CN114560874A - 一种阳离子型水溶性近红外二区荧光成像造影剂及其应用 - Google Patents
一种阳离子型水溶性近红外二区荧光成像造影剂及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114560874A CN114560874A CN202210061850.7A CN202210061850A CN114560874A CN 114560874 A CN114560874 A CN 114560874A CN 202210061850 A CN202210061850 A CN 202210061850A CN 114560874 A CN114560874 A CN 114560874A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- infrared
- contrast agent
- compound
- region
- fluorescence imaging
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 76
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 title abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 abstract description 37
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 abstract description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 9
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 abstract description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000012632 fluorescent imaging Methods 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 12
- 238000001196 time-of-flight mass spectrum Methods 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 8
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- -1 5- (9, 9-bis (6-bromohexyl) -9H-fluoren-2-yl) thiophen-2-yl Chemical group 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000003917 TEM image Methods 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000002189 fluorescence spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole Chemical compound C=1C=NSN=1 UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 3
- ANSXAPJVJOKRDJ-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-f][2]benzofuran-1,3,5,7-tetrone Chemical compound C1=C2C(=O)OC(=O)C2=CC2=C1C(=O)OC2=O ANSXAPJVJOKRDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 IBXMKLPFLZYRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJAGEJNPPAHPAW-UHFFFAOYSA-N CCCCCCOC(C=C1)=CC=C1C1=NSN=C1 Chemical compound CCCCCCOC(C=C1)=CC=C1C1=NSN=C1 WJAGEJNPPAHPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJOGFABTCIRSRB-UHFFFAOYSA-N OBO.C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 Chemical compound OBO.C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 WJOGFABTCIRSRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229920000547 conjugated polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000012984 biological imaging Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
- A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
- A61K49/0089—Particulate, powder, adsorbate, bead, sphere
- A61K49/0091—Microparticle, microcapsule, microbubble, microsphere, microbead, i.e. having a size or diameter higher or equal to 1 micrometer
- A61K49/0093—Nanoparticle, nanocapsule, nanobubble, nanosphere, nanobead, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer, e.g. polymeric nanoparticle
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K11/00—Luminescent, e.g. electroluminescent, chemiluminescent materials
- C09K11/06—Luminescent, e.g. electroluminescent, chemiluminescent materials containing organic luminescent materials
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K2211/00—Chemical nature of organic luminescent or tenebrescent compounds
- C09K2211/10—Non-macromolecular compounds
- C09K2211/1003—Carbocyclic compounds
- C09K2211/1011—Condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K2211/00—Chemical nature of organic luminescent or tenebrescent compounds
- C09K2211/10—Non-macromolecular compounds
- C09K2211/1018—Heterocyclic compounds
- C09K2211/1025—Heterocyclic compounds characterised by ligands
- C09K2211/1074—Heterocyclic compounds characterised by ligands containing more than three nitrogen atoms as heteroatoms
- C09K2211/1081—Heterocyclic compounds characterised by ligands containing more than three nitrogen atoms as heteroatoms with sulfur
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K2211/00—Chemical nature of organic luminescent or tenebrescent compounds
- C09K2211/10—Non-macromolecular compounds
- C09K2211/1018—Heterocyclic compounds
- C09K2211/1025—Heterocyclic compounds characterised by ligands
- C09K2211/1092—Heterocyclic compounds characterised by ligands containing sulfur as the only heteroatom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本发明属于纳米生物医学成像技术领域，涉及一种阳离子型水溶性近红外二区荧光成像造影剂及其应用。该阳离子型水溶性近红外二区荧光成像造影剂化合物以共轭红外二区荧光染料为核，具有四个阳离子侧基。该阳离子型小分子在水溶液中能聚集组装成为粒径为40~60纳米的近红外二区荧光成像造影剂。本发明制备的阳离子型水溶性近红外二区荧光成像造影剂相对于现有的近红外二区荧光成像造影剂具有近红外二区成像荧光效果，可作为造影剂实现对小鼠血管或肿瘤的近红外二区荧光成像。较现在报道的近红外二区荧光成像造影剂具有更高的水溶性、功能性、高亮度，从而极大地提高了活体血管和肿瘤的成像质量。
Description
技术领域
本发明属于纳米生物医学成像技术领域，具体涉及一种阳离子型水溶性近红外二区荧光成像造影剂及其应用。
背景技术
荧光发射波长位于900-1700纳米的近红外二区荧光成像技术最近几年受体人们的广泛关注。近红外二区荧光成像技术相对于传统的荧光成像技术具有穿透深度深、背景噪音低和成像信噪比高的优势。最近几年来在血管成像、心率检测、荧光成像指导的手术切除等生物成像领域展现出巨大优势。
现在开发的近红外二区荧光成像造影剂主要为无机材料、有机小分子和共轭聚合物。无机材料因为生物毒性大、生命体内的代谢较为困难其使用受到了限制。有机小分子相对于无机材料和共轭聚合物则具有好的生物相容性、合成简单、能够从生物体内代谢，并且可以通过改变分子结构的从而获得不同的光学性质的近红外二区荧光成像噪音剂。但是现在开发的有机小分子存在水溶性差的问题。现在典型的制备方法是将疏水的小分子通过物理纳米沉淀法制备水溶性的近红外二区成像造影剂。这种纳米沉淀法使造影剂存在荧光淬灭的现象降低了亮度，并且造影剂的尺寸较大(50-90纳米)，并且缺乏相应的化学基团实现对药物分子的高效负载。从而严重阻碍了近红外二区荧光成像效果和抗肿瘤的应用扩展。
发明内容
目的：本发明提供了一种通阳离子型水溶性近红外二区荧光成像造影剂及其制备方法和应用，旨在提高近红外二区荧光成像造影剂的水溶性、功能性、高亮度，实现更好的近红外二区荧光成像效果。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
第一方面，提供一种化合物，为式(I)化合物或其盐：
其中，
R1表示H或
环A表示
R2表示
在一些实施例中，式(I)化合物包括下列式(Ia)-(Id)的化合物。
另一方面，提供上述的化合物的一些应用。
一种诊断试剂，包含上述的化合物。
一种诊断组合物，包含上述的化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
如上述的化合物在制备用作近红外二区荧光成像造影剂的诊断组合物中的应用。
进一步的，所述的应用，将上述的化合物溶于有机溶剂中形成所述化合物的有机溶液，将所述化合物的有机溶液加入水溶液中，除去有机溶剂即得造影剂。
在一些实施例中，所述有机溶剂为二甲亚砜、甲醇或乙醇中的一种或几种。
优选的，所述近红外二区荧光成像造影剂中化合物的浓度为0.2～20mg/ml。
在一些实施例中，所述造影剂纳米粒子粒径为40～60纳米。
有益效果：本发明设计并合成了一种阳离子型水溶性近红外二区荧光成像造影剂，该阳离子型水溶性近红外二区荧光成像造影剂化合物以共轭红外二区荧光染料(4,9-双(5-(9,9-双(6-溴己基)-9H-芴-2-基)噻吩-2-基)-6,7-双(4-(己氧基)苯基)-[1,2,5]噻二唑[3,4-g]喹喔啉或4,8-二(5-溴噻吩-2-基)苯并[1,2-C:4,5-C']双([1,2,5]噻二唑))为核，具有四个季铵盐阳离子侧基。该阳离子型小分子在水溶液中能聚集组装成为粒径为40～60纳米的近红外二区荧光成像造影剂。本发明制备的阳离子型水溶性近红外二区荧光成像造影剂相对于现有的近红外二区荧光成像造影剂具有近红外二区成像荧光效果，可作为造影剂实现对小鼠血管或肿瘤的近红外二区荧光成像。较现在报道的近红外二区荧光成像造影剂具有更高的水溶性、功能性、高亮度，从而极大地提高了活体血管和肿瘤的成像质量。
附图说明
图1为本发明实施例化合物Ia的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例化合物Ia的时间飞行质谱图；
图3为本发明实施例1所得造影剂的透射电镜照片；
图4为本发明实施例2所得造影剂的动态光散射测得的流体力学直径；
图5为本发明实施例3所得造影剂的吸收光谱图谱；
图6为本发明实施例3所得造影剂的荧光光谱图谱；
图7为本发明实施例3所得造影剂的小鼠血管成像；
图8为本发明实施例化合物Ib的核磁共振氢谱图；
图9为本发明实施例化合物Ib的时间飞行质谱图；
图10为本发明实施例4所得造影剂的透射电镜照片；
图11为本发明实施例5所得造影剂的动态光散射测得的流体力学直径；
图12为本发明实施例6所得造影剂的吸收光谱图谱；
图13为本发明实施例6所得造影剂的荧光光谱图谱；
图14为本发明实施例化合物Ic的核磁共振氢谱图；
图15为本发明实施例化合物Ic的时间飞行质谱图
图16为本发明实施例7所得造影剂的透射电镜照片；
图17为本发明实施例8所得造影剂的动态光散射测得的流体力学直径；
图18为本发明实施例9所得造影剂的吸收光谱图谱；
图19为本发明实施例9所得造影剂的荧光光谱图谱；
图20为本发明实施例化合物Id的核磁共振氢谱图；
图21为本发明实施例化合物Id的时间飞行质谱图；
图22为本发明实施例10所得造影剂的透射电镜照片；
图23为本发明实施例11所得造影剂的动态光散射测得的流体力学直径；
图24为本发明实施例12所得造影剂的吸收光谱图谱；
图25为本发明实施例12所得造影剂的荧光光谱图谱；
图26为本发明实施例12所得造影剂的小鼠肿瘤成像。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
1.近红外二区荧光化合物Ia的合成：
合成路线为：
在50毫升的烧瓶中加入硼酸酯芴化合物1(25毫克，0.0404毫摩尔)，4,9-双(5-溴噻吩-2-基)-6,7-双(4-(己氧基)苯基)-[1,2,5]噻二唑[3,4-g]喹喔啉化合物2(40毫克，0.0464毫摩尔)，四(三苯基膦)钯(0.6毫克，0.000519毫摩尔)和正四丁基溴化铵(2毫克，0.00621毫摩尔)，接上回流管，在避光条件下对整个体系进行抽真空充氮气，然后将鼓泡完的甲苯与碳酸钾水溶液(2摩尔/毫升)混合液(体积比8:1)加入烧瓶中，在100摄氏度下搅拌24小时。反应结束后，二氯甲烷萃取得粗产物，经过硅胶柱层析分离得到近红外二区化合物a。
在10毫升的烧瓶中加入化合物a(10毫克，0.0059毫摩尔)、0.5毫升三甲胺醇溶液和2毫升四氢呋喃溶液，常温搅拌24小时。反应结束后，减压蒸干溶剂得到近红外二区荧光化合物Ia。如图1与图2所示，分别为化合物Ia的核磁共振氢谱图和飞行时间质谱图。
2.近红外二区荧光化合物Ib的合成：
合成路线为：
在50毫升的烧瓶中加入噻吩芴化合物3(51毫克，0.059毫摩尔)，4,9-双(5-(9,9-双(6-溴己基)-9H-芴-2-基)噻吩-2-基)-6,7-双(4-(己氧基)苯基)-[1,2,5]噻二唑[3,4-g]喹喔啉化合物2(23毫克，0.027毫摩尔)，(二亚苄基丙酮)二钯(0.6毫克，0.000651毫摩尔)和三苯基膦(0.8毫克，0.00258毫摩尔)，接上回流管，在避光条件下对整个体系进行抽真空充氮气，然后将鼓泡完的无水甲苯加入烧瓶中，在100摄氏度下搅拌24小时。反应结束后，二氯甲烷萃取得粗产物，经过硅胶柱层析分离得到近红外二区荧光化合物b。
在10毫升的烧瓶中加入荧光化合物b(10毫克，0.0054毫摩尔)、0.5毫升三甲胺醇溶液和2毫升四氢呋喃溶液，常温搅拌24小时。反应结束后，减压蒸干溶剂得到近红外二区荧光水溶性化合物Ib。如图8与图9所示，分别为化合物Ib的核磁共振氢谱图和飞行时间质谱图。
3.近红外二区荧光化合物Ic的合成：
合成路线为：
在50毫升的烧瓶中加入硼酸酯芴化合物1(40毫克，0.065毫摩尔)，4,8-二(5-溴噻吩-2-基)苯并[1,2-C:4,5-C']双([1,2,5]噻二唑)化合物4(30毫克，0.028毫摩尔)，四(三苯基膦)钯(0.6毫克，0.000519毫摩尔)和正四丁基溴化铵(2毫克，0.00621毫摩尔)，接上回流管，在避光条件下对整个体系进行抽真空充氮气，然后将鼓泡完的甲苯与碳酸钾水溶液(2摩尔/毫升)混合液(体积比8:1)加入烧瓶中，在100摄氏度下搅拌24小时。反应结束后，二氯甲烷萃取得粗产物，经过硅胶柱层析分离得到近红外二区化合物c。
在10毫升的烧瓶中加入化合物c(10毫克，0.0053毫摩尔)、0.5毫升三甲胺醇溶液和2毫升四氢呋喃溶液，常温搅拌24小时。反应结束后，减压蒸干溶剂得到近红外二区荧光化合物Ic。如图14与图15所示，分别为化合物Ic的核磁共振氢谱图和飞行时间质谱图。
4.近红外二区荧光化合物Id的合成：
合成路线为：
在50毫升的烧瓶中加入噻吩芴化合物3(53毫克，0.061毫摩尔)，4,8-二(5-溴噻吩-2-基)苯并[1,2-C:4,5-C']双([1,2,5]噻二唑)化合物4(30毫克，0.028毫摩尔)，(二亚苄基丙酮)二钯(0.6毫克，0.000651毫摩尔)和三苯基膦(0.8毫克，0.00258毫摩尔)，接上回流管，在避光条件下对整个体系进行抽真空充氮气，然后将鼓泡完的无水甲苯加入烧瓶中，在100摄氏度下搅拌24小时。反应结束后，二氯甲烷萃取得粗产物，经过硅胶柱层析分离得到近红外二区荧光化合物Id。
在10毫升的烧瓶中加入荧光化合物Id(10毫克，0.0048毫摩尔)、0.5毫升三甲胺醇溶液和2毫升四氢呋喃溶液，常温搅拌24小时。反应结束后，减压蒸干溶剂得到近红外二区荧光水溶性化合物Id。如图18与图19所示，分别为化合物Id的核磁共振氢谱图和飞行时间质谱图。
实施例一：
将近红外二区水溶性荧光化合物Ia溶于二甲亚砜中。将荧光化合物Ia的二甲亚砜溶液(10.0毫克/毫升)直接加入到水溶液中，通过透析法将多余的二甲亚砜除去，即可得浓度为10.0毫克/毫升的造影剂。
如图3所示，测试其透射电镜图，可得该造影剂纳米粒子粒径为45纳米左右，且都为类球形。
实施例二：
将近红外二区水溶性荧光化合物Ia溶于乙醇中。将荧光化合物Ia的乙醇溶液(0.5毫克/毫升)直接加入到水溶液中，将多余的乙醇挥发后即可得浓度为0.5毫克/毫升的造影剂。
如图4所示，根据动态光散射测定该造影剂纳米粒子的流体力学半径约为48纳米。
实施例三：
将近红外二区水溶性荧光化合物Ia溶于甲醇中。将荧光化合物Ia的甲醇溶液(5.0毫克/毫升)直接加入到水溶液中，将多余的甲醇挥发后即可得浓度为5.0毫克/毫升的造影剂。
如图5与6所示，其吸收与发射光谱图，可以看出其紫外-近红外吸收峰在730纳米波段，而发射峰则在1058纳米波段，明显是近红外二区荧光发射材料。
如图7所示，配制浓度为0.5毫克/毫升的化合物Ia纳米粒子水溶液，选用健康BALB/c小鼠，尾静脉注射150毫升造影剂后，使用近红外二区荧光成像仪对健康小白鼠的全身、头部、腹部以及腿部进行血管系统成像，可以清晰的观察到血管分布，分辨率较高。
实施例四：
将近红外二区水溶性荧光化合物Ib溶于二甲亚砜中。将溶解好的近红外二区水溶性荧光化合物Ib的二甲亚砜溶液(8.0毫克/毫升)直接加入到水溶液中，通过透析法将多余的二甲亚砜除去，即可得造影剂。
如图10所示，测试其透射电镜图，可得该造影剂纳米粒子粒径为50纳米左右，且都为类球形。
实施例五：
将近红外二区水溶性荧光化合物Ib溶于乙醇中。将溶解好的近红外二区水溶性荧光化合物Ib的乙醇溶液(1.0毫克/毫升)直接加入到水溶液中，将多余的乙醇除去，即可得造影剂。
如图11所示，根据动态光散射测定该造影剂纳米粒子的流体力学半径约为58纳米。
实施例六：
将近红外二区水溶性荧光化合物Ib溶于乙醇中。将溶解好的近红外二区水溶性荧光化合物Ib的甲醇溶液(0.5毫克/毫升)直接加入到水溶液中，将多余的甲醇除去，即可得造影剂。
如图12与13所示，测试其吸收与发射光谱图，可以看出其紫外-近红外吸收峰在804纳米波段，而发射峰则在1120纳米波段，明显是二窗发射材料。
实施例七：
将近红外二区水溶性荧光化合物Ic溶于二甲亚砜中。将溶解好的近红外二区水溶性荧光化合物Ic的二甲亚砜溶液(9.0毫克/毫升)直接加入到水溶液中，通过透析法将多余的二甲亚砜除去，即可得造影剂。
如图16所示，测试其透射电镜图，可得该造影剂纳米粒子粒径为50纳米左右，且都为类球形。
实施例八：
将近红外二区水溶性荧光化合物Ic溶于乙醇中。将溶解好的近红外二区水溶性荧光化合物Ic的乙醇溶液(6.0毫克/毫升)直接加入到水溶液中，将多余的乙醇除去，即可得造影剂。
如图17所示，根据动态光散射测定该造影剂纳米粒子的流体力学半径约为53纳米。
实施例九：
将近红外二区水溶性荧光化合物Ic溶于甲醇中。将溶解好的近红外二区水溶性荧光化合物Ic的甲醇溶液(1.0毫克/毫升)直接加入到水溶液中，将多余的甲醇除去，即可得造影剂。
如图18与19所示，配制浓度为0.04毫克/毫升的化合物Ic造影剂水溶液，测试其吸收与发射光谱图，可以看出其紫外-近红外吸收峰在820纳米波段，而发射峰则在1254纳米波段，明显是二窗发射材料。
实施例十：
如图20与图21所示，近红外二区荧光化合物Id的核磁共振氢谱图和飞行时间质谱图。
将近红外二区水溶性荧光化合物Id溶于二甲亚砜中。将溶解好的近红外二区水溶性荧光化合物Id的二甲亚砜溶液(7.0毫克/毫升)直接加入到水溶液中，通过透析法将多余的二甲亚砜除去，即可得造影剂。
如图22所示，测试其透射电镜图，可得该造影剂纳米粒子粒径为50纳米左右，且都为类球形。
实施例十一：
将近红外二区水溶性荧光化合物Id溶于乙醇中。将溶解好的近红外二区水溶性荧光化合物Id的乙醇溶液(0.5毫克/毫升)直接加入到水溶液中，将多余的乙醇除去，即可得造影剂。
如图23所示，根据动态光散射测定该造影剂纳米粒子的流体力学半径约为56纳米。
实施例十二：
将近红外二区水溶性荧光化合物Id溶于甲醇中。将溶解好的近红外二区水溶性荧光化合物Id的甲醇溶液(10.0毫克/毫升)直接加入到水溶液中，将多余的甲醇除去，即可得造影剂。
如图24与25所示，测试其吸收与发射光谱图，可以看出其紫外-近红外吸收峰在864纳米波段，而发射峰则在1260纳米波段，明显是二窗发射材料。
如图26所示，选用携带有人乳腺癌细胞的荷瘤鼠，尾静脉注射150毫升造影剂后，用近红外二区成像仪对小鼠进行肿瘤处成像，观测不同时间点，可以看出在尾静脉注射12-36小时后，该造影剂在肿瘤部位(虚线圈)有明显富集，二区荧光强度明显高于周围组织，证明其可对癌症病灶成像。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种化合物，其特征在于，为式(I)化合物或其盐：
其中，
R1表示H或
环A表示
R2表示
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式(I)化合物为
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式(I)化合物为
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式(I)化合物为
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式(I)化合物为
6.一种诊断试剂，其特征在于，包含权利要求1-5任一项所述的化合物。
7.一种诊断组合物，其特征在于，包含权利要求1-5任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
8.如权利要求1-5任一项所述的化合物在制备用作近红外二区荧光成像造影剂的诊断组合物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，将权利要求1-5任一项所述的化合物溶于有机溶剂中形成所述化合物的有机溶液，将所述化合物的有机溶液加入水溶液中，除去有机溶剂即得造影剂。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述造影剂纳米粒子粒径为40～60纳米。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210061850.7A CN114560874A (zh) | 2022-01-19 | 2022-01-19 | 一种阳离子型水溶性近红外二区荧光成像造影剂及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210061850.7A CN114560874A (zh) | 2022-01-19 | 2022-01-19 | 一种阳离子型水溶性近红外二区荧光成像造影剂及其应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114560874A true CN114560874A (zh) | 2022-05-31 |
Family
ID=81712248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210061850.7A Pending CN114560874A (zh) | 2022-01-19 | 2022-01-19 | 一种阳离子型水溶性近红外二区荧光成像造影剂及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114560874A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115710283A (zh) * | 2022-10-18 | 2023-02-24 | 郑州中科生物医学工程技术研究院 | 化合物及其制备方法和应用、近红外-IIa荧光成像造影剂的制备方法 |
| CN115894896A (zh) * | 2022-11-18 | 2023-04-04 | 南京邮电大学 | 一种长循环近红外二区荧光成像造影剂、制备方法及应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20150056142A1 (en) * | 2013-08-20 | 2015-02-26 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Near-infrared-ii fluorescent agents, methods of making near-infrared-ii fluorescent agents, and methods of using water-soluble nir-ii fluorescent agents |
| US20160244614A1 (en) * | 2015-02-24 | 2016-08-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Small molecule dye for molecular imaging and photothermal therapy |
| CN109641921A (zh) * | 2016-05-06 | 2019-04-16 | 南方科技大学 | 分子荧光团及其制备方法和用于短波红外成像的用途 |
| CN111196819A (zh) * | 2018-11-16 | 2020-05-26 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类d-a-d型苯并吡嗪类化合物及制备方法和应用 |
| CN113214293A (zh) * | 2020-01-21 | 2021-08-06 | 香港科技大学 | 一种近红外二区聚集诱导发光荧光化合物、及其制备方法和用途 |
-
2022
- 2022-01-19 CN CN202210061850.7A patent/CN114560874A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20150056142A1 (en) * | 2013-08-20 | 2015-02-26 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Near-infrared-ii fluorescent agents, methods of making near-infrared-ii fluorescent agents, and methods of using water-soluble nir-ii fluorescent agents |
| US20160244614A1 (en) * | 2015-02-24 | 2016-08-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Small molecule dye for molecular imaging and photothermal therapy |
| CN109641921A (zh) * | 2016-05-06 | 2019-04-16 | 南方科技大学 | 分子荧光团及其制备方法和用于短波红外成像的用途 |
| CN111196819A (zh) * | 2018-11-16 | 2020-05-26 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类d-a-d型苯并吡嗪类化合物及制备方法和应用 |
| CN113214293A (zh) * | 2020-01-21 | 2021-08-06 | 香港科技大学 | 一种近红外二区聚集诱导发光荧光化合物、及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| KUN HE ET AL.: "Water-Soluble Donor−Acceptor−Donor-Based Fluorophore for High-Resolution NIR-II Fluorescence Imaging Applications", 《ACS APPL. POLYM. MATER.》, vol. 3, pages 3238 - 3246 * |
| SHIN-JAE WOO ET AL.: "Synthesis and characterization of water-soluble conjugated oligoelectrolytes for near-infrared fluorescence biological imaging", 《ACS APPL. MATER. INTERFACES》, vol. 8, pages 15937 - 15947 * |
| ZHENG WANG ET AL.: "SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF COPOLYMERS BASED ON BENZOTHIADIZOLE-THIOPHENE-PHENYLENEVINYLENE", 《CHINESE JOURNAL OF POLYMER SCIENCE》, vol. 28, no. 6, pages 931 - 939 * |
| 苏哲等: "近红外二区荧光探针在生物成像领域的研究进展", 《应用化学》, vol. 36, no. 2, pages 123 - 136 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115710283A (zh) * | 2022-10-18 | 2023-02-24 | 郑州中科生物医学工程技术研究院 | 化合物及其制备方法和应用、近红外-IIa荧光成像造影剂的制备方法 |
| CN115894896A (zh) * | 2022-11-18 | 2023-04-04 | 南京邮电大学 | 一种长循环近红外二区荧光成像造影剂、制备方法及应用 |
| CN115894896B (zh) * | 2022-11-18 | 2024-05-10 | 南京邮电大学 | 一种长循环近红外二区荧光成像造影剂、制备方法及应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ong et al. | Recent advances in polymeric nanoparticles for enhanced fluorescence and photoacoustic imaging | |
| CN114560874A (zh) | 一种阳离子型水溶性近红外二区荧光成像造影剂及其应用 | |
| Chen et al. | Semiconducting polymer dots with bright narrow-band emission at 800 nm for biological applications | |
| CN112409384B (zh) | 双噻吩噻二唑受体近红外二区荧光分子及其制备方法和应用 | |
| CN109336909B (zh) | 具有聚集诱导发光性质的近红外二区荧光化合物及制备方法、纳米粒胶束及其应用 | |
| Wang et al. | Organic semiconductors for photothermal therapy and photoacoustic imaging | |
| CN112851842A (zh) | 一种小尺寸近红外二区荧光成像造影剂及其制备方法和应用 | |
| CN113004306B (zh) | 含苯并双噻二唑的近红外二区荧光分子及其制备方法和荧光纳米颗粒及其制备方法和应用 | |
| CN113651911B (zh) | 一种通过原子转移自由基聚合制备的近红外二区荧光成像造影剂及其应用 | |
| CN111939124B (zh) | 一种金属聚合物、金属聚合物纳米胶束及其制备方法和应用 | |
| CN109824871B (zh) | 一种近红外二区荧光醌式聚合物、制备方法及其应用 | |
| CN113444089A (zh) | 基于苝二酰亚胺衍生物的近红外二区聚集诱导发光分子及其制备方法和应用 | |
| CN114621159B (zh) | 基于苯并噻二唑的荧光材料、荧光聚合物、荧光纳米粒子以及制备方法和应用 | |
| CN109180715A (zh) | 一种硼-二吡咯亚甲基衍生物、纳米粒子、制备方法及应用 | |
| CN111298140B (zh) | 还原响应的t1/t2切换型mri造影剂、其制备方法及应用 | |
| WO2023207746A1 (zh) | 不对称的供体-受体型近红外二区探针分子及其制备方法和应用 | |
| CN115710283A (zh) | 化合物及其制备方法和应用、近红外-IIa荧光成像造影剂的制备方法 | |
| CN113248502A (zh) | 一种基于萘二酰亚胺衍生物的近红外二区染料及其制备和应用 | |
| CN109908362A (zh) | 一种生物素靶向修饰的光敏剂与槲皮素纳米递药体系 | |
| CN114805397B (zh) | 可在体内长时间循环的有机荧光小分子化合物及其制备方法和应用 | |
| CN114573621B (zh) | 一种苯硼酸修饰的水溶性近红外二区荧光造影剂及其应用 | |
| CN115894896B (zh) | 一种长循环近红外二区荧光成像造影剂、制备方法及应用 | |
| CN112472683A (zh) | 一种纳米诊疗剂及其制备方法与应用 | |
| CN118406215A (zh) | 一种具有聚集诱导发光效应的近红外二区荧光聚合物及其制备方法和应用 | |
| CN114621215B (zh) | 含n,n-二甲基磺酰胺结构的苯并噻二唑类荧光染料及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20220531 |