CN114621159B - 基于苯并噻二唑的荧光材料、荧光聚合物、荧光纳米粒子以及制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开基于苯并噻二唑的荧光材料、荧光聚合物、荧光纳米粒子以及制备方法和应用，属于AIE荧光材料技术领域。本发明提供基于苯并噻二唑的荧光材料，其分子结构如式Ⅰ所示。还提供荧光材料的制备方法，基于荧光材料制成的荧光聚合物及其制备方法，以及基于荧光聚合物实现自组装成荧光纳米粒子。本发明制备具有电子受体‑供体(AD)结构的荧光材料，AD结构赋予了材料优异的光学性能，在荧光材料基础上，将荧光材料与亲水单体通过RAFT聚合反应合成了两亲性荧光聚合物，解决了AIE有机荧光材料不溶于水的问题。制得的荧光聚合物具有两亲性，在水溶液中自组装成荧光有机纳米粒子(FONs)，完美解决了荧光材料的水溶性的问题，展示其在生物成像领域的应用前景。

Description

基于苯并噻二唑的荧光材料、荧光聚合物、荧光纳米粒子以及制备方法和应用
技术领域
本发明涉及AIE荧光材料技术领域，具体涉及基于苯并噻二唑的荧光材料、荧光聚合物、荧光纳米粒子以及制备方法和应用。
背景技术
随着数字成像和计算机图像分析技术的发展，荧光材料因为可以使医疗活动和科学研究变得更加方便和直观越来越重要。然而，传统荧光材料存在生物相容性差、分辨率低、细胞毒性强、抗光漂白性差、聚集猝灭(ACQ) 等问题，严重限制了其在生物学和医学领域的应用。2001年，Tang课题组发现了一种具有聚集诱导发射(AIE)效应的荧光材料，由于其独特的光物理性质，越来越受到人们的关注。2016年，AIE荧光材料被评为未来四大纳米荧光材料之一，再次成为研究热点。AIE荧光材料具有生物相容性好、分辨率高、抗光漂白能力强、低细胞毒性、易功能化等优点，正好弥补了传统荧光材料的不足。AIE荧光材料通常具有扭曲结构、自由旋转、自由度较大等特点，目前，已广泛应用于细胞追踪、传感器、药物合成、超高分辨率成像、临床医学等领域。
苯并噻二唑(BTA)相关学术研究一直是热点，BTA在荧光分子的构建和生物医药化学领域应用方面发挥着重要作用。学者们在基于BTA的生物药物化学方面做了大量工作，例如离子检测、生物成像等。BTA作为芳香族杂环和官能团被引在分子骨架中，可以抑制ACQ效应带来的负面影响，增加荧光强度。另外，BTA也是一种热稳定的电子受体，可以与电子供体形成电子AD结构。从结合效应来看，A-D结构可以改变染料分子的电子流动方向和电子云密度分布，从而影响光学性质，包括吸收和发射波长。BTA还具有细胞毒性低、生物利用度高、生物相容性好的特点。所有关于BTA的研究都表明，BTA衍生物在生物成像和诊断领域具有巨大的应用潜力。有学者利用一步Suzuki反应合成了带有BTA基团的BTD-TPA和BTD-NPA两种红色发光剂，它们具有高稳定性的可逆氧化还原对和高荧光量子产率的 AIE特征。还有学者合成了另外两种具有AD结构的BTA衍生物PIPBT-TPE 和PITBT-TPE，并将其封装在DSPE-PEG基质，成功制备了具有绿色和红色荧光的有机点。这两种有机点都可以很好地用于活体小鼠耳部皮肤血管的实时双光子成像，表明其在活细胞和组织成像中的应用前景。
目前，现有AIE荧光材料正处于蓬勃发展、百花齐放的一个时期，各种各样的AIE荧光材料正在被相继开发，本发明的方案为满足市场对AIE荧光材料及其应用更大的需求。
发明内容
本发明的目的是提供基于苯并噻二唑的荧光材料、荧光聚合物、荧光纳米粒子以及制备方法和应用，以解决现有满足市场对AIE荧光材料及其应用更大的需求的问题。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：
本发明提供一种基于苯并噻二唑的荧光材料，其分子结构如式Ⅰ所示：
式中：R1为：苯、联苯或萘；R2为：9、10-二苯乙烯基蒽、四苯乙烯、六苯基噻咯或吩噻嗪；R3为：苯、联苯、萘或C1-C6烷基；
优选地，所述的基于苯并噻二唑的荧光材料，其分子结构如式Ⅱ所示：
本发明提供上述的基于苯并噻二唑的荧光材料的制备方法，包括以下步骤：
合成中间体Ⅰ，所述中间体Ⅰ的分子结构如式Ⅲ所示：
式中：X为：Cl、Br或I；R1为：苯、联苯或萘；
由所述中间体Ⅰ合成中间体Ⅱ，所述中间体Ⅱ的分子结构式如Ⅳ所示：
式中：X为：Cl、Br或I；R1为：苯、联苯或萘；R2为：9、10-二苯乙烯基蒽、四苯乙烯、六苯基噻咯或吩噻嗪；
由所述中间体Ⅱ合成其分子结构式如Ⅰ所示的荧光材料。
进一步地，在所述的基于苯并噻二唑的荧光材料的制备方法中，所述中间体Ⅰ通过苯并噻二唑衍生物和反应物a合成得到；
所述苯并噻二唑衍生物结构如式Ⅴ所示：
式中：X为：Cl、Br或I；
所述反应物a结构如式a所示：
式中：R1为：苯、联苯或萘；
其合成如反应式1所示：
优选地，合成所述中间体Ⅰ的步骤包括：在保护性气氛下，溶剂中，碱和催化剂作用下，所述苯并噻二唑衍生物和所述反应物a进行Suzuki偶联反应，得到中间体Ⅰ；
优选地，和/或，所述苯并噻二唑衍生物和所述反应物a的摩尔比为(1-3) 1；
和/或，所述保护性气氛包括氮气、氩气和氦气中的一种或多种；
和/或，所述溶剂为芳香类溶剂、醚类溶剂和水中的一种或多种；
和/或，所述催化剂为四(三苯基膦)钯和/或醋酸钯(II)；
和/或，所述催化剂与所述苯并噻二唑衍生物的摩尔比为(0.01-0.26):11；
和/或，所述碱包括：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯和磷酸钾中的一种或多种；
和/或，所述碱与所述苯并噻二唑衍生物的摩尔比为(2-3):1；
优选地，所述Suzuki偶联反应的温度为60～120℃。
进一步地，在所述的基于苯并噻二唑的荧光材料的制备方法中，所述中间体Ⅱ通过所述中间体Ⅰ和反应物b合成得到；
所述反应物b结构如式Ⅶ所示：
式中：R2为：四苯乙烯、9、10-二苯乙烯基蒽、六苯基噻咯或吩噻嗪；
其合成如反应式2所示：
优选地，合成所述中间体Ⅱ的步骤包括：溶剂中，碱作用下，将所述中间体Ⅰ和所述原料b进行Knoevenagel缩合反应，得到中间体Ⅱ；
优选地，和/或，所述中间体Ⅰ和所述反应物b的摩尔比为(1-3)：1 (1-1.2):1；
和/或，所述溶剂包括：酰胺类溶剂、醇类溶剂和醚类溶剂中的一种或几种；
和/或，所述碱包括：四丁基氢氧化铵、氢氧化钠和哌啶中的一种或几种；
和/或，所述碱与所述中间体Ⅰ的摩尔比为(0.5-2):1(1-1.5):1；
优选地，所述Knoevenagel缩合反应的温度为60～120℃。
进一步地，在所述的基于苯并噻二唑的荧光材料的制备方法中，所述荧光材料通过所述中间Ⅱ和反应物c合成得到；
所述反应物c结构如式c所示：
式中：R3为：苯、联苯、萘或C1-C6烷基；
其合成如反应式3所示：
优选地，合成所述荧光材料的步骤包括：在保护性气氛下，溶剂中，碱和催化剂作用下，所述中间体Ⅱ和所述反应物c进行Suzuki偶联反应，得到所述荧光材料；
优选地，和/或，所述反应物c和所述中间体Ⅱ的摩尔比为(1-3):1 (1.1-1.5)：1；
和/或，所述保护性气氛包括氮气、氩气和氦气中的一种或多种；
和/或，所述溶剂为芳香类溶剂、醚类溶剂和水中的一种或多种；
和/或，所述催化剂为四(三苯基膦)钯和/或醋酸钯(II)；
和/或，所述催化剂与所述中间体Ⅱ的摩尔比为(0.01-0.3)：1；
和/或，所述碱包括：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯和磷酸钾中的一种或多种；
和/或，所述碱与所述中间体Ⅱ的摩尔比为(2-3)：1；
优选地，所述Suzuki偶联反应的温度为60～120℃。
本发明还提供一种荧光聚合物，所述荧光聚合物由上述的荧光材料合成得到，其分子结构如式Ⅵ所示：
式中：R1为：苯、联苯或萘；R2为：四苯乙烯、9、10-二苯乙烯基蒽、六苯基噻咯或吩噻嗪；R3为：苯、联苯、萘或C1-C6烷基；m为7-35；n为 28-138；p为6-10。
本发明还提供一种荧光聚合物的制备方法，包括以下步骤：将如分子结构如式Ⅰ的荧光材料和亲水单体合成；
所述亲水单体的分子结构如式Ⅹ所示：
式中：p为6-10；
优选地，合成所述荧光聚合物的步骤包括：在保护性气氛下，溶剂中，引发剂和链转移剂作用下，所述荧光材料和所述亲水单体进行RAFT聚合反应；
优选地，和/或，所述荧光材料和所述亲水单体的摩尔比为(0.1-0.5):1；
和/或，所述溶剂包括：苯类溶剂、醇类溶剂和醚类溶剂中的一种或几种；
和/或，所述保护性气氛包括氮气、氩气和氦气中的一种或多种；
和/或，引发剂包括：偶氮二异丁腈和/或偶氮二异庚腈；
和/或，所述引发剂和所述荧光材料的摩尔比为(0.01-0.2):1；
和/或，所述链转移剂为硫代羰基硫化物，包括：二硫酯、硫代氨基甲酸酯和黄原酸酯中的一种或多种；
和/或，所述链转移剂和所述荧光材料的摩尔比为(0.05-0.2):1；
优选地，所述RAFT聚合反应的温度为65-75℃。
本发明还提供上述的荧光聚合物在生物成像、药物合成、细胞示踪中的应用。
本发明还提供一种荧光纳米粒子，所述荧光纳米粒子由上述的荧光聚合物在水性溶液中自组装制得。
本发明还提供上述的荧光纳米粒子在生物成像、生物医学中的应用。
本发明具有以下有益效果：
本发明基于苯并噻二唑作为结构单元，通过Suzuki偶联和Knoevenagel 缩合反应成功合成了一种具有电子受体-供体(AD)结构的荧光材料，其最大发射波长为524nm。由于电子A-D结构产生的分子内电荷转移(ICT)效应，得到的具有AIE特征的荧光材料可以在THF溶液中发出荧光。
将荧光材料与亲水单体通过RAFT聚合反应合成了两亲性荧光聚合物，解决了AIE有机荧光材料不溶于水的问题。这样就可以在人体体液内完全溶解，更好的实现溶解在血液中，随着血液流向全身，并在特定靶细胞上附着等功能。制得的荧光聚合物还具有两亲性，可以在水溶液中自组装成直径约为150-200nm的荧光有机纳米粒子(FONs)，完美解决了荧光材料的水溶性的问题。该荧光还有低细胞毒性、良好的生物相容性、成像效果好、易细胞吸收等优点，在生物成像、药物合成、细胞示踪等领域具有广阔的应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明测试例1中BTPA、BTTA、TTPA、PEG-PA1、PEG-PA2 的核磁共振氢谱；
图2为本发明测试例2中BTPA、BTTA、TTPA、PEG-PA1、PEG-PA2 的红外光谱；
图3为本发明测试例3中TPB、TTPA的HOMO和LUMO模型图；
图4为本发明测试例4中PEG-PA1的荧光发射光谱；
图5为本发明测试例5中PEG-PA1 FONs的TEM图像；
图6为本发明测试例6中PEG-PA1 FONs的生物相容性结果；
图7为本发明测试例7中PEG-PA1 FONs的生物成像结果。
图8为本发明荧光纳米粒子能穿透细胞膜并稳定分散在细胞质中实现生物成像示意图。
具体实施方式
以下结合实施例及附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明的方案为：
本发明提供一种基于苯并噻二唑的荧光材料，其分子结构如式Ⅰ所示：
式中：R1为：苯、联苯或萘；R2为：9、10-二苯乙烯基蒽、四苯乙烯、六苯基噻咯或吩噻嗪；R3为：苯、联苯、萘或C1-C6烷基。
该基于苯并噻二唑的荧光材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)通过苯并噻二唑衍生物和反应物a合成得到中间体Ⅰ
苯并噻二唑衍生物结构如式Ⅴ所示：
式中：X为：Cl、Br或I。
反应物a结构如式Ⅵ所示：
式中：R1为：苯、联苯或萘。
中间体Ⅰ的分子结构如式Ⅲ所示：
式中：X为：Cl、Br或I；R1为：苯、联苯或萘。
合成步骤为：在保护性气氛下，溶剂中，碱和催化剂作用下，所述苯并噻二唑衍生物和所述反应物a进行Suzuki偶联反应，得到中间体Ⅰ。
其合成如反应式1所示：
Suzuki偶联反应
Suzuki偶联反应，也称作铃木反应、Suzuki-Miyaura反应(铃木－宫浦反应)，属于有机偶联反应，零价钯配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联。
在合成中间体Ⅰ的步骤中，所述苯并噻二唑衍生物和所述反应物a的摩尔比为(1-3)：1，优选为(1～2):1，进一步优选为(1.1～1.5)：1。
在合成中间体Ⅰ的步骤中，所述保护性气氛包括氮气、氩气和氦气中的一种或多种；
在合成中间体Ⅰ的步骤中，所述溶剂为芳香类溶剂、醚类溶剂和水中的一种或多种。芳香类类溶剂优选为苯、甲苯中的一种或多种。醚类溶剂优选为四氢呋喃。
在合成中间体Ⅰ的步骤中，所述催化剂为四(三苯基膦)钯和/或醋酸钯 (II)。
在合成中间体Ⅰ的步骤中，所述催化剂与所述苯并噻二唑衍生物的摩尔比为(0.01-0.3):1，优选为0.12-0.26。
在合成中间体Ⅰ的步骤中，所述碱包括：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯和磷酸钾中的一种或多种。
在合成中间体Ⅰ的步骤中，所述碱与所述苯并噻二唑衍生物的摩尔比为 (2-3):1。
在合成中间体Ⅰ的步骤中，所述Suzuki偶联反应的温度为60～120℃，具体的反应温度根据溶剂进行选择，基本维持在溶剂沸点上微调0～2℃。
(2)通过中间体Ⅰ和单体Ⅱ合成中间体Ⅱ
反应物b结构如式b所示：
式中：R2为：9、10-二苯乙烯基蒽、四苯乙烯、六苯基噻咯或吩噻嗪。
中间体Ⅱ的分子结构式如Ⅳ所示：
式中：X为：Cl、Br或I；R1为：苯、联苯或萘；R2为：9、10-二苯乙烯基蒽、四苯乙烯、六苯基噻咯或吩噻嗪。
合成步骤为：溶剂中，碱作用下，将所述中间体Ⅰ和所述反应物b进行 Knoevenagel缩合反应，得到中间体II。
其合成如反应2所示：
Knoevenagel缩合反应
Z，Z′＝-CHO，-COR，-COOR，-CN，-NO2，-SOR，-SO2OR
含有活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱催化下，发生失水缩合生成α、β-不饱和羰基化合物及其衍生物。Z基为吸电子基团，-CHO、-COR、-COOH、 -CN、-NO2等基团。
在合成中间体II的步骤中，所述中间体Ⅰ和所述反应物b的摩尔比为 (1-3)∶1，优选为(1-1.5)∶1。
在合成中间体II的步骤中，所述溶剂为酰胺类溶剂、醇类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种。酰胺类溶剂优选为N，N二甲基酰胺；醇类溶剂优选为甲醇、乙醇、丁醇、丙醇中的一种或多种。醚类溶剂优选为四氢呋喃。
在合成中间体II的步骤中，所述碱包括：四丁基氢氧化铵、氢氧化钠和哌啶中的一种或几种。
在合成得到中间体II的步骤中，所述碱与所述中间体Ⅰ的摩尔比为 (0.5-2)∶1；优选为(1-1.5)∶1。
在合成中间体Ⅱ的步骤中，所述Knoevenagel缩合反应的温度为60～120℃，具体的反应温度根据溶剂进行选择，基本维持在溶剂沸点上微调 0～2℃。
(3)通过中间Ⅱ和反应物c合成荧光材料
所述单体Ⅲ结构如式Ⅷ所示：
式中：R3为：苯、联苯、萘或C1-C6烷基。
基于苯并噻二唑的荧光材料的分子结构如式Ⅰ所示：
式中：R1为：苯、联苯或萘；R2为：四苯乙烯、9、10-二苯乙烯基蒽、六苯基噻咯或吩噻嗪；R3为：苯、联苯、萘或C1-C6烷基。
合成所述荧光材料的步骤包括：在保护性气氛下，溶剂中，碱和催化剂作用下，所述中间体Ⅱ和所述原料c进行Suzuki偶联反应，得到所述荧光材料。
其合成如反应式3所示：
Suzuki偶联反应
Suzuki偶联反应，也称作铃木反应、Suzuki-Miyaura反应(铃木－宫浦反应)，属于有机偶联反应，在钯配合物催化下，芳基或烯基硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联。
在合成荧光材料的步骤中，所述反应物c和所述中间体Ⅱ的摩尔比为 (1-3)：1，优选为(1～2):1，进一步优选为(1.1～1.5)：1。
在合成荧光材料的步骤中，所述保护性气氛包括氮气、氩气和氦气中的一种或多种；
在合成荧光材料的步骤中，所述溶剂为芳香类溶剂、醚类溶剂和水中的一种或多种。芳香类溶剂优选为甲苯；醚类溶剂优选为四氢呋喃。
在合成荧光材料的步骤中，所述催化剂为四(三苯基膦)钯和/或醋酸钯 (II)。
在合成成荧光材料的步骤中，所述催化剂与所述中间体Ⅱ的摩尔比为 (0.01-0.3):1，优选为0.12-0.26。
在合成荧光材料的步骤中，所述碱包括：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯和磷酸钾中的一种或多种。
在合成荧光材料的步骤中，所述碱与所述中间体Ⅱ的摩尔比为(2-3):1。
在合成荧光材料的步骤中，所述Suzuki偶联反应的温度为60～120℃，具体的反应温度根据溶剂进行选择，基本维持在溶剂沸点上微调0～2℃。
本发明的荧光聚合物，通过上述的荧光材料和亲水单体合成得到，亲水单体的分子结构如式Ⅶ所示：
式中：p为6-10。
荧光聚合物，其分子结构如式Ⅵ所示：
式中：R1为：苯、联苯或萘；R2为：四苯乙烯、9、10-二苯乙烯基蒽、六苯基噻咯或吩噻嗪；R3为：苯、联苯、萘或C1-C6烷基；m为7-35；n 为28-138；p为6-10。
该荧光聚合物的制备方法，包括以下步骤：在保护性气氛下，溶剂中，引发剂和链转移剂作用下，所述荧光材料和所述亲水单体进行RAFT聚合反应。
在制备荧光聚合物的步骤中，所述荧光材料和所述亲水单体的摩尔比为 (0.1-0.5):1。
在制备荧光聚合物的步骤中，所述溶剂包括：苯类溶剂和醚类溶剂中的一种或几种。苯类溶剂优选为甲苯、二甲苯、三甲苯，醚类溶剂优选为四氢呋喃。
在制备荧光聚合物的步骤中，所述保护性气氛包括氮气、氩气和氦气中的一种或多种；
在制备荧光聚合物的步骤中，引发剂包括：偶氮二异丁腈和/或偶氮二异庚腈；
在制备荧光聚合物的步骤中，所述引发剂和所述荧光材料的摩尔比为 (0.01-0.2):1，优选为(0.05-0.15):1；
在制备荧光聚合物的步骤中，所述链转移剂为硫代羰基硫化物，包括：二硫酯、硫代氨基甲酸酯和黄原酸酯中的一种或多种；
在制备荧光聚合物的步骤中，所述链转移剂和所述荧光材料的摩尔比为 (0.05-0.2):1；
在制备荧光聚合物的步骤中，所述RAFT聚合反应的温度为65-75℃。
一种荧光纳米粒子是由荧光聚合物在水性溶液中自组装形成有荧光纳米粒子(FONs)，该荧光纳米粒子能穿透细胞膜并稳定分散在细胞质中，实现生物成像。
具体地，本发明的基于苯并噻二唑的荧光材料，其分子结构如式Ⅱ所示：
式Ⅱ中，是通过苯并噻二唑衍生物为4,7-二溴-2,1,3-苯并噻二唑，其分子式为反应物a为4-(氰基甲基)苯硼酸，分子式为通过Suzuki偶联反应合成了中间体Ⅰ，其合成反应式如下：
将中间体Ⅰ和反应物b为4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯甲醛，分子式为通过Knoevenagel缩合反应合成了中间体Ⅱ，其合成反应式如下：
将中间体Ⅱ和反应物c为4-(氰基甲基)苯硼酸，分子式为通过Suzuki偶联反应合成了基于苯并噻二唑的荧光材料，其合成反应式如下：
具体地，亲水单体的分子结构如式Ⅶ所示：
特地的，将式Ⅶ所示的亲水单体：聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯，命名为 PEGMA。
将分子式如Ⅱ的荧光材料和分子式如Ⅶ的亲水单体，通过RAFT聚合反应得到分子结构如下所示：
其合成反应式如下：
将分子结构如式Ⅷ的荧光聚合物，在水中自组装形成荧光纳米粒子 (FONs)，该荧光纳米粒子能穿透细胞膜并稳定分散在细胞质中，实现生物成像，具体过程见图8：
本发明的基于苯并噻二唑的荧光材料，其分子结构如式Ⅱ所示，具体制备如下：
实施例1合成中间体Ⅰ
首先，将4,7-二溴-2,1,3-苯并噻二唑(2.04g，6.97mmol)，4-(氰基甲基)苯硼酸(0.90g，5.59mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(0.21g，0.18mmol)、 K2CO3(2.45g,17.73mmol)、THF：四氢呋喃(50mL)和H2O(6mL)添加到Schlenk反应管中。反应管顶部连接回流装置，将其放入液氮中冷冻，抽真空充充氮气循环5次，创造N2氛围。之后，使反应管恢复到室温，并及时放出因升温导致膨胀多余的N2，保证瓶内气压在正常范围，防止反应加热时反应瓶爆裂。随后，将反应物置于67℃恒温油浴锅中，磁力搅拌反应24h 后。反映结束之后，粗产物用乙酸乙酯萃取3次，萃取液中加入无水MgSO4，静置24h。最后，通过柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝4：3为流动相，v/v)纯化得到中间体Ⅰ。该中间体Ⅰ的产量为1.29g，产率为70.0％。
该中间体Ⅰ的氢核磁谱图见图1，其氢核磁数据为：1H NMR(400MHz, CDCl3,δ):3.87(s,2H；-CH2-),7.52-7.54(d,J＝8.0Hz,2H；Ar H),7.60-7.61(d, J＝4.0Hz,1H；Ar H),7.94-7.98(t,J＝8.0Hz,3H；Ar H).
特地的，将该中间体Ⅰ命名为BTPA。
实施例2合成中间体Ⅱ
首先，将中间体Ⅰ(1.23g，3.74mmol)、TPB：4-(1,2,2-三苯基乙烯基) 苯甲醛(1.22g，3.40mmol)、TBAH：四丁基氢氧化铵(16滴)、乙醇(30 mL)依次加入Schlenk反应管中。然后，将反应管置于78℃恒温油浴锅中，磁力搅拌反应3h。反应完成之后，等待反应管温度降至常温。粗产物用乙醇洗涤3次。最后，通过柱层析(二氯甲烷：正己烷＝3:4为流动相，v/v)纯化得到中间体Ⅱ。该中间体Ⅱ的产量为1.83g，产率为80.0％。
该中间体Ⅱ的氢核磁谱图见图1，其氢核磁数据为：1H NMR(400MHz, CDCl3,δ):6.26(s,6H；Ar H),7.14-7.18(t,J＝8.0Hz,11H；Ar H),7.54(s,1H；Ar H),7.64-7.66(d,J＝8.0Hz,1H；Ar H),7.71-7.73(d,J＝8.0Hz,2H；Ar H), 7.82-7.84(d,J＝8.0Hz,2H；ArH),7.97-8.02(t,J＝4.0Hz,3H；Ar H).
特地的，将该中间体Ⅱ命名为BTTA。
实施例3合成基于苯并噻二唑的荧光材料
首先，将中间体Ⅱ(0.58g，0.87mmol)、4-乙烯基苯硼酸(0.17g，1.13 mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.13g，0.11mmol)、K2CO3(0.32g，2.29 mmol)、THF：四氢呋喃(30mL)和H2O(3mL)依次添加到Schlenk反应管中。反应管顶部连接回流装置，将其放入液氮中冷冻，抽真空充充氮气循环5次，创造N2氛围。之后，使反应管恢复到室温，并及时放出因升温导致膨胀多余的N2，保证瓶内气压在正常范围，防止反应加热时反应瓶爆裂。随后，将反应管置于65℃恒温油浴锅中，磁力搅拌反应24h后。反应完成后，粗产物用乙酸乙酯萃取3次，萃取液中加入无水MgSO4，静置24小时。最后，通过柱层析(二氯甲烷：正己烷＝2:1，v/v)纯化得到基于苯并噻二唑的荧光材料。该荧光材料的产量为0.45g，产率为75.0％。
该荧光材料的氢核磁谱图见图1，其氢核磁数据为：1H NMR(400MHz, CDCl3,δ):5.35-5.38(d,J＝12.0Hz,1H；CH),5.87-5.91(d,J＝16.0Hz,1H；CH), 6.81-6.88(q,J＝9.5Hz,1H；CH),7.07-7.09(m,6H；Ar H),7.13-7.18(m,10H； Ar H),7.33-7.35(d,J＝8.0Hz,1H；Ar H),7.54(s,1H；Ar H),7.62-7.64(d,J＝8.0 Hz,2H；Ar H),7.72-7.74(d,J＝8.0Hz,2H；Ar H),7.81-7.83(d,J＝8.0Hz,2H；Ar H),7.86(s,2H；Ar H),7.98-8.00(d,J＝8.0Hz,2H；Ar H),8.08-8.10(d,J＝8.0Hz, 2H；Ar H).
特地的，将该荧光材料命名为TTPA。
本发明的荧光聚合物，采用实施例3制得的荧光材料TTPA进行合成，具体制备如下：
实施例4合成荧光聚合物
将TTPA(175.0mg,0.25mmol)、PEGMA(478.4mg，1.00mmol)、AIBN：偶氮二异丁腈(3.0mg,0.018mmol)、链转移剂CTA(6.9mg,0.027mmol)和甲苯(2.5mL)依次加入Schlenk反应管中。将反应管置于液氮中冷冻，抽真空充充氮气循环5次，创造N2氛围。之后，使反应管恢复到室温，过程中及时放出因升温导致膨胀多余的N2，保证瓶内气压在正常范围，防止反应加热时反应管爆裂。随后，将反应物置于70℃恒温油浴锅中，磁力搅拌反应 36h后。聚合反应完成后，粗产物用丙酮透析3次，旋转蒸发除去溶剂。向装有干燥产物的反应瓶中加入THF：四氢呋喃至固体恰好溶解，然后向溶液中石油醚沉淀出产物。上述沉淀操作重复3次，得到荧光聚合物，该荧光聚合物的产量为0.48g。特地的，将该荧光聚合物命名为PEG-PA1.
参照实施例4的方法，将TTPA的投料比调整为25％，合成了荧光聚合物，该荧光聚合物的产量为0.44g。特地的，将该荧光聚合物命名为PEG-PA2。
实施例5
采用实施例4制得的荧光材料PEG-PA1在水中自组装形成荧光纳米粒子，命名为PEG-PA1 FONs。
疏水的TTPA和亲水的PEGMA赋予PEG-PA聚合物两亲性，在水溶液中能自组装形成FONs。
测试例1：核磁共振氢谱分析
对BTPA、BTTA、TTPA、PEG-PA1、PEG-PA2通过核磁共振氢谱(1H NMR)对化学结构进行验证，其中以四甲基硅烷(TMS)为参考，氘代氯仿(CDCl3)为溶剂，其结果如图1所示。
图1中显示了BTPA、BTTA、TTPA单体和共聚物PEG-PA1、PEG-PA2 的1H NMR谱图。在BTPA谱图中，苯环H和-CH2-的化学位移分别为 7.52-7.98ppm和3.87ppm。与BTPA谱图相比，BTTA在3.87ppm处没有质子峰，说明TPB通过Knoevenagel缩合反应成功与BTTA相连。此外，在 TTPA谱图在5.35ppm、5.87ppm和6.81ppm处明显出现了一组新的峰，这分别对应于CH2＝CH-单元中三组氢峰的化学位移。在PEG-PA谱图中， CH2＝CH-单元中三组氢峰对应的化学位移完全消失；4.08ppm处明显出现另一个属于PEGMA的新峰，且PEG-PA2芳环的峰强度比PEG-PA1的更加明显，表明TTPA染料和PEGMA通过RAFT聚合成功合成了PEG-PA共聚物。根据7.52-7.98ppm和4.08ppm处的峰面积计算，当TTPA的投料比从20.0％增加到25.0％时，PEG-PA共聚物中TTPA的摩尔分数也从18.5％增加到26.6％。
测试例2：红外光谱分析
对BTPA、BTTA、TTPA、PEG-PA1、PEG-PA2通过红外光谱(FT-IR) 对化学结构进行验证，其结果如图2所示。
在图2的在BTPA光谱中，-CH2-和-C≡N单元的吸收峰分别出现在2920 cm-1和2240cm-1处；1480cm-1处的吸收峰属于-CH2-的面内振动，表明氰基和BTA单元被成功引入BTPA分子中。随后，观察BTTA光谱，1586cm-1处是BTPA和TPB通过Knoevenagel缩合反应产生的-C＝C-的伸缩振动吸收峰。由于BTTA和TTPA没有可区分的官能团，它们的红外光谱非常相似，这与实验预期是相一致的。PEG-PA光谱在2870cm-1、1730cm-1和1100cm-1处出现了三组新的吸收峰，这属于PEGMA的-CH2-、羰基-C＝O和C-O。通过以上分析，PEG-PA1、PEG-PA2及其BTPA、BTTA、TTPA的红外光谱依然符合理论设计。
为了进一步证实BTPA、BTTA、TTPA和PEG-PA1、PEG-PA2的成功合成。
测试例3：HOMO和LUMO模型
通过量子计算得到的TPB(左)和TTPA(右)的HOMO和LUMO模型，结果如图3所示。
图3显示了通过量子化学计算得到的TPB和TTPA的HOMO和 LUMO模型。当TPB从HOMO状态转变为LUMO状态时，电子从四苯乙烯聚集到-CHO单元。由电子供体TPB和电子受体BTA形成的具有电子 AD结构的TTPA。当TTPA从HOMO态转变为LUMO态时，电子密度分布发生显着变化。四苯基乙烯单元的电子几乎完全转移到电子受体部分，能级差从3.63eV减小到2.81eV，发射波长从475nm增加到524nm。因此，电子AD结构可以有效降低HOMO和LUMO的能级差，促进分子内电子转移和发射波长红移，由于最大发射波长增加，辐射能量降低，带来了更好穿透性能，更小的细胞损伤，有利于生物成像。
测试例4：荧光发射光谱分析
为了解PEG-PA1共聚物的光学特性，对PEG-PA1在不同比例THF/H2O 溶液中测试其荧光发射光谱。测试样品溶液的制备过程为：称取10mg PEG-PA1，加入不同比例THF/H2O混合溶液(总体积4mL)，超声震荡使之充分溶解。其结果如图4所示。
图4是PEG-PA1溶解在不同比例H2O/THF混合溶液中的荧光发射光谱，可以看出PEG-PA1的最大发射波长约为524nm，明显大于TPB的475nm 最大发射波长。另外，即使在纯THF溶剂中，PEG-PA1仍然有荧光发射，这应归供于分子内电荷转移(ICT)效应的影响。由于TPB和BTA单元在 TTPA中分别充当电子供体和受体，形成电子受体-供体(A-D)结构，在紫外光下，即使结构充分伸展状态，分子仍然可以通过ICT效应转移电子并释放能量，从而引发荧光发射。此外，随着混合溶液中水含量的逐渐增加，PEG-PA1的荧光强度也相应增加，并在纯水中达到最大值，这是AIE特性的显著表现。仔细观察还发现，随着含水量的增加，共聚物的最大发射波长会从510nm红移到526nm。这是由于随着溶液极性的增加，具有AD结构的分子内旋会使分子从局部激发(LE)转变为扭曲的分子内电荷转移 (TICT)，从而使能带隙变窄，发射波长红移。
测试例5：透射电子显微分析
对PEG-PA1 FONs进行透射电子显微测试。测试样品的制备过程为：取少许PEG-PA1聚合物(10mg)和去离子水(4mL)混合的溶液滴在带有碳膜的铜网上，自然干燥得到的TEM样品。其结果如图5所示。
图5是PEG-PA1 FONs分散在水溶液中的TEM图像。可以从图中看出， FONs在水溶液中呈现出直径约为150-200nm的均匀球体。亲水的PEGMA 由于高水分散性可以伸展到水层，形成外部壳结构；TTPA成分则聚集在内部，壳结构创造的狭窄环境为其提供了完美的聚集诱导发光所需的外部条件。
测试例6：PEG-PA FONs细胞毒性的探究
荧光纳米粒子生物相容性的好坏直接决定其能否在细胞成像领域应用，因此探究它们对细胞的毒性至关重要。通过实验探究PEG-PA1 FONs对L929 细胞细胞形态和细胞活力的影响。将L929细胞以每毫升5×104个细胞的密度接种到含有160uL含量为10％胎牛血清的培养基中，在96孔微孔板中孵化24小吋。之后更换不同浓度PEG-PA1 FONs(10、20、40、80、120ug/mL) 的培养基继续孵化8和24小时。接着用磷酸盐缓冲液将细胞洗涤3次以去除多余的PEG-PA1 FONs。随后将含有10uL CCK-8染料和100uL DMEM 培养基添加到96孔微孔板的每个孔中，并在37℃下继续孵化细胞2小时。最后使用酶标仪对96孔微孔板进行分析，以实验组相对于空白对照组的吸光度表示细胞活力，结果表示为平均值±标准偏差。结果如图6所示。
图6为PEG-PA1 FONs的生物相容性评估，其中，(a)L929细胞在不同 PEG-PA1 FONs浓度培养基中的细胞活性；(b-d)L929细胞在不同PEG-PA1 FONs浓度培养基中培育24h的的光学显微镜图像，(b)对照组，(c)FONs 浓度为20μgmL-1，(d)FONs浓度为80μg mL-1,比例尺为100μm。
生物相容性是荧光染料在生物成像应用中的重要评价指标。图6(a)显示了L929细胞在含有不同PEG-PA1 FONs浓度的胎牛血清(FBS)培养基中培养 8小时和24小时，采用CCK-8法评估细胞毒性所得到的结果。可以发现，无论培养时间是8h还是24h，L929细胞的存活率都超过95％。同时，即使培养基中的FONs含量增加到120μg/mL，细胞存活率也没有明显下降，说明PEG-TB1具有很低的细胞毒性和良好的生物相容性。图6(b-d)进一步展示了L929细胞在不同FONs浓度的FBS培养基中培养24小时的光学显微图像。可以发现，所有细胞形态均为椭圆形，无论细胞在低浓度或高浓度 FONs培养基中培养，细胞形态均未发生变化，进一步证实了其生物相容性。
测试例7：PEG-PA FONs生物成像的探究
将L929细胞以每培养皿1×105个细胞的密度接种到培养皿中进行孵化。测试之前，提前用20ug/mL的PEG-TB FONs溶液在37℃下孵化L929细胞 3小时。最后用磷酸盐缓冲液洗涤细胞3次以除去过量的PEG-TB FONs，并用4％多聚甲醛在室温下固定细胞10分钟。结果如图7所示。
图7显示了L929细胞在PEG-PA1 FONs.浓度为20μg.mL-1的FBS 培养基中孵育的CLSM图像；(a)明场,(b)405nm紫外光激发,(c)由(a)、 (b)合并而成,比例尺为100μm。
由于具有优异的生物相容性、低毒性和AIE特性，所获得的PEG-PA1 共聚物应在生物成像方面具有前瞻性应用，通过共聚焦激光扫描显微镜 (CLSM)图像仔细分析了它们对L929细胞的实际成像效果。从图中可以看出，细胞内部有很强的荧光，但在培养基中几乎没有，说明PEG-PA1 FONs穿透细胞膜，被细胞完全吸收并稳定分散在细胞质中。有趣的是，由于FONs 不能穿透细胞核，因此在细胞中心区域有微弱的荧光或没有荧光。综上所述， PEG-PA1 FONs易于细胞吸且具有优异的生物成像性能。
本发明利用4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯甲醛(TPB)和BTA作为结构单元，通过Suzuki偶联和Knoevenagel缩合反应成功合成了一种具有电子受体-供体(AD)结构的新型AIE荧光染料TTPA，其最大发射波长为524nm。通过量子计算得到TPB和TTPA的HOMO和LUMO之间的能级差ΔE分别为3.63eV和2.81eV。由于电子A-D结构产生的分子内电荷转移(ICT)效应，得到的具有AIE特征的TTPA染料可以在THF溶液中发出荧光。随后，通过TTPA与聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯(PEGMA)在不同投料比下通过RAFT聚合反应，成功制备了荧光共聚物PEG-PA。根据1H NMR分析，当TTPA的投料比从20.0％增加到25.0％时，PEG-PA共聚物中TTPA的摩尔分数从18.5％增加到26.6％，与理论假设相一致。此外，由于所制备的PEG-PA共聚物还具有两亲性，可以在水溶液中自组装成直径约为150-200 nm的荧光有机纳米粒子(FONs)，完美解决了TTPA的水溶性的问题。 PEG-PA还有低细胞毒性、良好的生物相容性、成像效果好、易细胞吸收等优点，在生物成像、药物合成、细胞示踪等领域具有广阔的应用前景。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (20)

1.一种基于苯并噻二唑的荧光材料，其特征在于，其分子结构如式Ⅱ所示：
2.一种如权利要求1所述的基于苯并噻二唑的荧光材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
合成中间体Ⅰ，所述中间体Ⅰ的分子结构如式Ⅲ所示：
式中：X为：Cl、Br或I；R1为：苯基；
由所述中间体Ⅰ合成中间体Ⅱ，所述中间体Ⅱ的分子结构式如Ⅳ所示：
式中：X为：Cl、Br或I；R1为：苯基；R2为：四苯乙烯基；
由所述中间体Ⅱ合成权利要求1所述的基于苯并噻二唑的荧光材料。
3.根据权利要求2所述的基于苯并噻二唑的荧光材料的制备方法，其特征在于，所述中间体Ⅰ通过苯并噻二唑衍生物和反应物a合成得到；
所述苯并噻二唑衍生物结构如式Ⅴ所示：
式中：X为：Cl、Br或I；
所述反应物a结构如式a所示：
式中：R1为：苯基；
其合成如反应式1所示：
4.根据权利要求3所述的基于苯并噻二唑的荧光材料的制备方法，其特征在于，合成所述中间体Ⅰ的步骤包括：在保护性气氛下，溶剂中，碱和催化剂作用下，所述苯并噻二唑衍生物和所述反应物a进行Suzuki偶联反应，得到中间体Ⅰ。
5.根据权利要求4所述的基于苯并噻二唑的荧光材料的制备方法，其特征在于，所述苯并噻二唑衍生物和所述反应物a的摩尔比为(1-3)：1；
和/或，所述保护性气氛包括氮气、氩气和氦气中的一种或多种；
和/或，所述溶剂为芳香类溶剂、醚类溶剂和水中的一种或多种；
和/或，所述催化剂为四(三苯基膦)钯和/或醋酸钯(II)；
和/或，所述催化剂与所述苯并噻二唑衍生物的摩尔比为(0.01-0.3):1；
和/或，所述碱包括：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯和磷酸钾中的一种或多种；
和/或，所述碱与所述苯并噻二唑衍生物的摩尔比为(2-3):1。
6.根据权利要求5所述的基于苯并噻二唑的荧光材料的制备方法，其特征在于，所述Suzuki偶联反应的温度为60～120℃。
7.根据权利要求2所述的基于苯并噻二唑的荧光材料的制备方法，其特征在于，所述中间体Ⅱ通过所述中间体Ⅰ和反应物b合成得到；
所述反应物b结构如式b所示：
式中：R2为：四苯乙烯基；
其合成如反应式2所示：
8.根据权利要求7所述的基于苯并噻二唑的荧光材料的制备方法，其特征在于，合成所述中间体Ⅱ的步骤包括：溶剂中，碱作用下，将所述中间体Ⅰ和所述反应物b进行Knoevenagel缩合反应，得到中间体Ⅱ。
9.根据权利要求8所述的基于苯并噻二唑的荧光材料的制备方法，其特征在于，所述中间体Ⅰ和所述反应物b的摩尔比为(1-3)：1；
和/或，所述溶剂包括：酰胺类溶剂、醇类溶剂和醚类溶剂中的一种或几种；
和/或，所述碱包括：四丁基氢氧化铵、氢氧化钠和哌啶中的一种或几种；
和/或，所述碱与所述中间体Ⅰ的摩尔比为(0.5-2):1。
10.根据权利要求9所述的基于苯并噻二唑的荧光材料的制备方法，其特征在于，所述Knoevenagel缩合反应的温度为60～120℃。
11.根据权利要求2所述的基于苯并噻二唑的荧光材料的制备方法，其特征在于，所述荧光材料通过所述中间Ⅱ和反应物c合成得到；
所述反应物c结构如式c所示：
式中：R3为：苯基；
其合成如反应式3所示：
12.根据权利要求11所述的基于苯并噻二唑的荧光材料的制备方法，其特征在于，合成所述荧光材料的步骤包括：在保护性气氛下，溶剂中，碱和催化剂作用下，所述中间体Ⅱ和所述反应物c进行Suzuki偶联反应，得到所述荧光材料。
13.根据权利要求12所述的基于苯并噻二唑的荧光材料的制备方法，其特征在于，所述反应物c和所述中间体Ⅱ的摩尔比为(1-3):1；
和/或，所述保护性气氛包括氮气、氩气和氦气中的一种或多种；
和/或，所述溶剂为芳香类溶剂、醚类溶剂和水中的一种或多种；
和/或，所述催化剂为四(三苯基膦)钯和/或醋酸钯(II)；
和/或，所述催化剂与所述中间体Ⅱ的摩尔比为(0.01-0.26)：1；
和/或，所述碱包括：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯和磷酸钾中的一种或多种；
和/或，所述碱与所述中间体Ⅱ的摩尔比为(2-3)：1。
14.根据权利要求13所述的基于苯并噻二唑的荧光材料的制备方法，其特征在于，所述Suzuki偶联反应的温度为60～120℃。
15.一种荧光聚合物，其特征在于，所述荧光聚合物由权利要求1所述的荧光材料合成得到，其分子结构如式Ⅵ所示：
式中：R1为：苯基；R2为：四苯乙烯基；R3为：苯基；m为7-35；n为28-138；p为6-10。
16.一种如权利要求15所述的荧光聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将权利要求1所述的荧光材料和亲水单体合成；
所述亲水单体的分子结构如式Ⅶ所示：
式中：p为6-10。
17.根据权利要求16所述的荧光聚合物的制备方法，其特征在于，所述合成所述荧光聚合物的步骤包括：在保护性气氛下，溶剂中，引发剂和链转移剂作用下，所述荧光材料和所述亲水单体进行RAFT聚合反应。
18.根据权利要求17所述的荧光聚合物的制备方法，其特征在于，所述荧光材料和所述亲水单体的摩尔比为(0.1-0.5):1；
和/或，所述溶剂包括：苯类溶剂、醇类溶剂和醚类溶剂中的一种或几种；
和/或，所述保护性气氛包括氮气、氩气和氦气中的一种或多种；
和/或，引发剂包括：偶氮二异丁腈和/或偶氮二异庚腈；
和/或，所述引发剂和所述荧光材料的摩尔比为(0.01-0.2):1；
和/或，所述链转移剂为硫代羰基硫化物，包括：二硫酯、硫代氨基甲酸酯和黄原酸酯中的一种或多种；
和/或，所述链转移剂和所述荧光材料的摩尔比为(0.05-0.2):1。
19.根据权利要求18所述的荧光聚合物的制备方法，其特征在于，所述RAFT聚合反应的温度为65-75℃。
20.一种荧光纳米粒子，其特征在于，所述荧光纳米粒子由权利要求15所述的荧光聚合物在水性溶液中自组装制得。
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