CN114630666A - 减少施用磷酸二酯酶-4抑制剂的副作用的方法 - Google Patents

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Abstract

一种改变含有PDE‑4抑制剂(如罗氟司特)的药物制剂的PK谱的方法，以降低Cmax的尖峰。通过将PDE‑4抑制剂与一种或多种磷酸酯表面活性剂相结合后局部施用降低Cmax的尖峰。降低Cmax的尖峰将减少胃肠道副作用，并导致更好的患者依从性。

Description

减少施用磷酸二酯酶-4抑制剂的副作用的方法
技术领域
本发明涉及用于治疗医学病症的局部药领域。特别地，本发明涉及含有活性药物成分的局部制剂，所述活性药物成分是磷酸二酯酶-4抑制剂。所述制剂是药学上有效的，且能减少胃肠道副作用。
背景技术
抑制磷酸二酯酶-4(PDE-4)的药物已被发现可用于许多医学病况的医学治疗，最显著的是银屑病关节炎、银屑病、特应性皮炎、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。这类药物的例子包括阿普斯特(apremilast)、西洛司特(cilomilast)、克立硼罗(crisaborole)、异丁司特(ibudilast)、吡拉米司特(piclamilast)、罗氟司特(roflumilast)和咯利普兰(rolipram)。尽管这些药物在临床上是有用的，但由于与其施用相关的副作用，包括腹泻、体重减轻、恶心、头痛、背痛、失眠、头晕、流感样症状和食欲下降的高发生率，它们的使用有时受到限制。这些副作用，特别是胃肠道副作用，会对患者依从性产生显著影响。
本文所述的罗氟司特(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-[3,5-二氯吡啶-基]-苯甲酰胺)及其活性代谢物罗氟司特N-氧化物(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3,5-二氯吡啶-4-基1-氧化物)苯甲酰胺)为抑制PDE-4的一类药物的代表性成员。罗氟司特已知适合作为支气管治疗剂以及用于治疗炎性病症。含有罗氟司特的组合物被用于人用药和兽用药，并被建议用于治疗和预防疾病，包括但不限于：炎症和过敏原引起的气道病症(如支气管炎、哮喘、COPD)；皮肤病(如增生性、炎性和过敏原引起的皮肤病)，以及胃肠道区域的普遍炎症(克罗恩病和溃疡性结肠炎)。目前，罗氟司特被全身施用以治疗涉及肺部的炎性病症，如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。
在US 5,712,298(“298专利”)中描述了罗氟司特及其合成，在此援引加入本文(除非另有说明，为了所有目的，本文援引加入的参考文献整体并入)。罗氟司特在美国以商品名
Figure BDA0003621115600000011
(AstraZeneca Pharmaceuticals LP,Wilmington,DE)和在欧洲以商品名
Figure BDA0003621115600000012
(Takeda GmbH,Konstanz,Germany)被批准。
Figure BDA0003621115600000013
和
Figure BDA0003621115600000014
都是每天口服施用一次500mcg片剂以用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)。
由于包括严重恶心和腹泻的胃肠道副作用的高发生率，关于
Figure BDA0003621115600000015
的处方信息指示，在开始每天服用500mcg的治疗有效剂量之前，每天服用一次一半的治疗有效剂量，250mcg，持续4周，以减少治疗中止率。
Figure BDA0003621115600000016
的处方信息并没有指示患者在服用治疗剂量之前服用减少的非治疗有效剂量。然而，
Figure BDA0003621115600000017
的处方信息确实报告了与所述药物有关的腹泻、恶心和腹痛的高发生率。
当口服施用罗氟司特时，药物被迅速吸收，导致血浆浓度出现尖锐的尖峰。根据提交给FDA的文件，最初施用罗氟司特片剂时，500mcg片剂的Cmax(血浆浓度峰值)为7.34mcg/l，在施用后1小时的Tmax(施用后达到Cmax的时间)达到峰值，并且250mcg片剂的Cmax为3.99mcg/l，在1小时的Tmax时达到峰值。Cmax的尖峰遵循明显的剂量-反应关系。胃肠道副作用的发生也显示了类似的剂量-反应关系，表明这些副作用与Cmax的尖峰有关。
当施用多剂量口服施用罗氟司特时，暴露遵循“高峰到低谷”的模式。这导致了药物血液水平的偶发变化，并由于每次施用药物后重新出现高的尖峰Cmax水平而持续产生胃肠道副作用。
Bolle，美国专利申请公开号2006/0084684公开了罗氟司特、罗氟司特的盐、罗氟司特的N-氧化物和N-氧化物的盐的局部制剂。Bolle公开了这些制剂可用于涂敷于皮肤病变用于皮肤病的局部治疗，或局部施用进行皮肤病和其他病症(如COPD)的全身治疗。Bolle公开了局部应用罗氟司特制剂的全身效应与口服剂型的效应相当。
Bolle在第0080段中进一步公开，“与口服施用的比较表明，无论局部制剂的组分如何，都能达到类似的Cmax和AUC，并类似地随尿液排出。”
尽管Bolle没有讨论局部施用罗氟司特制剂后出现的副作用的发生率，但由于不管局部制剂的组分如何，局部制剂的Cmax都与口服施用制剂的Cmax相似，并且因为副作用与Cmax相关，所以可以预期，任何局部制剂的施用，不管其组分如何，都会引起与口服施用制剂类似的副作用发生率。
尽管罗氟司特的口服片剂已经商业化，但由于所述化合物的水溶性低，在WO95/01338(对应’298专利，在此援引加入本文)中报道其在21℃时只有0.53mg/l，因此局部和肠外施用需要不同的制剂。这种低水溶性对开发肠外制剂和局部乳剂、悬液、凝胶剂或含水溶液来说是存在问题的。在US 9,205,044(在此援引加入本文)中，通过使用烷氧基化脂肪，特别是聚氧乙烯12-羟基硬脂酸，作为肠外施用的助溶剂，克服了罗氟司特的低水溶性。在US9,884,050(在此援引加入本文)中，通过使用己二醇来克服罗氟司特的低水溶性。在EP1511516B1(对应已公布的美国申请号14/075,035)中，通过使用浓度超过62％(w/w)的聚乙二醇400(PEG 400)配制，同时将水重量百分比保持在10％以下，在局部乳剂(乳膏剂)制剂中克服了罗氟司特的低水溶性。
像罗氟司特这样的强效药理制剂的局部应用已被发现可以为患者提供卓越的递送和更大的便利性。化合物的分子结构最终决定了药物穿过产品所应用的组织的上皮的能力。对于皮肤的局部应用，制剂组分的选择决定了制剂可以达到的最大皮肤渗透性。乳膏剂、洗剂(lotion)、凝胶剂、软膏剂和泡沫剂只是几种比较熟悉的含有活性药物成分(API)的用于皮肤的局部产品形式。
开发并提供一种含有PDE-4抑制剂，如罗氟司特的药物制剂将是有利的，该制剂在以治疗有效剂量全身施用时，不会导致Cmax的尖峰，同时仍提供高AUC，因此，所述制剂是药学有效的，且与降低的胃肠道副作用的发生率有关。
发明内容
根据本发明，已经发现在含有PDE-4抑制剂的局部制剂中加入一种或多种磷酸酯表面活性剂降低Cmax的尖峰，同时仍然产生高AUC。Cmax尖峰的降低减少了胃肠道的副作用，其将导致更好的患者依从性。
附图说明
图1是折线图，其比较了本发明的两个制剂，制剂1和制剂2的药代动力学(PK)谱(profile)，和现有技术的制剂(制剂3)的PK谱。
图2是用制剂4(二鲸蜡醇磷酸酯/鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯)的缓慢上升至Cmax，与比较制剂5(鲸蜡醇磷酸酯钾)和比较制剂6(鲸蜡硬脂醇和硬脂酸甘油酯/PEG-100硬脂酸酯)的在用药后，显著更大的罗氟司特Cmax峰值(与谷底T＝0血浆浓度相比)作比较的图。
图3是显示每日一次0.15％罗氟司特局部乳膏剂用药后第1天和第28天的PK谱的折线图。
图4是显示每日一次0.3％罗氟司特局部乳膏剂用药后第1天和第14天的PK谱的折线图。
图5是显示每日一次0.5％罗氟司特局部乳膏剂用药后第1天和第28天的PK谱的折线图。
图6是显示每日一次1.0％罗氟司特局部乳膏剂用药后第1天和第28天的PK谱的折线图。
图7A、7B和7C显示了0.15％罗氟司特局部乳膏剂和0.5％罗氟司特局部乳膏剂的目标斑块严重程度评分和/或目标斑块面积在基线上的变化。
图8A和8B显示了0.15％罗氟司特局部乳膏剂和0.5％罗氟司特局部乳膏剂在第1天和第28天的罗氟司特和罗氟司特N-氧化物的血浆浓度(药代动力学群体)。
图9是显示PDE4抑制剂克立硼罗在每日使用一次
Figure BDA0003621115600000031
局部软膏后第1天单剂量和第8天稳态药代动力学谱的折线图。
图10是显示每日一次给药含有0.3％克立硼罗或0.3％罗氟司特的Crodafos-CES乳膏剂后第1天单剂量PK谱的折线图。
具体实施方案
所述术语“PDE-4抑制剂”是指一类药物的一个或多个成员，当给人施用时，所述药物抑制磷酸二酯酶-4。这类药物的例子包括阿普斯特(apremilast)、西洛司特(cilomilast)、克立硼罗(crisaborole)、异丁司特(ibudilast)、吡拉米司特(piclamilast)、罗氟司特(roflumilast)和咯利普兰(rolipram)。
本申请中使用的术语“罗氟司特”，除非另有说明或在上下文中明确指出是罗氟司特本身，其是指罗氟司特、其盐、罗氟司特的N-氧化物及其盐。术语“罗氟司特的N-氧化物”和“罗氟司特或罗氟司特的N-氧化物的盐”具体指N-氧化物或罗氟司特或其N-氧化物的盐。本文所述的罗氟司特既是PDE-4抑制剂类的代表成员，也是罗氟司特本身，根据上下文，它包括罗氟司特本身、其盐、罗氟司特的N-氧化物和所述N-氧化物的盐。罗氟司特制剂可以通过本领域已知的方法制备(例如，参见’298专利和美国申请号14/075,035)。
罗氟司特是式(I)的化合物：
Figure BDA0003621115600000032
其中R1是二氟甲氧基，R2是环丙基甲氧基，并且R3是3,5-二氯吡啶-4-基。
这种化合物的化学名称是N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(INN：罗氟司特)。
当提及罗氟司特或罗氟司特的N-氧化物时，术语“盐”是指美国专利申请公开号US2006/0084684第[0012]和[0013]段中所述的盐，其公开内容在此援引加入本文。
意外地发现，与现有技术的教条直接相反，当制剂含有一种或多种磷酸酯表面活性剂时，相比与不含磷酸酯表面活性剂的含有PDE-4抑制剂的药物制剂相比，药物制剂，如局部应用的含有PDE-4抑制剂，如罗氟司特的药物制剂可提供改变的PK(药代动力学)谱，降低的Cmax或达到Cmax的降低的吸收速率。特别地，意外地发现，含有罗氟司特和一种或多种磷酸酯表面活性剂的药物制剂，当对个体局部施用时，通过缓慢吸收和没有PDE-4抑制剂进入血液的Cmax尖峰，提供PDE-4抑制剂的可与口服施用达到的水平相当，甚至更高的全身有效水平。
在药代动力学方面，含有PDE-4抑制剂药物，如罗氟司特和磷酸酯表面活性剂的制剂，在对个体施用时，如通过局部涂敷于个体的皮肤上，可提供足够高的曲线下面积(AUC)，以达到PDE-4抑制剂药物的全身有效水平，而不会迅速产生与胃肠道副作用有关的血浆浓度峰值(Cmax)。也就是说，与施用现有技术的制剂相比，施用本申请的制剂时，药物达到Cmax的吸收速率下降。
如本文所用，术语“达到Cmax的吸收速率”是指施用含有药物的制剂到Cmax之间的PK曲线的斜率，或指连续多剂量施用制剂后的谷底和相邻峰值之间PK曲线的斜率。
因此，与现有技术的教导不同，本申请的制剂与含有PDE-4抑制剂的现有技术制剂相比，意外地具有明显不同的PK谱。本申请的制剂提供了足够高的AUC，以达到PDE-4抑制剂的全身有效水平，而不产生Cmax的尖峰。在局部应用本发明的制剂后获得的Cmax的逐渐上升与现有技术的制剂有明显的不同，但AUC是相似的。此外，在施用多剂量制剂后，PK谱没有最初的Cmax尖峰和高峰到低谷的模式，而这一模式会在使用含有该药物的现有技术制剂多次每日给药后获得。
这一发现提供了一些意外的优势。首先，它提供了一种治疗响应施用PDE-4抑制剂的医学病况的方法，其能使不良副作用的发生率最小化，特别是GI副作用。这转而导致了更大的患者依从性，并减少了由于这种副作用的发展而中止治疗的发生率。
此外，由于非常缓慢地上升到Cmax，并且避免了Cmax尖峰，本发明的制剂可以产生比现有技术制剂更高的全身暴露水平(AUC)，并且没有与Cmax尖峰有关的副作用，如G.I.系统的副作用。这种以前无法获得的暴露水平将为疾病的治疗提供更大的效力。
此外，意外地发现，在施用后达到Cmax后，药物的血液水平有一个非常平缓和长时间的平台期。此外，本申请的制剂在多次给药后得到的PK谱是极其并且令人意外的平缓和长时间，在施用28天后，高峰到低谷的波动极小。当制剂中进一步含有二甘醇单乙醚时，这种PK谱的平缓性尤其明显。
因为从制剂吸收提供治疗效果所需量的PDE-4抑制剂不依赖于提供高Cmax的吸收尖峰，并且因为PDE-4抑制剂的吸收是稳定的并且具有平缓PK谱的，制剂的个体使用者可以有时错过用药，但仍保持治疗效力。
本发明制剂的一个重要优点是，由于非常缓慢地上升到Cmax，而且避免了Cmax尖峰，本发明制剂允许获得比现有技术制剂更高的全身暴露水平(AUC)，并且没有与Cmax尖峰有关的副作用，如G.I.系统的副作用。这种以前无法实现的暴露水平将为疾病的治疗提供更大的效力。
在第一个实施方案中，本发明是一种用于向有需要的个体施用PDE-4抑制剂药物的药物制剂。
根据这一实施方案，本发明的药物制剂含有一种或多种PDE-4抑制剂药物。这种PDE-4抑制剂药物可包括阿普斯特、西洛司特、克立硼罗、异丁司特、吡拉米司特、罗氟司特和/或咯利普兰。在一个优选的实施方案中，该制剂含有罗氟司特。PDE-4抑制剂药物的浓度是指足以改善响应施用PDE-4抑制剂药物的医学病况的浓度，所述病况如银屑病关节炎、银屑病、特应性皮炎、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。
所述制剂进一步含有一种或多种磷酸酯表面活性剂。可包括在本申请制剂中的磷酸酯表面活性剂的实例包括但不限于鲸蜡醇磷酸酯钾、C9-15烷基磷酸酯钾、C11-15烷基磷酸酯钾、C12-13烷基磷酸酯钾、C12-14烷基磷酸酯钾、月桂醇磷酸酯钾、C8-10烷基乙基磷酸酯、C9-15烷基磷酸酯、C20-22烷基磷酸酯、蓖麻油磷酸酯、鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯、鲸蜡醇聚醚-20磷酸酯、鲸蜡醇聚醚-8磷酸酯、鲸蜡硬脂醇磷酸酯、鲸蜡醇磷酸酯、聚二甲基硅氧烷PEG-7磷酸酯、月桂醇磷酸酯二钠、油醇磷酸酯二钠、月桂醇磷酸酯、肉豆蔻醇磷酸酯、辛基癸醇磷酸酯、油醇聚醚-10磷酸酯、油醇聚醚-5磷酸酯、油醇聚醚-3磷酸酯、油醇乙醇磷酸酯、油醇磷酸酯、PEG-26-PPG-30磷酸酯、PPG-5鲸蜡硬脂醇聚醚-10磷酸酯、PPG-5鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯、月桂醇磷酸酯钠、月桂醇聚醚-4磷酸酯钠、硬脂醇磷酸酯、DEA-鲸蜡醇磷酸酯、DEA-油醇聚醚-10磷酸酯、DEA-油醇聚醚-3磷酸酯、DEA-C8-C18全氟烷基乙醇磷酸酯、二鲸蜡醇磷酸酯、二(月桂醇聚醚-10)磷酸酯、肉豆蔻醇磷酸双酯、二油醇磷酸酯、三鲸蜡醇磷酸酯、三(鲸蜡硬脂醇聚醚-4)磷酸酯、三(月桂醇聚醚-4)磷酸酯、三月桂醇磷酸酯、三油醇磷酸酯和三硬脂醇磷酸酯。
除了一种或多种磷酸酯表面活性剂外，所述制剂可以任选地含有二甘醇单乙醚。二甘醇单乙醚也被称为2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇，或DEGEE，以多种商品名销售，其包括
Figure BDA0003621115600000051
(Gattefosse Corporation，Paramus，NJ)、CARBITOLTM(The Dow ChemicalCompany，Midland，MI)、
Figure BDA0003621115600000052
(Shell Oil Company，Houston，TX)和POLY-SOLV DM(Monument Chemical，Houston，TX)。
DEGEE通常作为一种助溶剂被添加到局部产品中，以增加药物在制剂中的溶解度。在局部制剂中加入DEGEE也被证明可以增强皮肤渗透性，即增加局部施用药物活性物的Cmax。参见Javadzadeh et al，Percutaneous Penetration Enhancers Chemical Methodsin Penetration Enhancement:Modification of the Stratum Corneum的第12章第195-205页，(N.Dragicevic,H.I.Maibach,eds)Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016。
制剂中的PDE-4抑制剂，如罗氟司特的浓度是当所述制剂应用于个体的皮肤时，足以获得所需的全身药理作用的浓度。此浓度必然基于制剂中含有的特定PDE-4抑制剂和要治疗的疾病或病况而有所不同。就罗氟司特而言，制剂内的浓度通常在0.001至25％w/w的范围内，优选范围在0.01至5％，更优选范围在0.05至1％，最优选范围在0.1至0.5％。在一个特定的优选实施方案中，制剂中罗氟司特的浓度在0.05至0.5％，如0.05％、0.15％、0.3％和0.5％w/w。
制剂中的磷酸酯表面活性剂的浓度足以产生具有均匀球状大小的稳定乳液。如果需要，可将较低浓度的磷酸酯表面活性剂与其他乳化剂结合，以产生具有均匀液滴大小的稳定乳液。磷酸酯表面活性剂还可增加罗氟司特在乳膏剂中的溶解度。磷酸酯表面活性剂的浓度一般可以为1.0％至25％w/w的任何浓度。对于不同的施用形式，优选的浓度可以是不同的。在一个优选的实施方案中，当制剂为乳膏剂或软膏剂时，磷酸酯表面活性剂的浓度为2.5％至20％，更优选的浓度范围为5％至15％，最优选的浓度为约10％w/w。当制剂处于泡沫剂形式时，浓度优选在1.0％-10％，更优选在1.0％-10％，最优选为2％。
如果制剂中存在二甘醇单乙醚，其浓度是足以溶解活性药物成分的浓度。二甘醇单乙醚也可以增强罗氟司特的皮肤渗透性。一般来说，二甘醇单乙醚的浓度在5％至50％w/w，优选的浓度范围在10％至40％w/w，更优选的范围在15％至30％w/w，特别优选的浓度约为15-25％w/w。同样地，在局部产品中，水配制为约20-90％(w/w)。对于DEGEE和水的共混物，比例范围为1:10至20:1。优选地，在含有罗氟司特的制剂中，DEGEE∶水的比例为1:4至9:1。通常，DEGEE-水共混物可用于溶解多达2.0％的罗氟司特(在最终产品中)或优选多达0.5％的罗氟司特(在最终产品中)。
用于皮肤局部施用的制剂优选是半固体剂型，其表面地可用于皮肤，并易于涂敷在皮肤上。这样的半固体剂型的实例包括乳剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂和糊剂。或者，所述制剂可以采用半固体剂型以外的形式，如液体，其可以作为喷雾剂或泡沫剂施用。优选地，用于局部施用的制剂是以下形式之一：
水包油型乳剂：局部产品可以是包含非连续疏水相和连续水相的乳剂，所述水相包括DEGEE-水共混物和任选存在的一种或多种极性亲水赋形剂以及溶剂、助溶剂、盐、表面活性剂、乳化剂和其他组分。这些乳剂可以包括有助于稳定乳剂的水溶性或水溶胀性聚合物。
油包水型乳剂：组合物可以是其中将罗氟司特并入乳剂的制剂，其包括连续的疏水相和水相，所述水相包括DEGEE-水共混物和任选存在的的一种或多种极性亲水载剂以及盐或其他组分。这些乳剂可包括油溶性或油溶胀性聚合物以及一种或多种有助于稳定乳剂的乳化剂。
对于水包油和油包水型乳剂，添加顺序可能是重要的。可以将罗氟司特预先溶解在含有DEGEE-水共混物的连续水相中。同样地，可以将罗氟司特预先溶解在乳剂的疏水性非连续相中，然后与DEGEE-水共混物和任选的不含活性成分的亲水赋形剂混合。可以将罗氟司特预先溶解在乳剂的油相和水相中，或者在乳剂形成后添加在DEGEE或DEGEE-水共混物中预先溶解的罗氟司特。一些乳剂在乳剂冷却过程中，在特定的温度范围内经历相转化。因此，可以将罗氟司特添加到相转化温度以上的油包水型乳剂中，并且最终的药物产品是在控制室温下的水包油型乳剂，或反之亦然。
增稠的水性凝胶剂：这些系统包括具有溶解的罗氟司特和任选存在的一种或多种极性亲水载剂(如己二醇)的DEGEE-水共混物，其由如下文所述的合适的天然、改性天然或合成增稠剂增稠。或者，可以使用合适的聚乙氧基化烷基链表面活性剂或其他非离子、阳离子或阴离子系统来增稠该增稠的水性凝胶剂。
增稠的水醇凝胶剂：这些系统包括具有溶解的罗氟司特和任选存在的一种或多种作为极性相的极性亲水载剂(如己二醇)的DEGEE-水-醇共混物，其由如下文所述的合适的天然、改性天然或合成聚合物增稠。另外，增稠的水醇凝胶可以使用合适的聚乙氧基化烷基链表面活性剂或其他非离子、阳离子或阴离子系统来增稠。醇可以是乙醇、异丙醇或其他药学上可接受的醇。
亲水性或疏水性软膏剂：组合物用疏水性基质(如凡士林、增稠或胶凝的水不溶性油等)配制，并且任选地有少量的具有溶解的罗氟米司特的DEGEE-水共混物。亲水性软膏剂一般含有一种或多种表面活性剂或润湿剂(wetting agents)。
除了PDE-4抑制剂(如罗氟司特)和磷酸酯表面活性剂(有或没有任选存在的二甘醇单乙醚)之外，所述制剂还可含有此类剂型中通常存在的其他赋形剂。这样的赋形剂将根据剂型的类型和所需特性而变化。
溶剂
本发明的组合物可包括一种或多种溶剂或助溶剂，以获得所需水平的在产品中活性成分的溶解度。溶剂也可以改变局部产品中的含有的其他赋形剂皮肤渗透性或的活性。溶剂包括但不限于丙酮、乙醇、苯甲醇、丁醇、癸二酸二乙酯、二甘醇单乙醚、己二酸二异丙酯、二甲亚砜、乙酸乙酯、异丙醇、异硬脂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇和SD醇。
保湿剂(moisturizer)
本发明的组合物可包括保湿剂以提高水合水平。对于乳剂，保湿剂通常是非连续或连续疏水相的组分。保湿剂可以是包括湿润剂(humectant)的亲水性物质，或它可以是包括润肤剂(emollient)的疏水性物质。合适的保湿剂包括但不限于：1,2,6-己三醇、2-乙基-1,6-己二醇、丁二醇、甘油、聚乙二醇200-8000、硬脂酸丁酯、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、鲸蜡醇酯蜡、鲸蜡醇棕榈酸酯、可可脂、椰子油、环聚二甲基硅氧烷、二甲硅油、山嵛醇、羟基硬脂酸乙基己酯、脂肪酸、异硬脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、油酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、乙二醇二硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯、异硬脂酸、异硬脂醇、羊毛脂、矿物油、轻矿物油、羊毛脂、柠檬烯、中链甘油三酯、薄荷醇、肉豆蔻醇、辛基十二醇、油酸、油醇、油醇油酸酯、橄榄油、石蜡、花生油、凡士林、Plastibase-50W、山梨糖醇、硬脂酸、硬脂醇和尿素。
表面活性剂和乳化剂
本发明的组合物可以任选地包括一种或多种表面活性剂，以乳化组合物并帮助润湿活性成分或赋形剂的表面。本文所用的术语“表面活性剂”是指能够降低水的表面张力和/或水与不互溶液体之间的界面张力的两亲分子(具有共价结合的极性和非极性区域的分子)。表面活性剂包括但不限于：烷基芳基磺酸钠、Amerchol-CAB、月桂醇硫酸酯铵盐、杏仁油PEG-6酯、Arlacel、苯扎氯铵、鲸蜡硬脂醇聚醚-6、鲸蜡硬脂醇聚醚-12、鲸蜡硬脂醇聚醚-15、鲸蜡硬脂醇聚醚-30、鲸蜡硬脂醇/鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯、鲸蜡醇聚醚-10、鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯、鲸蜡醇聚醚-2、鲸蜡醇聚醚-20、鲸蜡醇聚醚-23、胆甾醇聚醚-24、椰油酰胺醚硫酸酯、椰油胺氧化物、椰油基甜菜碱、椰油酰二乙醇胺、椰油单乙醇胺、椰油醇-辛酸酯/癸酸酯、二鲸蜡醇磷酸酯、椰油酰两性基二乙酸二钠、月桂醇聚醚磺基琥珀酸酯二钠、月桂醇磺基乙酸酯二钠、月桂醇磺基琥珀酸酯二钠、油酰胺单乙醇胺磺基琥珀酸二钠、多库酯钠、月桂醇聚醚-2、月桂醇聚醚-23、月桂醇聚醚-4、月桂醇二乙醇酰胺、卵磷脂、甲氧基PEG-16、甲基葡糖醇聚醚-10、甲基葡糖醇聚醚-20、甲基葡糖倍半硬脂酸酯、油醇聚醚-2、油醇聚醚-20、PEG 6-32硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-12月桂酸甘油酯、PEG-120甲基葡萄糖二油酸酯、PEG-15椰油胺、PEG-150二硬脂酸酯、PEG-2硬脂酸酯、PEG-20甲基葡糖倍半硬脂酸酯、PEG-22甲基醚、PEG-25丙二醇硬脂酸酯、PEG-4二月桂酸酯、PEG-4月桂酸酯、PEG/十二烷甘醇共聚物、PEG-5油酸酯、PEG-50硬脂酸酯、PEG-54氢化蓖麻油、PEG-6异硬脂酸酯、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-7甲基醚、PEG-75羊毛脂、PEG-8月桂酸酯、PEG-8硬脂酸酯、聚乙二醇7硬脂酸酯、季戊四醇椰油酸酯、泊洛沙姆(poloxamer)124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆407、聚甘油-3油酸酯、聚氧乙烯醇、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯20鲸蜡硬脂醇醚、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯6和聚氧乙烯32、聚氧乙烯硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、PPG-26油酸酯、PROMULGENTM 12、丙二醇二乙酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、二甲苯磺酸钠、山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖单棕榈酸酯、山梨聚糖单硬脂酸酯、硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-21、硬脂醇聚醚-40、牛脂酸甘油酯和乳化蜡。
合适的磷酸酯表面活性剂包括但不限于：鲸蜡硬脂醇磷酸酯钾、C9-15烷基磷酸酯钾、C11-15烷基磷酸酯钾、C12-13烷基磷酸酯钾、C12-14烷基磷酸酯钾、月桂醇磷酸酯钾、C8-10烷基乙基磷酸酯、C9-15烷基磷酸酯、C20-22烷基磷酸酯、蓖麻油磷酸酯、鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯、鲸蜡醇聚醚-20磷酸酯、鲸蜡醇聚醚-8磷酸酯、鲸蜡硬脂醇磷酸酯、鲸蜡醇磷酸酯、聚二甲基硅氧烷PEG-7磷酸酯、月桂醇磷酸酯二钠、油醇磷酸酯二钠、月桂醇磷酸酯、肉豆蔻醇磷酸酯、辛基癸醇磷酸酯、油醇聚醚-10磷酸酯、油醇聚醚-5磷酸酯、油醇聚醚-3磷酸酯、油醇乙醇磷酸酯、油醇磷酸酯、PEG-26-PPG-30磷酸酯、PPG-5鲸蜡硬脂醇聚醚-10磷酸酯、PPG-5鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯、月桂醇磷酸酯钠、月桂醇聚醚-4磷酸酯钠、硬脂醇磷酸酯、DEA-鲸蜡醇磷酸酯、DEA-油醇聚醚-10磷酸酯、DEA-油醇聚醚-3磷酸酯、DEA-C8-C18全氟烷基乙醇磷酸酯、二鲸蜡醇磷酸酯、二(月桂醇聚醚-10)磷酸酯、肉豆蔻醇磷酸双酯、二油醇磷酸酯、三鲸蜡醇磷酸酯、三(鲸蜡硬脂醇聚醚-4)磷酸酯、三(月桂醇聚醚-4)磷酸酯、三月桂醇磷酸酯、三油醇磷酸酯和三硬脂醇磷酸酯。
聚合物和增稠剂
在一些应用中，可能需要配制一种局部产品，其用可溶的、可膨胀的或不可溶的有机聚合的增稠剂增稠，如天然和合成的聚合物或无机增稠剂，包括但不限于丙烯酸类共聚物、卡波姆(carbomer)1382、卡波姆共聚物B型、卡波姆均聚物A型、卡波姆均聚物B型、卡波姆均聚物C型、聚丙烯酸、羧甲基纤维素、聚羧乙烯、卡拉胶、瓜尔豆胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、微晶蜡和甲基纤维素。
所述制剂可含有一种或多种增稠剂，以提供粘度，从而使该制剂可以以半固体的形式提供，如洗剂、凝胶剂、乳膏剂或软膏剂。合适的增稠剂的实例包括但不限于可溶的、可膨胀的或不可溶的有机聚合的增稠剂，如天然和合成的聚合物或无机增稠剂，其包括但不限于丙烯酸类共聚物、卡波姆1382、共聚物B型、卡波姆均聚物A型、均聚物B型、卡波姆均聚物C型、聚羧乙烯、卡拉胶、瓜尔豆胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、微晶蜡、阿拉伯树胶、海藻酸、膨润土、卡波姆(也称为聚丙烯酸，例如以
Figure BDA0003621115600000081
(Lubrizol，Wickliffe，Ohio)作为商品名进行销售)、羧甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、硅酸铝镁、甲基纤维素、泊洛沙姆、聚乙烯醇、海藻酸钠、黄蓍胶和黄原胶。所述增稠剂可以存在于制剂的油或亲脂部分。适合的亲脂性增稠剂的实例包括鲸蜡醇、硬脂醇、硬脂酸甘油酯、白蜂蜡、微晶蜡、氢化聚异丁烯聚合物和乳化蜡。
其他组分
本发明的组合物可能与其他组分一起配制，如通常在化妆品和药品局部产品中找到的填充剂、载剂和赋形剂。其他组分包括但不限于发泡剂、抛射剂、防腐剂、抗氧化剂、掩蔽剂(sequestering agent)、稳定剂、缓冲剂、pH调节液、透皮吸收促进剂、螯合剂、成膜剂、染料、色素、香料和其他赋形剂，以提高产品的稳定性或美观性。在一个优选的实施方案中，添加己二醇以抑制组合物在保质期内的粒度分布变化。在重量/重量的基准上，己二醇可以0.1％至20％添加，在重量/重量的基准上，优选以0.25％至8％添加，在重量/重量的基准上，最优选以0.5％至2％添加。
如果需要，所述制剂可含有其他药学上可接受的赋形剂。例如，制剂可含有一种润湿剂，如甘油、山梨醇、己二醇、尿素或丙二醇。制剂可含有一种润肤剂，如凡士林、羊毛脂、矿物油、轻矿物油、硬脂酸、环聚二甲基硅氧烷或二甲聚硅氧烷。其他可选的赋形剂包括稳定剂、发泡剂、防腐剂(如羟苯甲酯)、pH调节剂(如氢氧化钠)、螯合剂(如EDTA及其盐)以及缓冲剂。
在一个优选的实施方案中，罗氟司特处于气雾化泡沫的形式，其特别适合应用于头皮。任何合适的抛射剂都可用于制备气雾化泡沫。特别优选的抛射剂是异丁烷A-31、Aeropin 35、丁烷48、二甲醚/正丁烷(53/47)、丙烷/异丁烷/正丁烷、丙烷/异丁烷-A70和丙烷/异丁烷A-46、正丁烷(A-17)。
其他活性剂
本发明的组合物可以根据要治疗的病况与其他活性剂一起来配制。其他活性剂包括但不限于非甾体抗炎药(NSAIDs)(如阿司匹林(Aspirin)、布洛芬(Ibuprofen)、酮洛芬(Ketoprofen)、萘普生(Naproxen))、阿普斯特(Apremilast)、JAK抑制剂(如托法替尼(Tofacitinib)、卢可替尼(Ruxolitinib)、奥拉替尼(Oclacit))、白三烯抑制剂(如齐留通(Zileuton)、扎鲁司特(Zafirlukast)、孟鲁司特(Montelukast))、肥大细胞稳定剂(如奈多罗米(Nedocromil)、色甘酸钠(Cromolyn sodium)、酮替芬(Ketotifen)、吡嘧司特(Pemirolast))、蒽林(蒽三酚)、硫唑嘌呤、他克莫司(Tacrolimus)、煤焦油、甲氨蝶呤、甲氧沙林、水杨酸、乳酸铵、尿素、羟基脲、5-氟尿嘧啶、丙基硫尿嘧啶、6-硫鸟嘌呤、磺胺嘧啶、霉酚酸酯、富马酸酯、皮质类固醇(如阿氯米松(Aclometasone)、安西奈德(Amcinonide)、倍他米松(Betamethasone)、氯倍他索(Clobetasol)、氯可托龙(Clocotolone)、莫米松(Mometasone)、曲安西龙(Triamcinolone)、氟轻松(Fluocinolone)、醋酸氟轻松(Fluocinonide)、氟氢缩松(Flurandrenolide)、双氟拉松(Diflorasone)、地奈德(Desonide)、去羟米松(Desoximetasone)、地塞米松(Dexamethasone)、哈西奈德(Halcinonide)、卤倍他索(Halobetasol)、氢化可的松(Hydrocortisone)、甲泼尼龙(Methylprednisolone)、泼尼卡酯(Prednicarbate)、泼尼松(Prednisone))、促肾上腺皮质激素、维生素D类似物(如钙泊三醇、骨化三醇)、阿维A酸、他扎罗汀(Tazarotene)、环孢素、间苯二酚、秋水仙碱、支气管扩张剂(如β-兴奋剂、抗胆碱药、茶碱)和抗生素(如红霉素、环丙沙星、甲硝唑)。
施用和剂量
合适的药物剂型包括但不限于乳剂、混悬剂、喷雾剂、油剂、软膏剂、脂肪软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、泡沫剂、透皮贴剂和溶液剂。
所述组合物优选含有罗氟司特、罗氟司特的盐、罗氟司特的N-氧化物或其盐，其量为0.005-2％w/w，更优选0.05-1％w/w，最优选0.1-0.5％w/w每剂量单位。含有PDE-4抑制剂(如罗氟司特)的局部制剂以足以获得所需药理作用的量应用在皮肤上，所述作用通常是改善医学病症的体征和/或症状。所述制剂的用量可根据制剂所含的PDE-4抑制剂、制剂中PDE-4抑制剂的浓度以及制剂的应用频率而变化。一般来说，所述制剂的应用频率在每周一次至每天数次，优选在每隔一天至每天三次，最优选每天一次或两次。
含有PDE-4抑制剂的制剂可用于兽医学和人类医学，以治疗因如罗氟司特的PDE-4抑制剂的全身施用而得到改善或对其有反应的全身性医学病况。所述医学病况的非限制性实例包括但不限于：急性和慢性气道病症，如支气管炎、过敏性支气管炎、哮喘和COPD；增生性、炎性和过敏性皮肤病，如银屑病、头皮银屑病或反向型银屑病、刺激性和过敏性接触性湿疹、手部湿疹、特应性皮炎、脂溢性皮炎、单纯性苔藓、晒伤、口溃疡、扁平苔藓、白癜风、生殖器或肛门部位的瘙痒症、斑秃、肥厚性疤痕、盘状红斑狼疮、小囊性和广泛性脓肿、内源性和外源性痤疮、玫瑰痤疮、基于TNF和白三烯过度释放的病症、可由PDE抑制剂治疗的心脏病症、胃肠系统或中枢神经系统的炎症、眼部病症、可由PDE抑制剂的组织松弛作用治疗的疾病以及其他增生性、炎性和过敏性皮肤病；和免疫介导的疾病，如关节炎，其包括类风湿性关节炎、类风湿性脊柱炎、骨关节炎和银屑病关节炎。
含有如罗氟司特的PDE-4抑制剂的局部制剂可通过制造局部应用药物制剂领域通常使用的工艺来制备。为了制造单相制剂，如液体，可将制剂的组分结合并混合，直到获得活性成分的均匀溶液或混悬液。为了制造多相制剂(例如乳剂)，水相和油相的组分可以分别结合和混合，直到得到均匀的溶液，然后水性溶液和油溶液可以结合和混合，例如通过搅拌混合，以形成制剂。一种或多种药物活性成分可以是溶解的(分子分散的)、复合的或与赋形剂或其他活性成分相关的，或者可以是颗粒状的(无定形的或结晶的)。可以将油相添加到水相中，或可以将水相添加到油相中。各相可以结合并混合，例如在50-90℃的高温下或在20-30℃的室温下，或在室温和高温之间的温度下。
提供以下实施例以使本领域普通技术人员能够制备和使用本发明的方法和组合物。这些实施例并非意图用来限制发明人所认定的发明范围。其他优点和修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的。
在下述的实施例中，罗氟司特被用作PDE-4抑制剂药物的一个代表性实例。另外，在下述的实施例中，含有磷酸酯表面活性剂、二鲸蜡醇磷酸酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯的CrodafosTMCES(Croda Inc.,Edison,NJ)被用作磷酸酯表面活性剂的一个代表性实例。
实施例1-本发明和现有技术的制剂
本发明的第一种制剂，以下称为制剂1，是通过将罗氟司特与磷酸酯表面活性剂和水组合制成的。所述制剂用NaOH缓冲以获得6.5的pH值。
本发明的第二种制剂，以下称为制剂2，是通过组合上述组分并加入二甘醇单乙醚制成的。所述配方用NaOH缓冲以获得6.5的pH值。
一种不属于本发明的制剂，以下称为比较制剂3，是通过将罗氟司特与二甘醇单乙醚组合制成的。所述配方用羟丙基纤维素胶凝，使其具有类似于两个磷酸酯表面活性剂乳剂制剂1和2的粘度和在皮肤上的延展性。所述半固体制剂也同样用NaOH缓冲以获得6.5的pH值。
这些制剂的组成如下表表1所示。
表1
Figure BDA0003621115600000101
实施例2-实施例1的制剂的单剂量测试
订购雄性和雌性猪(Gottingen
Figure BDA0003621115600000102
品系)(Marshall BioResources，NorthRose，NY)在抵达时的体重为8-12kg。在施用含有0.15％罗氟司特的实施例1的局部乳膏剂半固体制剂的前一天，从每只动物的背部剪下毛发。剃毛过程中对猪进行了镇静处理。小心避免擦伤皮肤。
用玻璃搅拌棒或不锈钢抹刀轻轻地以每千克猪体重2克的量将实施例1的一种乳膏剂制剂分布到剪毛的皮肤区域。均匀地施用乳膏剂，来形成从肩胛区开始并移动到试验部位尾部的一层薄的、均匀的膜。测试部位区域的宽度沿脊椎两侧分开。6头猪(3头雄性和3头雌性)被施以单剂量的制剂2。在给药前(时间＝0)和给药后1、2、4、8和24小时，从前腔静脉(通过胸腔入口)或从其他合适的静脉取血。通过给药前(时间＝0)的样本验证，一周的清除(wash out)(不服用任何产品)足以降至罗氟司特的血浆水平至零。清除期过后，应用单剂量的制剂1。在第二个一周的清除期后，应用单剂量的制剂3。所有三组的取血都是一样的。结果以图表形式呈现在图1中。
如图1所示，给药现有技术中的比较制剂3的猪在给药后3小时内展现出迅速的到Cmax的尖峰。相比之下，给药含有磷酸酯表面活性剂Crodafos CES的本发明制剂1的猪则展现出几乎没有到Cmax的尖峰。给药同时含有磷酸酯表面活性剂和二甘醇单乙醚的本发明制剂2的猪，与给药制剂1的猪一样，显示出与制剂3相比，到Cmax的尖峰降低。然而，用制剂2获得的Cmax较高，高于制剂1的Cmax。
图1中的PK数据结果显示，含有磷酸酯表面活性剂的制剂的单剂量PK谱数据缺乏显著的到Cmax的尖峰，并且具有低的0.36ng/mL的Cmax，同时在4小时的采样点保持平均血浆浓度为0.34ng/mL。这与DEGEE制剂的PK数据形成对比，后者在2小时内迅速上升到0.85ng/mL的Cmax，然后在4小时内同样迅速下降到0.57ng/mL。当将磷酸酯表面活性剂添加到本发明的DEGEE制剂中时，它缺乏到Cmax的显著尖峰，而且具有低的Cmax，同时保持AUC，这与不含磷酸酯表面活性剂的DEGEE制剂的PK数据形成对比。鉴于现有技术(Bolle)的教导：无论局部制剂的组分如何，含有罗氟司特的局部制剂的Cmax和AUC相似，这一PK数据尤其令人惊讶。与人们基于现有技术的教导所预期的相反，含有磷酸酯表面活性剂的制剂1缺乏到Cmax的显著尖峰。此外，在整个4小时的取样点，平均血浆浓度都维持在0.34ng/mL。相比之下，含有二甘醇单乙醚但缺乏磷酸酯表面活性剂的制剂3在两小时内显示出迅速的升至0.85ng/mL的Cmax的尖峰。当磷酸酯表面活性剂与二甘醇单乙醚结合使用时，制剂2的施用没有产生到Cmax的显著尖峰，并且具有介于制剂1和制剂3之间的Cmax，同时保持AUC。
实施例3-本发明的制剂和最接近的现有技术的制剂
本发明的第三个实施方案，以下称为制剂4，是将浓度为0.3％w/w的罗氟司特与磷酸酯表面活性剂和水组合制成的。所述制剂用NaOH缓冲以获得5.5的pH值。所述制剂与制剂1相似，除了罗氟司特的浓度为0.3％，而不是0.15％，以及乳剂被缓冲至5.5的pH值，而不是6.5的pH值。
一种不属于本发明的制剂，以下称为比较制剂5，其是通过将含有磷酸酯表面活性剂，聚氧乙烯硬脂酸酯表面活性剂和二甘醇单乙醚以及其他赋形剂与浓度为0.3％的罗氟司特结合制成的。所述制剂是一种含有经常使用的不是Crodafos CES的磷酸酯表面活性剂的乳膏剂制剂。
一种不属于本发明的制剂，以下称为比较制剂6，其是通过将罗氟司特以0.2％的浓度结合制成的。所述制剂是本发明人已知的最接近的现有技术的制剂，在Bollee et al的美国专利申请号US 2006/0084684的实施例3中公开。
所述制剂的组成如下表表2所示。
表2
Figure BDA0003621115600000111
*Crodafos CES中鲸蜡硬脂醇与二鲸蜡醇磷酸酯与鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯的确切比例在不同批次的产品中是一致的，但制造商(Croda)没有公开披露。Crodafos CES的安全数据表指出，这种乳化剂由60-80％的鲸蜡硬脂醇、10-20％的二鲸蜡醇磷酸酯和10-20％的鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯组成。为了强调制剂4(磷酸酯表面活性剂共混物)和比较制剂5(磷酸酯和非离子表面活性剂共混物)以及比较制剂6(非离子表面活性剂共混物)之间组分的相似性，表2中Crodafos CES的鲸蜡硬脂醇部分与Crodafos CES的表面活性剂部分分开列出。
硬脂酸甘油酯//PEG-100硬脂酸酯是美国食品和药物管理局用来描述以
Figure BDA0003621115600000112
165和Tego
Figure BDA0003621115600000113
150为商品名销售的非离子乳化剂共混物的术语。
中链三酸甘油酯是美国食品和药物管理局用来描述以使用包括
Figure BDA0003621115600000114
812和
Figure BDA0003621115600000115
GTCC商品名销售的化妆品组分辛酸/癸酸甘油三酯的术语。
实施例4-实施例3的制剂的14天给药测试
订购雄性和雌性猪(Gottingen
Figure BDA0003621115600000122
品系)在抵达时的体重为8-12kg。在施用实施例3的一种局部乳膏剂半固体制剂的前一天，从每只动物的背部剪下毛发。剃毛过程中对猪进行镇静处理。小心避免擦伤皮肤。
用玻璃搅拌棒或不锈钢抹刀轻轻地以每千克猪体重2克的量将实施例3的一种乳膏剂制剂分布到修剪的皮肤区域。均匀地施用乳膏剂，来形成从肩胛区开始并移动到试验部位尾部的一层薄的、均匀的膜。测试部位区域的宽度沿脊椎两侧分开。18头猪被分成3组，每组6头猪(3头雄性和3头雌性)，每组的猪被给药制剂4、5或6中的一种。在给药前(时间＝0)和给药后1、2、4、8和24小时，从前腔静脉(通过胸腔入口)或从其他合适的静脉取血。结果以图表形式呈现在图2中。
如图2所示，给药现有技术的制剂5的猪在每天连续给药的第14次后的1小时内，显示出迅速的到6.6ng/mL的Cmax值的尖峰。相比之下，给药含有磷酸酯表面活性剂CrodafosCES的本发明制剂4的猪几乎没有显示出到Cmax值的尖峰。
结果在图2的图表中显示，本发明的制剂在每天一次给药14天后的稳态PK谱数据缺乏显著的到Cmax的尖峰，并且具有低的Cmax，同时保持AUC，这与现有技术制剂或使用非Crodafos CES的磷酸酯表面活性剂的制剂的PK数据形成对比。鉴于现有技术(Bolle)教导，无论局部制剂的组分如何，含有罗氟司特的局部制剂的Cmax和AUC是相似的，这些结果尤其令人惊讶。
实施例5-与现有技术相比的多剂量药代动力学测试
本发明的第四种制剂如表3所示，以下称为制剂7，其通过组合上述组分并加入二甘醇单乙醚以及其他组分，制成一个完整的制剂。所述制剂用NaOH缓冲以获得5.5的pH值。制剂7的定性和定量组成仅在添加到乳膏剂中的罗氟司特的量上有差异。因为一部分1％罗氟司特的加入，一部分1％的水被从乳膏剂中去除。
表3
Figure BDA0003621115600000121
订购雄性和雌性猪(Gottingen
Figure BDA0003621115600000123
品系)在抵达时的体重为8-12kg。在施用含有罗氟司特的局部乳膏剂的前一天，从每只动物的背部剪下毛发。剃毛过程中对猪进行了镇静处理。小心避免擦伤皮肤。
用玻璃搅拌棒或不锈钢刮刀轻轻地以每千克猪体重2克的量将具有不同浓度的罗氟司特的乳膏剂制剂7分布到剪毛的皮肤区域。均匀地施用乳膏剂，来形成从肩胛区开始并移动到试验部位尾部的一层薄的、均匀的膜。测试部位区域的宽度沿脊椎两侧分开。20头猪(10头雄性和10头雌性)给药1％罗氟司特乳膏剂，12头猪(6头雄性和6头雌性)给药0.5％罗氟司特乳膏剂，以及12头猪(6头雄性和6头雌性)给药0.15％罗氟司特乳膏剂，每天给药一次，持续28天。6头猪(3头雄性和3头雌性)每天给药0.3％罗氟司特乳膏剂(制剂7)，持续14天。在给药前(时间＝0)和给药后的第1天和第28天(或0.3％罗氟司特的第14天)中的给药后1、2、4、8和24小时，从合适的静脉取血。结果以图表形式呈现在图3(0.15％罗氟司特乳膏剂)、图4(0.3％罗氟司特)、图5(0.5％罗氟司特乳膏剂)和图6(1.0％罗氟司特乳膏)，并且以表格形式呈现在表4中。
如图3至图6中每一个图所示，从第1天的药代动力学谱就可以明显看出逐渐上升至Cmax。图3至图6所示的数据最引人注目和令人惊讶的是，在第28天或第14天(0.3％罗氟司特乳膏剂)的药代动力学谱中，在达到稳态给药后，药物的血药浓度在Cmax后处于非常平缓和长时间的平台期。
表4
Figure BDA0003621115600000131
同样地，表4的数据显示，当本发明的制剂局部应用时，四种浓度的罗氟司特中的每一种在达到稳态后，其血药浓度在低谷和高峰(Cmax)之间的变化极小。
实施例6-对斑块状银屑病受试者的临床研究
研究设计
ARQ-151是一种含有罗氟司特的局部乳膏剂。这项1/2a期临床试验招募了两个队列：队列1评估了ARQ-151乳膏剂0.5％的单次施用，以及队列2评估了ARQ-151乳膏剂0.5％或0.15％每天应用一次，持续28天。在队列1中，受试者将ARQ-151乳膏剂0.5％应用在25cm2的银屑病斑块上。受试者进行筛选(就诊1)，返回诊所接受治疗(就诊2)和PK抽血，在基线就诊24小时后进行复诊以进行PK抽血(就诊3)，并在就诊3后7天接受追踪电话联系以进行安全评估。参加队列1的受试者如果符合资格标准，可以参加队列2；从队列1转入队列2的受试者在队列2中治疗其多达5％体表面积(BSA)的所有斑块。
队列2采用平行组、双盲、安慰剂对照的研究设计。受试者按1:1:1的比例随机分配到ARQ-151乳膏剂0.5％、ARQ-151乳膏剂0.15％或匹配的安慰剂组，将其应用在所有银屑病斑块上(除了在面部、皮肤间区域、头皮、手掌和脚掌上)，应用面积多达5％BSA。队列2中的受试者进行了筛选和基线就诊，在第1、2、3和4周进行了复诊，在第29天进行了最后的药代动力学样本采集的附加就诊，并在第5周进行了安全评估的电话追踪。
队列1接受开放标签治疗，没有分配或盲法。队列2中治疗组的分配是通过计算机生成的随机名单进行的。随机化是由一位非盲法的普米尔医药(Premier Research)的统计师使用SAS生成的，除此之外，他没有参与研究的进行。区组(block)长度为3；共使用了72个区组。每个人对治疗都是盲法的。
本研究是按照赫尔辛基宣言(Declaration of Helsinki)和药物临床试验质量管理规范(Good Clinical Practice)的原则进行的。所述方案得到了加拿大安大略省列治文山市研究审查委员会(Research Review Board,Inc.,Richmond Hill,ON,Canada for allsites)的批准。所有受试者在开始任何特定研究程序之前都提供了书面知情同意书。本试验在ClinicalTrials.gov#NCT03392168下注册。
ARQ-151乳膏剂(制剂7)的制造
将目标量为480克的医用无菌水-USP准确称量到1000ml玻璃烧杯中，然后加入20克氢氧化钠颗粒-NF并使用搅拌棒混合直至完全溶解。将该溶液放在一旁并标记为1N氢氧化钠。
将目标重量为1000克的白色凡士林-USP、500克的棕榈酸异丙酯-NF和1000克的磷酸酯自乳化蜡(CRODAFOSTM CES)称量到4L玻璃烧杯中，并在旋桨式搅拌器混合下在热板上加热至75℃至80℃。该混合物标记为油相，并保持在75℃至80℃。
在主制造容器(20L不锈钢容器)中加入目标重量为4225克的医用无菌水-USP和目标重量为300克的1N氢氧化钠，并在加热板上加热到75℃至80℃。将其记录为水相，并保持在75℃至80℃。
将目标重量为2400克的Transcutol P-NF、200克的己二醇-NF、20.0克的羟苯甲酯-NF和5.0克的羟苯丙酯-NF精确称量到7L的不锈钢烧杯中，并用旋桨式搅拌器混合直至获得澄清均匀的溶液。向所述溶液中加入足量的效价校正的罗氟司特，以获得0.15％的罗氟司特乳膏剂或0.5％的罗氟司特乳膏剂，并将其标记为API相。
将保持在75℃至80℃的油相缓慢加入到主制造容器中保持在75℃至80℃的水相中，用均质器混合直至获得光滑均匀的乳膏剂。使用旋桨式搅拌器混合，将乳膏剂冷却到45℃至50℃。将API相缓慢加入到主制造容器中的乳膏剂中，并用均质器混合。测量成品乳膏剂的pH值，并使用1N氢氧化钠或10％(w/v)稀盐酸-NF将其调节到5.1至5.9的pH值范围内。在待包装产品释出后，将乳膏剂装入铝制3/4”×33/4”#16密封白管中，并将管子压合，以提供主要的容器封闭系统。
患者
要符合队列1的入选资格，受试者必须≥18岁，且有≥25cm2的慢性斑块状银屑病。要符合队列2的入选资格，受试者还必须患有持续时间≥6个月的慢性斑块状银屑病，覆盖不包括面部、头皮、皮肤间区域、手掌和脚掌的总BSA的0.5％至5.0％。受试者需要有至少1个(和多达3个)目标斑块，面积≥9cm2，目标斑块严重程度评分(TPSS)≥4。目标斑块可以位于身体的任何部位(不包括面部、头皮、皮肤间区域、手掌和脚掌)，包括膝盖和肘部。主要的排除标准包括：非斑块型银屑病、药物引起的银屑病、会影响研究评估的皮肤状况、已知的对ARQ-151乳剂中赋形剂的过敏、对PDE-4抑制剂过敏、不能中止使用强P-450细胞色素诱导剂或P-450细胞色素抑制剂、不能避免使用日光浴床、不能中止治疗银屑病的全身或局部疗法、基线7天内需要口服或静脉注射抗生素、抗真菌或抗病毒药物的活动性感染，或目前或者5年内有癌症史，但已经完全切除的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或宫颈癌除外。
治疗和应用
制剂7，也被称为ARQ-151乳膏剂，其含有0.5％或0.15％罗氟司特。载体组含有ARQ-151乳膏剂中除罗氟司特外的所有组分。在队列1中，ARQ-151乳膏剂0.5％在临床上被应用于25cm2的银屑病斑块。在队列2中，所有多达5％BSA的银屑病病灶(除面部、头皮、皮肤间区域、手掌和脚掌的病灶外)由受试者在家中治疗。研究人员指导受试者正确的ARQ-151乳膏剂和载体组的剂量和施用。
研究评估
对效力仅队列2)、药代动力学(两个队列)和安全性(两个队列)进行了评估。主要和次要效力终点是基于目标斑块严重程度评分(TPSS)和目标斑块面积(TPA)的乘积计算的。每个受试者的每个斑块的TPSS被确定为红肿、硬化、鳞屑的总和，每个分数在0(无)到4(非常严重)的量表内打分，与PASI中使用的严重程度评分相同。TPA(cm2)是通过目标斑块的最长直径(cm)乘以最宽的垂直直径(cm)来确定。因此，TPSS x TPA的乘积大致类似于治疗斑块的PASI。TPSS和TPA评估在筛选、基线以及第1、2、3和4周进行。在基线的4个中点以及就诊2、3、4和6进行了选择性摄影。
罗氟司特及其活性代谢物罗氟司特N-氧化物12的药代动力学谱是从血浆中测定的。在第1天应用ARQ-151后的第1、2、4和6小时取血以用于药代动力学分析。在第28天，在用药前(低谷水平)以及用药后第1、2、4、6和24小时取样。
安全性终点包括治疗期间出现的不良事件(TEAE)和严重不良事件(SAE)的类型和发生率；应用部位反应；以及体检、生命体征、心电图和临床实验室参数的变化。安全性在所有研究就诊和电话追踪时进行评估。队列1在第1天和第2天，队列2在基线和就诊3、4、5和6时评估皮肤刺激性。皮肤刺激性的评估采用Berger和Bowman13发展的量表，范围从0(无刺激性证据)到7(强烈反应扩散到应用部位以外)。此外，其他刺激性的临床体征按“A”(皮肤表面轻微发亮)到“F”(小的斑点性糜烂和/或痂)的量表进行评分。另一个安全终点是抑郁症状问卷的结果14，该问卷在筛选、第2周和第4周施用。所述问卷是一份16个项目的抑郁症状评估量表，每个项目的评分在0至3的范围。抑郁症的严重程度基于得分类别，其中总分≤5代表无抑郁症；6-10代表轻度抑郁症；11-15代表中度抑郁症；16-20代表严重抑郁症；以及≥21代表非常严重抑郁症。
统计学考量
对于队列2，每组24名受试者(共72名受试者)的样本量估计可提供80％的效率(power)，以检测ARQ-151乳膏剂和匹配的载体组之间主要终点自基线变化的平均百分比的23％差异。所述估计是基于α＝0.025显著性水平的单向方差分析。为了容纳16％的退出率，总样本量增加到84个受试者。
TEAE使用20.1版监管活动医学词典(MedDRA)进行编码，并且严重程度按1级(轻度)、2级(中度)、3级(严重)、4级(威胁生命的后果)或5级(与AE有关的死亡)的5级量表评分。
以使用标准的非区间化(noncompartmental)分析法的Phoenix WinNonlin(v8.0)通过每个标称时间点的罗氟司特和罗氟司特N-氧化物的血浆浓度值(ng/mL)来计算药代动力学参数。浓度时间曲线下面积(AUC)是用线性梯形线性插值法估计的。最大血浆浓度(Cmax)和达到最大浓度的时间(Tmax)是基于直接评估。报告的样品浓度值若低于定量限值(BLQ；<0.100ng/mL)，则忽略不计。
主要效力终点是第4周自基线变化的各剂量ARQ-151乳膏剂和载体对照之间TPSS×TPA乘积的平均百分比差异。主要效力终点采用重复测量的混合模型进行分析，其国家、治疗、研究就诊和治疗-研究-就诊交互作用的中心为固定效应，并且基线TPSS×TPA得分为协变量。计算每种治疗的就诊值与基线之间的平均差异。除非模型没有收敛，否则使用非结构化的协方差结构比较每个ARQ-151剂量和相应载体组自基线变化的平均百分比；在这种情况下，研究适当的协方差结构。Bonferroni方法被用来控制多重性，其中活性成分与安慰剂的每一配对比较的显著性水平为α＝0.025。
次要效力终点包括在第1、2和3周自基线变化的各剂量ARQ-151乳膏剂与载体对照之间的TPSS×TPA综合评分、TPSS和TPA的平均百分比差异。次要效力终点的统计分析与主要终点所用的统计分析相同，除了没有使用多重性校正，并且所有分析都在α＝0.05水平上进行。
在一项析因分析中，还评估了在第4周的每次研究就诊中，TPSS×TPA自基线改善75％和90％的受试者(75％应答者和90％应答者)的百分比。
安全性分析是在安全性人群中进行的，其包含所有接受了至少1个研究药物剂量并基于接受的治疗的受试者。药代动力学分析是针对药代动力学人群进行的，其包括所有同意取样并接受具有在血浆中的浓度足以定义一个谱的罗氟司特的活性药物的受试者。效力分析是在改变的意向治疗人群中进行的，所述人群由队列2中所有接受了≥1个研究药物剂量并有≥1次基线后效力评估的受试者组成。
对于缺失的数据没有进行插补处理。数据处理、描述性统计的表格、推断性统计的计算和图形表示(除PK参数估计外)主要使用SAS(9.4版)进行。所有的PK参数估计都是使用
Figure BDA0003621115600000162
6.4版或更高版本进行。
结果
患者
受试者于2017年12月5日(第一位入组患者)至2018年5月2日(最后一次复诊)期间从加拿大的7个研究地点和美国的1个地点招募。8名受试者参与队列1，89名受试者参与队列2，其包括随机分配到ARQ-151乳膏剂0.5％(N＝30)、ARQ-151乳膏剂0.15％(N＝28)和载体组(N＝31)的受试者。队列1中的所有受试者都接受了治疗并完成了研究，6人也参加了队列2。队列2中的4名受试者因没有复诊(n＝3)或其他原因(n＝1)而提前中止了研究。没有因AE而中止的情况。安全性人群包含队列1的所有8名受试者和队列2的所有89名受试者。PK人群包括接受制剂7(ARQ-151乳膏剂)0.5％的20名受试者和接受制剂7(ARQ-151乳膏剂)0.15％的22名受试者。效力人群包含队列2中的所有受试者。
队列1的平均年龄(标准差[SD])为51.6(16.9)岁，队列2各治疗组的平均年龄在47.5至55.3岁的范围(表5)。大多数受试者是白人。在所有治疗组中，涉及的平均BSA为～2％。参与队列2的89名受试者中，35人(39.3％)的目标斑块位于膝部、肘部或两者之上。
表5受试者特征(安全性人群)
Figure BDA0003621115600000161
BSA，体表面积；NC，未收集到；SD，标准差。
效力结果
主要效力终点已经达到：ARQ-151乳膏剂0.5％(P＝0.0007)和ARQ-151乳膏剂0.15％(P＝0.0011)的TPSS×TPA在第4周自基线变化的平均百分比与载体组相比有显著差异(图7A)。对于两种浓度的ARQ-151乳膏剂，基于最小平方(LS)自基线变化的平均百分比，在治疗4周后，主要终点比基线改善66％-67％，而载体组则为38％。早在治疗的第2周，两种药物产品的浓度就达到了与载体组的统计学分离，而且药物产品与载体组的差异在第4周继续增加。制剂7、ARQ-151乳膏剂0.5％和0.15％在整个研究期间在主要终点都显示出类似的效力。
自基线变化的TPSS(图7B)和自基线变化的TPA(图7C)的次要效力终点在治疗4周后ARQ-151的两种活性浓度和载体组之间有统计上的显著差异。对于两种活性浓度的ARQ-151与载体组相比，自基线变化的TPSS，而不是TPA，早在2周时就达到了统计学上显著性。
治疗4周后，接受制剂7、ARQ-151乳膏剂0.5％和0.15％以及载体组的患者与基线进行了它们的TPSS x TPA得分的比较。值得注意的是，接受载体组治疗的受试者看起来主要在鳞屑的外观上有所改善(对于润肤乳膏剂来说是可以预见的)。接受ARQ-151乳膏剂0.5％和0.15％的受试者都显示出银屑病的治疗耐受区肘部或膝部实质性改善的实例。事实上，39.3％的受试者在肘部和/或膝部有目标斑块。
在一项析因分析中，还评估了第4周的75％缓解率(TPSS×TPA自基线改善75％)。在ARQ-151乳膏剂0.5％组中，10名受试者(35.7％)达到了这一改善水平(P＝0.0090)，在ARQ-151乳膏剂0.15％组中，7名受试者(25.9％)为75％缓解(P＝0.0700)。在载体组中有两名75％的反应者。在同一分析中，还评估了第4周的90％缓解率。在ARQ-151乳膏剂0.5％组中，4名受试者(14.3％)达到了这一改善水平，在ARQ-151乳膏剂0.15％组中，3名受试者(11.1％)为90％缓解；然而，90％缓解率都没有统计学上显著性。载体组有一名90％缓解。
药代动力学结果
在队列1中，对25cm2的银屑病斑块单次局部施用ARQ-151 0.5％后，观察到罗氟司特或罗氟司特N-氧化物的全身血浆暴露的有限证据(数据未显示)。在队列2中，对覆盖0.5％至5％BSA的银屑病斑块单次或多次应用制剂7(ARQ-151)后，观察到罗氟司特和罗氟司特N-氧化物的全身血浆暴露(表8，图8A为0.5％制剂7，ARQ-151乳膏剂，图8B为0.15％制剂7，ARQ-151乳膏剂)。在第1天，罗氟司特但不是罗氟司特N-氧化物的暴露显示以剂量依赖的方式增加。在第28天，血浆浓度vs时间谱相对平缓(峰谷差非常小)，表明罗氟司特和罗氟司特N-氧化物暴露达到稳态，并且显示以剂量依赖的方式增加。局部施用后N-氧化物与罗氟司特的比率范围为4.7至5.9，与口服施用罗氟司特后为12相比，后者由于首过代谢的贡献增加而更高。
如图8A和8B所示，当将罗氟司特配制在含有磷酸酯表面活性剂Crodafos CES的乳膏剂中时，在单剂量和稳态药代动力学谱中，其明显地逐渐上升至Cmax。如图8A和8B所示，在人受试者首次应用0.15％或0.5％制剂7(ARQ-151乳膏剂)后的24小时内，Cmax之后的药物血药浓度有一个非常平缓和长时间的平台期。将制剂7给药于皮肤后，罗氟司特的药代动力学谱在应用于人或猪时具有相同的低升至Cmax的形状。
表6药代动力学参数(药代动力学人群；队列2)
Figure BDA0003621115600000171
Figure BDA0003621115600000181
AUC0-last，直到最后可测量时间点的浓度时间曲线下面积；Cmax，最大血浆浓度；Tmax，达到最大血浆浓度的时间。
安全性结果
在队列1中，只有1名受试者报告了TEAE，其被认为与治疗无关(表9)。在队列2中，0.15％组的TEAE百分比低于0.5％或载体组(治疗相关TEAE的百分比分别为7.1％vs23.3％和25.8％；并且所有TEAE的百分比分别为25％vs 40％和35.5％)(表9)；所有TEAE的严重程度均为轻度或中度。本研究中没有报告SAE，也没有受试者因为TEAE而中止研究。所有与治疗相关的TEAE都与应用部位有关，共17例。应用部位的TEAE在严重程度和数量上普遍轻度(16例为轻度，1例为中度)，在药物产品和载体组之间没有显示出一致的差异。认为体检、生命体征、心电图或临床实验室参数没有变化是有临床意义的。治疗组之间的体重变化没有临床上的显著性差异。0.5％治疗组的一名受试者报告有一次中等程度的恶心，但在研究的其余3周内没有再发作。没有受试者报告呕吐或腹泻。在队列1中没有发现皮肤刺激的体征(皮肤反应)。对于队列2，ARQ-151乳膏剂0.5％、0.15％和载体组在基线时的平均(SD)皮肤反应得分分别为0.2(0.5)、0.0(0.2)和0.2(0.4)，在第4周为0.1(0.5)、0.0(0.0)和0.1(0.4)。
表7安全性总结(安全性人群)
Figure BDA0003621115600000182
Figure BDA0003621115600000191
SAE，严重不良事件；TEAE，治疗期出现的不良事件。
讨论
在这项1/2a期临床试验中，制剂7(ARQ-151乳膏剂)0.5％和0.15％对慢性斑块状银屑病的治疗具有良好的耐受性、安全性和有效性。与载体组相比，制剂7(ARQ-151乳膏剂)在两个剂量的测试中，通过斑块严重程度和大小统计学上的显著性减少，都显示出强大的效力。
ARQ-151(含有0.15％或0.5％罗氟司特的制剂7)与载体组相比，在主要研究终点，两种有效剂量在开始治疗后2周就都观察到统计学上显著的效力，并且ARQ-151与载体组之间的差异在4周的最后一次就诊中继续增加。在整个研究过程中，LS的平均TPSS×TPA值与载体组相比下降了38％；这种效力优势主要发生在治疗的第1周，这可能是润肤乳膏剂导致对于观察者的眼睛来说明显减少的鳞屑所促成的。在第4周，ARQ-151乳膏剂0.5％和0.15％在主要终点(TPSS×TPA自基线变化的百分比)的效力没有差异。然而，第4周75％的缓解率表明，0.5％乳膏剂(35.7％；P＝0.0090与载体组相比)比0.15％浓度(25.9％；P＝0.0700)要更有效一些。两种活性药物浓度都给药4周后，基于LS平均值，TPSS×TPA值已经自基线减少了66％-67％。然而，在ARQ-151处理的受试者中，TPSS×TPA并没有趋于平稳，这表明更长的治疗时间可能提供更大的效力。
选择TPSS×TPA终点是为了与全身银屑病面积和严重程度指数(PASI)测量相类似。两者使用相同的斑块严重程度量表，与全身PASI相比，其在目前的研究中应用于1-3个目标病灶。TPA的“面积”功能与PASI的斑块受累面积评估不同，但我们建议TPSS×TPA的乘积提供了与全身PASI类似的“目标斑块”评估。基于这一假设，局部ARQ-151在给药4周后的效力(0.5％乳膏剂组中35.7％的受试者达到75％的改善)可能与
Figure BDA0003621115600000192
的3期研究中的1类类固醇倍他米松二丙酸酯0.064％(给药4周后32.7％的PASI 75缓解率)相当。
制剂7(ARQ-151乳膏剂)在0.5％和0.15％时的安全性谱与载体组相似，这至少部分可以用药代动力学解释。当口服施用以治疗COPD时，罗氟司特可能与少数患者的胃肠道副作用(腹泻、恶心)、头痛和体重减轻有关。通常情况下，口服使用PDE-4抑制剂的临床开发受到恶心和呕吐等胃肠道效应的限制。事实上，恶心、呕吐和体重减轻被认为是在大脑水平上介导的。与口服施用相反，在我们的研究中，罗氟司特的局部施用与许多天缓慢上升到最大血浆浓度有关，并且在整个给药期间，罗氟司特及其活性代谢物罗氟司特N-氧化物的暴露平缓(即给药时间间隔的Cmax～Cmin)。本研究中没有看到恶心和呕吐，可能是由于缺乏“高峰到低谷”的Cmax变化；Cmax值比口服施用后观察到的更低；或局部施用时绕过胃肠道。
PDE-4抑制代表了口服银屑病治疗的有效作用机制，但对局部银屑病治疗来说是一种新的作用机制。轻度至中度疾病患者占银屑患者群的大多数。这一患者人群没有从最近推出的用于病情较重患者的生物疗法中受益。然而，PDE-4抑制是治疗银屑病的一种有效方式，这并不令人惊讶。2014年，阿普斯特被批准用于口服治疗银屑病。克立硼罗目前被批准以2％的浓度治疗特应性皮炎。罗氟司特是一种高效的PDE-4抑制剂，其对于不同的PDE-4异构体和亚型在亚纳摩尔级效价下表现出罗氟司特和罗氟司特N-氧化物的半数最大抑制浓度(IC50)值。罗氟司特对不同的PDE-4异构体和亚型的效价比阿普斯特或克立硼罗高50-300倍。罗氟司特的口服剂量，每天只有0.5mg，反映了这种极高的效力。
实施例7-克立硼罗单剂量和多剂量人药代动力学研究
正如
Figure BDA0003621115600000202
包装内页(辉瑞实验室(Pfizer Labs)，纽约，NY)所述，2％的PDE4抑制剂克立硼罗被配制成一种局部软膏剂，其由白色凡士林、丙二醇、单甘油和双甘油、石蜡、丁基羟基甲苯和乙二胺四乙酸钙二钠组成。所述制剂不含磷酸酯表面活性剂。
具有25％或更大体表面积患病皮肤的特应性皮炎患者每天应用一次
Figure BDA0003621115600000203
软膏剂。在批准的摘要基础(SBOA)的非保密部分公布了
Figure BDA0003621115600000204
中的PDE4抑制剂活性成分克立硼罗的单剂量(第1天)的药代动力学，并在图9中引用。对于相同的患者，在每天一次使用
Figure BDA0003621115600000205
治疗后的第8天，获得了克立硼罗的稳态药代动力学数据。这种稳态药代动力学数据是从
Figure BDA0003621115600000206
SBOA获得，并在图9中再现。如图所示，PDE4抑制剂克立硼罗由商业化的局部软膏剂给药时，在4小时内迅速上升到Cmax尖峰，然后在每天一次给药的24小时内下降到接近给药前水平。这种PDE4抑制剂的高Cmax尖峰发生在单次局部应用和每日一次软膏剂应用的稳态给药之后。
实施例8-用Crodafos CES乳膏剂递送的克立硼罗与相同乳膏剂递送的罗氟司特的单剂量药代动力学的比较
克立硼罗(0.3％w/w)通过结合Crodafos CES(鲸蜡硬脂醇、二鲸蜡醇磷酸酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯的商业共混物)、二甘醇单乙醚以及其他组分配制成乳膏剂制剂8，以创造一种完整的商用制剂。制剂8与本发明的制剂7具有相同比例的相同赋形剂。这两种制剂的唯一区别是，制剂8含有0.3％的克立硼罗作为PDE-4抑制剂药物活性成分，而制剂7含有0.3％的罗氟司特作为PDE-4抑制剂药物活性成分。两种制剂都用NaOH缓冲以获得5.5的pH值。
表8
Figure BDA0003621115600000201
订购雄性和雌性猪(Gottingen
Figure BDA0003621115600000207
品系)在抵达时的体重为8-12kg。在施用含有罗氟司特的局部乳膏剂的前一天，从每只动物的背部剪下毛发。剃毛过程中对猪进行了镇静处理。小心避免擦伤皮肤。
用玻璃搅拌棒或不锈钢刮刀轻轻地以每千克猪体重2克的量将乳膏剂制剂8(含有0.3％克立硼罗)分布到修剪的皮肤区域。均匀地施用乳膏剂，来形成从肩胛区开始并移动到试验部位尾部的一层薄的、均匀的膜。测试部位区域的宽度沿脊椎两侧分开。给药12头猪(6头雄性和6头雌性)一次0.3％的克立硼罗乳膏剂(制剂8)。给药6头猪(3头雄性和3头雌性)0.3％罗氟司特(制剂7)一次。在给药前(时间＝0)，以及给药后1、2、4、8和24小时，从合适的静脉中取血。这两种PDE-4抑制剂的单剂量结果以图表形式呈现在图10。
如图10所示，当将PDE-4抑制剂配制在含有磷酸酯表面活性剂Crodafos CES的乳膏剂中时，单剂量药代动力学谱中可以明显看到逐渐上升至Cmax。图10中显示的数据最引人注目和令人惊讶的是，在猪第一次应用0.3％的克立硼罗乳膏剂后的24小时内，药物的血药浓度在Cmax之后有非常平缓和长时间的平台期。PDE4抑制剂罗氟司特和克立硼罗的药代动力学谱在由相同的Crodafos CES乳膏剂制剂递送时具有相同的低上升至Cmax的形状。当以不含Crodafos CES的制剂局部应用罗氟司特或克立硼罗的局部制剂时，这种低上升至Cmax的PK谱并没有出现。
本发明的进一步修改、使用和应用对本领域的技术人员来说是显而易见的。意图将类似修改都涵盖在以下权利要求中。

Claims (23)

1.一种减少患者的胃肠道副作用的方法，所述患者因施用PDE-4抑制剂药物而遭受胃肠道副作用或可能遭受胃肠道副作用，所述方法包括向所述患者施用组合物，所述组合物包含与磷酸酯表面活性剂组合的PDE-4抑制剂药物，所述PDE-4抑制剂药物的浓度足以提供所述药物的全身效应，所述磷酸酯表面活性剂包含鲸蜡硬脂醇、二鲸蜡醇磷酸酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯。
2.权利要求1的方法，其中所述组合物局部施用。
3.权利要求1的方法，其中所述PDE-4抑制剂药物选自阿普斯特、西洛司特、克立硼罗、异丁司特、吡拉米司特、罗氟司特和咯利普兰。
4.权利要求3的方法，其中所述PDE-4抑制剂药物是罗氟司特。
5.权利要求1的方法，其中所述组合物是半固体的形式。
6.权利要求1的方法，其中所述组合物进一步包含二甘醇单乙醚。
7.权利要求4的方法，其中所述罗氟司特的量为0.005-2％w/w。
8.权利要求7的方法，其中所述罗氟司特的量为0.05-1％w/w。
9.权利要求8的方法，其中所述罗氟司特的量为0.1-0.5％w/w。
10.权利要求3的方法，其中所述罗氟司特的量为0.3％w/w。
11.权利要求1的方法，其中所述组合物选自水包油型乳剂、增稠的水性凝胶剂、增稠的水醇凝胶剂、亲水性凝胶剂和亲水性或疏水性软膏剂。
12.权利要求1的方法，其中所述罗氟司特组合物进一步包含选自溶剂、保湿剂、表面活性剂或乳化剂、聚合物或增稠剂、消泡剂、防腐剂、抗氧化剂、螯合剂、稳定剂、缓冲剂、pH调节液、透皮吸收促进剂、成膜剂、染料、色素和香料的至少一种其他组分。
13.权利要求1的方法，其中所述罗氟司特组合物进一步包含选自非甾体抗炎药(NSAID)、阿普斯特、JAK抑制剂、白三烯抑制剂、肥大细胞稳定剂、蒽林、硫唑嘌呤、他克莫司、煤焦油、甲氨蝶呤、甲氧沙林、水杨酸、乳酸铵、尿素、羟基脲、5-氟尿嘧啶、丙基硫尿嘧啶、6-硫鸟嘌呤、磺胺嘧啶、霉酚酸酯、富马酸酯、皮质类固醇、促皮质素、维生素D类似物、阿维A酸、他扎罗汀、环孢素、间苯二酚、秋水仙碱、支气管扩张剂和抗生素的其他活性剂。
14.权利要求1的方法，其中所述患者患有哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)。
15.权利要求1的方法，其中所述患者患有炎性病况。
16.权利要求13的方法，其中所述患者患有特应性皮炎。
17.权利要求1的方法，其中所述组合物以半固体或液体形式施用。
18.权利要求17的方法，其中所述组合物以选自乳剂、混悬剂、软膏剂、油剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、透皮贴剂、喷雾剂和泡沫剂的形式施用。
19.权利要求18的方法，其中所述组合物以泡沫剂的形式施用。
20.一种降低因施用PDE-4抑制剂药物而导致的Cmax尖峰的方法，其包括向所述患者施用组合物，所述组合物包含与磷酸酯表面活性剂组合的PDE-4抑制剂药物，所述PDE-4抑制剂药物的浓度足以提供所述药物的全身效应，其中所述磷酸酯表面活性剂包含鲸蜡硬脂醇、二鲸蜡醇磷酸酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯。
21.一种包含与磷酸酯表面活性剂组合的PDE-4抑制剂药物的组合物，所述磷酸酯表面活性剂包含鲸蜡硬脂醇、二鲸蜡醇磷酸酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯。
22.权利要求21的组合物，其中所述组合物的形式选自乳剂、混悬剂、软膏剂、油剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、透皮贴剂、喷雾剂和泡沫剂。
23.权利要求22的方法，其中所述组合物是乳膏剂或泡沫剂的形式。
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