CN107349187A - 一种猪磺去氧胆酸胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种猪磺去氧胆酸胶囊，该胶囊包括含猪磺去氧胆酸的内容物和胶囊壳，所述胶囊壳为不含动物蛋白的胶囊壳。本发明的猪磺去氧胆酸胶囊解决了常规胶囊壳会与内容药物发生反应，影响药物溶出度的问题，并且进一步改进制剂处方，将猪磺去氧胆酸制备成0号胶囊，减小患者吞咽困难，对促进仿制药的发展具有重要意义。

Description

一种猪磺去氧胆酸胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种具有良好溶出度的猪磺去氧胆酸胶囊及其制备方法。

背景技术

猪磺去氧胆酸(THDCA)是猪去氧胆酸与牛磺酸的轭合物，是少量存在于猪胆汁中的天然胆酸，临床上主要用于胆固醇性胆结石症的治疗。

胆固醇结石为代谢性结石，由于胆汁内胆固醇浓度增高和缺乏足够的胆盐和磷脂维持其胶粒液相状态，胆固醇呈过饱和状态而形成结石。猪磺去氧胆酸可影响胆固醇结石的形成，使胆固醇分散，不至于过饱和，使脂类恢复微胶粒状态。其溶解人胆固醇结石的能力比熊去氧胆酸更有效。并可保护鹅去氧胆酸所致肝损害，没有结石表面钙化现象，毒副反应低，安全，临床耐受性良好，因此是治疗胆结石的较理想药物。

猪磺去氧胆酸胶囊国外批准生产上市到现在已有多年。其药效学、药代动力学及药理、毒理，在临床方面已有大量试验数据报道，大量的试验结果表明，该药品是安全、有效、稳定的。当前市场上进口的猪磺去氧胆酸胶囊规格为0.25g，采用00号胶囊盛装。猪磺去氧胆酸含有中等强度的磺酸基团，在水中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在丙酮及乙醚中不溶。虽然猪磺去氧胆酸溶于水，但由于该原料药粉末外观蓬松，堆密度极小，因而只能用00号胶囊盛装，00号胶囊偏大，患者服用吞咽困难，影响患者的服药依从性。如果不对制剂配方进行改进，采用较小的0号胶囊盛装，则需要将一次剂量装入2粒胶囊，一次服用两粒，增加患者服用负担。

本发明的发明人长期致力于猪磺去氧胆酸胶囊的研究，期望改进制剂配方，减小胶囊体积，将一次服用剂量装入一粒0号胶囊解决上述问题，提高患者服药依从性。然而在研究过程中发现，仅仅是获得溶出度符合要求的胶囊制剂都很困难。制得的猪磺去氧胆酸胶囊在溶出介质中呈白色浑浊溶液，溶出度不符合规定。即便多次调整辅料，溶出度仍未能得以改善。将进口的猪磺去氧胆酸胶囊与自制胶囊进行溶出试验对比，发现原研胶囊在37℃水中30分钟以内胶囊壳呈现溶胀变大、胶囊壳帽自然脱开的状态，内容物溶出，溶出度约为92％，溶出液也略浑浊。根据药品说明书，原研药品胶囊壳的主要成分是明胶，与国产胶囊壳相同，但是前者在水中发生溶胀，与国内胶囊溶解现象不同，据推测其原因在于二者的交联度有所不同。但是，影响胶囊溶出的原因仍不明确。

因此，国内企业做仿制药品生产猪磺去氧胆酸胶囊，首先要解决其溶出度的问题，在此基础上，进一步减小胶囊体积，提高患者依从性。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明的目的之一在于提供一种猪磺去氧胆酸胶囊，该胶囊具有良好的溶出度，符合相关法规要求，与原研药品一致甚至优于原研药品。

本发明的目的之二在于提供上述具有良好溶出度的猪磺去氧胆酸胶囊的制备方法，方法工艺简单，适用于工业化放大生产。

常规药用胶囊壳是药用明胶经过精处理与辅助材料制造而成的用于盛装固体粉末、颗粒的卵状空心外壳。国产明胶胶囊壳具有良好的生物利用度，能迅速、可靠和安全地溶解。药用明胶本身是从胶原质中提取的一种水溶性蛋白质，而胶原质是结缔组织中主要的天然蛋白质成分。食用级和药用级明胶是通过一个受控的提取过程，从动物的皮肤和骨骼中得到的。

本发明的发明人希望通过在制剂处方中加入适宜的粘合剂增加原料药猪磺去氧胆酸的堆密度，从而使0.25g主药能装入1粒0号胶囊中，减小患者吞咽难度。然而，在研究过程中发现，制备得的猪磺去氧胆酸胶囊在溶出介质中呈白色浑浊溶液，溶出度不合格。多次调整处方中的辅料，结果仍未得到改善。最后，通过大量实验验证发现，猪磺去氧胆酸胶囊溶出度低的原因在于，药物与明胶胶囊壳相容性差，胶囊内容物与胶囊壳中的动物蛋白发生反应造成溶出度不符合要求。进口的原研药品同样含动物蛋白，在溶出试验中也存在溶液略微浑浊的现象，溶出度约为92％。

基于上述研究结果，本发明的发明人提供了一种具有良好溶出度的猪磺去氧胆酸胶囊，该胶囊包括含有猪磺去氧胆酸的内容物和不含动物蛋白的胶囊壳。

进一步地，上述猪磺去氧胆酸胶囊，所述不含动物蛋白的胶囊壳为羟丙基纤维素为原料制备的胶囊壳或天然多糖为原料制备的胶囊壳，优选天然多糖为原料制备的胶囊壳。

本发明的发明人用非动物蛋白胶囊壳制备得的猪磺去氧胆酸胶囊，在溶出介质中得到澄清溶液，溶出度可达到96％以上，优于对照原研药品，获得了令人惊喜的效果，为生产更优的猪磺去氧胆酸胶囊制剂提供了研究基础。

更进一步地，上述猪磺去氧胆酸胶囊，所述含有猪磺去氧胆酸的内容物为包括如下重量组分的组合物：

猪磺去氧胆酸 90～99％；

粘合剂 0.1～5％；

润滑剂 0.1～5％；

根据本发明的一些具体实施例，在上述猪磺去氧胆酸胶囊中，进一步优选所述猪磺去氧胆酸为96～98％，更优选为97.8％；所述粘合剂为0.8～3.5％；所述润滑剂为0.5～2％。

本发明的胶囊内容物中所述粘合剂选自天然粘合剂和合成粘合剂中的至少一种，所述天然粘合剂包括但不限于淀粉类、糊精、糖类或植物胶，所述合成粘合剂包括但不限于羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚维酮类，优选所述粘合剂为聚维酮K90D。

所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钠、微粉硅胶、滑石粉和硬脂富马酸钠，优选为硬脂酸钠。

上述猪磺去氧胆酸胶囊，优选所述胶囊壳为0号胶囊壳，以此制得的胶囊更小，方便患者服用。

更进一步地，上述猪磺去氧胆酸胶囊，单位制剂含猪磺去氧胆酸0.25g。

本发明还提供了制备上述猪磺去氧胆酸胶囊的方法。

制备方法一，包括：将猪磺去氧胆酸、粘合剂分别过100目筛后充分混合均匀，用适量纯净水制软材，用18目筛制粒，60℃鼓风烘干后，用16目筛整粒；再将润滑剂过100目筛与上述颗粒混匀，装入所述胶囊壳。

制备方法二，包括：将猪磺去氧胆酸、粘合剂分别过100目筛，充分混合均匀用干法制粒机制粒，用16目筛整粒；再将润滑剂过100目筛与上述颗粒混匀，装入所述胶囊壳。

本发明的有益效果在于：

1、通过研究发现猪磺去氧胆酸胶囊溶出度低的原因，提供了一种符合溶出度要求，甚至优于原研药品的胶囊制剂，为国内仿制药企业生产合格的药品提供了重要的技术支持，对本行业做出了重要的贡献；

2、在改进胶囊壳确保溶出度的基础上提供了能增大原料药堆密度的制剂处方，将同等规格的猪磺去氧胆酸制备成体积更小的胶囊制剂，提高患者服药依从性；

3、还提供了两种工艺简单、容易操作的制备方法制备本发明的猪磺去氧胆酸胶囊。

附图说明

图1是猪磺去氧胆酸胶囊003批样品转速为50转/分的累积溶出曲线图；

图2是猪磺去氧胆酸胶囊004批样品转速为75转/分的累积溶出曲线图；

图3是原研进口猪磺去氧胆酸胶囊转速为75转/分的累积溶出曲线图。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明的发明内容做进一步的阐释，但不应理解为本发明的范围仅限于以下的实例，根据本发明的发明思路和全文内容，可以将以下实例中的各个技术特征做适当的组合/替换/调整/修改等，这对于本领域技术人员而言是显而易见的，仍属于本发明保护的范畴。

溶出度影响试验

实施例1

处方1：

取处方量的猪磺去氧胆酸、聚维酮分别过100目筛。将猪磺去氧胆酸、聚维酮充分混合均匀。用适量纯净水制软材，用18目筛制粒。60℃鼓风烘干后，用16目筛整粒。再将硬脂酸镁过100目筛与上述颗粒充分混匀，装入0号国产明胶空心胶囊，经检验合格，包装即得成品胶囊。

处方2：

猪磺去氧胆酸 99.0％

硬脂酸镁 1％

将处方量的猪磺去氧胆酸过100目筛，然后用干法制粒机制粒，用16目筛整粒。再将润滑剂过100目筛与上述颗粒混匀，填充到0号国产明胶空心胶囊中，经检验合格，包装即得成品。

将上述处方1、2采用常规湿法制粒和干法制粒工艺制备胶囊，分别对应样品批号001和002。上述两个样品装量达到要求，流动性好，装量差异符合规定。按照《中国药典》溶出度测定法(0931第三法)，以水溶液100ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液滤过，精密量取续滤液50ml，置锥形瓶中，加溴百里酚蓝指示液5滴，用氢氧化钠滴定液(0.02mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml的氢氧化钠滴定液(0.02mol/L)相当于9.994mg的猪磺去氧胆酸(C₂₆H₄₅NO₆S)，计算每粒的溶出量，限量为标示量的80％，应符合规定的方法进行溶出度测定试验，测试结果见表1：

表1粘合剂对溶出度影响试验结果

从上述溶出度测定结果来看，处方中加入粘合剂和不加粘合剂制备的样品，其溶出度都未得到改善，说明处方中的粘合剂并不影响样品的溶出度，由于处方2中无粘合剂要增大堆密度和流动性只有采用干法制粒制备方法才能解决。经发明人考虑，估计明胶胶囊壳的动物蛋白与内容药物发生反应，并设计试验加以验证。

实施例2

试验样1：原料药猪磺去氧胆酸；

样2：将样1装入胶国产明胶囊壳中；

样3：上述批号为001的样品内容物；

样4：原研胶囊(意大利LISAPHARMA S.P.A.)。

按照前述实施例1溶出度试验方法测试个样品的溶出度，结果如下表2：

表2胶囊壳对溶出度影响试验结果

根据上表试验结果，将溶出度符合要求、溶出液澄清的内容物装入明胶胶囊壳后，溶出度显著下降，溶出液变成白色浑浊溶液，由此推测明胶胶囊壳与本品主药发生反应，降低本品胶囊的溶出度，经试验结果进一步说明，处方中所用辅料不影响本品主药溶出。

猪磺去氧胆酸胶囊的制备

实施例3

处方：

将上述处方按照以下步骤制备胶囊剂：

将猪磺去氧胆酸过100目筛备用，羟丙基纤维素加入适量水溶解后加到猪磺去氧胆酸中充分混合制备软材，用18目筛制粒。60℃鼓风烘干后，用16目筛整粒制得颗粒，再将润滑剂过100目筛与上述颗粒充分混匀，填充到0号天然多糖空心胶囊(海藻多糖空心胶囊)中，经检验合格，包装即得成品胶囊。

上述猪磺去氧胆胶囊(批号为003)经检测各项指标均符合质量标准，250mg/粒、装量差异符合药典规定，测试其溶出度，相比原研胶囊提高近7％，结果详见表3，50转/分下累积溶出曲线如图1所示：

表3 003批样品溶出度测定结果

从上述溶出度测定结果来看，采用海藻多糖空心胶囊与本品主药不发生反应。其溶出度为98.8％，溶出液澄清。

实施例4

处方：

取处方量猪磺去氧胆酸、聚维酮分别过100目筛。将猪磺去氧胆酸、聚维酮充分混合均匀。用适量纯净水制软材，用18目筛制粒。60℃鼓风烘干后，用16目筛整粒。再将硬脂酸镁过100目筛与上述颗粒充分混匀，装入0号植物空心胶囊，经检验合格，包装即得成品胶囊。

上述猪磺去氧胆胶囊(批号为004)经检测各项指标均符合质量标准，250mg/粒、装量差异符合药典规定，测试其溶出度，相比原研胶囊提高6％，结果详见表4，004批样品在转速75转/分下累积溶出曲线如图2所示，原研胶囊在转速75转/分下累积溶出曲线如图3所示：

表4 004批样品溶出度测定结果

实施例5

处方：

取处方量猪磺去氧胆酸、淀粉分别过100目和80目筛。将猪磺去氧胆酸与淀粉充分混合均匀后用干法制粒机制粒，用16目筛整粒。再将润滑剂过100目筛与上述颗粒混匀，填充到0号天然多糖空心胶囊中，经检验合格，包装即得成品胶囊。

制得的猪磺去氧胆胶囊(批号为005)经检测各项指标均符合质量标准，250mg/粒、装量差异符合药典规定，测试其溶出度，相比原研胶囊提高4％，结果详见表5：

表5 005批样品溶出度测定结果

稳定性试验

实施例6

将实施例3～5(对应样品批号003、004、005)制得的胶囊进行稳定性试验，分别在40℃、相对湿度75％条件下加速试验6个月；25℃、相对湿度60％条件下长期试验9个月，试验结果分别如表6、7所示。

表6 3批猪磺去氧胆酸胶囊40℃，75％RH加速试验结果

表7 3批猪磺去氧胆酸胶囊25℃，75％RH长期试验结果

根据上述结果可知，本发明的猪磺去氧胆酸胶囊采用不含动物蛋白的胶囊壳后，溶出度良好，甚至优于原研进口药品，为国产仿制药奠定了技术基础，并且通过改良制剂处方，将一次服用剂量装入0号胶囊以替代较大的00号胶囊，提高了患者服用依从性，在加速试验和长期稳定性试验中，各项指标经检测都符合质量标准，样品稳定，溶出度依然良好。

Claims (10)

1.一种猪磺去氧胆酸胶囊，其特征在于，所述胶囊包括含有猪磺去氧胆酸的内容物和不含动物蛋白的胶囊壳。

2.根据权利要求1所述的猪磺去氧胆酸胶囊，其特征在于，所述不含动物蛋白的胶囊壳选自羟丙基纤维素为原料制备的胶囊壳或天然多糖为原料制备的胶囊壳，优选天然多糖为原料制备的胶囊壳。

3.根据权利要求1或2所述的猪磺去氧胆酸胶囊，其特征在于，所述含有猪磺去氧胆酸的内容物为包括如下组分的组合物：

猪磺去氧胆酸 90～99％；

粘合剂 0.1～5％；

润滑剂 0.1～5％。

4.根据权利要求3所述的猪磺去氧胆酸胶囊，其特征在于，所述组合物中，猪磺去氧胆酸为96～98％，优选为97.8％；所述粘合剂为0.8～3.5％；所述润滑剂为0.5～2％。

5.根据权利要求3或4所述的猪磺去氧胆酸胶囊，其特征在于，所述粘合剂选自天然粘合剂和合成粘合剂中的至少一种，所述天然粘合剂为淀粉类、糊精、糖类或植物胶，所述合成粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或聚维酮类；优选所述粘合剂为聚维酮K90D。

6.根据权利要求3或4所述的猪磺去氧胆酸胶囊，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钠、微粉硅胶、滑石粉和硬脂富马酸钠中的至少一种，优选为硬脂酸钠。

7.根据权利要求1～6任意一项所述的猪磺去氧胆酸胶囊，其特征在于，所述胶囊壳为0号胶囊壳。

8.根据权利要求7所述的猪磺去氧胆酸胶囊，其特征在于，所述猪磺去氧胆酸胶囊单位制剂含猪磺去氧胆酸0.25g。

9.一种制备权利要求1～8任意一项所述的猪磺去氧胆酸胶囊的方法，包括：将猪磺去氧胆酸、粘合剂分别过100目筛后充分混合均匀，用适量纯净水制软材，用18目筛制粒，60℃鼓风烘干后，用16目筛整粒；再将润滑剂过100目筛与上述颗粒混匀，装入所述胶囊壳。

10.一种制备权利要求1～8任意一项所述的猪磺去氧胆酸胶囊的方法，包括：将猪磺去氧胆酸、粘合剂分别过100目筛，充分混合均匀用干法制粒机制粒，用16目筛整粒；再将润滑剂过100目筛与上述颗粒混匀，装入所述胶囊壳。