CN114621069A - 一种用二元复合溶剂体系制备大环酮的方法 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种用二元复合溶剂体系制备大环酮的方法，属于有机合成技术领域。该方法包括下述步骤：(1)将第一溶剂和第二溶剂按一定比例加入反应容器中，配制成混合均一的二元复合溶剂，向二元复合溶剂中加入反应物α‑羟基大环酮和还原剂锌粉，搅拌均匀，得待反应液；(2)向待反应液中滴加盐酸，控制盐酸滴速和反应体系温度，盐酸滴加完毕，升温至反应温度并保温，使其继续反应，反应结束，得反应液；(3)将反应液进行过滤、萃取、浓缩后得到目标产物大环酮。本发明的创新性在于二元复合溶剂体系的构建，使得由α‑羟基大环酮制备大环酮的还原反应既能顺利进行，又能有效抑制目标产物大环酮被过度还原，从而提高目标产物的收率和纯度。

Description

一种用二元复合溶剂体系制备大环酮的方法
技术领域
本申请涉及一种用二元复合溶剂体系制备大环酮的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
大环麝香酮类化合物(通常指含有13～19个碳原子的环酮)，存在于麝、麝鼠和灵猫分泌物内，有着天然纯正的动物香气味，香气优雅，是理想的香味剂和定香剂，广泛应用于高档香水香精中。同时也是合成其他大环内酯类麝香香料的重要中间体。
醇酮缩合反应(acyloin ester condensation)是合成大环酮类化合物的经典方法，在制得α-羟基大环酮后，需要进行后续的还原反应脱去羟基才能得到大环酮。目前该α-羟基酮制备大环酮均在单一溶剂内进行还原反应，采用单一溶剂体系进行还原反应存在如下缺陷：反应过程中目标产物大环酮会被过度还原为大环烃类副产物。如果缩短反应时间，则会有部分底物反应不完全，造成反应物浪费；而延长反应时间，则会使副产物含量增加，导致目标产物含量偏低，目前制备的大环酮的产率均在80％以下。
反应进程如下所示：
Figure BDA0003549597320000021
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种用二元复合溶剂体系制备大环酮的方法，其核心是构建一种由极性的第一溶剂和非极性的第二溶剂组成的二元复合溶剂体系。在初始状态下第一溶剂和第二溶剂互溶，且能使反应底物充分溶解形成均相溶液，随着盐酸的滴入和反应过程中水的生成，使得二元复合溶剂体系出现两相分离，并使目标产物及时转移至第二溶剂相内，由于盐酸无法溶解于非极性的第二溶剂相，大大降低了目标产物和锌粉与盐酸的接触几率，从而抑制了目标产物被过度还原为大环烃类副产物；而反应底物、锌粉、盐酸继续在第一溶剂相内进行还原反应直至反应结束，从而提高了目标产物的收率和纯度。因此在所述的二元复合溶剂体系中，既能实现还原反应顺利进行直至反应底物反应完全，又能有效抑制目标产物被过度还原。
反应过程如下所示，其中A相即为第一溶剂相，B相即为第二溶剂相。
Figure BDA0003549597320000022
本发明是通过如下技术方案实现的：
提供一种用二元复合溶剂体系制备大环酮的方法，采用二元复合溶剂体系为反应介质，以α-羟基大环酮为反应物，以锌粉、盐酸为还原剂，通过还原反应制备大环酮。具体步骤如下：
(1)将第一溶剂和第二溶剂按一定比例加入反应容器中，配制成混合均一的二元复合溶剂，向所述二元复合溶剂中加入反应物α-羟基大环酮和还原剂锌粉，搅拌均匀，得待反应液；
(2)向所述待反应液中滴加盐酸，控制盐酸滴速和反应体系温度，盐酸滴加完毕，升温至反应温度并保温，使其继续反应，反应结束，得反应液；
(3)将所述反应液进行过滤、萃取、浓缩后得到目标产物大环酮；
所述第一溶剂为可与水互溶的极性溶剂，所述极性溶剂选自醇类溶剂中的一种；所述第二溶剂为非极性溶剂，所述非极性溶剂选自烷烃类溶剂中的一种。
可选地，所述醇类选自甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇或异丙醇中的至少一种；所述烷烃类选自石油醚、正戊烷、异戊烷、环戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷或异辛烷中的至少一种；所述醇类和烷烃类的体积比为1:(1～10)。
优选的，所述醇类选自乙醇，所述烷烃类选自石油醚；所述乙醇与所述石油醚的体积比为1：(2～8)，更优选为1:4。从反应机理可知：羟基酮的还原反应是在锌表面进行的多相反应，反应物需要和锌接触形成原电池，在盐酸作用下，电子由锌的表面传递到羟基酮，因此反应物、盐酸、锌粉三者能否良好接触是反应能否顺利发生的关键，而影响反应物、盐酸、锌粉接触的关键因素是溶剂体系的选择。采用极性溶剂时，反应物与盐酸均能溶解在反应溶剂中形成均相溶液，从而使得反应物和盐酸能与锌粉充分接触，使反应顺利发生；反之，采用非极性溶剂时，反应物能溶解在该溶剂中，而盐酸不能溶解在该溶剂中，从而大大降低了盐酸与反应物和锌粉的接触几率，使反应无法顺利进行。因此，本发明构建一种由极性的第一溶剂与非极性的第二溶剂组成的二元复合溶剂体系，既能实现还原反应顺利进行直至反应底物反应完全，又能有效抑制目标产物被过度还原。
根据相似相容原理，极性的第一溶剂与非极性的第二溶剂的搭配原则一般根据目标产物与反应底物的极性大小来选择。若目标产物极性较大，反应底物极性较小，则二元复合溶剂中极性溶剂的比例大于非极性溶剂的比例；若目标产物极性较小，反应底物极性较大，则二元复合溶剂中极性溶剂的比例小于非极性溶剂的比例。在所述还原反应中，目标产物大环酮与反应底物α-羟基大环酮相比少一个羟基，其极性更小，故设置第二溶剂体积大于第一溶剂体积，更利于提高目标产物的产率及降低产物中的杂质含量。并且石油醚在后处理过程，更容易使得目标产物溶解且不与水混溶，进一步降低目标产物中的杂质含量。
可选地，步骤(1)中，所述α-羟基大环酮与所述二元复合溶剂的重量体积比为1:(1～10)，优选为1:(4～6)。
上述重量体积比，是指α-羟基大环酮的重量和二元复合溶剂体积的比值，其单位为g/ml。
可选地，步骤(1)中，所述α-羟基大环酮与所述锌粉的摩尔比为1:(1～6)，优选为1:(2～4)。
可选地，所述锌粉与所述盐酸的摩尔比为1:(0.5～2.5),优选为1:(1～2)。
可选地，步骤(2)中，所述反应时间为1-3h，所述反应温度为30-60℃。
可选的，所述步骤(3)包括下述步骤：
S1：将所述反应液过滤，得到锌渣滤饼和初滤液；
S2：使用第二溶剂和纯化水先后对反应容器和锌渣滤饼进行洗涤并过滤得到再滤液；
S3：将初滤液和再滤液合并，摇匀静置分层，分出的水层用第二溶剂萃取，弃去水层，合并所有第二溶剂层，用碱水、盐水分别对合并的第二溶剂层洗涤，弃去碱水层和盐水层，得待干燥液；
S4：对所述待干燥液干燥、减压浓缩后得目标产物大环酮。
可选的，S2中第二溶剂和S3中第二溶剂的总用量与所述步骤(1)中第二溶剂的体积比为(0.5～3):1；S2中纯化水用量与所述步骤(1)中第二溶剂的体积比为1:1；
S3中所述碱水为5％碳酸钠溶液，所述5％碳酸钠溶液与合并的第二溶剂层的体积比为(0.03～0.08)：1；S3中所述盐水为饱和氯化钠溶液，所述饱和氯化钠溶液与合并的第二溶剂层的体积比为(0.1～0.4)：1；
S4中所述干燥过程所用干燥剂选用无水硫酸钠，所述无水硫酸钠与所述待干燥液的重量体积比为(0.01～0.05)：1。
上述重量体积比，是指无水硫酸钠的重量和待干燥液体积的比值，其单位为g/ml。
本申请的有益效果包括但不限于：
1.根据本申请的一种用二元复合溶剂体系制备大环酮的方法，能有效抑制大环酮被过度还原，提高目标产物的收率，降低目标产物的杂质含量，使得大环酮的产品含量在80％以上。
2.还原反应过程中使用的醇类溶剂在后续萃取过程中进入水相，作为污水排放；采用二元复合溶剂时，溶剂总反应体积不变，引入的非极性溶剂可减少醇类溶剂的用量。非极性溶剂可在后续萃取步骤中作为萃取剂继续使用，且可以通过简单的浓缩蒸馏步骤回收再利用，既可降低溶剂物料成本，同时又能降低污水处理费用。
3.该方法制备大环酮的操作简单，还原所需温度较低，降低生产工艺难度，反应条件易控制，适合大批量加工生产。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本申请的进一步理解，构成本申请的一部分，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。在附图中：
图1为本申请实施例1涉及的大环酮1#的气相检测色谱图；
图2为本申请对比例1涉及的对比大环酮D1#的气相检测色谱图。
图3为本申请对比例2涉及的对比大环酮D2#的气相检测色谱图。
图1和图2、图3中横坐标代表时间，纵坐标代表电流单元，自左向右出峰：最左边为溶剂峰，8.1分钟处为过度还原杂质峰，11分钟处为产品环十五酮峰，13.3分钟处为反应物α-羟基环十五酮残留峰。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
如无特别说明，本申请的实施例中的原料均通过商业途径购买，下述浓盐酸的质量分数为37％。
本申请的实施例中分析方法如下：
对实施例及对比例得到的产品进行气相色谱分析，仪器型号：安捷伦 7890B，测试条件如下：
色谱柱：HP-5(5％二苯基-95％二甲基聚硅氧烷为固定相的气相色谱柱)，柱长×柱内径×液膜厚度：30m×320μm×0.25μm，柱温：程序升温，80℃保持5min后，以15℃/min的速率升至260℃，保持3min。检测器：氢火焰离子化检测器(FID)进样口温度：280℃，检测器温度：280℃恒定流量：1.0mL/min，氢气流量：30mL/min，空气流量：400mL/min，尾吹气流量：25mL/min，分流比：100：1，进样量：1μL，样品含量测定：配制浓度为4mg/mL样品。
本申请的制备方法适用于α-羟基大环酮在锌粉和盐酸的存在下发生还原反应制备大环酮，下述实施例及对比例采用α-羟基环十五酮为反应物进行举例说明，但是本申请的制备方法还可适用于其余α-羟基大环酮，例如α-羟基环十三酮、α-羟基环十六酮等等，对此不作具体限定，本实施例及对比例并不构成对本申请的限制。
实施例1
向100毫升三口瓶中依次投入乙醇6ml，石油醚24ml，α-羟基环十五酮5.40g，锌粉4.70g，磁力搅拌，水浴冷却9℃，缓慢滴入浓盐酸8ml，盐酸的滴加速率为3ml/min，加完后升温至50℃搅拌反应2h，反应完毕，降温分层。反应物抽滤得到锌渣滤饼和初滤液，使用24ml石油醚和24ml纯水的混合溶剂洗涤锌渣滤饼和反应器并过滤，得到再滤液，将初滤液和再滤液混合，装入分液漏斗中振摇1min，静置5min后分层，分出下层水层用石油醚12ml萃取一次，弃去水层，合并石油醚层，依次用2.4ml的5％碳酸钠溶液和15ml的饱和氯化钠溶液洗涤，使用1.5g无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，得到干燥液，减压蒸除溶剂，冷却，得到大环酮1#。
实施例2
向100毫升三口瓶中依次投入乙醇6ml，正庚烷24ml，α-羟基环十五酮 5.40g，锌粉4.70g，磁力搅拌，冰水浴冷却9℃，缓慢滴入浓盐酸8ml，盐酸的滴加速率为3ml/min，加完后升温至50℃搅拌反应2h，反应完毕，降温分层。反应物抽滤得到锌渣滤饼和初滤液，使用24ml正庚烷和24ml纯水的混合溶剂洗涤锌渣滤饼和反应器并过滤，得到再滤液，将初滤液和再滤液混合，装入分液漏斗中振摇1min，静置5min后分层，分出下层水层用正庚烷12ml萃取一次，弃去水层，合并正庚烷层，依次用2.4ml的5％碳酸钠溶液和15ml的饱和氯化钠溶液洗涤，使用1.5g无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，得到干燥液，减压蒸除溶剂，冷却，得到大环酮2#。
实施例3
向100毫升三口瓶中依次投入乙醇6ml，正己烷24ml，α-羟基环十五酮 5.40g，锌粉4.70g，磁力搅拌，冰水浴冷却9℃，缓慢滴入浓盐酸8ml，盐酸的滴加速率为3ml/min，加完后升温至50℃搅拌反应2h，反应完毕，降温分层。反应物抽滤得到锌渣滤饼和初滤液，使用24ml正己烷和24ml纯水的混合溶剂洗涤锌渣滤饼和反应器并过滤，得到再滤液，将初滤液和再滤液混合，装入分液漏斗中振摇1min，静置5min后分层，分出下层水层用正己烷12ml萃取一次，弃去水层，合并正己烷层，依次用2.4ml的5％碳酸钠溶液和15ml的饱和氯化钠溶液洗涤，使用1.5g无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，得到干燥液，减压蒸除溶剂，冷却，得到大环酮3#。
实施例4
本实施例与实施例1的区别在于，乙醇和石油醚的体积比发生变化，具体如下：
向100毫升三口瓶中依次投入乙醇14ml，石油醚14ml，α-羟基环十五酮 5.40g，锌粉4.70g，磁力搅拌，其余步骤与实施例1相同，得到大环酮4#。
实施例5
本实施例与实施例1的区别在于，还原反应温度发生变化，具体如下：
向100毫升三口瓶中依次投入乙醇6ml，石油醚24ml，α-羟基环十五酮5.40g，锌粉4.70g，磁力搅拌，水浴冷却5℃，缓慢滴入浓盐酸8ml，盐酸的滴加速率为3ml/min，加完后升温至60℃搅拌反应2h，其余步骤与实施例1相同，得到大环酮5#。
实施例6
本实施例与实施例1的区别在于，后处理中不使用饱和氯化钠溶液洗涤，具体如下：
反应过程与实施例1相同，反应物抽滤得到锌渣滤饼和初滤液，使用24ml 石油醚和24ml纯水的混合溶剂洗涤锌渣滤饼和反应器并过滤，得到再滤液，将初滤液和再滤液混合，装入分液漏斗中振摇1min，静置5min后分层，分出下层水层用石油醚12ml萃取一次，弃去水层，合并石油醚层，用2.4ml的5％碳酸钠溶液洗涤，使用1.5g无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂，得到干燥液，减压蒸除溶剂，冷却，得到大环酮6#。
实施例7
本实施例与实施例1的区别在于，后处理后的洗涤后不再用无水硫酸钠干燥，直接进行减压蒸馏，具体如下：
反应过程与实施例1相同，反应物抽滤得到锌渣滤饼和初滤液，使用24ml 石油醚和24ml纯水的混合溶剂洗涤锌渣滤饼和反应器并过滤，得到再滤液，将初滤液和再滤液混合，装入分液漏斗中振摇1min，静置5min后分层，分出下层水层用石油醚12ml萃取一次，弃去水层，合并石油醚层，依次用2.4ml 的5％碳酸钠溶液和15ml的饱和氯化钠溶液洗涤，减压蒸除溶剂，冷却，得到大环酮7#。
对比例1
向100毫升三口瓶中依次投入乙醇30ml，α-羟基环十五酮5.40g，锌粉 4.70g，磁力搅拌，其余步骤与实施例1相同，得到对比大环酮D1#。
对比例2
向100毫升三口瓶中依次投入乙醇30ml，α-羟基环十五酮5.40g，锌粉 4.70g，磁力搅拌，水浴升温至78℃，缓慢滴加浓盐酸8ml，盐酸的滴加速率为 3ml/min，加完后保温78℃搅拌反应2h，反应完毕，其余步骤与对比例1相同，得到对比大环酮D2#。
对上述实施例1-7和对比例1-2制备的大环酮1#-7#和对比大环酮D1#-D2# 进行产率、大环酮含量和过度杂质含量进行检测，该过度杂质是指目标产物被过度还原得到的大环烃类副产物，具体检测结果见下表1。
表1
Figure BDA0003549597320000091
Figure BDA0003549597320000101
根据表1的内容可知，采用本申请的二元复合溶剂作为α-羟基大环酮的反应介质进行还原反应，能够使得由α-羟基大环酮制备大环酮的还原反应既能顺利进行直至反应底物反应完全，又能有效抑制目标产物大环酮被过度还原，提高目标产物的产率，降低目标产物中过度杂质的含量，使得大环酮的产品含量在80％以上，从而利于大批量加工生产。
通过对比例1与实施例1-7对比发现，相同温度下α-羟基环十五酮的残留量较多，证明此还原反应未充分进行，但是过度杂质含量却增多，证明在该温度下单一溶剂无法抑制目标产物的被过度还原；对比例2为对比例1的优化实验，在对比例2的基础上，反应温度升高后，虽然使得反应物α-羟基环十五酮的残留量变少，但是过度杂质远远高于实施例1-7，证明在高温度下单一溶剂体系会导致过度杂质升高。
综上分析，反应温度低会导致反应不完全，使得反应物α-羟基环十五酮大量残留，反应温度过高又导致大量过度杂质产生，且反应物α-羟基环十五酮依然有一定残留。因此在单一溶剂内进行α-羟基环十五酮的还原反应，无法在提高目标产物产率的基础上，降低目标产物中过度杂质的含量。
以上所述，仅为本申请的实施例而已，本申请的保护范围并不受这些具体实施例的限制，而是由本申请的权利要求书来确定。对于本领域技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的技术思想和原理之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种用二元复合溶剂体系制备大环酮的方法，其特征在于，包括下述步骤：
(1)将第一溶剂和第二溶剂按一定比例加入反应容器中，配制成混合均一的二元复合溶剂，向所述二元复合溶剂中加入反应物α-羟基大环酮和还原剂锌粉，搅拌均匀，得待反应液；
(2)向所述待反应液中滴加盐酸，控制盐酸滴速和反应体系温度，待盐酸滴加完毕，升温至反应温度并保温，使其继续反应，反应结束，得反应液；
(3)将所述反应液进行过滤、萃取、浓缩后得到目标产物大环酮；
所述第一溶剂为可与水互溶的极性溶剂，所述极性溶剂选自醇类溶剂中的一种；所述第二溶剂为非极性溶剂，所述非极性溶剂选自烷烃类溶剂中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种用二元复合溶剂体系制备大环酮的方法，其特征在于，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、乙二醇、正丙醇或异丙醇中的至少一种；
所述的烷烃类溶剂选自石油醚、正戊烷、异戊烷、环戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷或异辛烷中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的一种用二元复合溶剂体系制备大环酮的方法，其特征在于，所述醇类和烷烃类的体积比为1:(1～10)。
4.根据权利要求3所述的一种用二元复合溶剂体系制备大环酮的方法，其特征在于，所述醇类选自乙醇，所述烷烃类选自石油醚；
所述乙醇与所述石油醚的体积比为1：(2～8)，优选为1:4。
5.根据权利要求1所述的一种用二元复合溶剂体系制备大环酮的方法，其特征在于，所述α-羟基大环酮与所述二元复合溶剂的重量体积比为1:(1～10)，优选为1:(4～6)。
6.根据权利要求1所述的一种用二元复合溶剂体系制备大环酮的方法，其特征在于，所述α-羟基大环酮与所述锌粉的摩尔比为1:(1～6)，优选为1:(2～4)。
7.根据权利要求1所述的一种用二元复合溶剂体系制备大环酮的方法，其特征在于，所述锌粉与所述盐酸的摩尔比为1:(0.5～2.5),优选为1:(1～2)。
8.根据权利要求1所述的一种用二元复合溶剂体系制备大环酮的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应时间为1-3h，所述反应温度为30-60℃。
9.根据权利要求1所述的一种用二元复合溶剂体系制备大环酮的方法，其特征在于，所述步骤(3)包括下述步骤：
S1：将所述反应液过滤，得到锌渣滤饼和初滤液；
S2：使用第二溶剂和纯化水先后对反应容器和锌渣滤饼进行洗涤并过滤得到再滤液；
S3：将初滤液和再滤液合并，摇匀静置分层，分出的水层用第二溶剂萃取，弃去水层，合并所有第二溶剂层，用碱水、盐水分别对合并的第二溶剂层洗涤，弃去碱水层和盐水层，得待干燥液；
S4：对所述待干燥液干燥、减压浓缩后得目标产物大环酮。
10.根据权利要求9所述的一种用二元复合溶剂体系制备大环酮的方法，其特征在于，S2中第二溶剂和S3中第二溶剂的总用量与所述步骤(1)中第二溶剂的体积比为(0.5～3):1；S2中纯化水用量与所述步骤(1)中第二溶剂的体积比为1:1；
S3中所述碱水为5％碳酸钠溶液，所述5％碳酸钠溶液与合并的第二溶剂层的体积比为(0.03～0.08)：1；
S3中所述盐水为饱和氯化钠溶液，所述饱和氯化钠溶液与合并的第二溶剂层的体积比为(0.1～0.4)：1；
S4中所述干燥过程所用干燥剂选用无水硫酸钠，所述无水硫酸钠与所述待干燥液的重量体积比为(0.01～0.05)：1。
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