CN114601966A - 透明质酸钠凝胶润滑液、填充剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及美容填充材料领域，尤其涉及一种透明质酸钠凝胶润滑液、填充剂及其制备方法和应用，所述透明质酸钠凝胶润滑液中包含透明质酸钠溶液，其内部均匀分散有聚己内酯微球，其将聚己内酯微球和透明质酸钠干粉中加入碱液，搅拌至聚己内酯微球均匀分散在无色透明溶液中，用酸调节pH即可得到，本发明通过将聚己内酯微球与透明质酸钠溶液搭配，从而使得最终注入到人体的玻璃酸钠凝胶中的聚己内酯微球的浓度可控，并能始终保持一致，从而能够保持在人体中的填充效果持续时间以及持续稳定性，同时本发明能够在保持良好的注射效果的前提下，降低注射过程中的推挤力，使得其更加容易注射到人体中。
Description
技术领域
本发明涉及美容填充材料领域，尤其涉及一种透明质酸钠凝胶润滑液、填充剂及其制备方法和应用。
背景技术
透明质酸钠类产品目前已经广泛应用于面部注射以达到改善面部先天或后天性凹陷、疤痕凹陷、细纹、顽固性皱纹等问题，经过交联的透明质酸钠已其降解周期短一般为6-12个月，其在体内降解周期较短无法达到长期效果。
聚己内酯是一种可以被人体完全吸收的聚合物，现已常使用于手术缝合线及骨科植入物等医疗器械，其降解时间远长于透明质酸钠，因此现有技术中也有一些技术方案将聚己内酯与透明质酸钠凝胶进行复配，从而达到较长的填充效果。
例如申请号为CN201811491353.0、公开号为CN109621003A的一种含有微球的可注射透明质酸钠凝胶的制备方法，包括以下步骤：将透明质酸钠溶解到纯水中，得到溶液A；向溶液A中加入微球材料，均匀搅拌得到均匀分散的悬浊液B；调节悬浊液B的PH值，得到悬浊液C；向悬浊液C中加入交联剂，并均匀搅拌得到混合均匀的悬浊液D，反应一定时间后，悬浊液D中的透明质酸钠交联形成含有均匀分散微球材料的胶体E；将胶体E粉碎，得到凝胶颗粒F，通过不同目数的筛网，得到凝胶颗粒G；将凝胶颗粒G通过反复浸泡或者透析的方式，将可溶性杂质、交联剂除去，得到凝胶颗粒H；使用平衡用PBS缓冲液反复浸泡得到凝胶颗粒I；经过半脱水、灌装、灭菌步骤得到透明质酸钠凝胶。
上述方法有效的解决微球材料沉积结节的问题，但是该透明质酸钠凝胶材料将微球材料与透明质酸钠一起交联，得到含有均匀分散微球材料的胶体，在后期的粉碎过程中微球材料有可能出现脱落的问题，导致内部微球材料的含量不可控。同时凝胶颗粒在后续的透析溶胀过程中，并不能完全保持均匀的溶胀，导致同一批次的透明质酸钠凝胶中微球材料的分散均匀性不可控，导致无法精准控制在人体中的填充效果持续时间的问题。
因此，基于以上问题，亟需提供一种能够精准控制透明质酸钠凝胶材料中各项材料精确度以及可控性的方法。
发明内容
本发明是为了克服现有技术中透明质酸钠凝胶的填充效果持续时间短，同时填充效果持续时间不可控的缺陷，提供了一种透明质酸钠凝胶润滑液、填充剂及其制备方法和应用。
为实现上述发明目的，本发明通过以下技术方案实现：
本发明第一个方面提供了一种透明质酸钠凝胶润滑液，
包含透明质酸钠溶液，其内部均匀分散有聚己内酯微球。
现有技术中的透明质酸钠凝胶为了延长其降解时间，提升其填充效果持续时间通常会在透明质酸钠凝胶的制备过程中加入一定量的聚己内酯微球，从而得到包覆有聚己内酯微球的透明质酸钠凝胶，但是这种技术方案也会导致出现以下问题：
（1）透明质酸钠凝胶在交联结束后需要经过分切，在分切的过程中，部分聚己内酯微球会从透明质酸钠凝胶中脱落，因此在后续的筛分后会导致原本计量好的聚己内酯微球浓度会发生变化；
（2）透明质酸钠凝胶在经过分切完成后，还需要在透析液中进行溶胀，由于在溶胀过程中其并不是各部位均匀溶胀，因此在溶胀之后得到的凝胶块内部的聚己内酯微球的分散均匀性较差，导致在粉碎成凝胶微粒后，无法保证每个透明质酸钠凝胶微粒内部聚己内酯微球的浓度一致；
（3）在透明质酸钠凝胶块在粉碎过程中，内部的聚己内酯微球的仍然会出现较大规模的脱落现象，因此在此过程中仍然会出现聚己内酯微球浓度会发生变化；
（4）在透明质酸钠凝胶的制造过程中，需要先后经过交联、溶胀，并且溶胀的体积倍数通常较大，因此为了满足溶胀后的透明质酸钠凝胶中含有一定浓度的聚己内酯微球，在交联过程时便需要在透明质酸钠中加入较大量的聚己内酯微球，这样对于透明质酸钠的交联过程也会产生一定的影响。
因此，基于上述三个问题，包埋聚己内酯微球的透明质酸钠凝胶在制备过程中会出现聚己内酯微球浓度不可控的问题，进而对最终的填充效果以及填充持续时间产生明显的影响。
需要知晓的是，交联的透明质酸钠凝胶在注入人体前，通常由于其粘度较大，因此需要与一定量非交联的透明质酸钠溶液作为润滑剂混合，从而有效降低透明质酸钠凝胶在针管中的推挤力，以达到更好的注射效果。
因此，本发明与现有技术中采用了不同的技术思路，以克服透明质酸钠凝胶在注入人体后，其浓度不可控的问题。本发明首先是将聚己内酯微球加入到润滑液中，而非加入到透明质酸钠凝胶之中，由于润滑液中聚己内酯微球的浓度能够精准控制，因此在与常规的透明质酸钠凝胶混合后，通过控制润滑液的注入量即可控制聚己内酯微球的注入量，因而能够保证聚己内酯微球在人体中的留存时间，从而与透明质酸钠凝胶相配合，延长在人体中的填充效果持续时间。
此外，通过本发明，我们只需采用由最常规的技术方案制备出的透明质酸钠凝胶即可达到较好的填充效果以及持续时间，无需将聚己内酯微球与透明质酸钠一起交联，简化了整体的制备过程。
作为优选，所述聚己内酯微球的粒径为20-50μm。
本发明中的聚己内酯微球的粒径对于最终的注射过程以及注射效果有比较明显的影响，其中经过本发明研发人员发现，当聚己内酯微球粒径小于20μm后，其容易被人体内的吞噬细胞吞噬，从而造成聚己内酯微球的过早分解消耗，从而使得填充时间明显降低。而当聚己内酯微球粒径大于50μm后，也会导致润滑液在注射器中的推挤力大大增加，导致难以从注射器中推出来，进而影响最终的注射过程。因此，经过综合考虑，本发明通过将聚己内酯微球的粒径设置为20-50μm能够在保持良好的注射效果的前提下，降低注射过程中的推挤力，使得更加容易注射到人体中。
作为优选，所述透明质酸钠溶液的浓度为8~20mg/ml，所述聚己内酯微球的浓度为20~80 mg/ml。
作为优选，述聚己内酯微球的制备方法如下：
（1）将聚己内酯溶液加入羟丙基甲基纤维素和泊洛沙姆的混合溶液，乳化形成乳液；
（2）将乳液置于水浴恒温搅拌，加入聚乙烯醇溶液，形成悬浊液；
（3）将悬浊液进行湿法筛分后烘干，得聚己内酯微球。
作为优选，所述步骤（1）中聚己内酯溶液浓度为1%-20%；
混合溶液中羟丙基甲基纤维素浓度为0.01%-1%和泊洛沙姆浓度为0.01%-1%；
高速剪切机剪切转速为1000rpm-5000rpm。
作为优选，所述步骤（2）中水浴温度为20℃-60℃，聚乙烯醇溶液浓度为1%-10%。
作为优选，所述步骤（3）中烘干温度为20℃-60℃。
本发明第二个方面提供了一种上所述的透明质酸钠凝胶润滑液的制备方法，
包括以下步骤：将聚己内酯微球和透明质酸钠干粉中加入碱液，搅拌至聚己内酯微球均匀分散在无色透明溶液中，用酸调节pH即得润滑液。
本发明中的透明质酸钠凝胶润滑液制备方法简单，只需将聚己内酯微球以及透明质酸钠干粉一起溶于碱液后，再次调节pH值即可。
作为优选，所述碱液浓度为0.1%-10%。
进一步优选，所述碱液为氢氧化钠溶液。
作为优选，溶液的搅拌温度为0-60℃。
作为优选，润滑液的pH 为6.0-8.0。
本发明第三个方面提供了一种透明质酸钠凝胶填充剂，
其包含透明质酸钠凝胶颗粒以及如上所述的润滑液。
作为优选，所述透明质酸钠凝胶颗粒与润滑液的质量比为1：（6~12）。
作为优选，所述透明质酸钠凝胶颗粒的粒径为0.1-2mm。
作为优选，所述透明质酸钠凝胶颗粒的溶胀倍数为40~60倍，溶胀结束后凝胶颗粒的密度约为1.01g/ml，与水的密度接近。
进一步优选，所述透明质酸钠凝胶颗粒溶胀过程中采用的透析液中含有氯化钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠，其中磷酸氢二钠浓度为0.01%-1%，磷酸二氢钠浓度为0.001%-0.1%，氯化钠浓度为0.1%-10%。
本发明第四个方面提供了一种如上所述透明质酸钠凝胶填充剂的制备方法，
包括以下步骤：将透明质酸钠凝胶颗粒和润滑液混合均匀，即得聚己内酯微球填充剂。
作为优选，混合过程为离心混合，离心转速为2000rpm-6000rpm。
本发明第五个方面提供了如上所述透明质酸钠凝胶润滑液或者如上所述透明质酸钠凝胶填充剂在美容填充材料中的应用。
因此，本发明具有以下有益效果：
（1）本发明通过将聚己内酯微球与透明质酸钠溶液搭配，从而使得最终注入到人体的玻璃酸钠凝胶中的聚己内酯微球的浓度可控，并能始终保持一致，从而能够保持在人体中的填充效果持续时间以及持续稳定性。
（2）本发明的只需采用由最常规的技术方案制备出的透明质酸钠凝胶即可达到较好的填充效果以及持续时间，无需将聚己内酯微球与透明质酸钠一起交联，简化了整体的制备过程。
（3）本发明能够在保持良好的注射效果的前提下，降低注射过程中的推挤力，使得其更加容易注射到人体中。
具体实施方式
下面具体实施例对本发明做进一步描述。本领域普通技术人员在基于这些说明的情况下将能够实现本发明。此外，下述说明中涉及到的本发明的实施例通常仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。因此，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
本发明中聚己内酯微球的来源为自制，其制备方法如下：
聚己内酯微球的制备：
（1）将浓度为10%的聚己内酯溶液加入到浓度为0.5%的羟丙基甲基纤维素和浓度为0.5%的泊洛沙姆的混合溶液中，设定高速剪切机剪切转速为3000rpm，乳化形成乳液；
（2）将乳液置于温度为40℃的水浴中，恒温搅拌，加入浓度为5%的聚乙烯醇溶液，形成悬浊液；
（3）将悬浊液进行湿法筛分，分别选用800目以及300目筛子进行筛分，将其分别在50℃烘干，得到聚己内酯微球（a）、聚己内酯微球（b）、聚己内酯微球（c）。
其中：聚己内酯微球（a）的粒径＜18μm；
聚己内酯微球（b）的粒径在18~48μm之间；
聚己内酯微球（c）的粒径＞48μm。
本发明中的透明质酸钠凝胶润滑液其制备方法，包括以下步骤：将上述制备得到的聚己内酯微球和透明质酸钠干粉中加入浓度为2%氢氧化钠溶液，50℃搅拌至聚己内酯微球均匀分散在无色透明溶液中，用酸调节pH至中性即得润滑液，其具体的配方如实施例1~10 以及对比例1~5所示。
实施例1
一种透明质酸钠凝胶润滑液，包含8mg/ml透明质酸钠水溶液，其内部均匀分散有浓度为50 mg/ml的聚己内酯微球（A2）。
实施例2
一种透明质酸钠凝胶润滑液，包含15mg/ml透明质酸钠水溶液，其内部均匀分散有浓度为50 mg/ml的聚己内酯微球（A2）。
实施例3
一种透明质酸钠凝胶润滑液，包含20mg/ml透明质酸钠水溶液，其内部均匀分散有浓度为50 mg/ml的聚己内酯微球（A2）。
实施例4
一种透明质酸钠凝胶润滑液，包含15mg/ml透明质酸钠水溶液，其内部均匀分散有浓度为20 mg/ml的聚己内酯微球（A2）。
实施例5
一种透明质酸钠凝胶润滑液，包含15mg/ml透明质酸钠水溶液，其内部均匀分散有浓度为80 mg/ml的聚己内酯微球（A2）。
对比例1
一种透明质酸钠凝胶润滑液，
包含15mg/ml透明质酸钠水溶液，其内部均匀分散有浓度为50 mg/ml的聚己内酯微球（A1）。
对比例2
一种透明质酸钠凝胶润滑液，
包含15mg/ml透明质酸钠水溶液，其内部均匀分散有浓度为50 mg/ml的聚己内酯微球（A3）。
对比例3
一种透明质酸钠凝胶润滑液，
包含15mg/ml透明质酸钠水溶液，其内部均匀分散有浓度为100 mg/ml的聚己内酯微球（A2）。
对比例4
一种透明质酸钠凝胶润滑液，
包含5mg/ml透明质酸钠水溶液，其内部均匀分散有浓度为50 mg/ml的聚己内酯微球（A1）。
对比例5
一种透明质酸钠凝胶润滑液，
包含30mg/ml透明质酸钠水溶液，其内部均匀分散有浓度为50 mg/ml的聚己内酯微球（A1）。
实施例1~10以及对比例1~5的透明质酸钠凝胶润滑液的配方汇总如下表1所示。
对比例6
按照申请号为201811491353 .0一种含有微球的可注射透明质酸钠凝胶中实施例1的方法制备进行制备，得到可注射、无菌的的透明质酸钠凝胶填充剂。
应用例
将实施例1~5以及对比例1~5分别与透明质酸钠凝胶颗粒进行复配得到成品透明质酸钠凝胶填充剂，其中，透明质酸钠凝胶颗粒与润滑液的质量比为1：9。
复配包括以下步骤：将透明质酸钠凝胶颗粒和润滑液离心混合均匀，离心转速为5000 rpm，即得透明质酸钠凝胶填充剂。
将由实施例1~10以及对比例1~5中的润滑液为原料制备得到的透明质酸钠凝胶填充剂进行测试。
【测试分析】
1、推挤力测试
方法：1样品测试前需2℃~10℃冷藏保存，测量前平衡至室温；
2 安装注射针，推挤注射器排除前段少量空气；
3将注射器安装到检测设备上，以30mm/min的推动速度进行测定。
【测试结果】
推挤力测试评价结果如下表2所示。
表2
从上表数据中可知，本发明中制备得到的润滑液在配制成透明质酸钠凝胶填充剂后，能够其推挤力测试值较为合适，在5~15范围内，其在拥有较好的注射手感外，其推挤力不会过大，减少了注射过程中爆针的风险。
2、聚己内酯均一性测试
方法：1称取透明质酸酶加PBS溶解并稀释制成8U/mL的溶液（临用前配制）；
2精密称取实施例2中样品以及对比例6中的样品分别取3组，每组1g， 置37℃恒温水浴震荡，转速70rpm，使透明质酸钠被充分降解后置沸水浴中煮沸30分钟灭活；
3置于离心管中，经12000r/min，离心15min，去除上清液，取出沉淀，用纯化水冲洗干净，50℃烘干至恒重，测定聚己内酯微球重量并计算总体标准偏差，测试结果如下表3所示。
计算总体标准偏差的计算公式如下：
。
表3
从上述结果中可知，通过本发明制备的到的透明质酸钠凝胶填充剂，其各组别之间聚己内酯微球的浓度均匀性较高，总体标准偏差。而实施例6中采用包埋聚己内酯微球的透明质酸钠凝胶的方案，其在制备过程中会出现聚己内酯微球浓度不可控的问题，实际测试发现总体标准偏差较高，进而对最终的填充效果以及填充持续时间产生明显的影响。
Claims (10)
1.一种透明质酸钠凝胶润滑液，其特征在于，
包含透明质酸钠溶液，其内部均匀分散有聚己内酯微球。
2.根据权利要求1所述的一种透明质酸钠凝胶润滑液，其特征在于，
所述聚己内酯微球的粒径为20-50μm。
3.根据权利要求1或2所述的一种透明质酸钠凝胶润滑液，其特征在于，
所述透明质酸钠溶液的浓度为8~20mg/ml，所述聚己内酯微球的浓度为20~80 mg/ml。
4.根据权利要求1或2所述的一种透明质酸钠凝胶润滑液，其特征在于，
所述聚己内酯微球的制备方法如下：
（1）将聚己内酯溶液加入羟丙基甲基纤维素和泊洛沙姆的混合溶液，乳化形成乳液；
（2）将乳液置于水浴恒温搅拌，加入聚乙烯醇溶液，形成悬浊液；
（3）将悬浊液进行湿法筛分后烘干，得聚己内酯微球。
5.一种如权利要求1~4中任意一项所述的透明质酸钠凝胶润滑液的制备方法，其特征在于，
包括以下步骤：将聚己内酯微球和透明质酸钠干粉中加入碱液，搅拌至聚己内酯微球均匀分散在无色透明溶液中，用酸调节pH即得润滑液。
6.一种透明质酸钠凝胶填充剂，其特征在于，
包含透明质酸钠凝胶颗粒以及如权利要求1~3中任意一项所述的润滑液。
7.根据权利要求6所述的一种透明质酸钠凝胶填充剂，其特征在于，
所述透明质酸钠凝胶颗粒与润滑液的质量比为1：（6~12）。
8.根据权利要求6或7所述的一种透明质酸钠凝胶填充剂，其特征在于，
所述透明质酸钠凝胶颗粒的粒径为0.1-2mm。
9.一种如权利要求6~8中任意一项所述透明质酸钠凝胶填充剂的制备方法，其特征在于，
包括以下步骤：将透明质酸钠凝胶颗粒和润滑液混合均匀，即得聚己内酯微球填充剂。
10.如权利要求1~4中任意一项所述透明质酸钠凝胶润滑液或者如权利要求6~8中任意一项所述透明质酸钠凝胶填充剂在美容填充材料中的应用。
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