的重均分子量为75,000Da至250,000Da、或150,000Da至200,000Da，并且所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的多分散度为1至10、2至8、或4至8；和/或(vii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含平均直径为10μm至1mm的微孔；其中所述网状物包含纤维，其中所述纤维通过包括以下的方法产生：将包含所述聚合物组合物的复丝或单丝纤维纺出，在50℃至80℃的温度下以一个或更多个阶段以至少6或8的取向比拉拔所述复丝或单丝纤维，或者其中所述纤维的结拉拉伸强度为200MPa至1,000MPa。
49.权利要求48所述的手术用网状物，其中所述纤维首先在50℃至70℃的温度下以一个或更多个阶段以3至4的最小取向比进行拉拔，随后在60℃至80℃的温度下以一个或更多个阶段以2至3的最小取向比进行热拉拔，随后在70℃至80℃的温度下以高于1.0的取向比进行热拉拔。
50.权利要求48和49所述的手术用网状物，其中所述纤维通过以下步骤中的一项或更多项制备：(i)在熔融纺丝之前将所述聚合物组合物干燥，使得所述聚合物组合物的含水量小于0.1重量％、小于0.05重量％、或小于0.005重量％，以及(ii)在热传导液体室中热拉拔所述纤维。
51.权利要求39、42、45和48中任一项所述的植入物，其中用于制备所述植入物的所述聚合物组合物还包含：(a)以下中的一者或更多者：第二二酸单元、第二二醇单元、1，3-丙二醇、乙二醇、1，5-戊二醇、戊二酸、己二酸、对苯二甲酸、丙二酸和草酸；(b)以下中的一者或更多者：支化剂、交联剂、扩链剂和反应性共混剂，并且任选地排除二异氰酸酯物质和向所述聚合物组合物中并入氨基甲酸乙酯键的物质；(c)羟基羧酸单元，任选地其中所述羟基羧酸单元具有：两个羧基和一个羟基；两个羟基和一个羧基；三个羧基和一个羟基；或两个羟基和两个羧基。
52.权利要求51所述的聚合物组合物，其中所述支化剂、交联剂或扩链剂单元选自以下中的一者或更多者：苹果酸、马来酸、富马酸、三羟甲基丙烷、均苯三甲酸、柠檬酸、甘油丙氧基化物和酒石酸。
53.权利要求39、42、45和48中任一项所述的植入物，其中用于制备所述植入物的所述聚合物组合物包含琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯，琥珀酸-1，4-丁二醇-柠檬酸共聚酯，琥珀酸-1，4-丁二醇-酒石酸共聚酯，还含有柠檬酸、酒石酸或其组合的琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯，琥珀酸-己二酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯，琥珀酸-己二酸-1，4-丁二醇-柠檬酸共聚酯，琥珀酸-己二酸-1，4-丁二醇-酒石酸共聚酯，或者还含有柠檬酸、酒石酸或其组合的琥珀酸-己二酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯。
54.权利要求49至53中任一项所述的聚合物组合物，其中所述聚合物组合物：(i)不包含氨基甲酸乙酯键，(ii)不是用二异氰酸酯制备的，(iii)包含1ppm至500ppm的以下中的一者或更多者、或全部：硅、钛和锌，(iv)不包含锡，或者(v)不是两种或更多种聚合物的共混物。
55.权利要求39至54中任一项所述的聚合物组合物，其中所述聚合物组合物的熔融温度为100℃至150℃、或105℃至120℃。
56.权利要求39、42、45和48中任一项所述的植入物，其中：(a)所述手术用网状物为针织网状物、织造网状物、钩编网状物、单丝网状物、复丝网状物、纬编针织网状物、经编针织网状物、塞、疝塞、空隙填充剂、腹股沟疝塞，具有任选地能够暂时变形的三维形状，或者具有向外弯曲的外部和向内弯曲的内部；(b)所述手术用网状物还包括抗黏附层、倒钩、钩、自锚定尖端、微型夹具、绒头织物、加强件和加强的外边缘或边界，或者(c)所述手术用网状物还包含增塑剂、成核剂、涂层、染料、医学标志物、生物活性剂、治疗剂、诊断剂、预防剂、造影剂、不透射线标志物、放射性物质、抗黏附剂、透明质酸、抗生素、利福平、米诺环素、胶原蛋白、羟基磷灰石、或者包含以下单体中的一者或更多者的可吸收聚合物：乙醇酸、乳酸、三亚甲基碳酸酯、对二氧环己酮、ε-己内酯、4-羟基丁酸和3-羟基丁酸。
57.权利要求39、42、45和48中任一项所述的手术用网状物植入物，其中所述植入物选自伤口闭合装置，补片，伤口愈合装置，用于组织或缝合线加强的装置，气管重建装置，器官补救装置，硬脑膜补片或替代物，神经再生或修复装置，疝修复装置，疝网状物，疝塞，腹股沟疝塞，用于临时伤口或组织支撑的装置，组织工程装置，组织工程支架，引导组织修复/再生装置，防黏连膜或屏障，组织分离膜，驻留膜，悬带，用于盆底重建的装置，用于治疗盆腔器官脱垂的装置，尿道悬架装置，用于治疗尿失禁的装置，膀胱修复装置，空隙填充装置，骨髓支架，韧带修复装置或增强装置，前交叉韧带修复装置，腱修复装置或增强装置，肩袖修复装置，半月板修复或再生装置，关节软骨修复装置，骨软骨修复装置，脊柱融合装置，脊柱融合器，血管应用装置，心血管补片，心内补片或用于动脉内膜切除术后闭合的补片，血管闭合装置，心内间隔缺损修复装置，房间隔缺损修复装置，卵圆孔未闭闭合装置，左心耳闭合装置，心包补片，血管移植物，心肌再生装置，牙周网状物，用于牙周组织的引导组织再生膜，成像装置，吻合装置，细胞接种装置，控释装置，药物递送装置，整形手术装置，乳房提升装置，乳房固定术装置，乳房重建装置，隆乳术装置，乳房植入物，乳房缩小装置，用于在乳房切除术后在借助或不借助乳房植入物的情况下进行乳房重建的装置，面部重建装置，前额提升装置，眉提升装置，眼睑提升装置，面部提升装置，除皱术装置，鼻成形术装置，用于颧骨增大的装置，耳成形术装置，颈部提升装置，颏成形术装置，臀部提升装置，美容修复装置，用于面部疤痕修复的装置、部分或完全包裹、包围或容纳可植入医疗装置的袋、保持器、盖、外壳或壳体，心律管理装置，起搏器，除颤器，发生器，可植入接入系统，神经刺激器，心室通路装置，输注泵，用于递送药物和水合溶液的装置，鞘内递送系统，止痛泵，或者向身体提供药物或电刺激的装置。
58.制造权利要求49、42、45、51至57中任一项所述的手术用网状物植入物的方法，其中所述网状物包含纤维，所述方法包括：将包含所述聚合物组合物的纤维熔融纺出，将挤出的纤维淬火，加热所述纤维，以及以多个阶段拉拔所述纤维。
59.权利要求58所述的方法，其中所述方法包括以下步骤中的一项或更多项：(i)将所述挤出的纤维在40℃至70℃温度的水浴中淬火，(ii)在淬火之后而未拉伸的情况下使所述挤出的纤维冷却，(iii)在传导液体室中于50℃至70℃的温度下以至少3.0的取向比拉拔所冷却的挤出的纤维，(iv)在初始拉拔之后在传导液体室中于60℃至80℃的温度下以至少2.0的取向比以一个或更多个另外的拉拔步骤拉拔所述纤维，(v)随着温度的逐渐升高，以多个阶段拉拔所述挤出的纤维，(vi)随着温度的逐渐升高，在传导液体室中以多个阶段拉拔所述挤出的纤维，(vii)在不使用加热炉的情况下拉拔所述纤维，(viii)在80℃至180℃的温度下挤出所述纤维，(ix)在低于230℃或200℃的温度下挤出所述纤维，(x)在熔融纺丝之前干燥所述聚合物组合物，使得所述聚合物组合物的含水量小于0.1重量％、小于0.05重量％、或小于0.005重量％。
60.权利要求58所述的方法，其中：(a)所述聚合物组合物的熔融温度为100℃至150℃、或105℃至120℃；(b)所述纤维通过溶剂纺丝或3D打印制备；或者(c)所述方法还包括干燥所述聚合物组合物，使得所述聚合物组合物的含水量小于0.1重量％、小于0.05重量％、或小于0.005重量％。
61.增强患者的部位中的伤口、损伤或缺损的愈合，或者修复、提升或重建患者的部位中的组织的方法，所述方法包括在所述部位处施用权利要求41至57中任一项所述的植入物。
62.权利要求61所述的方法，其包括通过以下方法中的一种或更多种来递送所述植入物：微创技术、腹腔镜技术、使所述植入物暂时变形、以及使所述植入物穿过插入器。
63.权利要求61所述的方法，其中：(a)所述植入物与所述患者的解剖结构轮廓相符；(b)所述植入物在植入之后边缘处不卷曲，(c)在所述部位施用所述植入物之后4周时间段期间，所述植入物没有表面凹痕，(d)所述植入物的尺寸在任何方向上收缩不超过其初始值的5％。
64.权利要求61和62所述的方法，其中所述植入物用于疝修复、腹股沟疝修复、股疝修复、切口疝修复、腹疝修复、脐疝修复、伤口管理、加强、气管重建、器官补救、硬脑膜修复、神经再生或修复、组织工程、引导组织修复或再生、防黏连或组织分离应用、悬带操作、盆底重建、尿道悬架、尿失禁治疗、膀胱修复、空隙填充、骨髓置换、韧带修复装置或增强、前交叉韧带修复、腱修复或增强、肩袖修复、半月板修复或再生、关节软骨修复、骨软骨修复、脊柱融合、血管应用装置、心血管补片、心内补片或用于动脉内膜切除术后闭合的补片、血管闭合、心内间隔缺损修复、房间隔缺损修复、卵圆孔未闭闭合、左心耳闭合、心包补片、血管移植、心肌再生、用于牙周组织的引导组织再生、成像、吻合、细胞接种、控释、药物递送、整形手术、乳房提升、乳房固定术、乳房重建、隆乳术、乳房缩小、在乳房切除术后在借助或不借助乳房植入物的情况下的乳房重建、面部重建、前额提升、眉提升、眼睑提升、面部提升、除皱术、鼻成形术、颧骨增大、耳成形术、颈部提升、颏成形术、臀部提升、美容修复、面部疤痕修复、以及完全或部分包裹可植入医疗装置、心律管理装置、起搏器、除颤器、发生器、可植入接入系统、神经刺激器、心室通路装置、输注泵、用于递送药物和水合溶液的装置、鞘内递送系统、止痛泵、或者向身体提供药物或电刺激的装置。
65.疝修复网状物，其包含由聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物形成的单丝纤维、复丝纤维或其组合，其中(i)基于凝胶渗透色谱(GPC)相对于聚苯乙烯，所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的数均分子量为1,000Da至150,000Da、10,000Da至100,000Da、或20,000Da至60,000Da；(ii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的多分散度为2至10；(iii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的氮含量优选最高500PPM；(iv)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含扩链剂，并且其中至少10％的聚合物或共聚物链已被扩链；(v)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含按所述聚合物或共聚物的重量计最高0.5％的琥珀酸或琥珀酸二甲酯、最高0.5％的1，4-丁二醇和/或最高5％的苹果酸；和/或(vi)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含平均直径为10μm至1mm的微孔；并且其中(a)所述网状物的破裂强度为1kgf至100kgf，或者所述纤维的结拉拉伸强度为200MPa至1,000MPa。
66.权利要求65所述的疝修复网状物，其中所述网状物涂覆有抗黏附剂，任选地其中所述抗黏附剂是透明质酸或其衍生物。
67.包含聚合物组合物的乳房重建网状物，其中所述聚合物组合物包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物，并且(i)基于凝胶渗透色谱(GPC)相对于聚苯乙烯，所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的数均分子量为1,000Da至150,000Da、10,000Da至100,000Da、或20,000Da至60,000Da；(ii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的多分散度为2至10；(iii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的氮含量优选最高500PPM；(iv)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含扩链剂，并且其中至少10％的聚合物或共聚物链已被扩链；(v)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含按所述聚合物或共聚物的重量计最高0.5％的琥珀酸或琥珀酸二甲酯、最高0.5％的1，4-丁二醇和/或最高5％的苹果酸；(vi)基于凝胶渗透色谱(GPC)相对于聚苯乙烯，所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的重均分子量为75,000Da至250,000Da、或150,000Da至200,000Da，并且所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的多分散度为1至10、2至8、或4至8；和/或(vii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含平均直径为10μm至1mm的微孔；其中所述网状物包含由所述聚合物组合物形成的单丝纤维、复丝纤维或其组合，并且其中所述网状物的破裂强度为0.5kgf至50kgf，或者所述纤维的结拉拉伸强度为200MPa至1,000MPa。
68.权利要求67所述的网状物，其中所述网状物为乳房固定术网状物、用于乳房切除术后的乳房重建的网状物、用于隆乳术的网状物、用作空隙填充物的网状物、褶皱网状物、用作支架的网状物、用作脂肪移植的支架的网状物、与组织扩张器一起使用的网状物、或可扩展网状物。
69.权利要求65和67所述的网状物，其中所述网状物是多孔的。
70.权利要求69所述的网状物，其中所述网状物具有以下特性中的一项或更多项：(a)所述网状物为针织网状物、经编针织单丝网状物、织造网状物或钩编网状物；(b)网状物被成形为塞、3D形状，或被成形为与患者的解剖结构轮廓相符，或者轮廓与患者的解剖结构相符；(c)所述网状物能够暂时变形以向患者微创递送，并且任选地其中所述网状物的外围边界被加强使得所述网状物能够从其原始形状变形以用于植入，并在放置在所述患者中之后恢复其形状；(d)5g/m2至800g/m2的面密度，至少10N、或至少20N的缝合线拉出强度，以及直径为至少10μm、至少50μm、或至少100μm的孔；以及(e)所述网状物还包括用于将所述网状物固定至所述患者的组织的倒钩、绒头织物、钩、自固定尖端、锚定装置、微型夹具、突出部、连接部分或带、借助或不借助针的缝合线。
71.权利要求69所述的网状物，(a)其中所述纤维具有以下特性中的一项或更多项：(i)取向，(ii)至少400MPa、500MPa、600MPa或700MPa但小于1,200MPa的拉伸强度，(iii)4克/旦尼尔至12克/旦尼尔的韧度，(iv)至少600MPa、1GPa或2GPa但小于5GPa的杨氏模量，(v)10％至50％的断裂伸长率，(vi)10μm至1mm、或50μm至500μm的直径，以及(vii)100℃至150℃、或105℃至120℃的熔融温度；(b)所述聚合物组合物的重均分子量在4周时间段内降低3％至15％，或在12周时间段内降低20％至35％；或者(c)当在磷酸盐缓冲盐水中于37℃下孵育时：(i)所述聚合物组合物的重均分子量在4周时间段内降低3％至13％，(ii)所述聚合物组合物的重均分子量在8周时间段内降低5％至15％，(iii)所述聚合物组合物的重均分子量在12周时间段内降低10％至30％，(iv)所述网状物的质量损失百分比在4周时间段内为0％至5％，或者(v)所述网状物的质量损失百分比在8周时间段内为0％至5％。
72.权利要求71所述的网状物，其中(a)在体内植入之后，所述网状物的破裂强度在4周时大于80％，或在12周时大于65％；(b)在植入之后，在生理条件下体内降解4周时间段期间，所述网状物纤维的表面没有凹痕，或者(c)在生理条件下体内植入之后，所述网状物保留其原始单平面表面积的95％至100％持续4周时间，并且任选地其中在此时间段期间所述网状物在任何方向上的收缩不超过5％。
73.权利要求69至72中任一项所述的网状物，其中所述网状物源自聚合物组合物，其中：(a)所述聚合物组合物还包含以下中的一者或更多者：第二二酸单元、第二二醇单元、1，3-丙二醇、乙二醇、1，5-戊二醇、戊二酸、己二酸、对苯二甲酸、丙二酸和草酸；(b)所述聚合物组合物还包含以下中的一者或更多者：支化剂、交联剂、扩链剂和反应性共混剂；或者(c)所述聚合物组合物还包含羟基羧酸单元，任选地其中所述羟基羧酸单元具有：两个羧基和一个羟基；两个羟基和一个羧基；三个羧基和一个羟基；或两个羟基和两个羧基。
74.权利要求73所述的网状物，其中所述支化剂、交联剂、扩链剂和反应性共混剂选自以下中的一者或更多者：苹果酸、马来酸、富马酸、三羟甲基丙烷、均苯三甲酸、柠檬酸、甘油丙氧基化物和酒石酸。
75.权利要求65至74中任一项所述的网状物，其中所述网状物源自聚合物组合物，所述聚合物组合物包含琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯，琥珀酸-1，4-丁二醇-柠檬酸共聚酯，琥珀酸-1，4-丁二醇-酒石酸共聚酯，还含有柠檬酸、酒石酸或其组合的琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯，琥珀酸-己二酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯，琥珀酸-己二酸-1，4-丁二醇-柠檬酸共聚酯，琥珀酸-己二酸-1，4-丁二醇-酒石酸共聚酯，或者还含有柠檬酸、酒石酸或其组合的琥珀酸-己二酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯。
76.权利要求65至75中任一项所述的网状物，其中所述聚合物组合物：(i)不包含氨基甲酸乙酯键，(ii)不是用二异氰酸酯制备的，(iii)包含1ppm至500ppm的选自硅、钛和锌中的一种或更多种元素，(iv)不包含锡；或者(v)所述聚合物组合物不是两种或更多种聚合物的共混物。
77.权利要求65至76中任一项所述的网状物，其中所述网状物的熔融温度为100℃至150℃、或105℃至120℃。
78.权利要求65至77中任一项所述的网状物，其中所述纤维通过包括以下的方法产生：将包含所述聚合物组合物的复丝或单丝纤维纺出，在50℃至70℃的温度下以至少3或4的取向比拉拔所述复丝或单丝纤维，随后在65℃至75℃的温度下以至少2的取向比一个或更多个阶段地拉拔所述复丝或单丝纤维，随后在70℃至75℃的温度下以大于1.0的取向比拉拔所述复丝或单丝纤维。
79.包含聚合物组合物的悬带装置，其中所述聚合物组合物包含聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物，并且(i)基于凝胶渗透色谱(GPC)相对于聚苯乙烯，所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的数均分子量为1,000Da至150,000Da、10,000Da至100,000Da、或20,000Da至60,000Da；(ii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的多分散度为2至10；(iii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的氮含量优选最高500PPM；(iv)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含扩链剂，并且其中至少10％的聚合物或共聚物链已被扩链；(v)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含按所述聚合物或共聚物的重量计最高0.5％的琥珀酸或琥珀酸二甲酯、最高0.5％的1，4-丁二醇和/或最高5％的苹果酸；(vi)基于凝胶渗透色谱(GPC)相对于聚苯乙烯，所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的重均分子量为75,000Da至250,000Da、或150,000Da至200,000Da，并且所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的多分散度为1至10、2至8、或4至8；和/或(vii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物包含平均直径为10μm至1mm的微孔；其中所述悬带包含由所述聚合物组合物形成的取向的单丝纤维、复丝纤维或其组合。
80.权利要求79所述的悬带装置，其中所述悬带装置源自聚合物组合物，所述聚合物组合物还包含以下中的一者或更多者：第二二酸单元、第二二醇单元、1，3-丙二醇、乙二醇、1，5-戊二醇、戊二酸、己二酸、对苯二甲酸、丙二酸和草酸、支化剂、交联剂、扩链剂和反应性共混剂、羟基羧酸单元，任选地，其中所述羟基羧酸单元具有：两个羧基和一个羟基；两个羟基和一个羧基；或两个羟基和两个羧基。
81.权利要求80所述的悬带装置，其中所述支化剂、交联剂或扩链剂单元选自以下中的一者或更多者：苹果酸、马来酸、富马酸、三羟甲基丙烷、均苯三甲酸、柠檬酸、甘油丙氧基化物和酒石酸。
82.权利要求79所述的悬带装置，其中所述悬带装置源自聚合物组合物，所述聚合物组合物包含琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯，琥珀酸-1，4-丁二醇-柠檬酸共聚酯，琥珀酸-1，4-丁二醇-酒石酸共聚酯，还含有柠檬酸、酒石酸或其组合的琥珀酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯，琥珀酸-己二酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯，琥珀酸-己二酸-1，4-丁二醇-柠檬酸共聚酯，琥珀酸-己二酸-1，4-丁二醇-酒石酸共聚酯，或者还含有柠檬酸、酒石酸或其组合的琥珀酸-己二酸-1，4-丁二醇-苹果酸共聚酯。
83.权利要求79所述的悬带装置，其中所述聚合物组合物：(i)不包含氨基甲酸乙酯键，(ii)不是用二异氰酸酯制备的，或者(iii)不是两种或更多种聚合物的共混物。
84.权利要求79所述的悬带装置，其中所述聚合物组合物的熔融温度为100℃至150℃、或105℃至120℃。
85.权利要求79至84中任一项所述的悬带装置，其中所述装置为尿道悬架装置。
86.权利要求79至85所述的悬带装置，其中所述装置具有以下特性中的一项或更多项：0.1mm至1mm的厚度、100g/m2至300g/m2的面密度、5μm至5mm的孔径、拉伸强度为至少400MPa、500MPa、600MPa或700MPa但小于1,200MPa的纤维、结拉拉伸强度为200MPa至1,000MPa的纤维、以及平均直径为70μm至199μm的取向纤维。
87.植入物，其选自包括以下的组：疝网状物、乳房重建网状物、乳房固定术装置和悬带装置，其中所述植入物包含聚合物组合物，其中所述聚合物组合物包含1，4-丁二醇单元和琥珀酸单元，并且其中所述植入物是通过3D打印形成的。
88.权利要求1至13中任一项所述的复丝或单丝纤维或网状物、权利要求14至17中任一项所述的方法、权利要求18至36中任一项所述的植入物、权利要求37所述的方法、权利要求38所述的方法、权利要求39至57中任一项所述的植入物、权利要求58至60中任一项所述的方法、权利要求61至64中任一项所述的方法、权利要求65至78中任一项所述的网状物、权利要求79至86中任一项所述的悬带装置、以及权利要求87所述的植入物，其中：
(i)基于凝胶渗透色谱(GPC)相对于聚苯乙烯，所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的数均分子量为20kDa至60kDa，并且PDI为2至10；
(ii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的重均分子量为130kDa至250kDa；
(iii)所述聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物以总纤维表面积为10cm2/cm2网状物、网或补片至400cm2/cm2网状物、网或补片的网状物、网或补片的形式提供；
(iv)由聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的单丝、复丝或其组合制成的网状物的质量为0.05克至150克；
(iv)由聚(琥珀酸丁二醇酯)或其共聚物的单丝、复丝或其组合制成的网状物的表面积为0.1cm2/cm2网状物、网或补片至125cm2/cm2网状物、网或补片；
(vi)在用环氧乙烷灭菌之后，所述植入物、纱、纤维或网状物的重均分子量降低小于20％；
(vii)当聚(琥珀酸丁二醇酯)及其共聚物的单丝纤维在形成网状物之前已涂覆有润滑剂时，在形成所述网状物之后通过擦洗除去所述润滑剂，使得残留在所述网状物上的润滑剂的剩余水平小于所述网状物的0.1重量％；
(viii)网状物无结或缺乏交织纤维；
(ix)所述聚合物组合物的多分散度为1至10，优选为2至8，更优选为4至8。
89.权利要求18所述的植入物，其中(a)所述纤维的结拉拉伸强度为200MPa至1,000MPa，或者(b)所述聚合物组合物的重均分子量为150,000Da至250,000Da或160,000Da至200,000Da。
90.权利要求18或89所述的植入物，其中所述植入物为缝合线。
91.权利要求18或89所述的植入物，其中所述植入物为网状物缝合线。
92.权利要求18或89所述的植入物，其中所述植入物为网状物、单丝网状物、复丝网状物、增大网状物或悬带。
93.权利要求89至92所述的植入物，其中所述纤维具有以下特性中的一项或更多项：(i)400MPa至2,000MPa的拉伸强度，(ii)600MPa至5GPa的杨氏模量，以及(iii)10％至150％的断裂伸长率。
94.权利要求89至93所述的植入物，其中所述取向纤维通过包括以下步骤的方法产生：(a)将包含所述聚合物组合物的复丝纤维或单丝纤维纺出，(b)在50℃至70℃的温度下以至少3.0的取向比一个或更多个阶段地拉拔所述复丝纤维或单丝纤维，(c)在65℃至75℃的温度下以至少2.0的取向比一个或更多个阶段地拉拔所述复丝纤维或单丝纤维，以及(d)在70℃至75℃的温度下以大于1.0的取向比拉拔所述复丝纤维或单丝纤维。
95.权利要求18所述的植入物，其中所述植入物通过熔融加工形成，并且其中在熔融加工期间所述聚合物组合物的重均分子量提高。
96.权利要求95所述的植入物，其中：(a)在熔融加工之前所述聚合物组合物还包含催化剂；(b)在熔融加工期间重均分子量提高1％至100％；(c)在熔融加工期间所述聚合物组合物被加热至150℃至250℃的温度；或者(d)所述植入物通过以下熔融加工而成：熔融挤出，注射成型，熔融发泡，膜挤出，熔喷，熔融纺丝，模压成型，层合，热成型，模制，纺粘，非织造制造，管材挤出，纤维挤出，经由熔融挤出沉积、熔融粒料沉积、熔丝制造或选择性激光熔融的3D打印。
97.权利要求96所述的植入物，其中所述催化剂包含以下金属中的一种或更多种：钪、钇、钛、锆、钒、钼、钨、锌、铁、锡和锗，并且任选地以0.1ppm至1,000ppm的水平存在。
98.权利要求97所述的植入物，其中所述催化剂为钛醇盐。
99.权利要求95所述的植入物，其中所述植入物为纤维、缝合线、网状物，包括用于疝修复、乳房重建和乳房提升的网状物，乳房植入物，组织支架，单丝纤维，复丝纤维，非织造物，膜，注射成型植入物，3D打印植入物，管，泡沫状物，螺钉，骨螺钉，干涉螺钉，销钉，ACL螺钉，夹子，夹钳，钉子，髓腔钉，骨板，骨替代物，大头钉，紧固件，缝合紧固件，铆钉，卡钉，固定装置，缝合锚，骨锚，半月板锚，半月板植入物，髓内棒和钉，关节间隔物，骨间楔形植入物，骨软骨修复装置，脊柱融合装置，脊柱融合器，骨塞，颅骨成形术塞，以及填充或覆盖环钻术钻孔的塞。
100.权利要求95所述的植入物，其中所述聚合物组合物被熔融加工以形成纤维，并且其中所述纤维具有以下特性中的一项或更多项：(i)400MPa至2,000MPa的拉伸强度，(ii)600MPa至5GPa的杨氏模量，以及(iii)10％至150％的断裂伸长率。
101.权利要求100所述的植入物，其中所述纤维是针织的、织造的、或编织的。
102.权利要求101所述的植入物，其中所述植入物为网状物。
103.形成权利要求95至102中任一项所述的植入物的方法，其中所述植入物通过包括以下步骤的方法产生：(a)制备包含1，4-丁二醇单元、琥珀酸单元的聚合物或共聚物以及金属催化剂的聚合物组合物，其中所述金属催化剂包括钪、钇、钛、锆、钒、钼、钨、锌、铁、锡或锗，以及(b)通过包括所述聚合物组合物的熔融加工的过程形成所述植入物。
104.权利要求103所述的方法，其中：(a)所述催化剂以0.1ppm至1,000ppm的水平存在；(b)所述植入物通过包括以下熔融加工过程中的一种的过程形成：熔融挤出，注射成型，熔融发泡，膜挤出，熔喷，熔融纺丝，模压成型，层合，热成型，模制，纺粘，非织造制造，管材挤出，纤维挤出，经由熔融挤出沉积、熔融粒料沉积、熔丝制造和选择性激光熔融的3D打印；(c)在熔融加工期间所述聚合物组合物被加热至150℃至250℃的温度；或者(d)在熔融加工期间重均分子量提高1％至100％。
105.权利要求103所述的方法，其中所述植入物为纤维、缝合线、网状物，包括用于疝修复、乳房重建和乳房提升的网状物，乳房植入物，组织支架，单丝纤维，复丝纤维，非织造物，膜，注射成型植入物，3D打印植入物，管，泡沫状物，螺钉，骨螺钉，干涉螺钉，销钉，ACL螺钉，夹子，夹钳，钉子，髓腔钉，骨板，骨替代物，大头钉，紧固件，缝合紧固件，铆钉，卡钉，固定装置，缝合锚，骨锚，半月板锚，半月板植入物，髓内棒和钉，关节间隔物，骨间楔形植入物，骨软骨修复装置，脊柱融合装置，脊柱融合器，骨塞，颅骨成形术塞，以及填充或覆盖环钻术钻孔的塞。
106.权利要求103所述的方法，其中：(a)对所述聚合物组合物进行熔融加工以形成纤维，并且其中所述纤维具有以下特性中的一项或更多项：(i)400MPa至2,000MPa的拉伸强度，(ii)600MPa至5GPa的杨氏模量，以及(iii)10％至150％的断裂伸长率；或者(b)将所述纤维针织、织造、编织或成型为网状物。
107.权利要求18所述的植入物，其中所述植入物为具有以下特性中的一项或更多项的疝网状物、乳房重建网状物、乳房固定术网状物、用作空隙填充物的网状物、三维网状物、腱或韧带修复或替换装置、心血管补片、以及用于提升组织的装置、悬带或矫形植入物：(i)0.03GPa至5GPa的杨氏模量，(ii)0.02GPa至2GPa的屈服强度，或(iii)10Ncm至20Ncm的抗扭强度。
108.权利要求107所述的植入物，其中所述矫形植入物为螺钉、干涉螺钉、销钉、半月板植入物、骨软骨植入物、缝合锚、骨板、骨填充物或替代物、髓内棒、骨塞、颅骨成形术塞、关节间隔物、或骨间楔形物。
109.权利要求37所述的方法，其中：(a)所述二酸选自以下组：琥珀酸、己二酸和戊二酸；(b)所述聚合物组合物还包含羟基羧酸单元；或者(c)所述植入物包含源自所述聚合物组合物的单丝或复丝纤维，并且其中所述单丝或复丝纤维通过包括以下的方法产生：(i)将所述聚合物组合物纺丝以形成复丝纤维或单丝纤维，以及(ii)在50℃至70℃的温度下以至少3.0的取向比一个或更多个阶段地拉拔所述复丝纤维或单丝纤维。
110.权利要求109所述的方法，其中所述羟基羧酸单元具有：两个羧基和一个羟基；两个羟基和一个羧基；三个羧基和一个羟基；或两个羟基和两个羧基，以及任选地，其中所述羟基羧酸单元选自以下组：苹果酸、柠檬酸和酒石酸。
111.权利要求18所述的植入物，其包含重均分子量为20,000Da至250,000Da的聚合物组合物，其中所述聚合物组合物在所述植入物的加工期间未取向。
112.权利要求111所述的植入物，其中所述聚合物组合物的重均分子量为50,000Da至250,000Da、或75,000Da至200,000Da。
113.权利要求111或112所述的植入物，其中所述聚合物组合物的多分散度为1至10，优选为2至8，更优选为4至8。
114.权利要求111至113中任一项所述的植入物，其中所述植入物具有以下特性中的一项或更多项：(i)30MPa至60MPa的拉伸强度，(ii)40％至200％的断裂伸长率，(iii)0.03GPa至5GPa、或0-3GPa至0.5GPa的杨氏模量，(iv)0.02GPa至2GPa的屈服强度，以及(v)10Ncm至20Ncm的抗扭强度。
115.权利要求111至114中任一项所述的植入物，其中所述植入物通过以下形成：模制、注射成型、模压成型、溶剂浇铸、3D打印、溶液加工、纤维的溶液黏合、干纺、膜浇铸、层合、热成型、拉挤成型、静电纺丝、离心纺丝、涂覆、浸涂、相分离、颗粒浸出、浸出、胶乳加工、使用凝固浴对浆料和溶液进行打印、或使用黏合剂溶液和粉末颗粒进行打印。
116.权利要求111至115中任一项所述的植入物，其中所述植入物选自包括以下的组：矫形植入物；螺钉；骨螺钉；干涉螺钉；销钉；ACL螺钉；夹子；夹钳；钉子；髓腔钉；骨板；骨替代物，包括骨板；大头钉；紧固件；缝合紧固件；铆钉；卡钉；固定装置；骨空隙填充物；缝合锚；骨锚；半月板锚；半月板植入物；髓内棒和钉；关节间隔物；骨间楔形植入物；骨软骨修复装置；脊柱融合装置；脊柱融合器；骨塞；颅骨成形术塞；填充或覆盖环钻术钻孔的塞；矫形胶带，包括针织和织造胶带；以及用于治疗骨关节炎的装置；手术用网状物；疝网状物；乳房固定术网状物；乳房重建网状物；悬带；提升组织的装置；以及药物递送装置。
117.形成权利要求111至116所述的植入物的方法，其中将所述聚合物组合物暴露于60℃至230℃、80℃至180℃、80℃至175℃、或80℃至170℃的温度。
118.权利要求117所述的方法，其中：(a)所述植入物是取向单丝或取向复丝纤维，并且通过包括以下步骤的方法产生：(a)将所述聚合物组合物纺丝以形成复丝纤维或单丝纤维，以及(b)在50℃至70℃的温度下以至少3.0的取向比一个或更多个阶段地拉拔所述复丝纤维或单丝纤维；(b)所述植入物是3D打印的，并且所述方法还包括：(i)在加热所述聚合物组合物之前将所述聚合物组合物干燥至小于0.1重量％的含水量，(ii)在3D打印机中将所述聚合物组合物加热至60℃至230℃的温度，以及(iii)打印所述聚合物组合物以形成所述植入物；或者(c)所述植入物是模制的，并且所述方法还包括：将所述聚合物组合物加热至70℃至170℃的温度，以及使所述聚合物组合物在模具中冷却以形成所述植入物，任选地其中所述模具的温度为5℃至50℃。
119.形成权利要求111所述的植入物的方法，其中所述方法包括在选自以下中的一者或更多者的合适溶剂中将所述聚合物组合物溶解或浆化：二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯乙烷、三氯乙烷、二溴甲烷、溴仿、四氢呋喃、丙酮、THF、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、DMF和DMSO，以及(i)浇铸所述聚合物组合物的溶液或浆料并使所述溶剂蒸发以形成所述植入物，(ii)在凝固浴中将所述聚合物组合物的溶液或浆料纺丝以形成所述植入物，(iii)用3D打印机打印所述聚合物组合物的溶液或浆料以形成所述植入物，或者(iv)将所述溶液或所述浆料静电纺丝、干纺或离心纺丝以在收集器上形成植入物。
120.权利要求18、23、26和87所述的植入物，其中所述植入物通过以下形成：熔融挤出、熔喷、熔融纺丝、膜挤出、管材挤出、纺粘、熔丝制造、熔融粒料沉积和熔融挤出沉积，并且任选地，其中，其中所述植入物在熔融加工之后取向。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115197560A (zh) * 2022-07-15 2022-10-18 重庆大学 一种结扎夹及聚乳酸和形状记忆聚氨酯材料的复合物在制备结扎夹中的用途
CN116891649A (zh) * 2023-09-11 2023-10-17 成都先进金属材料产业技术研究院股份有限公司 二氧化钒复合功能化粉体、薄膜及其制备方法

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230073178A (ko) 2020-07-21 2023-05-25 켐보 엘엘씨 디에스테르 미용 제제 및 그의 용도
CN113429776B (zh) * 2021-07-21 2022-12-06 成都航空职业技术学院 一种用于精密铸造熔模的低温3d打印可降解绿色材料及其制备方法
CN113856479B (zh) * 2021-09-18 2022-11-25 浙江大学 一种仿鱼鳃聚合物直通孔膜及其制备方法和应用
WO2024006044A1 (en) * 2022-06-30 2024-01-04 Davol Inc. Implantable prosthesis with self-fixating grips
WO2024006080A1 (en) * 2022-06-30 2024-01-04 Davol Inc. Implantable prosthesis with self-fixating grips
US20240000607A1 (en) * 2022-07-01 2024-01-04 Joon Bu Park Negative Poisson's Ratio Materials for Thermal and Radiation Therapy Belts
CN115177865B (zh) * 2022-07-22 2023-05-30 北京品驰医疗设备有限公司 一种脊髓电刺激系统

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004323990A (ja) * 2003-04-22 2004-11-18 Toray Ind Inc ポリエステル短繊維およびそれからなる中入れ綿、ポリエステル短繊維の製造方法
JP2005029902A (ja) * 2003-07-07 2005-02-03 Toray Ind Inc ポリ乳酸繊維
US20050027098A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Hayes Richard Allen Sulfonated aliphatic-aromatic copolyesters and shaped articles produced therefrom
JP2007092048A (ja) * 2005-09-01 2007-04-12 Mitsubishi Chemicals Corp 脂肪族ポリエステル及びその製造方法
JP2008095212A (ja) * 2006-10-06 2008-04-24 Mitsubishi Chemicals Corp バイオマス資源由来ポリエステル製モノフィラメント及びその製造方法
US20080287024A1 (en) * 2005-12-15 2008-11-20 Jayant Chakravarty Biodegradable Continuous Filament Web
US20160166727A1 (en) * 2014-12-11 2016-06-16 Tepha, Inc. Methods of Orienting Multifilament Yarn and Monofilaments of Poly-4-Hydroxybutyrate and Copolymers Thereof
WO2016192632A1 (zh) * 2015-06-05 2016-12-08 上海微创医疗器械（集团）有限公司 一种接骨板及其制造方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5349028A (en) 1992-05-11 1994-09-20 Showa Highpolymer Co., Ltd. Polyester fibers
EP1640397B1 (en) 2003-05-21 2016-04-13 Mitsubishi Chemical Corporation Aliphatic polyester and process for production thereof
EP2300645A4 (en) 2008-07-16 2011-10-05 Wright & Mcgill Co BIODEGRADABLE POLYESTERCOPOLYMERS
EP2623540B1 (en) 2010-09-27 2018-03-28 Mitsubishi Chemical Corporation Method for producing polyester
WO2012105626A1 (ja) 2011-02-02 2012-08-09 三菱化学株式会社 ポリエステル樹脂組成物
WO2012122215A2 (en) 2011-03-09 2012-09-13 Galatea Corporation Systems and methods for mastopexy
WO2014173055A1 (zh) 2013-04-24 2014-10-30 绍兴九洲化纤有限公司 完全可生物降解聚丁二酸丁二醇酯长丝及其制备方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004323990A (ja) * 2003-04-22 2004-11-18 Toray Ind Inc ポリエステル短繊維およびそれからなる中入れ綿、ポリエステル短繊維の製造方法
JP2005029902A (ja) * 2003-07-07 2005-02-03 Toray Ind Inc ポリ乳酸繊維
US20050027098A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Hayes Richard Allen Sulfonated aliphatic-aromatic copolyesters and shaped articles produced therefrom
JP2007092048A (ja) * 2005-09-01 2007-04-12 Mitsubishi Chemicals Corp 脂肪族ポリエステル及びその製造方法
US20080287024A1 (en) * 2005-12-15 2008-11-20 Jayant Chakravarty Biodegradable Continuous Filament Web
JP2008095212A (ja) * 2006-10-06 2008-04-24 Mitsubishi Chemicals Corp バイオマス資源由来ポリエステル製モノフィラメント及びその製造方法
US20160166727A1 (en) * 2014-12-11 2016-06-16 Tepha, Inc. Methods of Orienting Multifilament Yarn and Monofilaments of Poly-4-Hydroxybutyrate and Copolymers Thereof
WO2016192632A1 (zh) * 2015-06-05 2016-12-08 上海微创医疗器械（集团）有限公司 一种接骨板及其制造方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115197560A (zh) * 2022-07-15 2022-10-18 重庆大学 一种结扎夹及聚乳酸和形状记忆聚氨酯材料的复合物在制备结扎夹中的用途
CN115197560B (zh) * 2022-07-15 2023-09-08 重庆大学 一种结扎夹及聚乳酸和形状记忆聚氨酯材料的复合物在制备结扎夹中的用途
CN116891649A (zh) * 2023-09-11 2023-10-17 成都先进金属材料产业技术研究院股份有限公司 二氧化钒复合功能化粉体、薄膜及其制备方法
CN116891649B (zh) * 2023-09-11 2023-12-01 成都先进金属材料产业技术研究院股份有限公司 二氧化钒复合功能化粉体、薄膜及其制备方法

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BR112022003620A2 (pt) 2022-05-24
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