CN114560454B - 一种基于聚多巴胺调控的菊花状磷酸钙纳米团簇及其制备方法和应用 - Google Patents

一种基于聚多巴胺调控的菊花状磷酸钙纳米团簇及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提出了一种基于聚多巴胺调控的菊花状磷酸钙纳米团簇及其制备方法和应用，本发明在弱碱性条件下，以聚多巴胺为模板，加入钙离子与之螯合，后缓慢滴加磷酸盐溶液，通过水热法原位矿化生成菊花状磷酸钙纳米团簇。团簇中的磷酸钙之间具有合适的物理间隙，赋予材料良好的生物相容性和pH响应性以及载药效率，同时，聚多巴胺的存在赋予材料良好的光热效果。该材料在生物医学和组织工程等领域具有广泛的应用前景。

Description

一种基于聚多巴胺调控的菊花状磷酸钙纳米团簇及其制备方 法和应用
技术领域
本发明涉及一种基于聚多巴胺调控的菊花状磷酸钙纳米团簇及其制备方法和应用，特别涉及菊花状磷酸钙纳米材料的制备方法。该方法简单稳定，可广泛用于生物、医学领域。
背景技术
目前对癌症的治疗手段主要包括手术治疗、放射治疗、化学治疗、基因治疗和免疫治疗等。常规化学疗法仍然是癌症治疗的重要选择，目前已有不同的化疗药物用于临床肿瘤治疗，如依托泊苷、多西他赛(DTX)、阿霉素(DOX)、顺铂(CP)、紫杉醇(PTX)等。这些药物在临床试验中显示出了极好的潜力，并提高了癌症患者的生存率。然而，癌细胞的耐药性降低了化疗药物在癌症治疗中的疗效。此外，化疗药物的使用会产生神经毒性、肝毒性、心脏毒性等副作用，因此需要纳米药物载体对肿瘤组织的被动靶向或主动靶向作用来克服化疗药物的全身性毒性的问题。
磷酸钙(CaP)最早于20世纪70年代被报道为一种非病毒性基因传递系统，以实现基因转染；同时，作为人体骨骼和牙齿中最重要的组成部分，磷酸钙材料具有良好的生物相容性和生物可降解性。因此，CaP纳米颗粒作为药物载体被广泛应用于癌症诊断的成像探针和癌症治疗。Peng Mi.等人在期刊Nature Nanotechnology上发表的《A pH-activatablenanoparticle with signal-amplification capabilities for non-invasive imagingof tumour malignancy》文章(Nature Nanotechnology,2016,11:724–730.)介绍了CaP在成像探针方面具有重要的作用。此外，CaP也可以作为有效的载体，将核酸、药物、蛋白质和酶等治疗剂靶向递送到肿瘤细胞中。
CaP纳米载体的制备仍面临着一些挑战，具体包括尺寸控制、结构设计以及防止严重的团聚等。因此，制备分散性良好、形貌可控且易于载药的CaP纳米载体对于拓展其在医学领域的应用具有重要意义。用生物相容性非离子表面活性剂或聚合物大分子作为软模板控制生物矿化过程以调节CaP纳米颗粒的尺寸和分散性被证明是一种有效的手段，可以弥补传统的共沉淀法和水热法带来的尺寸分布不均和聚集严重等问题，更有利于推动CaP纳米载体的可控制备。因此利用能与钙离子产生螯合作用的聚合物为模板调控磷酸钙纳米颗粒的合成一直受到广泛的关注。
本发明以弱碱性条件下生成的聚多巴胺(PDA)为模板，通过原位矿化和水热法使CaP在PDA模板的调控下生长，PDA作为生物高分子具有优异的生物相容性，而且PDA表面拥有大量活性基团可以提高对溶液中钙离子的螯合效率并且为CaP纳米颗粒提供大量成核位点，同时由于水热法的高温为磷酸钙纳米晶体的生长提供了一定能量。所得纳米团簇既具有较好的分散性，同时因PDA修饰而获得材料表面的负电性，材料具有光热效应，该纳米团簇在纳米药物载体及肿瘤光热治疗等领域有重要潜在应用价值。本发明制备方法简单，过程可控，制备的纳米团簇具有更大的比表面积、更稳定的结构和较高的药物负载量，有望在生物医用材料和组织工程等领域得到应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种基于聚多巴胺调控的菊花状磷酸钙纳米团簇及其制备方法和应用，所提出的制备方法操作简便，过程可控，且方便大规模生产。
本发明首先提供了一种基于聚多巴胺(PDA)调控的菊花状磷酸钙(CaP)纳米团簇的制备方法，其包括以下步骤：
1)将盐酸多巴胺和无水氯化钙在去离子水中混合；盐酸多巴胺与无水氯化钙的质量比为1:1～1:11；
2)将磷酸盐溶解到去离子水中，制备磷酸盐溶液；
3)用碱性物质将步骤1)所得混合液的pH值调至7.8-10.5，搅拌2-24小时，随后继续保持溶液的搅拌状态，并将步骤2)制备的磷酸盐溶液加入到正在搅拌的混合溶液中；其中，钙(Ca)元素和磷(P)元素的摩尔比控制为1:20～1:1；
4)待磷酸盐溶液完全加入后再向该混合溶液中倒入无水乙醇，并将混合物移至反应釜中，反应3-8小时后，将反应釜冷却至室温，离心5-20分钟，离心分离所得产物经过水洗、醇洗后得到聚多巴胺调控形成的磷酸钙纳米团簇。
作为本发明的优选方案，所述步骤1)中，去离子水与盐酸多巴胺的质量比为1000:1～4000:1。
作为本发明的优选方案，所述步骤2)中的磷酸盐为磷酸二氢钠(NaH2PO4)、磷酸氢二钠(Na2HPO4)、磷酸二氢钾(KH2PO4)、磷酸氢二钾(K2HPO4)、磷酸氢二铵((NH4)2HPO4)、磷酸二氢铵(NH4H2PO4)中的一种或多种。优选的，所得磷酸盐溶液中，磷酸根离子的浓度为7.5-100mM。
作为本发明的优选方案，所述步骤3)中所述碱性物质为氢氧化钠(NaOH)、三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)、Tris-HCl缓冲液中的一种或多种；搅拌过程中维持温度在15-40℃。
作为本发明的优选方案，所述步骤3)中，滴加磷酸盐溶液时，控制混合溶液的温度为15-40℃，边搅拌边滴加磷酸盐溶液。
作为本发明的优选方案，所述步骤4)中无水乙醇的加入量控制为加入无水乙醇后使溶液中醇水体积比为醇：水＝1:1-3。
作为本发明的优选方案，所述步骤4)中反应釜中的反应温度为110-150℃；离心转速为7000-12000rpm。
本发明还提供了上述的方法制备得到的基于聚多巴胺调控的菊花状磷酸钙纳米团簇。其具有良好的尺寸分布、分散性和优异的药物负载效果。
本发明还公开了上述的基于聚多巴胺调控的菊花状磷酸钙纳米团簇作为纳米药物载体的应用。
作为本发明的可选方案，对本发明方法制备的基于PDA调控合成的磷酸钙纳米团簇材料使用透射电镜(TEM)和场发射扫描电镜(FF-SEM)观察复合材料的形貌；使用红外热成像仪测试材料的光热转化效果，其结果如下：
(1)透射电镜(TEM)和场发射扫描电镜(FF-SEM)测试表明制备的磷酸钙纳米团簇为菊花状。
(2)红外热成像仪检测表明材料具有良好的光热转换效果。
(3)菊花状磷酸钙纳米团簇材料pH敏感性能优异。
本发明制备基于聚多巴胺调控的菊花状磷酸钙纳米团簇具有良好的尺寸分布和分散性，在纳米药物载体等方面有广阔的应用的前景。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果是：
(1)本发明利用制备简单的PDA为模板，具有安全无毒、可再生的优点。
(2)本发明利用水热法制备磷酸钙纳米团簇材料，分散性好、尺寸均匀，制备方法简单，有利于规模化生产。
附图说明
图1为实施例1制备的菊花状磷酸钙纳米团簇的场发射扫描电镜(FF-SEM)测试图。
图2为实施例1制备的菊花状磷酸钙纳米团簇的透射式电子显微镜(TEM)测试图。
图3为实施例1制备的菊花状磷酸钙纳米团簇的X射线衍射(XRD)图，其中HAP:单纯的羟基磷灰石；c-HAP:聚多巴胺调控合成的菊花状羟基磷灰石。
图4为实施例1制备的菊花状磷酸钙纳米团簇的傅里叶红外光谱(FTIR)图，其中HAP:单纯的羟基磷灰石；c-HAP:聚多巴胺调控合成的菊花状羟基磷灰石。
图5为实施例1制备的菊花状磷酸钙纳米团簇的光热转换效果图。
图6为本发明对比例1所得产物的透射电镜图片。
图7为本发明对比例2所得产物的透射电镜图片。
图8为本发明对比例3所得产物的透射电镜图片。
具体实施方式
下面结合具体实例，进一步阐述本发明。这些实施案例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明做各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
将40mg盐酸多巴胺和110mg CaCl2加入到20mL去离子水中混合，在25℃下利用磁力搅拌器搅拌；再使用Tris-HCl缓冲液(1M)将混合物的pH值调节至8.5，搅拌16h，使盐酸多巴胺在弱碱性条件下生成聚多巴胺(PDA)，并螯合溶液中的钙离子；16h后，继续保持溶液的搅拌状态，取1mmol无水磷酸氢二钠(NaH2PO4)加入至20mL去离子水中，超声至完全溶解后将该NaH2PO4溶液加入到上述保持搅拌状态的PDA螯合的钙盐溶液中(过程中保持溶液pH不变)；随后向上述混合溶液中加入20mL无水乙醇，并将上述溶液转移到100mL聚四氟乙烯内衬的不锈钢反应釜中，在120℃下反应6h，反应完成后将反应釜迅速冷却至室温，以9000rpm的转速离心10min后经过水洗醇洗各3次得到样品菊花状的CaP纳米团簇。
实施例1所得产物的扫描电镜和透射电镜图片分别如图1和2所示，所得产物的X射线衍射图谱(XRD)如图3所示，所得产物的傅里叶红外吸收光谱如图4所示，所得产物的光热转换数据如图5所示。从图1和2中可见，所得的CaP纳米团簇粒径均一稳定且分散较好；从图3中可见，所得的CaP纳米团簇晶型与羟基磷灰石(HAP)一致；从图4中可见，所得的CaP纳米团簇具有与羟基磷灰石(HAP)一致的红外吸收峰。从图5中可见，所得的CaP纳米团簇具有良好的光热转换效果。
实施例2
将40mg盐酸多巴胺和22mg CaCl2加入到10mL去离子水中混合，在15℃下利用磁力搅拌器搅拌；再使用NaOH溶液将混合物的pH值调节至9.5，搅拌2h，使盐酸多巴胺在弱碱性条件下生成聚多巴胺(PDA)，并螯合溶液中的钙离子；2h后，继续保持溶液的搅拌状态，另取0.5mmol无水磷酸二氢钠(Na2HPO4)加入至10mL去离子水中，超声至完全溶解后将该NaH2PO4溶液逐滴加入到上述保持搅拌状态的PDA螯合的钙盐溶液中(过程中保持溶液pH不变)；滴加后向上述混合溶液中加入20mL无水乙醇，并将上述溶液转移到100mL聚四氟乙烯内衬的不锈钢反应釜中，在130℃下反应3h，反应完成后将反应釜迅速冷却至室温，以7000rpm的转速离心20min后经过水洗醇洗各5次得到样品菊花状的CaP纳米团簇，所得的CaP纳米团簇粒径均一稳定且分散好。
实施例3
将40mg盐酸多巴胺和55mg CaCl2加入到30mL去离子水中混合，在35℃下利用磁力搅拌器搅拌；再使用NaOH溶液将混合物的pH值调节至9.5，搅拌6h，使盐酸多巴胺在弱碱性条件下生成聚多巴胺(PDA)，并螯合溶液中的钙离子；然后取0.5mmol无水磷酸二氢钾(KH2PO4)加入至30mL去离子水中，超声至完全溶解后将该NaH2PO4溶液加入到上述保持搅拌状态的PDA螯合的钙盐溶液中(过程中保持溶液pH不变)；随后向上述混合溶液中加入20mL无水乙醇，并将上述溶液转移到100mL聚四氟乙烯内衬的不锈钢反应釜中，在120℃下反应8h，反应完成后将反应釜迅速冷却至室温，以8000rpm的转速离心15min后经过水洗醇洗各3次得到样品菊花状的CaP纳米团簇，所得的CaP纳米团簇粒径均一稳定且分散好。
对比例1
将40mg盐酸多巴胺和166mg CaCl2加入到5mL去离子水中混合，在35℃下利用磁力搅拌器搅拌；再加入NaOH溶液(1M)将反应体系的pH值调节至11.5，搅拌24h，使盐酸多巴胺在弱碱性条件下生成聚多巴胺(PDA)，并螯合溶液中的钙离子；取0.75mmol无水磷酸二氢铵(NH4H2PO4)加入至30mL去离子水中，超声至完全溶解后将该NaH2PO4溶液缓慢逐滴加入到上述PDA螯合的钙盐溶液中(过程中保持溶液pH不变)；滴加完成后向上述混合溶液中加入20mL无水乙醇，并将上述溶液转移到100mL聚四氟乙烯内衬的不锈钢反应釜中，在170℃下反应3h，反应完成后将反应釜迅速冷却至室温，以12000rpm的转速离心5min后经过水洗醇洗各3次得到样品菊花状的CaP纳米团簇。所得产物的透射电镜图片如图6所示，从图6中可见，对比例得到的CaP纳米颗粒团聚严重且呈现无定型状态。
对比例2
将2mg盐酸多巴胺和110mg CaCl2加入到30mL去离子水中混合，在35℃下利用磁力搅拌器搅拌；再加入NaOH溶液(1M)将反应体系的pH值调节至9.5，搅拌3h，使盐酸多巴胺在弱碱性条件下生成聚多巴胺(PDA)，并螯合溶液中的钙离子；取0.75mmol无水磷酸二氢铵(NH4H2PO4)加入至30mL去离子水中，超声至完全溶解后将该NaH2PO4溶液缓慢逐滴加入到上述PDA螯合的钙盐溶液中(过程中保持溶液pH不变)；滴加完成后向上述混合溶液中加入20mL无水乙醇，并将上述溶液转移到100mL聚四氟乙烯内衬的不锈钢反应釜中，在120℃下反应6h，反应完成后将反应釜迅速冷却至室温，以12000rpm的转速离心5min后经过水洗醇洗各3次得到CaP样品。所得样品的透射电镜图片如图7所示，从图7中可见，该对比例得到的CaP纳米颗粒呈无规则的颗粒状聚集体形状。
对比例3
将20mg盐酸多巴胺和110mg CaCl2加入到20mL去离子水中混合，在25℃下利用磁力搅拌器搅拌；再加入NaOH溶液(1M)将反应体系的pH值调节至9.5，搅拌24h，使盐酸多巴胺在弱碱性条件下生成聚多巴胺(PDA)，并螯合溶液中的钙离子；取0.1mmol无水磷酸二氢铵(NH4H2PO4)加入至20mL去离子水中，超声至完全溶解后将该NaH2PO4溶液缓慢逐滴加入到上述PDA螯合的钙盐溶液中(过程中保持溶液pH不变)；滴加完成后向上述混合溶液中加入20mL无水乙醇，并将上述溶液转移到100mL聚四氟乙烯内衬的不锈钢反应釜中，在120℃下反应6h，反应完成后将反应釜迅速冷却至室温，以11000rpm的转速离心5min后经过水洗醇洗各3次得到CaP样品。所得产物的透射电镜图片如图8所示，从图8中可见，该对比例得到的CaP纳米颗粒呈无规则形状。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种基于聚多巴胺（PDA）调控的菊花状磷酸钙（CaP）纳米团簇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将盐酸多巴胺和无水氯化钙在去离子水中混合；盐酸多巴胺与无水氯化钙的质量比为1:1~1:11; 去离子水与盐酸多巴胺的质量比为1000:1~4000:1；
2) 将磷酸盐溶解到去离子水中，制备磷酸盐溶液；所得磷酸盐溶液中，磷酸根离子的浓度为7.5-100mM；
3) 用碱性物质将步骤1）所得混合液的pH值调至7.8-10.5，搅拌2-24小时，随后继续保持溶液的搅拌状态，并将步骤2）制备的磷酸盐溶液加入到正在搅拌的混合溶液中；其中，钙（Ca）元素和磷（P）元素的摩尔比控制为1:20~1:1；所述步骤3）中所述碱性物质为氢氧化钠（NaOH）、三(羟甲基)氨基甲烷（Tris）、Tris-HCl缓冲液中的一种或多种；搅拌过程中维持温度在15-40℃；所述步骤3）中，滴加磷酸盐溶液时，控制混合溶液的温度为15-40℃，边搅拌边滴加磷酸盐溶液；
4)待磷酸盐溶液完全加入后再向该混合溶液中倒入无水乙醇，并将混合物移至反应釜中，反应釜中的反应温度为110-150℃，反应3-8小时后，将反应釜冷却至室温，离心5-20分钟，离心分离所得产物经过水洗、醇洗后得到聚多巴胺调控形成的磷酸钙纳米团簇；步骤4）中无水乙醇的加入量控制为加入无水乙醇后使溶液中醇水体积比为醇：水=1:1-3。
2.根据权利要求1所述的一种基于聚多巴胺调控的菊花状磷酸钙纳米团簇的制备方法，其特征在于：所述步骤2）中的磷酸盐为磷酸二氢钠（NaH2PO4）、磷酸氢二钠（Na2HPO4）、磷酸二氢钾（KH2PO4）、磷酸氢二钾（K2HPO4）、磷酸氢二铵（(NH4)2HPO4）、磷酸二氢铵（NH4H2PO4）中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种基于聚多巴胺调控的菊花状磷酸钙纳米团簇的制备方法，其特征在于：所述步骤4）中离心转速为7000-12000 rpm。
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聚多巴胺螯合钙离子对钛表面的修饰及修饰后的细胞相容性;谭帼馨;欧阳孔友;周蕾;刘燕;张兰;宁成云;;无机材料学报;30(10);全文 *

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